JPH0414089B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規トロポロン系化合物又はその銅錯
化合物、もしくはそれを有効成分として含有する
抗腫瘍薬に関する。 即ち、本発明は、一般式：
化合物、もしくはそれを有効成分として含有する
抗腫瘍薬に関する。 即ち、本発明は、一般式：
【式】
【式】
又は
【式】
（式中、R1：Ｈ又はC1〜C3の低級アルキル基、
R2はC1〜C3の低級アルキル基、メトキシ基また
はハロゲン基で置換されたフエニル基あるいは未
置換のフエニル基、R3はC1〜C3の低級アルキル
基） で表わされるトロポロン系化合物又はその銅錯化
合物もしくは、それを有効成分とする抗腫瘍薬に
関する。 本発明の化合物は新規なものであり、次の反応
式で示される方法により製造される。 又は すなわち、トロポロン系化合物、例えば４−イ
ソプロピルトロポロン（ヒノキチオール）と、ベ
ンツアルデヒドジエチルアセタールとの混合物を
加熱すると、３−（α−エトキシベンジル）−６−
イソプロピルトロポロン（）及びα，α−ビス
（６−イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−トロ
ポリル）トルエン（）が得られる。また、トロ
ポロンと、１−エトキシイソクロマンとを同様に
加熱して反応させると、３−（１−イソクロマニ
ル）トロポロン（）が得られる。これらのトロ
ポロン系化合物は常法により銅錯塩に導くことが
できる。 上記の方法で得られた化合物は強い抗腫瘍作用
をもち、医薬品としての用途が期待される。 実施例 以下、本発明ついて実施例により更に詳細に説
明する。 実施例 １ ３−（α−エトキシベンジル）−６−イソプロピ
ルトロポロン（Ｉ−ａ）（式中、R1＝イソプロ
ピル基、R2＝フエニル基、R3＝エチル基）の
製造。 ベンチアルデヒドジエチルアセタール5.9ｇと
４−イソプロピルトロポロン4.5ｇとの混合物を
アルゴン気流中160−170℃で６時間加熱溶融し
た。次いで、反応混合物をシリカゲルカラムクロ
マトで分離精製し、石油エーテル−酢酸エチルの
混合溶媒溶出部分より粘稠な油状物（bp＝140
℃／0.005mmHg）（Ｉ−ａ）１ｇ（12％）を得た。 NMR（CDCl3）σ：1.24（6H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
1.25（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、2.85（1H、ｍ）、3.58
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、6.12（1H、ｓ）、6.93−
7.68（7H、ｍ）、7.95（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、9.26
（1H、broad）。MS：ｍ／ｅ：298（M+）。Anal.
Calcd C19H22O3：Ｃ、76.48：Ｈ、7.423。
Foud：Ｃ、76.52：Ｈ、7.48。 実施例 ２ ３−（α−エトキシ−４−メチルベンジル）−６
−イソプロピルトロポロン（Ｉ−ｂ）（式中、
R1＝イソプロピル基、R2＝４−ベチルフエニ
ル基、R3＝エチル基）の製造 ４−メチルベンツアルデヒドエチルアセタール
（6.4ｇ、33ｍmol）と、ヒノキチオール（2.8ｇ、
17ｍmol）との混合物をアルゴン気流中150℃で
６時間：加熱撹拌した。反応混合物をシリカゲル
クロマトグラフイーで分離精製して、粘稠な液体
として化合物（Ｉ−ｂ）（bp＝160−170℃／0.005
mmHg）を1.3ｇ（25％）を得た。 NMR（CDCl3）σ：1.20（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
1.38（6H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、2.29（3H、ｓ）、2.60
−3.20（1H、ｍ）、3.51（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
5.97（1H、ｓ）、6.70−8.00（7H、broad）、8.70−
9.30（1H、broad）。MS：ｍ／ｅ：312（M+）。
Anal.Calcd C20H24O3：Ｃ、76.89：Ｈ、
