JPH0692401B2 - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジン誘導体Info
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- JPH0692401B2 JPH0692401B2 JP17734287A JP17734287A JPH0692401B2 JP H0692401 B2 JPH0692401 B2 JP H0692401B2 JP 17734287 A JP17734287 A JP 17734287A JP 17734287 A JP17734287 A JP 17734287A JP H0692401 B2 JPH0692401 B2 JP H0692401B2
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Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は優れた薬理活性を有する新規1,4−ジヒドロピ
リジン誘導体に関し、更に詳細には腫瘍等の治療薬とし
て有効な1,4−ジヒドロピリジン誘導体に関する。
リジン誘導体に関し、更に詳細には腫瘍等の治療薬とし
て有効な1,4−ジヒドロピリジン誘導体に関する。
1,4−ジヒドロピリジン誘導体については既に多くの化
合物が知られている。これらの公知1,4−ジヒドロピリ
ジン誘導体の中には薬理活性を有することが知られてい
る化合物は数多いが、その大部分のものは循環器系に対
して薬理活性を有するものであり、その他の薬理活性に
ついては抗炎症作用、肝保護作用等を有するものがごく
少数報告されているに過ぎない。
合物が知られている。これらの公知1,4−ジヒドロピリ
ジン誘導体の中には薬理活性を有することが知られてい
る化合物は数多いが、その大部分のものは循環器系に対
して薬理活性を有するものであり、その他の薬理活性に
ついては抗炎症作用、肝保護作用等を有するものがごく
少数報告されているに過ぎない。
一方、腫瘍に対して何等かの薬理活性を有する1,4−ジ
ヒドロピリジン誘導体については、特公表55−500577号
公報の中に、４位に置換基を有しない1,4−ジヒドロピ
リジン化合物がある種の腫瘍に対して転移抑制効果を有
することが記載されている。また、特開昭60−6613号公
報には、ニフェジピン、ニモジピン等の1,4−ジヒドロ
ピリジンを有効成分とする抗腫瘍及び抗腫瘍転移剤につ
いて記載されている。更に、特開昭62−87516号公報に
は、白金配位化合物とニフェジピン、ニモジピン等の化
合物を併用する悪性腫瘍の処置法等が記載されている。
ヒドロピリジン誘導体については、特公表55−500577号
公報の中に、４位に置換基を有しない1,4−ジヒドロピ
リジン化合物がある種の腫瘍に対して転移抑制効果を有
することが記載されている。また、特開昭60−6613号公
報には、ニフェジピン、ニモジピン等の1,4−ジヒドロ
ピリジンを有効成分とする抗腫瘍及び抗腫瘍転移剤につ
いて記載されている。更に、特開昭62−87516号公報に
は、白金配位化合物とニフェジピン、ニモジピン等の化
合物を併用する悪性腫瘍の処置法等が記載されている。
しかしながら、上記公報中に記載されている化合物は、
４位に置換基を有しないか、又は４位にニトロフェニル
基等の置換フェニル基が結合した1,4−ジヒドロピリジ
ン化合物であり、４位にジチエンの如き特殊な複素環が
結合した1,4−ジヒドロピリジン誘導体については全く
述べられていない。
４位に置換基を有しないか、又は４位にニトロフェニル
基等の置換フェニル基が結合した1,4−ジヒドロピリジ
ン化合物であり、４位にジチエンの如き特殊な複素環が
結合した1,4−ジヒドロピリジン誘導体については全く
述べられていない。
本発明者らは1,4−ジヒドロピリジン誘導体について、
抗腫瘍薬との併用効果の有無を広範にスクリーニングし
た結果、意外にも、ある種の化合物が抗腫瘍薬に対する
腫瘍細胞、特に耐性を獲得した腫瘍細胞の感受性を著し
く増大させる作用を有することを見出し、本発明に到達
したものである。
抗腫瘍薬との併用効果の有無を広範にスクリーニングし
た結果、意外にも、ある種の化合物が抗腫瘍薬に対する
腫瘍細胞、特に耐性を獲得した腫瘍細胞の感受性を著し
く増大させる作用を有することを見出し、本発明に到達
したものである。
