JPH0433767B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、特定臓器の描出、特定疾患の検出お
よび生理活性化合物の動態検査などを目的とした
核医学的用途に有用な、新しい安定な放射性金属
標識つき放射性診断剤に関するものである。すな
わち、本発明は、 化学式 （式中Ｒは炭素数１〜３のアルキル基からなる
群から選ばれた基を表わし、ｎは０〜３ の整数
を表わす。） で示されるチオセミカルバゾン誘導体（以下これ
らを総称して、アミノPTSと略称する）を、特
定臓器および特定疾患部位への局在性を有する生
理活性化合物と結合させて形成することからなる
化合物（以下非放射性キヤリヤと略す）を含むこ
とを特徴とする非放射性組成物に関するものであ
り、また他の点からは、アミノPTSを該生理活
性化合物を結合させて形成することからなる非放
射性キヤリヤを含むことを特徴とする非放射性組
成物を、放射性金属イオンを含有する溶液と接触
させて形成することからなる放射性金属標識つき
安定な放射性診断剤に関するものである。 特定臓器の描出、特定疾患の検出および動態検
査などを目的とした非侵襲的核医学診断のため
に、従来、ヨードー131で標識された生理活性化
合物が汎用されて来た。例えば、血液循環系の描
出および動態検査に用いられるヨードー131標識
人血清アルブミン、血栓の検出を目的としたヨー
ドー131標識フイブリノーゲンなどが挙げられる。
しかしながら、ヨードー131は、半減期が約８日
と長く、かつ、核医学診断に有用なガンマ線の他
に、ベータ線を放出するため、被験者に多量の放
射線被曝を与える欠点があることが指摘されてい
る。 核医学診断により敵した物理的特性を有する放
射性金属、他の方法により生理活性化合物に導入
し、有用な放射性診断剤を得ようとする試みが続
けられている。すなわち、キレート結合の形成を
期待して、生理活性化合物に直接、放射性金属塩
を作用させておこなう標識法である。例えば、人
血清アルブミンに適当な還元剤の存在下に、過テ
クネチウム酸塩の形でテクネチウム−99mを含む
水溶液を作用させて、テクネチウム−99m標識人
血清アルブミンを得る方法、ブレオマイシンに、
塩化インジウムの形でインジウム−111を含む水
溶液を作用させて、インジウム−111標識ブレオ
マンシンを得る方法などがこれにあたる。しかし
ながら、これら、標識されるべき生理活性化合物
のキレート形成性は、必ずしも大きくなく、前記
のテクネチウム−99m標識人血清アルブミン、イ
ンジウム−111標識ブレオマンシンの場合におい
ても、体内投与後の安定性が低く、放射能の体内
挙動が、生理活性化合物の挙動と一致せず、核医
学診断を目的とする用途において、満足すべきも
のではないことが指摘されてきた。 ここで言う生理活性化合物とは、特定臓器また
は特定患部位に特異な集積性を示し、または、生
体内における生理的な諸状態に対応した特異な動
態をとるような化合物を指すものであり、その体
内挙動を追跡することにより、各種の診断に有用
な情報を提供することが期待されるような化合物
である。このような生理活性化合物に、優れた物
理的特性を有する放射性金属を安定に、しかも、
該化合物の生理活性をそこなうことなく導入する
ことができれば、核医学診断において、極めて有
用なようとが期待され、核医学界においてそのよ
うな放射性診断剤の出現が強く要望されていると
ころである。 本発明者らは、先に、同様の基本的構想で研究
を進めた結果、３−オキソブチラ−ルビス（Ｎ−
メチルチオセミカルバゾン）カルボン酸を見い出
した（特昭開56−34664）。しかしながら、この化
