JPH04139050A - 高強度硬化体形成用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、粉材と液剤との組み合わせからなり、高強度
硬化体を形成し得るリン酸四カルシウム系組成物に関す
る。

本発明による高強度硬化体を形成し得る組成物（以下高
強度硬化性組成物或いは硬化性組成物ということがある
）は、医科用材料、歯科用材料などとして特に有用であ
る。

なお、本明細書において、“部”および“％″とあるの
は、それぞれ“重」部”および“重量％”を意味する。

従来技術とその問題点 リン酸四カルシウムは、Ｃａ、、（ＰＯ４）２０という
組成式により表わされ、水、酸などの存在下に生体内の
骨、歯などの主成分に類似した化合物に転化する性質を
有しており、生体材料とじて有望視されている。リン酸
四カルシウム粉末を硬化性組成物として人工骨、骨補填
材、歯科用セメントなどに応用するために、下記の様な
方法が提案されている。

（１）ＴＣＡサイクル系有機酸の水溶液と混和して、硬
化性組成物を得る方法。

（２）生理食塩水、リン酸緩衝液などの体内の組織液に
類似した組成配合の水溶液と混和して、硬化性組成物を
得る方法。

（３）多糖類水溶液と混和して、硬化性組成物を得る方
法。

（４）不飽和有機酸の単独重合体または共重合体の水溶
液と混和して、硬化性組成物を得る方法。

（５）上記（１）〜（４）の方法を適宜組合わせて、硬
化性組成物を得る方法。

これらの硬化性組成物は、通常粉材と液剤とを組合わせ
た粉液型の形態で臨床家に提供されている。これらの硬
化性組成物は、臨床家が治療時に粉材と液剤とを練和混
合してペースト状乃至粘土状とした後、任意の形態で使
用し得る必要があり、且つ治療後には速やかに硬化して
、患部に強固に固定され、優れた生体活性を発現するこ
とが必要である。しかしながら、上記（１）乃至（５）
のいずれの方法によっても、これらの要求性能を十分に
充足することは出来ない。すなわち、粉材の主成分であ
るリン酸四カルシウムは、化学的活性が高く、アルカリ
性の物質であるため、酸性水溶液と混和すると、速やか
に硬化反応が進行して、適当な柔らかさを一定時間保持
する均一な組成物とすることが困難である。

このため、硬化するまでの組成物の物性を改良するため
或いは硬化時間を制御するために、液剤の酸濃度を低く
したり、組成物中の水分含有量を増加させたりして、治
療操作時間を確保するとともに、治療時の操作性を改善
する試みもなされている。また、粉材についても、アパ
タイト、リン酸三カルシウム、リン酸−水素カルシウム
、クエン酸塩、リン酸アルカリ塩などを配合して、リン
酸四カルシウムの硬化反応を出来るだけ抑制する試みも
なされている。しかしながら、これらの試みも、リン酸
四カルシウム系硬化性組成物としての物性を著るしく低
下させるにもかかわらず、それに見合う程の硬化反応特
性の改善は認められず、根本的な改善であるとは、いい
難い。

また、リン酸四カルシウム粉末と中性乃至中性に近い水
溶液とを混和する試みもなされているが、この場合には
、硬化反応速度が著るしく低下して、リン酸四カルシウ
ム系硬化組成物としての理工学的特性は殆ど発現されな
くなるのみならず、得られる組成物は、アルカリ性を呈
して、生体内で刺激物として作用する危険性がある。

問題点を解決するための手段 本発明者は、上記の如き従来技術の問題点に鑑みて鋭意
研究を重ねた結果、二重構造を有するリン酸四カルシウ
ム粉末（ここに“二重構造“とは、リン酸四カルシウム
粒子の表面をアパタイトなどの生体に対し無害或いは生
体に対し親和性を有する物質により被覆した構造を意味
する）を主成分とする粉材と、クエン酸およびリン酸を
主成分とする酸性水溶液とを練和する場合には、従来技
術の問題点が実質的に解消乃至大幅に軽減されることを
見出した。