7.74Found：Ｃ、76.87：H7.80。 実施例 ３ ３−（α−エトキシ−４−メトキシベンジル）−
６−イソプロピルトロポロン（Ｉ−ｃ）（式中、
R1＝イソプロピル基、R2＝４−メトキシフエ
ニル基、R3＝エチル基）の製造 ４−メトキシベンツアルデヒドジエチルアセタ
ール（5.5ｇ、26ｍmol）と、ヒノキチオール
（４ｇ、24ｍmol）との混合物をアルゴン気流中
150℃で10時間加熱した。反応混合物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで分離精製して、
1.5ｇ（18.5％）の粘稠な液体（Ｉ−ｃ）を得た。
（bp＝180℃／0.005mmHg）。 NMR（CDCl3）σ：1.30（6H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
1.30（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、2.85（1H、ｍ）、3.58
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.80（3H、ｓ）、6.08（1H、
ｓ）、6.70−7.60（7H、ｍ）、8.05（1H、ｄ、Ｊ＝
10Hz）。MS：ｍ／ｅ：328（M+）。Anal.Calcd
C20H24O4：Ｃ、73.14：Ｈ、7.37Foud：Ｃ、
73.32H、7.50。 実施例 ４ α，α−ビス（６−イソプロピル−２−ヒドロ
キシ−３−トロポリル）トルエン（−ａ）
（式中、R1＝イソプロピル基、R2＝フエニル
基）の製造 実施例１の方法でシリカゲルカラムクロマトに
よるＩ−ａの溶出についで第２の溶出部から
mp.199−200℃の結晶（−ａ）3.16ｇ（28％）
を得た。 NMR（CDCl3）σ：1.27（12H、ｄ、Ｊ＝７
Hz）、2.48−3.26（2H、ｓ）、6.76（1H、ｓ）、6.82
−7.44（10H、ｍ）、9.53（2H、broad）。MS：
ｍ／ｅ：416（M+）。Anal.Calcd C27H28O4：Ｃ、
77.86：Ｈ、6.78Foud：Ｃ、77.79：Ｈ、6.82。 実施例 ５ α，α−ビス（６−イソプロピル−２−ヒドロ
キシ−３−トロポリル）−４−メトキシトルエ
ン（−ａ）（式中、R1＝イソプロピル基、R2
＝４−メトキシフエニル基）の製造 ヒノキチオール（４ｇ、24ｍmol）と、アニス
アルデヒドジエチルアセタール（2.5ｇ、12ｍ
mol）との混合物をアルゴン気流中180℃で２時
間加熱した。反応後、熱メタノールに溶し、冷却
して結晶を析出させた。結晶をろ取し、母液を濃
縮して、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラ
フイーで分離し、結晶を析出させた。前にろ取し
た結晶と合せてエタノールより再結晶して、
mp.204〜205℃の結晶（−ｂ）を得た〔収量1.8
ｇ（33.6％）〕。 NMR（CDCl3）σ：1.30（12H、ｄ、Ｊ＝７
Hz）、2.48−3.24（2H、ｍ）、3.85（3H、ｓ）6.56
（1H、ｓ）、6.60−7.51（10H、ｍ）、9.02（2H、
broad）。MS：ｍ／ｅ：446（M+）。Anal.Calcd
C27H30O5：Ｃ、75.31：Ｈ、6.77Foud：Ｃ、
75.42：Ｈ、6.75。 実施例 ６ α，α−ビス（６−イソプロピル−２−ヒドロ
キシ−３−トロポリル）−４−メチルトルエン
（−ｃ）（式中、R1＝イソプロピル基、R2＝
メチルフエニール基）の製造 ヒノキチオール（3.28ｇ、20ｍmol）と、４−
メチルベンツアルデヒドジエチルアセタール
（2.4ｇ、12ｍmol）との混合物をアルゴン気流
中、180℃で６時間加熱した。反応液に石油エー
テルを加えて析出する結晶をろ取し、母液はシリ
カゲルを用いてカラムクロマトグラフイーで分離
した。石油エーテルと酢酸エチルとの混合溶液で
溶出する部分から結晶を得た。前にろ取した結晶
と合せ、ベンゼンより再結晶して、mp.231〜233
℃の結晶（−ｃ）1.60ｇ（37.2％）を得た。 NMR（CDCl3）σ：1.28（12H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、2.37（3H、ｓ）、2.50−3.30（2H、ｍ）、6.65
（1H、ｓ）、6.70−7.50（10H、broad）、9.00−9.72
（2H、broad）。MS：ｍ／ｅ：430（M+）。Anal.