合物の生理活性物質に対する反応未端は、カルボ
ン酸であり、本発明のアミノPTS（反応未端アミ
ノ基）とは、生理活性物質との結合のための反応
方法などがおのずと異なるものである。また、上
田らは、本発明者らと同じ基本的考え方により研
究を進め、３−アミノメチレン−2.4−ペンタン
ジオン−ビス（チオセミカルバゾン）およびその
誘導体が有用であるとしている（特開昭57−
102860）が、その構造式から判断して、(1)キレー
ト形成基と、生理活性物質に対する反応末端（ア
ミノ基）があまりには接近していること、(2)反応
末端であるアミノ基が、二重結合を有する炭素に
結合しているため、アミノ基窒素上の電子密度が
低いこと、等により、生理活性物質との反応性に
問題点がなろうと予想される。 本発明の目的は、前記の要望に応えて、各種の
生理活性化合物の、優れた物理的性質を持つ放射
性金属標識化合物であるような、かつ、安定であ
り、更には、より容易な手法によつて得られるよ
うな、更には、該生理活性化合物の活性を保持し
た標識化合物であるような放射性診断剤を提供す
ることにある。 本発明者らは、アミノPTSの強いキレート形
成能力と、生理活性化合物のアミノ基もしくはカ
ルボキシ基と穏和な条件下で結合する能力を有す
るアミノ基をもつという点に着目し、実験検討を
加えた結果、非常に優れた非放射性組成物および
放射性診断剤を製造しう得ことを発見した。 すなわち、アミノPTSを、水溶性カルボジイ
ミドの存在下にカルボキシル基を有する生理活性
化合物と接触させるという極めて穏和な方法によ
つて生理活性化合物の変性および失活をともなう
ことなく、アミノPTSの末端アミノ基を介して
生理活性化合物との間に化学結合を形成せしめ、
非常に強いキレート形成能を持つた非放射性キヤ
リヤを製造しうることを見い出した。また、アミ
ノPTSがアノミ基を有しているという利点を生
かして、アミノ基を有する生理活性化合物に対し
ても、タンパクの化学修飾法として通常用いられ
るグルタルアルデヒド法により、グルタルアルデ
ヒドをアミノPTSとアミノ基を有する生理活性
化合物との架橋物質として、シツフ塩基を形成さ
せ、これに水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を
作用させることによつて極めて安定な非放射性キ
ヤリアを製造し得ることを見い出した。ついで、
これらの非放射性キヤリアを含む非放射組成物に
放射性金属イオンを含む水溶液を接触させるとい
う極めて簡便な方法によつて、放射性金属標識つ
き生理活性化合物であるような放射性診断剤を製
造し得ることを見い出した。 なお、核医学診断において汎用される過テクネ
チウム酸塩の形で市販されているテクネチウム−
99mなどの放射性金属イオンのように、そのまま
の原子価状態では前記の非放射性キヤリヤと強固
に結合しない場合、このような放射性金属イオン
を、強固な結合の形成に有利な低原子価状態に還
元するために、第一スズ塩等の還元剤をそのまま
の形で、またはイオン交換樹脂に吸着させた形で
あらかじめ非放射性組成物中に含有させておけ
ば、前述と同様の簡便な方法により放射性金属標
識つき放射性診断剤を製造し得る。 本発明の方法により製造される非放射性組成物
および放射性診断剤は、特定臓器の描出、特定疾
患の検出および動態検査を目的とした核医学的用
途に極めて有用な利点を有する。 まず非放射性キヤリヤおよび非放射性キヤリヤ
を含む非放射性組成物の特長について述べると以
下のごとくである。 (a) 製造後、充分な期間、安定である。 (b) アミノPTSが末端アミノ基を有するため、