すなわち、本発明は、下記の高強度硬化体形成用組成物
を提供するものである： ■生体に対し無害且つ生体に対し親和性を有する被覆層
を有するリン酸四カルシウムを主成分とする粉末１００
部とクエン酸およびリン酸を主成分とする酸性水溶液５
〜８０部（酸として）とからなることを全て満足する高
強度硬化体形成用組成物。

■クエン酸およびリン酸を主成分とする酸性水溶液が、 （ａ）２５％≦クエン酸≦５０％、 （ｂ）３０％≦クエン酸＋リン酸≦７０％、（ｃ）１０
％≦クエン酸−リン酸≦５０％なる濃度関係を全て満足
する上記項■に記載の高強度硬化体形成用組成物。

■酸性水溶液に含まれるリン酸が、オルトリン酸、ピロ
リン酸、ポリリン酸、メタリン酸および亜リン酸の少な
くとも一種である上記項［１］または［２］に記載の高
強度硬化体形成用組成物。

本発明による粉材と液剤とからなる組成物を混和する場
合には、得られる硬化体は、−公知の生体材料と同等も
しくはそれ以上の物性を有するばかりではなく、従来の
生体親和性を有しない組成物硬化体（例えば、リン酸亜
鉛セメントなど）に比しても、その理工学的特性におい
て優るとも劣らないものである。

以下本発明組成物を構成する粉材および液剤並びに硬化
体の製造方法についてそれぞれ詳細に説明する。

■、粉材 本発明で使用する粉材は、生体に対し無害且つ生体に対
し親和性を有する被覆層を備えたリン酸四カルシウム粉
末である。

リン酸四カルシウム粉末自体は、如何なる方法により製
造されたものであっても良いが、アパタイト、酸化カル
シウムなどの含有量が出来るだけ低い高純度品（好まし
くは、純度９８％以上）であることが望ましい。この様
な高純度のリン酸四カルシウムは、例えば、ＣａＣ０＋
粉末とＣａＨＰＯ４・２Ｈ２０粉末とを混合し、焼成す
る下記の固相反応法により製造することができる。

２ＣａＣＯ３＋２ＣａＨＰＯ４φ２Ｈ２０→Ｃａ４　（
ＰＯ４）２０＋２ＣＯ２＋５Ｈ２０また、この様な固相
反応法を実施するに際しては、アルミナ粉末（Ａ１２０
３）を添加し、生成したリン酸四カルシウムを焼結体と
することにより、さらに高品質のリン酸四カルシウムが
得られる（特開平２−１８０７０５号公報参照）。

本発明で使用する二重構造を有するリン酸四カルシウム
粉末は、以下の様にして製造される。まず、リン酸四カ
ルシウムを所定の粒度に粉砕し、分級する。リン酸四カ
ルシウム粉末の粒度は、硬化性組成物の用途などによっ
ても異なり、必ずしも限定されるものではないが、通常
２０μｍ以下で平均５μｍ程度に調整することが好まし
い。

次いで、上記の様にして調製されたリン酸四カルシウム
の粒子表面をリン酸四カルシウムよりも化学的活性の低
い物質により被覆する。被覆用物質としては、貯蔵状態
で安定であり、且つ後述する液剤と接触した際に徐々に
溶解もしくはリン酸化カルシウム粒子の表面から剥離す
る性質の物質であれば、特に限定されるものではないが
、医科用、歯科用などに使用する場合には、生体に対し
無害乃至親和性を有することが必要である。また、リン
酸四カルシウム粒子表面の被覆方法も特に限定されない
が、生体親和性を有するアパタイト被膜を形成させる場
合には、下記に示す液固相水和反応により二重構造を有
するリン酸四カルシウム粉末を得ることができる。