Calcd C28H30O4：Ｃ、78.10：Ｈ、7.04。
Found：Ｃ、78.19：Ｈ、7.11。 実施例 ７ α，α−ビス（６−イソプロピル−２−ヒドロ
キシ−３−トロポリル）−４−クロロトルエン
（−ｃ）（式中、R1＝イソプロピル基、R2＝
４−フロロフエニル基）の製造 ヒノキチオール（3.28ｇ、20ｍmol）と、４−
クロロベンツアルデヒドジエチルアセタール
（2.57ｇ、12ｍmol）との混合物をアルゴン気流
中、180℃で６時間加熱した。反応混合物に石油
エーテルを加えて析出する結晶をろ取し、母液は
シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフイーで
分離した。石油エーテル−酢酸エチル（32：１）
の混合溶媒で溶出し、結晶を析出せさた。前にろ
取した結晶と合せてベンゼンから再結晶して、
mp.227〜228℃の結晶（−ｄ）を得た〔収量1.6
ｇ（35％）〕 NMR（CDCl3）σ：1.14（12H、ｄ、Ｊ＝８
Hz）、2.35−3.15（2H、ｍ）、6.62（1H、ｓ）、6.67
−7.55（10H、broad）、9.05−9.70（2H、broad）。
MS：ｍ／ｅ：451（M+）。Anal.Calcd
C27H27O4Cl：Ｃ、71.90：Ｈ、6.05。Found：Ｃ、
71.66：Ｈ、5.98。 実施例 ８ α，α−ビス（６−イソプロピル−２−ヒドロ
キシ−３−トロポリル）−４−メトキシトルエ
ン−銅錯塩（Ib−Cu）（式中、R1＝イソプロピ
ル基、R2＝４−メトキシフエニル基）の製造 実施例５の方法で得た−ｂ（0.5ｇ、1.12ｍ
mol）を30mlのクロロホルムに溶かし、これに酢
酸銅（0.5ｇ、2.2ｍmol）を少量の水に懸濁させ
たものを加えて２時間撹拌した。クロロホルム層
を分取し、水洗、乾燥後溶媒を濃縮して、
mp.300℃以上の緑色結晶を0.49ｇ（85％）を得
た。Anal.Calcd C29H28O5：Cu：Ｃ、70.29：Ｈ、
5.83。Found：Ｃ、70.41：Ｈ、5.91。 実施例 ９ ３−（１−イソクロマニル）−６−イソプロピル
トロポロン（−ａ）（式中、R1＝イソプロピ
ル基）の製造 １−エトキシイソクロマン8.15ｇ（45ｍmol）
と、ヒノキチオール５ｇ（30ｍmol）とをアルゴ
ン気流中で150−160℃に８時間加熱溶融した。反
応混合物をシリカゲルカラムクロマトで分離精製
して、ベンゼン溶出部から、mp.135−138℃の結
晶（−ａ）4.13ｇ（46％）を得た。 NMR（CDCl3）σ：1.23（6H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
2.50−3.50（3H、ｍ）、3.80−4.45（2H、ｍ）、6.62
（1H、ｓ）、6.72−7.40（7H、ｍ）、7.50（1H、ｄ、
Ｊ＝10Hz）、9.30（1H、broad）。MS：ｍ／ｅ：
296（M+）。Anal.Calcd C19H20O3：Ｃ、77.00：
Ｈ、6.80。Found：Ｃ、77.23：Ｈ、6.92。 実施例 10 ３−（１−イソクロマニル）トロポロン（−
ｂ）（式中、R1＝Ｈ）の製造 １−エトキシイソクロマン2.9ｇ（16ｍmol）
と、トロポロン1.3ｇ（10ｍmol）の混合物をア
ルゴン気流中で150−160℃に15時間加熱溶融し
た。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトで分
離精製して、石油エーテル−酢酸エチルの混合溶
