JPH09143154A

JPH09143154A - ビタミンｄ３誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH09143154A
Application number: JP7325128A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Maruoka; 博丸岡; Kuniaki Tatsuta; 邦明竜田; Mikiro Yanaka; 幹郎谷中
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1995-11-20
Filing date: 1995-11-20
Publication date: 1997-06-03
Also published as: EP0794175A3; CA2190560A1; EP0794175A2

Abstract

(57)【要約】【課題】収率よく簡便にして大量生産可能な２３−ヒド
ロキシ−２４−オキソビタミンＤ₃誘導体の製造方法を
提供すること。【解決手段】２４−ヒドロキシビタミンＤ₃ 誘導体を酸
化し２４位をオキソ化した後、エノール化剤とシリル化
剤でシリルエノールエーテル化し、次いで、過酸で酸化
を行い、さらに水酸基の脱保護基反応を行うことによ
る、２３−ヒドロキシ−２４−オキソビタミンＤ₃ 誘導
体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ビタミンＤ₃ 誘導
体の製造方法に関するものであり、詳しくは、２３−ヒ
ドロキシ−２４−オキソビタミンＤ₃ 誘導体の製造方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】２３−ヒドロキシ−２４−オキソビタミ
ンＤ₃ 誘導体は、ビタミンＤ₃ の代謝研究における標準
試薬として重要な化合物であるが、大量入手が困難であ
るため薬理効果や毒性などの検討に支障を来たしてお
り、効率的な製造方法の開発が望まれている。

【０００３】例えば、２４Ｒ，２５−ジヒドロキシコレ
カルシフェロールの代謝産物の一つである２３，２５−
ジヒドロキシ−２４−オキソコレカルシフェロールは、
２５−ヒドロキシ−２４−オキソ−７−デヒドロコレス
テロールから出発して、化学構造中のジエン構造を４−
フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン
で保護し、プロビタミンの側鎖を酸化し、ジエンの保護
基を脱離し、光反応により開環するという多段階の複雑
な化学合成法で得られることが知られている（Ｙａｍａ
ｄａ，Ｓ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．２
８、Ｎｏ．１１、ｐｐ．４５５１−４５５６（１９８
９））。

【０００４】他方、酵素系を利用することによる簡便な
製造方法が特開平６−２０５６８５号公報に記載されて
いる。即ち、ミトコンドリア型Ｐ４５０_C24 産生大腸菌
株により生産した酵素と、当該酵素の活性発現に必要な
ウシ副腎ＡＤＸ及びウシ副腎ＡＤＲの２酵素を使用して
電子伝達系を再構築し、この再構築系を使用して、２
４，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールを基質と
して、２３，２５−ジヒドロキシ−２４−オキソコレカ
ルシフェロールに変換させる方法である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記化
学合成法は多段階の反応であるため、出発原料からの総
収率が約７％と低く、また、この出発原料自体は、更に
多段階の反応によりヒオデオキシコール酸から合成され
るから、全体の収率は極めて低くなる。他方、前記酵素
系を利用する製造方法は、変換率は３１％と比較的良好
であるが、複雑な酵素再構築系を必要とし、更に、希薄
な基質濃度の溶液で行うため、大量合成には不適当であ
る等の問題点がある。

【０００６】本発明は、斯かる実情に鑑みなされたもの
であり、その目的は、大量に入手可能な２４−ヒドロキ
シビタミンＤ₃ 誘導体を出発原料として、収率よく簡便
にして大量生産が可能な２３−ヒドロキシ−２４−オキ
ソビタミンＤ₃ 誘導体の製造方法を提供することにあ
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明の第１
の要旨は、下記一般式（Ｖ）で表される化合物を酸化す
ることを特徴とする、下記一般式（IV）で表されるビタ
ミンＤ₃ 誘導体の製造方法に存する。

【０００８】

【化７】

【０００９】

【化８】

【００１０】上記各式中、Ｒ¹ は、アルキル基、−ＯＲ
⁵ （但し、Ｒ⁵ は水素原子または水酸基保護基）、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシアルキル基またはハロゲン化アル
キル基、Ｒ² 及びＲ³ は、それぞれ独立に、アルキル
基、−ＯＲ⁶ （但し、Ｒ⁶ は水酸基保護基）、ハロゲン
原子、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基ま
たはＲ² とＲ³ 全体で形成される−Ｏ（ＣＨ₂)_n−、−
Ｏ（ＣＨ₂)_nＯ−若しくは−（ＣＨ₂ ）ｎ₊₁−（但しｎ
は１以上の整数）、Ｒ⁴ は、水素原子、アルキル基、−
ＯＲ⁵ 、ハロゲン原子、ヒドロキシアルキル基、ハロゲ
ン化アルキル基またはアリール基、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及び
Ｚは、それぞれ独立に、−（Ｓ＝Ｏ）−、−Ｏ−、−
（ＣＲ⁷ Ｒ⁸ ）−又は−（ＣＲ⁷ Ｒ⁸ −ＣＲ⁹ Ｒ¹⁰）−
（但し、Ｒ⁷、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は、それぞれ独立
に、水素原子、アルキル基、−ＯＲ⁵ 、ハロゲン基、ヒ
ドロキシアルキル基またはハロゲン化アルキル基を表
す。但し、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの何れかに水酸基を含
む場合には、該水酸基を保護したものである。又は、
Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺにおいて、−Ｏ−又は−（Ｓ＝
Ｏ）−が連続して存在することはないを表す。