一般にタンパクの化学修飾法に用いられる極め
て緩和な方法により製造し得るので、生理活性
化合物の失活、変性、分解など好ましくない副
反応をともなわない。 (c) 生理活性化合物の分子中に、アミノ基または
アルボキシル基のいずれかを有していれば、容
易に目的とする非放射性キヤリヤを製造し得
る。 (d) アミノ基もカルボキシル基も有しない生理活
性化合物の場合には、適当な方法によりアミノ
基またはカルボキシル基を導入した生理活性化
合物誘導体を前駆体として用意することによ
り、同様に非放射性キヤリヤを製造し得る。 (e) 放射性金属イオンを含む水溶液を接触させる
という操作だけで極めて簡便に放射性金属標識
つき放射性診断剤を調製することができる。 次に、放射性金属標識つき放射性診断剤につい
ての特長をあげれば、以下のごとくである。 (a) 製造後、充分な期間、安定である。 (b) 放射性金属による標識率はほぼ100％であり
極めて高い。 (c) 標識操作による、生理活性化合物の失活、変
性、分解などの好ましくない副反応はともなわ
ない。 (d) 半減期、放出ガンマ線エネルギーなどの物理
的特性の面で核医学診断に敵した種々の放射性
金属のうちから、目的とする核医学的診断に最
も敵した放射性金属を選ぶことができ、したが
つて、核医学診断における情報量、精度を向上
させ、かつ患者の被曝線量を軽減することがで
きる。 本発明にかかわる生理活性化合物について例示
すると、人血清アルブミン、ウロキナーゼ、フイ
ブリノーゲン、免疫抗体であるIgGの如きタンパ
ク、ブレオマイシン、カナマイシンの如き抗生物
質、ホルモン類、糖類、脂肪酸およびそれらの誘
導体が挙げられる。しかし、これらに限らず、特
定臓器または特定疾患部位に特異な集積性を示
し、または、生体内における生理的な諸状態に対
応した動態をとり、その体内挙動を追跡すること
により、各種の診断に有用な情報を提供すること
が期待されるような化合物であれば、本発明にか
かわる生理活性化合物として使用できる。 また、本発明にかかわる放射性金属について
は、核医学診断に敵した物理的特性を有し、その
ままの形で、もしくは適当な還元剤の存在下に、
アミノPTSと安定なキレートを形成するような
放射性金属であればよく、例えば、ガリウム−
67、ガリウム−68、インジウム−111、タリウム
−201、テクネチウム−99mなど、現在、核医学
分野で汎用されている放射性金属を挙げることが
できる。 本発明の実施について具体的に説明すると下記
のようになる。まず、本発明に使用するアミノ
PTSの製造方法についてであるが、下記の反応
式で示すように、相当するアミン誘導体()に無
水トリフロロ酢酸を作用させて、アミノ基を保護
したアシル本体()を経由して、ｐ−プロピオニ
ル誘導体()を得る。Howard Newmanの方法
（J.Org.Chem.30 1287（1965）により、炭酸カリ
ウムでトリフロロアセチル基をはずしたのち、相
当するイソニトロソ化合物()を経由して、目的
とするジチオセミカルバゾン誘導体()を得るこ
とができる。 （式中Ｒは炭素数１〜３のアルキル基からなる
群から選ばれた基を表わし、ｎは０〜３ の整数
を表わす。） 次に、非放射性キヤリヤについてであるが、グ
ルタルアルデヒド法による製造に際しては、水素
化ホウ素ナトリウムによる還元工程の前に、シツ
フ塩基化合物を単離する必要はなく、連続的に還
元工程に移ることはなんら差支えない。カルボジ
イミド法による製造において使用される水溶性カ
ルボジイミドは、１−シクロヘキシル−３−（２
−モルホリニル−４−エチル）カルボジイミド