媒溶出部からmp.175−178℃の結晶（−ｂ）
1.25ｇ（46％）を得た。 NMR（CDCl3）σ：2.53−3.51（2H、ｍ）、3.80
−4.54（2H、ｍ）、6.65（1H、ｓ）、6.73−7.71
（7H、ｍ）、9.03−9.65（1H、broad）。MS：ｍ／
ｅ：245（M+）。Anal.Calcd C16H14O3：Ｃ、
75.57：Ｈ、5.55。Found：Ｃ、75.61：Ｈ、5.51 実施例 11 ３−（１−イソクロマニル）−６−イソプロピル
トロポロン−銅錯塩（−ａ−Cu）（式中、R1
＝イソプロピル基）の製造 実施例９で得た化合物−a1ｇと、酢酸銅0.8
ｇとを、メタノール50mlとクロロホルム50mlに溶
かし、室温で２時間撹拌した。反応混合物をクロ
ロホルムで抽出し、クロロホルム層を分取し、水
洗し、乾燥した後、溶媒を濃縮して、mp.290°以
上の緑色結晶（−ａ−Cu）１ｇ（83％）を得
た。 抗腫瘍試験 KB−細胞増殖抑制試験 この試験は、KBB細胞をEagl′es minimal
essentiai medium（MEM）−10％Calf serm培地
に入れ、５％炭酸ガス培養器中37℃で培養したも
のを用いて実施した。まず、初日にKB細胞を２
×104／ml個を含むように希釈し、その３mlを60
mmの時計皿に植えた。次いで、第２日目に試験物
をそれぞれ100、30、10、３及び1μｇ／mlとなる
ように加えて同様に培養した。最後に、第４日目
に生存した細胞を時計皿面よりトリプシンを用い
てはずし、細胞数を計測した。このとき、細胞数
が薬物を加えなかつた方のコントロールに比して
実質50％の増殖抑制を示すのに必要とした薬物の
濃度（ED50）を求め、その薬物と癌細胞増殖抑
制効果として表現した。その結果を表１に示す。 担がんマウスの延命効果試験 CDFマウスの６匹を１グループとしてP388腫
瘍の細胞106個を各マウスに移植した後、第１日
及び第５日目に試験薬物をマウスの腹腔内に投与
した。延命の効果の判定は無処理群の生存日数に
対する投与群の生存日数の比（Ｔ／Ｃ％）で表示
した。その結果を上記表１に示す。
R2はC1〜C3の低級アルキル基、メトキシ基また
はハロゲン基で置換されたフエニル基あるいは未
置換のフエニル基、R3はC1〜C3の低級アルキル
基） で表わされるトロポロン系化合物又はその銅錯化
合物もしくは、それを有効成分とする抗腫瘍薬に
関する。 本発明の化合物は新規なものであり、次の反応
式で示される方法により製造される。 又は すなわち、トロポロン系化合物、例えば４−イ
ソプロピルトロポロン（ヒノキチオール）と、ベ
ンツアルデヒドジエチルアセタールとの混合物を
加熱すると、３−（α−エトキシベンジル）−６−
イソプロピルトロポロン（）及びα，α−ビス
（６−イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−トロ
ポリル）トルエン（）が得られる。また、トロ
ポロンと、１−エトキシイソクロマンとを同様に
加熱して反応させると、３−（１−イソクロマニ
ル）トロポロン（）が得られる。これらのトロ
ポロン系化合物は常法により銅錯塩に導くことが
できる。 上記の方法で得られた化合物は強い抗腫瘍作用
をもち、医薬品としての用途が期待される。 実施例 以下、本発明ついて実施例により更に詳細に説
明する。 実施例 １ ３−（α−エトキシベンジル）−６−イソプロピ
ルトロポロン（Ｉ−ａ）（式中、R1＝イソプロ
ピル基、R2＝フエニル基、R3＝エチル基）の