Ｃａ４（ＰＯ４）　２０　＋３Ｈ２０−Ｃａｘｏ　（Ｐ
Ｏ４）　ｂ　（Ｏｆ（）　２　＋２Ｃａ　（ＯＨ）　２
アパタイト被膜の膜厚は、特に限定されるものでないが
、通常０．０１〜１μｍ程度である。

■、液剤 本発明で使用する液剤は、クエン酸とリン酸とを含む混
合水溶液であり、両者の濃度範囲が以下の関係を全て満
足する必要がある。

（ａ）２５％≦クエン酸≦５０％、 （ｂ）３０％≦クエン酸＋リン酸≦７０％、（Ｃ）１０
％≦クエン酸−リン酸≦５０％本発明においては、液剤
としてクエン酸とリン酸とをそれぞれ単独で使用する場
合にもちろんのこと、クエン酸とリン酸とを併用しても
、両者の濃度範囲が上記（ａ）乃至（Ｃ）の関係を満足
しない場合には、硬化体の物性改善が達成されなかった
り、組成物が瞬結したり、或いは湿った砂状乃至半乾燥
粘土状となったりして、所望の硬化性組成物を形成しな
い。

液剤としてのクエン酸とリン酸とを含む混合水溶液にお
ける両者のより好ましい濃度関係は、（ｄ）３５％≦ク
エン酸≦４５％、 （ｅ）３５％≦クエン酸＋リン酸≦６０％、（ｆ）２０
％≦クエン酸−リン酸≦４５％である。

また、液剤としてのクエン酸とリン酸とを含む混合水溶
液における両者の最も好ましい濃度関係は、 （ｇ）３７％≦クエン酸≦４２％、 （ｈ）４５％≦クエン酸士リン酸≦５５％、（ｉ）２３
％≦クエン酸−リン酸≦４２％（ｊ）　　７％≦リン酸
≦１５％ である。

なお、混合水溶液中のクエン酸とリン酸とか上記（ａ）
乃至（Ｃ）の濃度関係を全て満足する限り、混合水溶液
は、他の有機酸および無機酸の少なくとも一種を１０％
程度まで含んでいても良い。

この様な無機酸および有機酸としては、塩酸、硝酸、ア
スコルビン酸、ポリカルボン酸などが例示される。

また、圧縮強度、水中における溶解性などの点で硬化体
の特性は若干低下するものの、クエン酸の一部（４０％
程度まで）に代えてリンゴ酸および／または乳酸を使用
することもできる。

■、硬化体の製造方法 本発明による硬化性組成物は、使用の直前に粉材１００
部に対し液剤５〜８０部（酸として）を練和混合するこ
とにより、調製される。次いで、得られた硬化性組成物
は、常法に従ってそのまま或いは必要ならば、硫酸バリ
ウム、フッ化カルシウム、Ｘ線造影剤、抗菌性を有する
他の医用体材料などと混合されて、治療を要する患部に
適用される。

この際、リン酸は、クエン酸の存在下にリン酸四カルシ
ウムと反応して、アパタイトを生成しつつ、高強度の発
現に寄与する。従来品において、リン酸は、生体に対し
て不利益をもたらす物質として存在し、生体材料の構成
成分としては、生物学的にも、理工学的にも、余り重要
なものではなかったことから、本発明におけるリン酸の
特異な作用が明らかである。

発明の効果 本発明によれば、下記の様な顕著な効果が達成される。

（１）最終的に得られる硬化体においては、リン酸四カ
ルシウムの生体材料としての優れた特性を損なうことな
く、理工学的な物性（強度、硬化時間、被膜厚さなど）
が大幅に向上する。