【００１１】本発明の第２の要旨は、上記の一般式（I
V）で表される化合物をエノール化剤とシリル化剤とで
シリルエノールエーテル化した後、過酸で酸化し、次い
で、水酸基の脱保護基反応を行うことを特徴とする下記
一般式（Ｉ）で表されるビタミンＤ₃ 誘導体の製造方法
に存する。

【００１２】

【化９】

【００１３】上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｕ、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、一般式（IV）におけると同義であ
る。但し、一般式（Ｉ）において、−ＯＲ⁵は水酸基の
みを表す。又は、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの何れかに水酸
基を含む場合には、該水酸基は保護されていない。

【００１４】本発明の第３の要旨は、上記の一般式
（Ｖ）で表される化合物を酸化して上記の一般式（IV）
で表される化合物を得、当該化合物をエノール化剤とシ
リル化剤とでシリルエノールエーテル化した後、過酸で
酸化し、次いで、水酸基の脱保護基反応を行うことを特
徴とする上記の一般式（Ｉ）で表されるビタミンＤ₃ 誘
導体の製造方法に存する。

【００１５】本発明の第４の要旨は、下記一般式（Ｖ
ａ）で表される化合物と、下記一般式（VII)で表される
化合物とを反応させることを特徴とする下記一般式（Ｖ
ｂ）で表されるビタミンＤ₃ 誘導体の製造方法に存す
る。

【００１６】

【化１０】

【００１７】

【化１１】

【００１８】

【化１２】

【００１９】一般式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）中、Ｒ¹ 、Ｒ
² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｕ及びＷ、は、一般式（Ｖ）における
と同義であり、Ｘ^a、Ｙ^a、Ｚ^a、Ｘ^b、Ｙ^b及びＺ^b
は、それぞれ独立に、−（Ｓ＝Ｏ）−、−Ｏ−、−（Ｃ
Ｒ⁷ Ｒ⁸ ）−又は−（ＣＲ⁷ Ｒ⁸ −ＣＲ⁹ Ｒ¹⁰）−（但
し、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰はそれぞれ独立に水素原
子、アルキル基、−ＯＲ⁵ （但し、Ｒ⁵ は水素原子また
は水酸基保護基）、ハロゲン基、ヒドロキシアルキル
基、又はハロゲン化アルキル基を表す）であり、Ｘ^a、
Ｙ^a及びＺ^aの少なくとも１個は−ＣＨ（ＯＨ）−であ
り、Ｘ^b、Ｙ^b及びＺ^bの少なくとも１個は、−ＣＨ
（ＯＳｉＲ¹³Ｒ¹²Ｒ¹¹）−であり( 但し、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及
びＲ¹³はそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基）、
一般式（VII)中、Ｊはハロゲン原子、−ＳｉＲ¹³Ｒ¹²Ｒ
¹¹は水酸基保護基を表す。さらに、Ｕ、Ｗ、Ｘ^a、Ｙ^a
及びＺ^a、またはＵ、Ｗ、Ｘ^b、Ｙ^b及びＺ^bにおい
て、−Ｏ−又は−（Ｓ＝Ｏ）−が連続して存在すること
はない。

【００２０】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、アルキル基は、直鎖状または分枝状ア
ルキル基を含み、通常炭素数１〜６のアルキル基、好ま
しく炭素数１〜４のアルキル基である。アルキル基の具
体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブ
チル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル
基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、１−メチルブチ
ル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル
基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキ
シル基、２−エチルブチル基などが挙げられる。

【００２１】本発明において水酸基保護基は、通常の保
護基、例えば、ベンジル基、アシル基、シリル基などで
あるが、炭素数１〜６のアルキル基を少なくとも１個含
むシリル基が好ましく、炭素数１〜６のアルキル基をそ
れぞれ独立に３個含むシリル基がより好ましい。ハロゲ
ン原子は、例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子お
よびヨウ素原子が挙げられる。

【００２２】本発明においてヒドロキシアルキル基は、
１個以上の水酸基を有するアルキル基である。炭素数１
〜６のアルキル基に１個以上の水酸基を有するヒドロキ
シアルキル基が好ましい。好ましいヒドロキシアルキル
基としては、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロ
キシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキ
シプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロ
キシプロピル基などが挙げられる。

【００２３】本発明においてハロゲン化アルキル基とし
ては、炭素数１〜６のアルキル基に１個以上のハロゲン
基を有する基が好ましい。好ましいハロゲン化アルキル
基としては、例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフ
ルオロエチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基な
どが挙げられる。