製造。 ベンチアルデヒドジエチルアセタール5.9ｇと
４−イソプロピルトロポロン4.5ｇとの混合物を
アルゴン気流中160−170℃で６時間加熱溶融し
た。次いで、反応混合物をシリカゲルカラムクロ
マトで分離精製し、石油エーテル−酢酸エチルの
混合溶媒溶出部分より粘稠な油状物（bp＝140
℃／0.005mmHg）（Ｉ−ａ）１ｇ（12％）を得た。 NMR（CDCl3）σ：1.24（6H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
1.25（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、2.85（1H、ｍ）、3.58
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、6.12（1H、ｓ）、6.93−
7.68（7H、ｍ）、7.95（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、9.26
（1H、broad）。MS：ｍ／ｅ：298（M+）。Anal.
Calcd C19H22O3：Ｃ、76.48：Ｈ、7.423。
Foud：Ｃ、76.52：Ｈ、7.48。 実施例 ２ ３−（α−エトキシ−４−メチルベンジル）−６
−イソプロピルトロポロン（Ｉ−ｂ）（式中、
R1＝イソプロピル基、R2＝４−ベチルフエニ
ル基、R3＝エチル基）の製造 ４−メチルベンツアルデヒドエチルアセタール
（6.4ｇ、33ｍmol）と、ヒノキチオール（2.8ｇ、
17ｍmol）との混合物をアルゴン気流中150℃で
６時間：加熱撹拌した。反応混合物をシリカゲル
クロマトグラフイーで分離精製して、粘稠な液体
として化合物（Ｉ−ｂ）（bp＝160−170℃／0.005
mmHg）を1.3ｇ（25％）を得た。 NMR（CDCl3）σ：1.20（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
1.38（6H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、2.29（3H、ｓ）、2.60
−3.20（1H、ｍ）、3.51（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
5.97（1H、ｓ）、6.70−8.00（7H、broad）、8.70−
9.30（1H、broad）。MS：ｍ／ｅ：312（M+）。
Anal.Calcd C20H24O3：Ｃ、76.89：Ｈ、
7.74Found：Ｃ、76.87：H7.80。 実施例 ３ ３−（α−エトキシ−４−メトキシベンジル）−
６−イソプロピルトロポロン（Ｉ−ｃ）（式中、
R1＝イソプロピル基、R2＝４−メトキシフエ
ニル基、R3＝エチル基）の製造 ４−メトキシベンツアルデヒドジエチルアセタ
ール（5.5ｇ、26ｍmol）と、ヒノキチオール
（４ｇ、24ｍmol）との混合物をアルゴン気流中
150℃で10時間加熱した。反応混合物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで分離精製して、
1.5ｇ（18.5％）の粘稠な液体（Ｉ−ｃ）を得た。
（bp＝180℃／0.005mmHg）。 NMR（CDCl3）σ：1.30（6H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
1.30（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、2.85（1H、ｍ）、3.58