（２）生体不活性な従来の硬化性組成物（リン酸亜鉛セ
メントなど）と比較しても、その硬化体としての理工学
的な物性は、同等もしくはそれ以上である。

（３）高強度の硬化体が得られるので、生体材料として
の応用範囲が拡大する。

（４）従来品においては生体材料としての有用性が低か
ったリン酸が、クエン酸との相乗効果により、特異的に
硬化性組成物の特性を改善する。

（５）硬化性組成物の所要硬化時間は、短か過ぎず且つ
長過ぎないので、作業が容易となる。

（６）硬化体の硬度も、適度であるので、やはり作業性
を改善する。

実施例 以下に実施例および比較例を示し、本発明の全て満足す
るところをより一層明確にする。

実施例１ リン酸四カルシウム粉末を水和反応に供することにより
粒子表面をあらかじめアパタイトで被覆した二重構造の
リン酸四カルシウム粉末（最大粒径２０μｍ以下、平均
粒径５μｍ）を粉材とし、クエン酸およびリン酸を含む
酸性水溶液を液剤とし、両者を粉材／液剤比−２，４ｇ
／ｍｌで混和して、硬化性組成物試料を得た。

各試料調製に使用した液剤のクエン酸およびリン酸濃度
は、以下の通りであった。

＊　Ｎｏ、　１・・・クエン酸＝３５％、リン酸＝７％
＊　Ｎｏ、　２・・・クエン酸＝４０％、リン酸＝５％
＊　Ｎｏ、　３・・・クエン酸＝４５％、リン酸＝５％
＊に４・・・クエン酸＝４０％、リン酸＝１０％＊陽、
５・・・クエン酸＝３５％、リン酸＝１５％＊Ｎｏ、６
・・・クエン酸＝４０％、リン酸＝１５％＊Ｎｏ、７−
・・クエン酸＝４５％、リン酸＝１５％かくして得られ
た各硬化性組成物について、ＪＩＳ　　Ｔ　　６６０２
による試験方法に準じて、（１）硬化時間、（２）２４
時間経過後の破砕強度（ｋｇｆ／ｃｏ？）および（３）
被膜厚さを測定した。

結果は、第１表に示す通りである。

第１表 Ｎｏ、１　　６分１０秒　　１１３０　　２３μｍＭ、
２　５分５０秒　　１２３１　　２５μｍＮｏ、３　　
４分４５秒　　１３３９　　３２μｍＮｏ、４　　５分
２０秒　　１８２８　　２７部ｍＮｏ、５　　５分１０
秒　　１２４３　　３７μｍＮｏ、６　　４分５０秒　
　１６１９　　２９μｍＮｏ、７　　４分　５秒　　１
２８３　　２８μｍ実施例２ 実施例１で使用したと同様のアパタイトで被覆した二重
構造のリン酸四カルシウム粉末１００部、硫酸バリウム
（Ｘ線造影剤）２５部およびフッ化カルシウム（抗菌剤
）２．５部からなる混合粉末を粉材とし、クエン酸およ
びリン酸を含む酸性水溶液を液剤とし、両者を混和して
、硬化性組成物試料を得た。

各試料調製に使用した液剤のクエン酸およびリン酸濃度
ならび粉材／液剤比には、以下の通りであった。

＊Ｎｔ１８・・・クエン酸＝４２％、リン酸＝１０％粉
材／液剤比−２，５ｇ／ｍｌ ＊　ＮｃＬ９・・・クエン酸＝４１％、リン酸＝１１％
粉材／液剤比＝２．６ｇ／ｍ！ ＊Ｎｏ、１０・・・クエン酸＝３８％、リン酸＝８％粉
材／液剤比＝２．７ｇ／ｍｌ かくして得られた各硬化性組成物について、実施例１と
同様にして、（１）硬化時間、（２）２４時間経過後の
破砕強度（ｋｇｆ／ｃＪ）および（３）被膜厚さを測定
した。

結果は、第２表に示す通りである。

第２表 Ｎｏ、８　　４分３０秒　　１６５４　　３０ｔｔｍＮ
ａ９　　４分４０秒　　１７９２　　２９．ｃｚｍＮＯ
，１０４分２０秒　　１８２３　　３０μｍ第１表及び
第２表に示す結果から明らかな様に、試料Ｎ０．１〜１
０の硬化時間は、理想的ともいうべき４〜８分間の範囲
内にあり、被膜厚さも、約３０μｍ程度と固すぎず、柔
らかすぎず、非常に扱いやすくなっている。