本発明によれば、式（Ｉ） （式中、R1は水素原子又はC1〜C3アルキル基を表わし、
R2はC1〜C6アルキル基、好ましくはC1〜C5アルキル基、
更に好ましくはC3〜C5アルキル基を表わし、ｎは２〜４
の整数を表わし、R3は水素原子又はC1〜C3アルキル基を
表わすが、R1が水素原子を表わし、R2がメチル基を表わ
し、ｎが整数２を表わし、R3が水素原子を表わす場合は
除く）で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体が提
供される。
R2はC1〜C6アルキル基、好ましくはC1〜C5アルキル基、
更に好ましくはC3〜C5アルキル基を表わし、ｎは２〜４
の整数を表わし、R3は水素原子又はC1〜C3アルキル基を
表わすが、R1が水素原子を表わし、R2がメチル基を表わ
し、ｎが整数２を表わし、R3が水素原子を表わす場合は
除く）で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体が提
供される。
本発明に於いて、上記式（Ｉ）で表わされる1,4−ジヒ
ドロピリジン誘導体の中で特に顕著な薬物感受性増強作
用を有するものはR2がC3〜C5アルキル基である化合物で
ある。
ドロピリジン誘導体の中で特に顕著な薬物感受性増強作
用を有するものはR2がC3〜C5アルキル基である化合物で
ある。
これら特定の置換基を有する化合物は、後記試験例で詳
しく述べるように、他の化合物に比べて一層顕著な薬物
感受性増強作用を有しており、医薬として特に有用な化
合物である。
しく述べるように、他の化合物に比べて一層顕著な薬物
感受性増強作用を有しており、医薬として特に有用な化
合物である。
上記式（Ｉ）で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導
体は、いずれも従来から1,4−ジヒドロピリジン類の製
造に利用されている周知の反応を利用して製造すること
ができる。例えば、式（Ｉ）においてR3が水素原子であ
る化合物は式（II） （式中、R1は水素原子又はC1〜C3アルキル基を表わす）
で表わされるアルデヒドをβ−アミノクロトン酸エステ
ル及びアセト酢酸エステルと共に、有機溶媒の存在下又
は不存在下に、加熱あるいは加熱還流して反応させるか
（方法Ａ）、又は式（II）で表わされるアルデヒドをア
セト酢酸エステル及びアンモニア水と共に、有機溶媒の
存在下又は不存在下に、加熱、好ましくは加熱還流して
反応させる（方法Ｂ）ことにより製造することができ
る。更に、式（Ｉ）に於いてR3がC1〜C3アルキル基であ
る化合物は、上記方法Ａ又は方法Ｂにより得られたそれ
ぞれの目的化合物を、更に有機溶媒中に於いて水素化ナ
トリウムの存在下にC1〜C3アルキルクロライドと反応さ
せることにより製造することができる（方法Ｃ）。これ
らの反応を反応式で示すと下記の通りである。
体は、いずれも従来から1,4−ジヒドロピリジン類の製
造に利用されている周知の反応を利用して製造すること
ができる。例えば、式（Ｉ）においてR3が水素原子であ
る化合物は式（II） （式中、R1は水素原子又はC1〜C3アルキル基を表わす）
で表わされるアルデヒドをβ−アミノクロトン酸エステ
ル及びアセト酢酸エステルと共に、有機溶媒の存在下又
は不存在下に、加熱あるいは加熱還流して反応させるか
（方法Ａ）、又は式（II）で表わされるアルデヒドをア
セト酢酸エステル及びアンモニア水と共に、有機溶媒の
存在下又は不存在下に、加熱、好ましくは加熱還流して
反応させる（方法Ｂ）ことにより製造することができ
る。更に、式（Ｉ）に於いてR3がC1〜C3アルキル基であ
る化合物は、上記方法Ａ又は方法Ｂにより得られたそれ
ぞれの目的化合物を、更に有機溶媒中に於いて水素化ナ
トリウムの存在下にC1〜C3アルキルクロライドと反応さ
せることにより製造することができる（方法Ｃ）。これ
らの反応を反応式で示すと下記の通りである。
これらの製造方法に用いられる反応は、従来から1,4−
ジヒドロピリジン化合物の製造に使用されている公知の
反応（例えば特公昭46−40625号公報、同56−37225号公
報、特開昭60−214786号公報等に記載されている方法に
用いられている反応）と基本的に同一である。従って本
発明の1,4−ジヒドロピリジン誘導体は上記方法以外
に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜応用す
ることによっても製造することも可能である。