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.80（3H、ｓ）、6.08（1H、
ｓ）、6.70−7.60（7H、ｍ）、8.05（1H、ｄ、Ｊ＝
10Hz）。MS：ｍ／ｅ：328（M+）。Anal.Calcd
C20H24O4：Ｃ、73.14：Ｈ、7.37Foud：Ｃ、
73.32H、7.50。 実施例 ４ α，α−ビス（６−イソプロピル−２−ヒドロ
キシ−３−トロポリル）トルエン（−ａ）
（式中、R1＝イソプロピル基、R2＝フエニル
基）の製造 実施例１の方法でシリカゲルカラムクロマトに
よるＩ−ａの溶出についで第２の溶出部から
mp.199−200℃の結晶（−ａ）3.16ｇ（28％）
を得た。 NMR（CDCl3）σ：1.27（12H、ｄ、Ｊ＝７
Hz）、2.48−3.26（2H、ｓ）、6.76（1H、ｓ）、6.82
−7.44（10H、ｍ）、9.53（2H、broad）。MS：
ｍ／ｅ：416（M+）。Anal.Calcd C27H28O4：Ｃ、
77.86：Ｈ、6.78Foud：Ｃ、77.79：Ｈ、6.82。 実施例 ５ α，α−ビス（６−イソプロピル−２−ヒドロ
キシ−３−トロポリル）−４−メトキシトルエ
ン（−ａ）（式中、R1＝イソプロピル基、R2
＝４−メトキシフエニル基）の製造 ヒノキチオール（４ｇ、24ｍmol）と、アニス
アルデヒドジエチルアセタール（2.5ｇ、12ｍ
mol）との混合物をアルゴン気流中180℃で２時
間加熱した。反応後、熱メタノールに溶し、冷却
して結晶を析出させた。結晶をろ取し、母液を濃
縮して、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラ
フイーで分離し、結晶を析出させた。前にろ取し
た結晶と合せてエタノールより再結晶して、
mp.204〜205℃の結晶（−ｂ）を得た〔収量1.8
ｇ（33.6％）〕。 NMR（CDCl3）σ：1.30（12H、ｄ、Ｊ＝７
Hz）、2.48−3.24（2H、ｍ）、3.85（3H、ｓ）6.56
（1H、ｓ）、6.60−7.51（10H、ｍ）、9.02（2H、
broad）。MS：ｍ／ｅ：446（M+）。Anal.Calcd
C27H30O5：Ｃ、75.31：Ｈ、6.77Foud：Ｃ、
75.42：Ｈ、6.75。 実施例 ６ α，α−ビス（６−イソプロピル−２−ヒドロ
キシ−３−トロポリル）−４−メチルトルエン
（−ｃ）（式中、R1＝イソプロピル基、R2＝
メチルフエニール基）の製造 ヒノキチオール（3.28ｇ、20ｍmol）と、４−
メチルベンツアルデヒドジエチルアセタール
（2.4ｇ、12ｍmol）との混合物をアルゴン気流
中、180℃で６時間加熱した。反応液に石油エー
テルを加えて析出する結晶をろ取し、母液はシリ
カゲルを用いてカラムクロマトグラフイーで分離
した。石油エーテルと酢酸エチルとの混合溶液で
溶出する部分から結晶を得た。前にろ取した結晶
と合せ、ベンゼンより再結晶して、mp.231〜233
℃の結晶（−ｃ）1.60ｇ（37.2％）を得た。 NMR（CDCl3）σ：1.28（12H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、2.37（3H、ｓ）、2.50−3.30（2H、ｍ）、6.65
（1H、ｓ）、6.70−7.50（10H、broad）、9.00−9.72
（2H、broad）。MS：ｍ／ｅ：430（M+）。Anal.