（CMC）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド（EDC）のような、
一般に、タンパクの修飾剤として用いられるよう
なカルボジイミド化合物が敵している。グルタル
アルデヒド法、カルボジイミド法のいずれの場合
においても、反応の終了後の精製には、該生理活
性物の化学的、物理的性質を勘案して選択される
カラムクロマトグラフ法、ゲル過法、透析法な
どの通常の精製法が採られる。このようにして得
られた非放射性キヤリヤを溶液中に溶かすること
により非放射性組成物を得る。 また、所望により、標識すべき放射性金属イオ
ンの原子価状態を調節するための還元剤をあらか
じめ非放射性組成物に含有させておくことができ
る。ここで言う還元剤としては、薬剤学上、容認
される還元剤が使用されるが、好ましくは第一ス
ズ塩が挙げられる。本発明の実施において有用な
第一スズ塩は二価のスズが形成する塩であつて、
具体的には例えば、塩素イオン、フツ素イオンな
どのハロゲン陰イオン、硫酸イオン、硝酸イオン
などの複素無機酸残基イオン、酢酸イオン、クエ
ン酸イオンなどの有機酸残基イオンを形成する塩
を言う。 このようにして得られる非放射性組成物は、そ
のまま溶液の形で放射性金属による標識化に供し
てもよく、また、凍結乾燥法または水温減圧蒸発
法などの方法により溶媒を除去した乾燥品の形に
した後、放射性金属による標識化に供してもよ
い。 製造にあつたて、例えば、pHを調節するため
の酸、塩基または適当な緩衝液の添加、アスコル
ビン酸の如き酸化防止作用を有する化合物の安定
化剤としての添加、また塩化ナトリウムの如き等
張化剤、ベンジルアルコールのような保存剤を添
加することは、本非放射性組成物の目的とする用
途をなんら妨げるものではない。 次に放射性金属標識つき放射性診断剤について
であるが、非放射性組成物と接触させる放射性金
属イオンを含む水溶液への、pHを調節するため
の酸、塩基または適当な緩衝液の添加、放射性金
属イオンの原子価状態を調節するための還元剤又
は酸化剤の添加、および安定化剤、等張化剤、保
存剤の添加は、本放射性金属標識つき放射性診断
剤の目的とする用途をなんら妨げるものではな
い。 非放射性キヤリヤの量については、放射性金属
と安定なキレートを形成するに充分な量であれば
よく、かつ薬剤学上許容される範囲であることが
望ましいことはいうまでもない。また、所望によ
り加えられる第一スズ塩については、放射性金属
イオンを適当な原子価状態に還元するのに充分な
量で、しかも薬剤学上許容される範囲であればよ
い。 接触させる放射性金属の放射能は任意である
が、目的とする核医学診断を実施するに際して、
充分な情報が得られるような放射能であり、か
つ、被験者の放射線被曝を可能な限り低くするよ
うな放射能の範囲であることが望ましいのはいう
までもない。 投与方法については、一般に静脈内投与が行わ
れるが、標識されるべき生理活性化合物の投与後
その活性が発現されるに有利な投与方法であれば
よく、他の投与方法も実施し得る。 以下に実施例をあげながら、本発明をさらに具
体的に説明する。 実施例 １ １−（ｐ−アミノエチル）フエニルプロパン1.2
−ジオン−ビス（４−メチルチオセミカルバゾ
ン）を人血清アルブミンに結合させた非放射性キ
ヤリヤを含む非放射性組成物 人血清アルブミン（凍結乾燥品）75mgを５mlの
水に溶解した。この溶液を液とする。別に、１
−（Ｐ−アミノエチル）フエニルプロパン−１，
２−ジオン−ビス（４−メチルチオセミカルバゾ
ン）を５mg／mlになるようにジメチルホルムアミ
ドに溶解し、この溶液より0.5mlを取り、液に
加える。0.1N塩酸溶液でpHを約4.6に調整する。