ジヒドロピリジン化合物の製造に使用されている公知の
反応（例えば特公昭46−40625号公報、同56−37225号公
報、特開昭60−214786号公報等に記載されている方法に
用いられている反応）と基本的に同一である。従って本
発明の1,4−ジヒドロピリジン誘導体は上記方法以外
に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜応用す
ることによっても製造することも可能である。
上記製造方法に於いて用いられる原料化合物は、一部の
アルデヒドを除きいずれも公知の化合物であり、当業者
が必要に応じて容易に入手もしくは製造することのでき
るものである。即ち、アセト酢酸エステル、β−アミノ
クロトン酸エステルはいずれも1,4−ジヒドロピリジン
化合物の製造原料として常用されている化合物であり、
必要に応じて市販品を随時入手することができ、また容
易に合成することもできる。また、式（II）で表わされ
るアルデヒドは、1,4−ジチエン又は２位に低級アルキ
ル基が置換した1,4−ジチエンを原料とし、これにジメ
チルホルムアミド及びオキシ塩化リンを反応させたの
ち、得られた生成物を加水分解することにより製造する
ことができる。
アルデヒドを除きいずれも公知の化合物であり、当業者
が必要に応じて容易に入手もしくは製造することのでき
るものである。即ち、アセト酢酸エステル、β−アミノ
クロトン酸エステルはいずれも1,4−ジヒドロピリジン
化合物の製造原料として常用されている化合物であり、
必要に応じて市販品を随時入手することができ、また容
易に合成することもできる。また、式（II）で表わされ
るアルデヒドは、1,4−ジチエン又は２位に低級アルキ
ル基が置換した1,4−ジチエンを原料とし、これにジメ
チルホルムアミド及びオキシ塩化リンを反応させたの
ち、得られた生成物を加水分解することにより製造する
ことができる。
本発明によれば、上記の方法で生成される反応生成物、
即ち、式（Ｉ）で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘
導体は、常法に従って、例えば溶媒による抽出、クロマ
トグラフィー、結晶化等によって反応混合物から分離
し、かつ精製することができる。
即ち、式（Ｉ）で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘
導体は、常法に従って、例えば溶媒による抽出、クロマ
トグラフィー、結晶化等によって反応混合物から分離
し、かつ精製することができる。
次に、参考例および実施例を示し、本発明に係る1,4−
ジヒドロピリジン誘導体の合成例及びその有用性を確認
するために行なった薬理試験結果について説明するが、
本発明の範囲がこれら実施例に限定されるものでないこ
とは言うまでもない。
ジヒドロピリジン誘導体の合成例及びその有用性を確認
するために行なった薬理試験結果について説明するが、
本発明の範囲がこれら実施例に限定されるものでないこ
とは言うまでもない。
参考例１ ２−ホルミル−３−メチル−ｐ−ジチエンの合成 ジメチルホルムアミド131ml（1.70モル）に、氷冷攪拌
下、溶液の温度を０−５℃に保ちつつオキシ塩化リン53
ml（0.565モル）を滴下した。次に、得られた反応溶液
に２−メチル−ｐ−ジチエン62.2g（0.471モル）を、溶
液の温度を10℃以下に保ちつつ滴下した後、徐々に室温
にもどし、更に75℃の油浴上で１時間加熱攪拌し、反応
を完結した。反応後、得られた反応溶液を氷水中に注ぎ
込み、炭酸水素ナトリウムにて加水分解し、ジクロロメ
タンで抽出した。ジクロロメタン層を芒硝で乾燥した
後、溶媒を留去し得られた結晶をｎ−ヘキサンとジクロ
ロメタンの混合溶媒で再結晶を行ない黄色の目的物質結
晶45.5g（収率:60.3％）を得た。この物質の分析値は以
下の通りである。
下、溶液の温度を０−５℃に保ちつつオキシ塩化リン53
ml（0.565モル）を滴下した。次に、得られた反応溶液
に２−メチル−ｐ−ジチエン62.2g（0.471モル）を、溶
液の温度を10℃以下に保ちつつ滴下した後、徐々に室温
にもどし、更に75℃の油浴上で１時間加熱攪拌し、反応
を完結した。反応後、得られた反応溶液を氷水中に注ぎ
込み、炭酸水素ナトリウムにて加水分解し、ジクロロメ
タンで抽出した。ジクロロメタン層を芒硝で乾燥した
後、溶媒を留去し得られた結晶をｎ−ヘキサンとジクロ