Calcd C28H30O4：Ｃ、78.10：Ｈ、7.04。
Found：Ｃ、78.19：Ｈ、7.11。 実施例 ７ α，α−ビス（６−イソプロピル−２−ヒドロ
キシ−３−トロポリル）−４−クロロトルエン
（−ｃ）（式中、R1＝イソプロピル基、R2＝
４−フロロフエニル基）の製造 ヒノキチオール（3.28ｇ、20ｍmol）と、４−
クロロベンツアルデヒドジエチルアセタール
（2.57ｇ、12ｍmol）との混合物をアルゴン気流
中、180℃で６時間加熱した。反応混合物に石油
エーテルを加えて析出する結晶をろ取し、母液は
シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフイーで
分離した。石油エーテル−酢酸エチル（32：１）
の混合溶媒で溶出し、結晶を析出せさた。前にろ
取した結晶と合せてベンゼンから再結晶して、
mp.227〜228℃の結晶（−ｄ）を得た〔収量1.6
ｇ（35％）〕 NMR（CDCl3）σ：1.14（12H、ｄ、Ｊ＝８
Hz）、2.35−3.15（2H、ｍ）、6.62（1H、ｓ）、6.67
−7.55（10H、broad）、9.05−9.70（2H、broad）。
MS：ｍ／ｅ：451（M+）。Anal.Calcd
C27H27O4Cl：Ｃ、71.90：Ｈ、6.05。Found：Ｃ、
71.66：Ｈ、5.98。 実施例 ８ α，α−ビス（６−イソプロピル−２−ヒドロ
キシ−３−トロポリル）−４−メトキシトルエ
ン−銅錯塩（Ib−Cu）（式中、R1＝イソプロピ
ル基、R2＝４−メトキシフエニル基）の製造 実施例５の方法で得た−ｂ（0.5ｇ、1.12ｍ
mol）を30mlのクロロホルムに溶かし、これに酢
酸銅（0.5ｇ、2.2ｍmol）を少量の水に懸濁させ
たものを加えて２時間撹拌した。クロロホルム層
を分取し、水洗、乾燥後溶媒を濃縮して、
mp.300℃以上の緑色結晶を0.49ｇ（85％）を得
た。Anal.Calcd C29H28O5：Cu：Ｃ、70.29：Ｈ、
5.83。Found：Ｃ、70.41：Ｈ、5.91。 実施例 ９ ３−（１−イソクロマニル）−６−イソプロピル
トロポロン（−ａ）（式中、R1＝イソプロピ
ル基）の製造 １−エトキシイソクロマン8.15ｇ（45ｍmol）
と、ヒノキチオール５ｇ（30ｍmol）とをアルゴ
ン気流中で150−160℃に８時間加熱溶融した。反
応混合物をシリカゲルカラムクロマトで分離精製
して、ベンゼン溶出部から、mp.135−138℃の結
晶（−ａ）4.13ｇ（46％）を得た。 NMR（CDCl3）σ：1.23（6H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
2.50−3.50（3H、ｍ）、3.80−4.45（2H、ｍ）、6.62
（1H、ｓ）、6.72−7.40（7H、ｍ）、7.50（1H、ｄ、
Ｊ＝10Hz）、9.30（1H、broad）。MS：ｍ／ｅ：
296（M+）。Anal.Calcd C19H20O3：Ｃ、77.00：
Ｈ、6.80。Found：Ｃ、77.23：Ｈ、6.92。 実施例 10 ３−（１−イソクロマニル）トロポロン（−
ｂ）（式中、R1＝Ｈ）の製造 １−エトキシイソクロマン2.9ｇ（16ｍmol）
と、トロポロン1.3ｇ（10ｍmol）の混合物をア
ルゴン気流中で150−160℃に15時間加熱溶融し
た。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトで分
離精製して、石油エーテル−酢酸エチルの混合溶
媒溶出部からmp.175−178℃の結晶（−ｂ）
1.25ｇ（46％）を得た。 NMR（CDCl3）σ：2.53−3.51（2H、ｍ）、3.80
−4.54（2H、ｍ）、6.65（1H、ｓ）、6.73−7.71
（7H、ｍ）、9.03−9.65（1H、broad）。MS：ｍ／
ｅ：245（M+）。Anal.Calcd C16H14O3：Ｃ、
75.57：Ｈ、5.55。Found：Ｃ、75.61：Ｈ、5.51 実施例 11 ３−（１−イソクロマニル）−６−イソプロピル
トロポロン−銅錯塩（−ａ−Cu）（式中、R1
＝イソプロピル基）の製造 実施例９で得た化合物−a1ｇと、酢酸銅0.8
ｇとを、メタノール50mlとクロロホルム50mlに溶
かし、室温で２時間撹拌した。反応混合物をクロ
ロホルムで抽出し、クロロホルム層を分取し、水
洗し、乾燥した後、溶媒を濃縮して、mp.290°以
上の緑色結晶（−ａ−Cu）１ｇ（83％）を得
た。 抗腫瘍試験 KB−細胞増殖抑制試験 この試験は、KBB細胞をEagl′es minimal