この液を液とする。更に、10mg／mlの濃度の１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩水溶液1.3mlを液に加え
た後0.1N塩酸溶液で再びpHを約4.6に調整し、５
℃以下の温度で約10時間攪拌を続けた。 上記混合溶液を通常の透析チユーブ中に入れ、
常法により一昼夜透析したのち、遠心分離し、凍
結乾燥して、白色の結晶の非放射性キヤリヤを得
た。この結晶67mgを、窒素ガスを吹きこんで溶存
酸素を除去した0.2M酢酸緩衝液（pH＝2.64）５
mlに溶解し、次いで、0.1mM塩化第一スズ水溶
液2.0mlを加え、さらにアスコルビン酸1.2mgを加
え、完全に溶解させた。この溶液を孔径0.22μm
のフイルターを通して1.5mlずつ、内部を窒素置
換したバイアルに充填し、目的とする非放射性組
成物を得た。以上の操作は全て無菌的におこなつ
た。 本実施例により得られた非放射性組成物は、ご
く薄井淡黄色の澄明な液である。 実施例 ２ １−（ｐ−アミノメチレン）フエニルプロパン
−１，２−ジオン−ビス（４−メチルチオセミカ
ルバゾン）を人血清アルブミンに結合させた非放
射性キヤリヤを含む非放射性組成物 １−（ｐ−アミノメチレン）フエニルプロパン
−１，２−ジオン−ビス（４−メチルチオセミカ
ルバゾン）５mgを２mlのジメチルホルムアミドに
溶解し、この溶液に、グルタルアルデヒドを１−
ｐ−（アミノメチレン）フエニルプロパン−１，
２−ジオン−ビス（４−メチルチオセミカルバゾ
ン）を等モルになるように加え、約15分間、室温
で攪拌した。この溶液を液とする。別に、人血
清アルブミン（凍結乾燥品）100mlを10mlの
0.01Mリン酸緩衝液−0.15M食塩液混合液（pH＝
7.4）に溶解した。この溶液を液とする。氷冷
下に液の1.0mlを液に加え、同じ温度で約30
分間攪拌反応させた。更に反応液に、水素化ホウ
素ナトリウム１mgを加え、約１時間０〜４℃で攪
拌しながら還元を行なつた。 反応終了後、常法により、未反応試薬等を除く
ため、通常の透析チユーブ中に入れ、24時間透析
し、非放射性キヤリヤを含む溶液を得た後、直ち
に、溶液を孔径0.22μmのフイルターを通して1.0
mlずつ、バイアルに充填し、凍結乾燥することに
より、目的とする非放射性組成物を得た。以上の
操作は全て無菌的におこなつた。 本実施例により得られた非放射性組成物は、水
を加えて溶解するとき、ごく薄い淡黄色の澄明な
液を与える。 実施例 ３ １−（ｐ−アミノメチレン）フエニルプロパン
−１，２−ジオン−ビス（４−メチルチオセミカ
ルバゾン）をウロキナーゼに結合させた非放射性
キヤリヤを含む非放射性組成物 氷浴上、精製ウロキナーゼ（凍結乾燥品）50mg
を５mlの水に溶解した。この溶液を液とする。
別に１−（ｐ−アミノメチレン）フエニルプロパ
ン−１，２−ジオン−ビス（４−メチルチオセミ
カルバゾン）を５mg／mlになるようにジメチルホ
ルムアミドに溶解し、この溶液より0.5mlを取り、
液に加える。ついで0.1N塩酸溶液でpHを約4.6
に調整する。この液を液とする。更に、50mg／
mlの濃度の１−シクロヘキシル−３−（２−モル
ホリニル−４−エチル）カルボジイミド水溶液
1.5mlを液に加えた後、0.1N塩酸溶液で再びpH
を4.6に調整し、５℃以下の温度で約２時間攪拌
した。 反応終了後、未反応試薬等を脱塩的に除くた
め、溶出剤として0.01Mリン酸緩衝液−0.15M食
塩液混合液（pH＝7.4）を用い、反応溶液をセフ
アデツスクＧ−50（２×30cmカラム）にかけた後、
ウロキナーゼについて、5.0mg／mlになるように、