また、自然骨の平均的な破砕強度は、１５００ｋｇｆ／
ｃＪ程度であるので、本発明品は、その代替材料として
十分使用に耐え得るだけの強度を具備していることが明
らかである。

比較例１ 実施例１で使用したと同様のアパタイトで被覆した二重
構造のリン酸四カルシウム粉末を粉材とし、クエン酸お
よびリン酸を含む酸性水溶液を液剤とし、両者を混和し
て、硬化性組成物試料を得た。

各試料調製に使用した液剤のクエン酸およびリン酸濃度
ならび粉材／液剤比には、以下の通りであった。

＊Ｎ０．１１・・・クエン酸＝５１％、リン酸＝５％粉
材／液剤比＝２．０ｇ／ｍｌ ＊ＮＯ，１２・・・クエン酸＝４６％、リン酸＝２６％
粉材／液剤比＝２．　　Ｏｒ／ｍｌ ＊ｋ１３・・・クエン酸＝３５％、リン酸＝３０％粉材
／液剤比＝２．Ｏｒ／ｍｌ ＊Ｎｏ、１４・・・クエン酸＝３０％、リン酸＝２５％
粉材／Ｉ＆剤比＝２．　０ｇ／ｒｎ１ ＊隘１５・・・クエン酸＝２４％、リン酸＝１５％粉材
／液剤比＝２．２ｇ／ｍｌ ＊Ｎａ１Ｂ・・・クエン酸＝２３％、リン酸＝７％粉材
／液剤比＝２．２ｇ／ｍｌ ＊ＮＯ，Ｌ７・・・リン酸−１０％ 粉材／液剤比−２，４ｇ／ｍｌ かくして得られた各硬化性組成物について、実施例１と
同様にして、（１）硬化時間、（２）２４時間経過後の
破砕強度（ｋｇｆ／ｃ＃）および（３）被膜厚さを測定
した。

結果は、第３表に示す通りである。

Ｎｏ、　１１ Ｎｏ、　１２ ＮＯ，１３ Ｎｏ、　１４ Ｎｏ、　１５ Ｎｏ、　１６ Ｎｏ、　１７ 第３表 ３０秒以内　　測定不能 ３０秒以内　　測定不能 ３０秒以内　　測定不能 硬化せず　　　測定不能 硬化せず　　　測定不能 硬化せず　　　測定不能 硬化せず　　　測定不能 測定不能 測定不能 測定不能 測定不能 測定不能 測定不能 測定不能 第３表に示す結果から明らかな様に、液剤として使用す
るクエン酸とリン酸との配合条件が本発明の範囲外とな
る場合には、極めて短時間内に硬化してしまうか、或い
は逆に硬化しないか、或いは疑似的に硬化するものの機
械的強度を殆ど有しないものとなるなどの致命的な欠陥
が生じており、実用に供し得ない。

比較例２〜５ 以下に示す粉材と液剤とからなる市販品または公知の医
科用もしくは歯科用の硬化性組成物の物性を実施例１と
同様にして測定した。

［比較例２コ　： ＊アパタイト系市販品Ａ 粉材・・・α−リン酸カルシウム 液剤・・・有機高分子酸水溶液 粉材／液剤比＝１．３ｇ／ｇ ［比較例３］　： ＊特開昭６２−７２３６３号公報に記載されたも粉材・
・・リン酸四カルシウム 液剤・・・クエン酸水溶液 粉材／液剤比＝２．０ｇ／ｇ ［比較例４］　： ＊特開平１−１７６２５２号公報に記載されたもの 粉材・・・リン酸四カルシウム＋リン酸水素カルシウム 液剤・・・リン酸水溶液 粉材／液剤比＝３．８ｇ／ｇ ［比較例５コ　： ＊特開平１−１０００４９号公報に記載されたもの 粉材・・・α−リン酸三カルシウム＋リン酸四カルシウ
ム 液剤・・・クエン酸十サッカロース＋キトサン混合水溶
液 粉材／液剤比＝２．０ｇ／ｇ かくして得られた各硬化性組成物について、実施例１と
同様にして、（１）硬化時間、（２）２４時間経過後の
破砕強度（）ｃｇｆ／ｃｄ）および（３）被膜厚さを測
定した。