ロメタンの混合溶媒で再結晶を行ない黄色の目的物質結
晶45.5g（収率:60.3％）を得た。この物質の分析値は以
下の通りである。
融点:79.5−81.0℃ IR:νKBr maxcm-1 1640（Ｃ＝Ｏ）,1200（Ｃ−Ｏ） NMR（CDCl3,TMS,PPM） 2.45（3H,s,CH3） 2.88−3.42（4H,m,ジチエン環SCH2CH2S） 9.91（1H,s,CHO） 実施例１ ４−〔２−（３−メチル−5,6−ジヒドロ−1,4−ジチイ
ニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,
5−ジカルボン酸ビス（２−メトキシエチル）エステル
の合成 ２−ホルミル−３−メチル−1,4−ジチエン12.0g（0.07
5モル）、アセト酢酸−２−メトキシエチルエステル37.
5g（0.234モル）および28％アンモニア水42mlをイソプ
ロピルアルコール60mlに溶解し、５日間加熱還流した。
冷却後、反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、少量の水で不純物を抽出除去した。酢酸エチル層を
芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し残渣を酢酸エチルとｎ
−ヘキサンの混合溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを行ない結晶を得、ついでイソプロピルアルコー
ルで再結晶を行ない淡黄色結晶の目的物質10.2g（収率3
0.7％）を得た。この物質の分析値は以下の通りであ
る。
ニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,
5−ジカルボン酸ビス（２−メトキシエチル）エステル
の合成 ２−ホルミル−３−メチル−1,4−ジチエン12.0g（0.07
5モル）、アセト酢酸−２−メトキシエチルエステル37.
5g（0.234モル）および28％アンモニア水42mlをイソプ
ロピルアルコール60mlに溶解し、５日間加熱還流した。
冷却後、反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、少量の水で不純物を抽出除去した。酢酸エチル層を
芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し残渣を酢酸エチルとｎ
−ヘキサンの混合溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを行ない結晶を得、ついでイソプロピルアルコー
ルで再結晶を行ない淡黄色結晶の目的物質10.2g（収率3
0.7％）を得た。この物質の分析値は以下の通りであ
る。
融点:99.0〜101.0℃ IR:νKBr maxcm-1 3300（NH）,1680（Ｃ＝Ｏ）,1190,1260（Ｃ−Ｏ） NMR（CDCl3,TMS,PPM） 2.20（3H,s,ジチエン環CH3） 2.28（6H,s,2,6位CH3） 2.82−3.17（4H,m,SCH2CH2S） 3.37（6H,s,2×OCH3） 3.58（4H,t,2×COOCH2CH2O） 4.26（4H,t,2×COOCH2CH2） 5.25（1H,s,4位Ｈ） 5.51（1H,b,NH） 実施例２ ４−〔２−（5,6−ジヒドロ−1,4−ジチイニル）〕−2,
6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
ン酸ビス（３−メトキシプロピル）エステルの合成 ２−ホルミル−1,4−ジチエン7.30g（0.050モル）、ア
セト酢酸−３−メトキシプロピルエステル26.1g（0.15
モル）および28％アンモニア水7.5mlをイソプロピルア
ルコール50mlに溶解し、130℃で20時間封管反応を行な
った。冷却後応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、少量の水で不純物を抽出除去した。酢酸エチル層を
芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し残渣を酢酸エチルとｎ
−ヘキサンの混合溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを行ない結晶を得た。ついでエタノールとエーテ
ルの混合溶媒で再結晶を行ない淡黄色結晶の目的物質6.