0.01Mリン酸緩衝液−0.15M食塩混合液を用い希
釈し、次に孔径0.22μmのフイルターを通して1.5
mlずつ、バイアルに充填し、目的とする非放射性
組成物を得た。以上の操作は全て無菌的におこな
つた。 本実施例により得られた非放射性組成物は、ご
く薄い淡黄色の澄明な液である。 実施例 ４ テクネチウム−99m標識つき放射性診断剤の製
造 実施例１の方法によつて得た非放射性組成物の
1.0mlを、過テクネチウム酸ナトリウムの形でテ
クネチウム−99m、3mCiを含む生理食塩水溶液
0.5mlと混合し、よく攪拌することにより、テク
ネチウム−99m標識つき放射性診断剤を得た。 本実施例で得られたテクネチウム−99m標識つ
き放射性診断剤は、ごく薄い淡黄色の澄明な液で
あり、pHは約3.0である。 実施例 ５ ガリウム−67標識つき放射性診断剤の製造 実施例２の方法によつて製造された非放射性組
成物を0.2M酢酸緩衝液（pH＝4.0）1.0mlで完全
に溶解し、次いで塩化ガリウムとして、ガリウム
−67、2mciを含有する0.01N塩酸溶液0.5mlを加
えて、ガリウム−67標識つき放射性診断剤を得
た。 本実施例で得られたガリウム−67標識つき放射
性診断剤は、ごく薄い淡黄色の澄明な液であり、
pHは約3.7である。 実施例 ６ テクネチウム−99m標識つき放射性診断剤の性
質 実施例４の方法で製造されたテクネチウム−
99m標識つき放射性診断剤の標識率を調べるた
め、シリカゲルを保持層とし、メチルエチルケト
ンを展開溶媒とする薄層クロマトグラフイーをお
こない、ラジオクロマトスキヤナーで走査した。
放射能は原点に単一なピークとして描出され、遊
離の過スクネチウム酸イオンに相当する放射能ピ
ーク（Rf＝1.0）など放射性夾雑物の存在を認め
なかつた。 次いで、ベロナール緩衝液（pH＝8.6）を展開
液とし、セルロースアセテートを泳動膜とする電
気泳動（1.7mA／cm、15分）をおこなつた後、ラ
ジオクロマトスキヤナーで走査した。放射能の位
置は、原線から正側に1.8cmの場所に単一ピーク
として認め、かつ、この放射能ピークの位置は、
ポンソー3Rによる人血清アルブミンの発色バン
ドと一致した。 上記の結果から、本発明の方法で製造されたテ
クネチウム−99m標識つき放射性診断剤の標識率
は、ほぼ100％であり、かつ、その電荷状態につ
いても人血清アルブミンと差異を認めなつた。 実施例 ７ テクネチウム−99m標識つき放射性診断剤の動
物体内分布 実施例４の方法で製造されたテクネチウム−
99m標識つき放射診断剤の各々0.1mlずつをとり、
複数のS.D.系雌ラツトの尾静脈に投与し、血中濃
度の経時変化を調べた。対照として従来の方法で
テクネチウム−99mを直接標識したテクネチウム
−99m標識人血清アルブミンおよびヨードー131
で標識したヨードー131標識人血清アルブミンに
ついて、同様の試験をおこない比較した。血中濃
度の絶対値（％投与量／ｇ，平均値）の推移を、
テネクチウム−99mで直接標識したテクネチムウ
−99m標識人値清アルブミンおよびヨードー131
標識人血清アルブミンと共に次表に示す。

【表】

【表】 本実施例により明らかなように、本発明のテク
ネチウム−99m標識つき放射性診断剤は、従来の
方法により直接的に標識して得られたテクネチウ
ム−99m標識人血清アルブミンおよびヨードー
131標識人血清アルブミンに較べて、長時間にわ
たつて極めて高い血中濃度が維持されることが明
らかとなつた。本発明のテクネチウム−99m標識
つき放射性診断剤の高い体内安定性が照明され、
血液循環系の描出、動態検査および定量的測定法