【００２４】本発明においてアリール基は、芳香族炭化
水素にアルキル基、ハロゲン基、水酸基などの置換基を
有する置換アリール基であってもよい。好ましいアリー
ル基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチ
ル基などが挙げるられる。

【００２５】前記一般式（IV）、（Ｖ）、（Ｖａ）、
（Ｖｂ）で表される化合物および一般式（Ｉ）で表され
るビタミンＤ₃ 誘導体の側鎖中のＵは、−（ＣＲ⁷ Ｒ
⁸ ）−であることが好ましい。さらに、Ｕ及びＷがそれ
ぞれ独立に−（ＣＲ⁷ Ｒ⁸ ）−であることがより好まし
い。

【００２６】次に、本発明の製造方法について説明す
る。一般式（Ｖ）で表される化合物を酸化して、一般式
（IV）で表される化合物を得る工程においては、トリエ
ン構造が酸や熱に弱いことを考慮して、酸性になり難い
酸化剤が使用される。好ましい酸化剤は、三酸化硫黄−
ピリジン（ＳＯ₃ ・Ｐｙ）、二酸化マンガン、二塩化オ
キサリル−ジメチルスルホキシド（（ＣＯＣｌ）₂ ・Ｄ
ＭＳＯ；Ｓｗｅｒｎ酸化）などであり、ＳＯ₃ ・Ｐｙが
特に好ましい。ＳＯ₃ ・Ｐｙを酸化剤とする場合、トリ
エチルアミン等のアミン化合物の存在下に、ＤＭＳＯ等
の有機溶媒中で０〜２５℃で反応させるのが好ましい。

【００２７】この酸化に使用する一般式（Ｖ）で表され
る化合物のＸ、Ｙ及びＺの少なくとも１個が−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−である場合、即ち、前記一般式（Ｖａ）で表され
る化合物である場合、この環上の水酸基を酸化剤に対し
て保護する必要がある。この場合、前記一般式（VII)で
表されるシリル化合物、とくに、塩化ｔ−ブチルジメチ
ルシリル（ＴＢＤＭＳＣｌ）を使用することにより、酸
化の標的である側鎖の水酸基をそのまま残して、選択的
に環上の水酸基のみを保護することが出来、一般式（Ｖ
ｂ）で表される化合物を得ることが出来る。この反応
は、塩基存在下にジメチルホルムアミド等の有機溶媒中
で、０〜２５℃で行うのが好ましい。塩基としてはイミ
ダゾール等のアミンが好ましく使用される。

【００２８】前記化合物（IV）をエノール化剤とシリル
化剤でシリルエノールエーテルとする工程において使用
されるエノール化剤としては、例えば、リチウムジイソ
プロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化ナトリウム、カリウ
ムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。前記一般式
（VII)で表されるシリル化剤としては、例えば、ＴＢＤ
ＭＳＣｌ、塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ）等が挙
げられる。好ましく使用されるエノール化剤はＬＤＡで
あり、好ましく使用されるシリル化剤はＴＢＤＭＳＣｌ
である。

【００２９】上記反応は、テトラヒドロフラン、ヘキサ
メチルホスホルアミド、又はこれらの混合溶媒などの有
機溶媒中でエノール化剤とシリル化剤を加え、−５０〜
２５℃の温度範囲で行うのが好ましい。この反応におい
てはこの段階まで存在している水酸基もシリルエーテル
化される。

【００３０】シリルエノールエーテルの過酸による酸化
工程に使用する過酸としては、エノールの二重結合をエ
ポキシ化し得るものであればその種類は制限されず、例
えば、過ギ酸、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息
香酸（ｍＣＰＢＡ）、過フタル酸などを挙げることが出
来る。過安息香酸およびｍＣＰＢＡが好ましく、ｍＣＰ
ＢＡが特に好ましい。この反応において、シリルエノー
ルエーテルは中間に生成すると思われるエポキシドを経
て、シリル基の転位を伴い、α−シリルオキシケトンと
なる。

【００３１】上記反応は塩化メチレン等の有機溶媒中
で、０〜２５℃の温度範囲で行うのが好ましい。この反
応においては、過酸／シリルエノールエーテルは、モル
比０．８〜１．１の割合で使用するのが好ましい。過酸
の割合が過剰になるとエノール以外の二重結合、即ち、
トリエン系もエポキシ化を受け、目的の化合物の収率が
低下する。

【００３２】過酸で酸化した後に、シリルエーテルのシ
リル基、シリルエノールエーテル生成反応工程において
存在する水酸基に導入されたシリル基及び水酸基の保護
基を脱離して、一般式（Ｉ）で表されるビタミンＤ₃ 誘
導体を得ることが出来る。水酸基の保護基もシリル基で
ある場合が多い。この反応は、テトラヒドロフラン等の
有機溶媒中で、テトラブチルアンモニウムフルオリド
（ＴＢＡＦ）等の脱シリル化剤の存在下に、０〜２５℃
の範囲で行うのが好ましい。