essentiai medium（MEM）−10％Calf serm培地
に入れ、５％炭酸ガス培養器中37℃で培養したも
のを用いて実施した。まず、初日にKB細胞を２
×104／ml個を含むように希釈し、その３mlを60
mmの時計皿に植えた。次いで、第２日目に試験物
をそれぞれ100、30、10、３及び1μｇ／mlとなる
ように加えて同様に培養した。最後に、第４日目
に生存した細胞を時計皿面よりトリプシンを用い
てはずし、細胞数を計測した。このとき、細胞数
が薬物を加えなかつた方のコントロールに比して
実質50％の増殖抑制を示すのに必要とした薬物の
濃度（ED50）を求め、その薬物と癌細胞増殖抑
制効果として表現した。その結果を表１に示す。 担がんマウスの延命効果試験 CDFマウスの６匹を１グループとしてP388腫
瘍の細胞106個を各マウスに移植した後、第１日
及び第５日目に試験薬物をマウスの腹腔内に投与
した。延命の効果の判定は無処理群の生存日数に
対する投与群の生存日数の比（Ｔ／Ｃ％）で表示
した。その結果を上記表１に示す。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中、 R1はＨ又はC1〜C3の低級アルキル基を示し； Ｑは【式】（たヾし、R2はC1〜C3の低 級アルキル基、メトキシ基またはハロゲン基で置
換されたフエニル基あるいは未置換のフエニル
基、R3はC1〜C3の低級アルキル基を示す、）、 （たヾし、R1、R2は既に定義した通りである。）
又は、 【式】を示す〕 で表されるトロポロン系化合物又はその銅錯化合
物。 ２ 一般式： 〔式中、 R1はＨ又はC1〜C3の低級アルキル基を示し； Ｑは【式】（たヾし、R2はC1〜C3の低 級アルキル基、メトキシ基またはハロゲン基で置
換されたフエニル基あるいは未置換のフエニル
基、R3はC1〜C3の低級アルキル基を示す、）、 （たヾし、R1、R2は既に定義した通りである。）
又は、 【式】を示す〕 を有効成分とする抗腫瘍薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP813483A JPS59134720A (ja) | 1983-01-20 | 1983-01-20 | 抗腫瘍薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP813483A JPS59134720A (ja) | 1983-01-20 | 1983-01-20 | 抗腫瘍薬 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58181088A Division JPS59134745A (ja) | 1983-09-28 | 1983-09-28 | 抗腫瘍作用を有するトロポロン誘導体 |
| JP18108783A Division JPS59134744A (ja) | 1983-09-28 | 1983-09-28 | 抗腫瘍作用を有するトロポロン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59134720A JPS59134720A (ja) | 1984-08-02 |
| JPH0414089B2 true JPH0414089B2 (ja) | 1992-03-11 |
Family
ID=11684813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP813483A Granted JPS59134720A (ja) | 1983-01-20 | 1983-01-20 | 抗腫瘍薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59134720A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9790158B2 (en) | 2012-06-22 | 2017-10-17 | University Of Connecticut | Substituted tropolone derivatives and methods of use |
-
1983
- 1983-01-20 JP JP813483A patent/JPS59134720A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59134720A (ja) | 1984-08-02 |
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