を目的とする核医学診断の用途に極めて適したも
のであることが示された。 実施例 ８ ガリウム−67標識つき放射性診断剤の性質 実施例５の方法で製造されたガリウム−67標識
つき放射性診断剤の標識率を調べるため、ベロナ
ール緩衝液（pH＝8.6）を展開液とし、セルロー
スアセテートを泳動膜とする電気泳動（1.7mA／
cm、15分）をおこなつた後、ラジオクロマトキヤ
ナーで走査した。放射能の位置は、原線から正側
に1.8cmの場所に単一ピークとして現われ、かつ
この放射能ピークの位置は、ポンソー3Rによる
人血清アルブミンの発色バンドと一致した。 上記の結果から、本発明の方法で製造されたガ
リウム−67標識つき放射性診断剤の標識率は、ほ
ぼ100％であり、かつその電荷的状態についても、
人血清アルブミンと差異を忍めなかつた。 実施例 ９ ウロキナーゼを生理活性物質として使用した非
放射性組成物の性質 実施例３の方法で製造された非放射性組成物の
酵素活性を、Ｎ−α−アセチル−Ｌ−リジンメチ
ルエステルを用いるエステル分解法で測定した結
果、出発物質である精製ウロキナーゼの酵素活性
とほぼ同じであつた。 上記の結果から、本発明の方法で製造された非
放射性キヤリヤの生理活性は全く損なわれていな
いことが確認された。また、この非放射性キヤリ
ヤをインジウム−111、ガリウム67で標識しても
同様の酵素活性は保たれており、本発明の放射性
診断剤の生体内挙動は出発物質であるウロキナー
ゼと差異はないものと考えられる。 実施例 10 非放射性組成物の安定性（その１） 実施例１の方法で製造された非放射性組成物
を、冷蔵庫（４〜８℃）中で30日間保存した後、
実施例４の方法によりテクネチウム−99m標識つ
き放射性診断剤とし、これについて、実施例６の
方法により薄層クロマトグラフイーおよび電気泳
動を実施し、更に実施例７の方法によりラツトに
おける体内挙動を調べた。 いずれの場合も、製造直後の非放射性組成物を
用いておこなつた実験の結果と同様の結果が得ら
れ、製造直後および30非間保存後の非放射性組成
物の間に差を認めなつた。 実施例 11 非放射性組成物の安定性（その２） 実施例２の方法で製造された非放射性組成物
を、冷蔵庫（４〜８℃）中で30日間保存した後、
実施例５の方法によりガリウム−67標識つき放射
性診断剤とし、これについて、実施例８の方法に
より電気泳動を実施した。電気泳動の結果は、単
一な放射能ピークとして現われ、ポンソー3Rに
よる発色は、人血清アルブミンの発色と一致し、
製造直後および30日間保存後の非放射性組成物の
間に差を認めなかつた。 実施例 12 テクネチウム−99m標識つき放射性診断の安定
性 実施例４の方法で製造したテクネチウム−99m
標識つき放射性診断剤を常温（24〜27℃）で36時
間保存した後、実施例６の方法により薄層クロマ
トグラフイーおよび電気泳動を実施し、更に実施
例７の方法によりラツトにおける体内挙動を調べ
た。 いずれの場合も製造直後のテクネチウム−99m
標識つき放射性診断剤について得られた結果と同
様の結果が得られ、製造直後および36時間保存後
のテクネチウム−99m標識つき放射性診断剤の間
に差異を認めなつた。 実施例 13 ガリウム−67標識つき放射性診断剤の安定性 実施例５の方法で製造されたガリウム−67標識
つき放射性診断剤を常温（24〜27℃）で３日間保
存した後、実施例８の方法により電気泳動を実施
した。電気泳動の結果は単一な放射能ピークとし
て現われ、ポンソー3Rによる発色は、人血清ア
ルブミンそのものの発色と一致し、製造直後およ
び３日間保存後のガリウム−67標識つき放射性診