【００３３】反応生成物の精製法としては、抽出、クロ
マトグラフィー、結晶化、再沈澱などを利用することが
出来る。また、２３Ｒ−体と２３Ｓ−体とは、液体クロ
マトグラフィー等により分離することが出来る。生成物
の構造は、赤外線吸収スペクトル、紫外線吸収スペクト
ル、核磁気共鳴吸収スペクトル、元素分析、質量スペク
トル等により確認することが出来る。

【００３４】以上説明した本発明の製造方法によれば、
各種の２３−ヒドロキシ−２４−オキソビタミンＤ₃ 誘
導体が得られるが、具体例として、２４，２５−ジヒド
ロキシコレカルシフェロール（Va-1）から２３，２５−
ジヒドロキシ−２４−オキソコレカルシフェロール（I-
I)を得る合成経路を示す。

【００３５】

【化１３】

【００３６】以下、上記の合成方法をステップに分けて
説明する。ステップ（ａ）：このステップは、２４，２５−ジヒド
ロキシコレカルシフェロール（Ｖａ−１）の３位の水酸
基に保護基を導入する工程である。２５位の水酸基は３
級であり、３位と２４位の水酸基は２級であるので、保
護基としてアセチル基を導入する通常の反応条件下では
３位と２４位の両水酸基がアセチル化される。

【００３７】これに対して、保護基がＴＢＤＭＳ基の場
合、３位の水酸基がシリルエーテルの形で選択的に保護
され、次段階の酸化の標的水酸基である２４位の水酸基
はそのまま残る。後述の実施例１に記載する様に、３−
ＴＢＤＭＳ−２４，２５−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロール（Vb-1）が得られる。

【００３８】ここで、出発原料として使用する２４，２
５−ジヒドロキシコレカルシフェロールは、例えば、フ
ァルマシア、Ｖｏｌ．１０、Ｎｏ．５、ｐｐ．３１９−
３２０（１９７４）に記載されている公知化合物であ
り、２４Ｒ，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール
と２４Ｓ，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの
異性体が存在する。本発明では、２４Ｒ−体、２４Ｓ−
体、これらの種々の割合の混合物、又はラセミ体を使用
することが出来る。

【００３９】ステップ（ｂ）：このステップは、２４位
の水酸基を酸化して２４−オキソとする工程である。後
述の実施例２に記載する様に、反応性の高いトリエン構
造を保護することなくＳＯ₃ ・Ｐｙを酸化剤として、収
率よく３−ＴＢＤＭＳ−２４−オキソ−２５−ヒドロキ
シコレカルシフェロール（IV-1）が得られる。斯かる事
実は、本発明者等によって見出されたものである。

【００４０】ステップ（ｃ）：このステップは、エノー
ル化剤とシリル化剤を使用して、化合物（IV-1）からシ
リルエノールエーテル（III-1)を得る工程である。この
反応では、２４−オキソがエノール化とシリル化を受け
ると同時に２５位の水酸基もシリル化されてシリルエー
テルとなる（実施例３参照）。

【００４１】ステップ（ｄ）：このステップは、シリル
エノールエーテル（III-1)を過酸で酸化して２３，２５
−ジヒドロキシ−２４−オキソコレカルシフェロールの
トリス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル（II-1）
とする工程である。この工程では、通常２３Ｒ−体と２
３Ｓ−体の混合物が得られる（実施例４参照）。

【００４２】ステップ（ｅ）：このステップは、トリス
（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル（II-1）からシ
リル基を脱離して目的の２３，２５−ジヒドロキシ−２
４−オキソコレカルシフェロール（I-1)とする工程であ
る（実施例４参照）。

【００４３】前記のステップ（ｂ）で得られる化合物
（IV-1）の３位のＴＢＤＭＳ基を脱離することにより、
２３−オキソ−２４−ヒドロキシコレカルシフェロール
を得ることが出来る。この反応は、前記ステップ（ｅ）
と同様にして行う。

【００４４】以上の各工程において、酸や熱に弱く各種
試薬に対して反応性の高いトリエン構造を保護すること
なく反応を行うことにより、高収率を達成し得た効果
は、従来の常識を超えた驚くべきことであり、本発明の
製造方法によって初めて得られたものである。

【００４５】

【実施例】以下、実施例によって本発明を更に詳細に説
明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、以下の
実施例に限定されるものではない。

【００４６】実施例１＜（２４Ｒ）−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２
４，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの合成＞
２４Ｒ，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（５
００ｍｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍ
ｌ）に溶解し、この溶液にイミダゾール（２４６ｍｇ）
と塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳＣｌ）
（２７３ｍｇ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応終
了後、得られた反応溶液に水を添加してクロロホルム
（３０ｍｌ）で３回抽出した。

【００４７】回収した有機層を減圧濃縮して残渣を得
た。この残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル２０ｇ、溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（４：１ｖ／ｖ））で精製し、標記の化合物（６３７ｍ
ｇ；収率１００％）を無色シロップとして得た。質量ス
ペクトルの親ピーク質量は５３０であり、ＮＭＲの測定
データは次の通りである。