結果は、第４表に示す通りである。

第４表 ６分１０秒 ２分５０秒 ３５分 ８分５０秒 ２０μｍ ５７μｍ ２２μｍ ３９μｍ 第４表に示す結果から明らかな様に、適切な硬化時間（
好ましくは、２〜１０分間程度）、骨、歯などの代替物
となり得る破砕強度（好ましくは、１０００　ｋｇｆ／
ｃｄ以上）、取扱い容易な柔らかさ（好ましくは、薄膜
度３０μｍ以下）などの特性を全て兼ね備えたものはな
く、いずれも特定の物性が良好である場合には、他の物
性が劣るものとなっている。

参考例１ 本発明による硬化性組成物の液剤において、物性改善が
認められるクエン酸とリン酸との配合関係（特許請求の
範囲第１項に記載の通常の範囲）、高強度の発現が認め
られるクエン酸とリン酸との配合関係（前記のより好ま
しい範囲）および最高強度の発現が認められるクエン酸
とリン酸との配合関係（前記の最も好ましい範囲）をグ
ラフ化して示すと、第１図に示す通りである。

最外側の線で囲まれた領域が、通常の範囲を示し、真中
の線で囲まれた領域が、より好ましい範囲を示し、最内
側の線で囲まれた領域が、最も好ましい範囲を示す。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明で使用する液剤の組成が硬化体の性能
に及ぼす影響を示すグラフである。 （以　上） 第 リンａ七農ａ　（Ｙ） 手続補正書 （自発） 平成２年１２月１９日 平成２年特許願第２６２９０３号 発明の名称 大阪セメント株式会社 代 理 人 大阪市中央区平野町２−１−２沢の鶴ビル酋０６　（２
０３）　０９４１ 補正の内容 別紙添付の通り 補正の内容 １　明細書第１６頁第１表を下記の通りに訂正する。 ［第１表 磁１６分１０秒　１１３０　２０μｍ Ｎａ２　５分５０秒　１２３１　２１μｍ１１ｍ３　４
分４５秒　１３３９　２７ｔｔｒｎ磁４５分２０秒　１
８２８　２２μｍ Ｎ１ｏ、５　５分１０秒　１２４３　３０ｔｔｒｎ阻６
４分５０秒　１６１９　２４μｍ 隘７４分　５秒　１２８３　２３μｍ　　」明細書第２
１頁第１４行「粉材・・・α−リン酸カルシウム」とあ
るのを［粉材・・・α−リン酸三カルシウム」と訂正す
る。 （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ［１］生体に対し無害且つ生体に対し親和性を有する被
   覆層を有するリン酸四カルシウムを主成分とする粉末１
   ００部とクエン酸およびリン酸を主成分とする酸性水溶
   液５〜８０部（酸として）とからなることを特徴とする
   高強度硬化体形成用組成物。 ［２］クエン酸およびリン酸を主成分とする酸性水溶液
   が、 （ａ）２５％≦クエン酸≦５０％、 （ｂ）３０％≦クエン酸＋リン酸≦７０％、（ｃ）１０
   ％≦クエン酸−リン酸≦５０％ なる濃度関係を全て満足する請求項［１］に記載の高強
   度硬化体形成用組成物。 ［３］酸性水溶液に含まれるリン酸が、オルトリン酸、
   ピロリン酸、ポリリン酸、メタリン酸および亜リン酸の
   少なくとも一種である請求項［１］または［２］に記載
   の高強度硬化体形成用組成物。