断剤の間に差を認めなつた。 実施例 14 非放射性組成物の毒性 実施例１〜３に示した方法により得られた非放
射性組成物（実施例２による非放射性組成物につ
いては、0.2M酢酸緩衝液により完全に溶解した
ものを使用）を、S.D.系雌雄ラツト各５匹の各群
に対し、体重100ｇあたり１mlを（予定している
人体投与量の600倍に相当）、またICR系雌雄マウ
ス各５匹の各群に対し体重10gあたり0.5ml（予定
している人体投与量の3000倍）を、いずれも静脈
内投与した。別に対照群とて同数の各動物群に対
して、同容量の生理食塩水を静脈内投与した。以
上の各動物10日間飼育し、毎日体重変化を記録し
た。体重変化において、非放射性組成物を投与し
た群と対照群の間には有意の差は忍められなつ
た。10日間の飼育観察の後、すべての動物を解剖
し、各臓器について異常の有無を観察したが、異
常を忍めた動物はなかつた。すなわち、本発明の
製剤は予定している人体投与量の600ないし3000
倍を２種の実験動物に投与した場合においても全
く異常は忍められなつた。 実施例 15 テクネチウム−99m標識つき放射性診断剤の毒
性 実施例４に示した方法により得られたテクネチ
ウム−99m標識つき放射性診断剤を、放射能を適
度に減衰させた後、実施例14と同様の方法により
試験をおこなうとき、テクネチウム−99m標識つ
き放射性診断剤を投与した群と対照群の間には有
意の差は忍められなかつた。10日間の飼育観察の
後、すべての動物を解剖し、各臓器について異常
の有無を観察したが、異常を認めた動物はなかつ
た。すなわち、本発明の製剤は予定している人体
投与量の400ないし2000倍を２種の実験動物に投
与した場合においても全く異常は認められなつ
た。 以上の実施例を示して本発明を説明したきた
が、当業者は、これらの実施例が、本発明を例示
するために意図されたものであり、その範囲をな
んら制限するのではないことを理解すべきであ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、Ｒは炭素数１〜３のアルキル基、ｎは
   ０〜３の整数を表す。） で示されるチオセミカルバゾン誘導体にそのアミ
   ノ基（−NH₂）を介して生理活性化合物を化合
   結合させて形成された物質からなる放射性金属標
   識用担体。 ２ 生理活性化合物が蛋白、抗生物質、ホルモ
   ン、糖および脂肪酸ならびにそれらの誘導体から
   なる群より選択されたものである、特許請求の範
   囲第１項記載の放射性金属標識用担体。 ３ 式 （式中、Ｒは炭素１〜３のアルキル基、ｎは０
   〜３の整数を表す。） で示されるチオセミカルバゾン誘導体にそのアミ
   ノ基（−NH₂）を介して生理活性化合物を化学
   結合させて形成された物質からなる放射性金属標
   識用担体と、放射性金属を当該担体とキレート結
   合可能な原子価状態に還元することができる量の
   還元剤を含有してなる、放射性金属標識用担体組
   成物。 ４ 還元剤が第１スズ塩である、特許請求の範囲
   第３項記載の放射性金属標識用担体組成物。 ５ 式 （式中、Ｒは炭素数１〜３のアルキル基、ｎは
   ０〜３の整数を表す。） で示されるチオセミカルバゾン誘導体にそのアミ
   ノ基（−NH₂）を介して生理活性化合物を化学
   結合させて形成された物質からなる放射性金属標
   識用担体に、放射性金属を担持させてなる、放射
   性診断剤。 ６ 放射性金属がテクネチウムである、特許請求
   の範囲第５項記載の放射性診断剤。 ７ テクネチウムが過テクネチウム酸イオンであ
   る、特許請求の範囲第６項記載の放射性診断剤。