【００４８】¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ）δ：６．１６ａｎｄ６．０１（２Ｈ，２ｄ，Ｈ
−６ａｎｄ７，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、５．０１ａ
ｎｄ４．７８（２Ｈ，２ｓ，Ｈ−１９）、３．８２
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、３．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２
４）、１．２１ａｎｄ１．１６（６Ｈ，２ｓ，Ｈ−
２６ａｎｄ２７）、０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｈ−２１，
Ｊ＝６．０Ｈｚ）、０．８９（９Ｈ，ｓ，ｔＢｕＳ
ｉ）、０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．０７ａ
ｎｄ０．０６（６Ｈ，２ｓ，ＭｅＳｉ）．

【００４９】実施例２＜３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２４−オキソ−
２５−ヒドロキシコレカルシフェロールの合成＞実施例
１で得た（２４Ｒ）−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−２４，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール
（６３７ｍｇ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
（１２．７ｍｌ）に溶解し、この溶液にトリエチルアミ
ン（１．２ｍｌ）と三酸化硫黄−ピリジン（ＳＯ₃ ・Ｐ
ｙ）（９５５ｍｇ）を加えて２５℃で３０分間攪拌し
た。

【００５０】反応終了後、得られた反応溶液に氷冷下水
を加えてクロロホルム（４０ｍｌ）で３回抽出した。回
収した有機層を減圧濃縮して残渣を得た。この残渣はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０
ｇ、溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１ｖ／
ｖ））で精製して、標記の化合物（５１４ｍｇ；収率８
１％）を無色シロップとして得た。質量スペクトル親ピ
ークの質量は５２８であり、ＮＭＲの測定データは次の
通りである。

【００５１】¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ）δ：６．１６ａｎｄ６．０２（２Ｈ，２ｄ，Ｈ
−６ａｎｄ７，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、５．０１ａ
ｎｄ４．７８（２Ｈ，２ｓ，Ｈ−１９）、３．８２
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、１．３９（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６
ａｎｄ２７）、０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｈ−２１，Ｊ
＝６．５Ｈｚ）、０．８９（９Ｈ，ｓ，ｔＢｕＳｉ）、
０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．０７ａｎｄ
０．０６（６Ｈ，２ｓ，ＭｅＳｉ）．

【００５２】実施例３＜２３，２４−デヒドロ−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−２４，２５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）コレカルシフェロールの合成＞実施例２で得た
３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２４−オキソ−２
５−ヒドロキシコレカルシフェロール（４６７ｍｇ）を
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．５ｍｌ）とヘキサ
メチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）（１．５ｍｌ）に溶
解し、この溶液に−４０℃でリチウムジイソプロピルア
ミド（ＬＤＡ）（１．５Ｍシクロヘキサン溶液、２．９
ｍｌ）を加えて１５分間攪拌した。次いで、この溶液に
ＴＢＤＭＳＣｌ（１．３３ｇ）のＴＨＦ（０．９３ｍ
ｌ）溶液を加えて−４０℃で１時間攪拌した。

【００５３】反応終了後、この反応溶液に水を加えてク
ロロホルム（１０ｍｌ）で３回抽出した。回収した有機
層を減圧濃縮して残渣を得た。この残渣はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、溶媒；ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル（２０：１ｖ／ｖ））で精製し
て、標記の化合物（６６８ｍｇ；収率１００％）を無色
シロップとして得た。質量スペクトルの親ピーク質量は
７５６であり、ＮＭＲの測定データは次の通りである。

【００５４】¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ）δ：６．１６ａｎｄ６．０１（２Ｈ，２ｄ，Ｈ
−６ａｎｄ７，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、５．００ａ
ｎｄ４．７８（２Ｈ，２ｓ，Ｈ−１９）、４．９８
（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２３，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．８２
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、１．３３（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２
６，２７）、０．９６，０．９１ａｎｄ０．８９
（２７Ｈ，３ｓ，ｔＢｕＳｉ）、０．５５（３Ｈ，ｓ，
Ｈ−１８）、０．１７，０．１６，０．０７ａｎｄ
０．０６（１２Ｈ，４ｓ，ＭｅＳｉ）、０．１０（６
Ｈ，ｓ，ＭｅＳｉ）．

【００５５】実施例４＜２３，２５−ジヒドロキシ−２４−オキソコレカルシ
フェロールの合成＞実施例３で得た２３，２４−デヒド
ロ−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２４，２５−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）コレカルシフ
ェロール（１７７ｍｇ）を塩化メチレン（３．５ｍｌ）
に溶解し、この溶液に０℃においてｍ−クロロ過安息香
酸（ｍＣＰＢＡ）（４５ｍｇ）を加えて１時間攪拌し
た。反応終了後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水
溶液−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７：１ｖ／ｖ）
を加えて塩化メチレン（５ｍｌ）で３回抽出した。

【００５６】回収した有機層を減圧濃縮して２３，２５
−ジヒドロキシ−２４−オキソコレカルシフェロールの
トリス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテルを含有す
る残渣を得た。この残渣をＴＨＦ（３．７ｍｌ）に溶解
した後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡ
Ｆ）（１．０ＭＴＨＦ溶液、２．１ｍｌ）を加えて室
温において１２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に
水を加えて酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。回
収した有機層を減圧濃縮して残渣を得た。

【００５７】この残渣はシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル２０ｇ、溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル（３：２ｖ／ｖ））で精製して、標記の化合物
（６２ｍｇ；収率６２％）（２３Ｒ−体化合物：２３Ｓ
−体化合物＝２：１の混合物）を白色固体として得た。
２４Ｒ，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールから
の総収率は５０％であった。質量スペクトルの親ピーク
質量は４３０であり、ＮＭＲの測定データは次の通りで
ある。

【００５８】¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ）δ：６．２３ａｎｄ６．０３（２Ｈ，２ｄ，Ｈ
−６ａｎｄ７，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、５．０５ａ
ｎｄ４．８２（２Ｈ，２ｓ，Ｈ−１９）、４．７０
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２３（２３Ｒ））、４．６４（１Ｈ，
ｍ，Ｈ−２３（２３Ｓ））、３．９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
３）、１．４４ａｎｄ１．４２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２
６ａｎｄ２７）、１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｈ−２１
（２３Ｓ），Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．０６（３Ｈ，ｄ，
Ｈ−２１（２３Ｒ），Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．５９（３
Ｈ，ｓ，Ｈ−１８（２３Ｒ））、０．５６（３Ｈ，ｓ，
Ｈ−１８（２３Ｓ））．

【００５９】実施例５＜２４−オキソ−２５−ヒドロキシコレカルシフェロー
ルの合成＞実施例２で得た３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−２４−オキソ−２５−ヒドロキシコレカルシフ
ェロール（３２．０ｍｇ）をＴＨＦ（０．６４ｍｌ）に
溶解し、この溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリ
ド（ＴＢＡＦ）（１．０ＭＴＨＦ溶液、０．１８ｍｌ）
を加えて室温において１２時間攪拌した。反応終了後、
反応溶液に水を加えて酢酸エチル（３ｍｌ）で３回抽出
した。回収した有機層を減圧濃縮して残渣を得た。

【００６０】この残渣はシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル１．５ｇ、溶媒；ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（２：１ｖ／ｖ））で精製して、標記の化合物
（２３．１ｍｇ；収率９２％）を白色固体として得た。
２４Ｒ，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールから
の総収率は７４．５％であった。質量スペクトルの親ピ
ーク質量は４１４であり、ＮＭＲの測定データは次の通
りである。

【００６１】¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ）δ：６．２３ａｎｄ６．０４（２Ｈ，２ｄ，Ｈ
−６ａｎｄ７，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、５．０５ａ
ｎｄ４．８２（２Ｈ，２ｓ，Ｈ−１９）、３．９５
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、１．３９ａｎｄ１．３８（６
Ｈ，ｓ，Ｈ−２６ａｎｄ２７）、０．９４（３Ｈ，
ｄ，Ｈ−２１，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．５５（３Ｈ，
ｓ，Ｈ−１８）．

【００６２】

【発明の効果】以上、説明した本発明によれば、大量に
入手可能な２４−ヒドロキシビタミンＤ₃ 誘導体を出発
原料として、収率よく簡便にして大量生産が可能な２３
−ヒドロキシ−２４−オキソビタミンＤ₃ 誘導体の製造
方法を提供することが出来る。

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【手続補正書】

【提出日】平成８年６月７日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１

【補正方法】変更

【補正内容】

【化１】

【化２】上記各式中、Ｒ^１は、アルキル基、−ＯＲ^５（但し、Ｒ
^５は水素原子または水酸基保護基）、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシアルキル基またはハロゲン化アルキル基、Ｒ^２
及びＲ^３は、それぞれ独立に、アルキル基、−ＯＲ
^６（但し、Ｒ^６は水酸基保護基）、ハロゲン原子、ヒド
ロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基またはＲ^２と
Ｒ^３全体で形成される−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｏ（ＣＨ
_２）_ｎＯ−若しくは−（ＣＨ_２）_ｎ＋１−（但しｎは１
以上の整数）、Ｒ^４は、水素原子、アルキル基、−ＯＲ
^５、ハロゲン原子、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化
アルキル基またはアリール基、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺ
は、それぞれ独立に、−（Ｓ＝Ｏ）−、−Ｏ−、−（Ｃ
Ｒ^７Ｒ^８）−又は−（ＣＲ^７Ｒ^８−ＣＲ^９Ｒ^１０）−
（但し、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立
に、水素原子、アルキル基、−ＯＲ^５、ハロゲン基、ヒ
ドロキシアルキル基またはハロゲン化アルキル基を表
す。但し、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの何れかに水酸基を含
む場合には、該水酸基を保護したものである。又は、
Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺにおいて、−Ｏ−又は−（Ｓ＝
Ｏ）−が連続して存在することはない）を表す。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項４

【補正方法】変更

【補正内容】

【化４】

【化５】

【化６】一般式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ
^４、Ｕ及びＷは、一般式（Ｖ）におけると同義であり、
Ｘ^ａ、Ｙ^ａ、Ｚ^ａ、Ｘ^ｂ、Ｙ^ｂ及びＸ^ｂは、それぞれ独
立に、−（Ｓ＝Ｏ）−、−Ｏ−、−（ＣＲ^７Ｒ^８）−又
は−（ＣＲ^７Ｒ^８−ＣＲ^９Ｒ^１０）−（但し、Ｒ^７、Ｒ
^８、Ｒ^９及びＲ^１０はそれぞれ独立に水素原子、アルキ
ル基、−ＯＲ^５（但し、Ｒ^５は水素原子または水酸基保
護基）、ハロゲン基、ヒドロキシアルキル基、又はハロ
ゲン化アルキル基を表す）であり、Ｘ^ａ、Ｙ^ａ及びＺ^ａ
の少なくとも１個は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｘ^ｂ、Ｙ
^ｂ及びＺ^ｂの少なくとも１個は、−ＣＨ（ＯＳｉＲ^１３
Ｒ^１２Ｒ^１１）−であり（但し、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ
^１３はそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基）、一
般式（ＶＩＩ）中、Ｊはハロゲン原子、−ＳｉＲ^１３Ｒ
^１２Ｒ^１１は水酸基保護基を表す。さらに、Ｕ、Ｗ、Ｘ
^ａ、Ｙ^ａ及びＺ^ａ、またはＵ、Ｗ、Ｘ^ｂ、Ｙ^ｂ及びＺ^ｂ
において、−Ｏ−又は−（Ｓ＝Ｏ）−が連続して存在す
ることはない。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１０】上記各式中、Ｒ^１は、アルキル基、−ＯＲ
^５（但し、Ｒ^５は水素原子または水酸基保護基）、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシアルキル基またはハロゲン化アル
キル基、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、アルキル
基、−ＯＲ^６（但し、Ｒ^６は水酸基保護基）、ハロゲン
原子、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基ま
たはＲ^２とＲ^３全体で形成される−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−、
−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ−若しくは−（ＣＨ_２）ｎ_＋１−
（但しｎは１以上の整数）、Ｒ^４は、水素原子、アルキ
ル基、−ＯＲ^５、ハロゲン原子、ヒドロキシアルキル
基、ハロゲン化アルキル基またはアリール基、Ｕ、Ｗ、
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立に、−（Ｓ＝Ｏ）−、−
Ｏ−、−（ＣＲ^７Ｒ^８）−又は−（ＣＲ^７Ｒ^８−ＣＲ^９
Ｒ^１０）−（但し、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、そ
れぞれ独立に、水素原子、アルキル基、−ＯＲ^５、ハロ
ゲン基、ヒドロキシアルキル基またはハロゲン化アルキ
ル基を表す。但し、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの何れかに水
酸基を含む場合には、該水酸基を保護したものである。
又は、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺにおいて、−Ｏ−又は−
（Ｓ＝Ｏ）−が連続して存在することはない）を表す。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１８】

【化１２】

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４８】^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ
１_３）δ：６．１６ａｎｄ６．０１（２Ｈ，２ｄ，
Ｈ−６ａｎｄ７，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、５．０１
ａｎｄ４．７８（２Ｈ，２ｓ，Ｈ−１９）、３．８２
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、３．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２
４）、１．２１ａｎｄ１．１６（６Ｈ，２ｓ，Ｈ−
２６ａｎｄ２７）、０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｈ−２１，
Ｊ＝６．０Ｈｚ）、０．８９（９Ｈ，Ｓ，ｔＢｕＳ
ｉ）、０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．０７ａｎ
ｄ０．０６（６Ｈ，２ｓ，ＭｅＳｉ）．

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５１】^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ
１_３）δ：６．１６ａｎｄ６．０２（２Ｈ，２ｄ，
Ｈ−６ａｎｄ７，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、５．０１
ａｎｄ４．７８（２Ｈ，２ｓ，Ｈ−１９）、３．８２
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、１．３９（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６
ａｎｄ２７）、０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｈ−２１，Ｊ
＝６．５Ｈｚ）、０．８９（９Ｈ，ｓ，ｔＢｕＳｉ）、
０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．０７ａｎｄ
０．０６（６Ｈ，２ｓ，ＭｅＳｉ）．

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５４】^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３
）δ：６．１６ａｎｄ６．０１（２Ｈ，２ｄ，Ｈ
−６ａｎｄ７，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、５．００ａ
ｎｄ４．７８（２Ｈ，２ｓ，Ｈ−１９）、４．９８（１
Ｈ，ｔ，Ｈ−２３，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．８２（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、１．３３（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２
７）、０．９６，０．９１ａｎｄ０．８９（２７
Ｈ，３ｓ，ｔＢｕＳｉ）、０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１
８）、０．１７，０．１６，０．０７ａｎｄ０．０
６（１２Ｈ，４ｓ，ＭｅＳｉ）、０．１０（６Ｈ，ｓ，
ＭｅＳｉ）．

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｖ）で表される化合物を酸
化することを特徴とする、下記一般式（IV）で表される
ビタミンＤ₃ 誘導体の製造方法。【化１】【化２】上記各式中、Ｒ¹ は、アルキル基、−ＯＲ⁵ （但し、Ｒ
⁵ は水素原子または水酸基保護基）、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシアルキル基またはハロゲン化アルキル基、Ｒ²
及びＲ³ は、それぞれ独立に、アルキル基、−ＯＲ⁶
（但し、Ｒ⁶ は水酸基保護基）、ハロゲン原子、ヒドロ
キシアルキル基、ハロゲン化アルキル基またはＲ² とＲ
³ 全体で形成される−Ｏ（ＣＨ₂)_n−、−Ｏ（ＣＨ₂)_n
Ｏ−若しくは−（ＣＨ₂ ）ｎ₊₁−（但しｎは１以上の整
数）、Ｒ⁴ は、水素原子、アルキル基、−ＯＲ⁵ 、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル
基またはアリール基、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞ
れ独立に、−（Ｓ＝Ｏ）−、−Ｏ−、−（ＣＲ⁷ Ｒ⁸ ）
−又は−（ＣＲ⁷ Ｒ⁸ −ＣＲ⁹ Ｒ¹⁰）−（但し、Ｒ⁷、
Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は、それぞれ独立に、水素原子、ア
ルキル基、−ＯＲ⁵ 、ハロゲン基、ヒドロキシアルキル
基またはハロゲン化アルキル基を表す。但し、Ｕ、Ｗ、
Ｘ、Ｙ及びＺの何れかに水酸基を含む場合には、該水酸
基を保護したものである。又は、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺ
において、−Ｏ−又は−（Ｓ＝Ｏ）−が連続して存在す
ることはないを表す。
【請求項２】請求項１に記載の一般式（IV）で表され
る化合物をエノール化剤とシリル化剤とでシリルエノー
ルエーテル化した後、過酸で酸化し、次いで、水酸基の
脱保護基反応を行うことを特徴とする下記一般式（Ｉ）
で表されるビタミンＤ₃ 誘導体の製造方法。【化３】上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及
びＺは、一般式（IV）におけると同義である。但し、一
般式（Ｉ）において、−ＯＲ⁵は水酸基のみを表す。ま
た、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの何れかに水酸基を含む場合
には、該水酸基は保護されていない。
【請求項３】請求項１に記載の一般式（Ｖ）で表され
る化合物を酸化して請求項１に記載の一般式（IV）で表
される化合物を得、当該化合物をエノール化剤とシリル
化剤とでシリルエノールエーテル化した後、過酸で酸化
し、次いで、水酸基の脱保護基反応を行うことを特徴と
する請求項２に記載の一般式（Ｉ）で表されるビタミン
Ｄ₃ 誘導体の製造方法。
【請求項４】下記一般式（Ｖａ）で表される化合物
と、下記一般式（VII)で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とする下記一般式（Ｖｂ）で表されるビタミ
ンＤ₃ 誘導体の製造方法。【化４】【化５】【化６】一般式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ
⁴ 、Ｕ及びＷは、一般式（Ｖ）におけると同義であり、
Ｘ^a、Ｙ^a、Ｚ^a、Ｘ^b、Ｙ^b及びＺ^bは、それぞれ独
立に、−（Ｓ＝Ｏ）−、−Ｏ−、−（ＣＲ⁷ Ｒ⁸ ）−又
は−（ＣＲ⁷ Ｒ⁸ −ＣＲ⁹ Ｒ¹⁰）−（但し、Ｒ⁷ 、Ｒ
⁸ 、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰はそれぞれ独立に水素原子、アルキル
基、−ＯＲ⁵ （但し、Ｒ⁵ は水素原子または水酸基保護
基）、ハロゲン基、ヒドロキシアルキル基、又はハロゲ
ン化アルキル基を表す）であり、Ｘ^a、Ｙ^a及びＺ^aの
少なくとも１個は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｘ^b、Ｙ^b
及びＺ^bの少なくとも１個は、−ＣＨ（ＯＳｉＲ¹³Ｒ¹²
Ｒ¹¹）−であり( 但し、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³はそれぞれ
独立に炭素数１〜６のアルキル基）、一般式（VII)中、
Ｊはハロゲン原子、−ＳｉＲ¹³Ｒ¹²Ｒ¹¹は水酸基保護基
を表す。さらに、Ｕ、Ｗ、Ｘ^a、Ｙ^a及びＺ^a、または
Ｕ、Ｗ、Ｘ^b、Ｙ^b及びＺ^bにおいて、−Ｏ−又は−
（Ｓ＝Ｏ）−が連続して存在することはない。
【請求項５】一般式中のＵが−（ＣＲ⁷ Ｒ⁸ ）−であ
る請求項１〜４の何れかに記載のビタミンＤ₃ 誘導体の
製造方法。