53g（収率28.6％）を得た。この物質の分析値は以下の
通りである。
6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
ン酸ビス（３−メトキシプロピル）エステルの合成 ２−ホルミル−1,4−ジチエン7.30g（0.050モル）、ア
セト酢酸−３−メトキシプロピルエステル26.1g（0.15
モル）および28％アンモニア水7.5mlをイソプロピルア
ルコール50mlに溶解し、130℃で20時間封管反応を行な
った。冷却後応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、少量の水で不純物を抽出除去した。酢酸エチル層を
芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し残渣を酢酸エチルとｎ
−ヘキサンの混合溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを行ない結晶を得た。ついでエタノールとエーテ
ルの混合溶媒で再結晶を行ない淡黄色結晶の目的物質6.
53g（収率28.6％）を得た。この物質の分析値は以下の
通りである。
融点:104.5〜105.5℃ IR:νKBr maxcm-1 3300（NH）,1690（Ｃ＝Ｏ）,1200,1280（Ｃ−Ｏ） NMR（CDCl3,TMS,PPM） 1.80−2.07（4H,m,2×COOCH2CH2CH2O） 2.31（6H,s,2,6位CH3） 3.04（4H,s,SCH2CH2S） 3.35（6H,s,2×OCH3） 3.50（4H,t,2×COOCH2CH2CH2O） 4.07−4.36（4H,m,2×COOCH2CH2CH2） 4.72（1H,s,4位Ｈ） 5.98（1H,s,ビニルＨ） 6.07（1H,b,NH） 実施例３ ４−〔２−（３−メチル−5,6−ジヒドロ−1,4−ジチイ
ニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,
5−ジカルボン酸ビス（３−メトキシプロピル）エステ
ルの合成 ２−ホルミル−３−メチル−1,4−ジチエン5.00g（0.03
1モル）、アセト酢酸−３−メトキシプロピルエステル1
6.9g（0.097モル）および28％アンモニア水17mlをイソ
プロピルアルコール30mlに溶解し、３日間加熱還流し
た。冷却後、反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶
解し、少量の水で不純物を抽出除去した。酢酸エチル層
を芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し残渣を酢酸エチルと
ｎ−ヘキサンの混合溶媒でシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを行ない結晶を得、ついでｎ−ヘキサンとジク
ロルメタンの混合溶媒で再結晶を行ない淡黄色結晶の目
的物質3.70g（収率25.7％）を得た。この物質の分析値
は以下の通りである。
ニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,
5−ジカルボン酸ビス（３−メトキシプロピル）エステ
ルの合成 ２−ホルミル−３−メチル−1,4−ジチエン5.00g（0.03
1モル）、アセト酢酸−３−メトキシプロピルエステル1
6.9g（0.097モル）および28％アンモニア水17mlをイソ
プロピルアルコール30mlに溶解し、３日間加熱還流し
た。冷却後、反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶
解し、少量の水で不純物を抽出除去した。酢酸エチル層
を芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し残渣を酢酸エチルと
ｎ−ヘキサンの混合溶媒でシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを行ない結晶を得、ついでｎ−ヘキサンとジク
ロルメタンの混合溶媒で再結晶を行ない淡黄色結晶の目
的物質3.70g（収率25.7％）を得た。この物質の分析値
は以下の通りである。
融点:102.0〜105.0℃ IR:νKBr maxcm-1 3320（NH）,1690（Ｃ＝Ｏ）,1110,1200（Ｃ−Ｏ） NMR（CDCl3,TMS,PPM） 1.73−2.10（4H,m,2×COOCH2CH2CH2O） 2.16（3H,s,ジチエン環CH3） 2.27（6H,s,2,6位CH3） 2.80−3.18（4H,m,SCH2CH2S） 3.32（6H,s,2×OCH3） 3.44（4H,t,2×COOCH2CH2CH2O） 4.19（4H,t,2×COOCH2CH2CH2O） 5.21（1H,s,4位Ｈ） 5.72（1H,b,NH） 実施例４ １−エチル−４−〔２−（5,6−ジヒドロ−1,4−ジチイ
ニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,
5−ジカルボン酸ビス（３−メトキシプロピル）エステ
ルの合成 実施例３で得た４−〔２−（5,6−ジヒドロ−1,4−ジチ
イニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボン酸ビス（３−メトキシプロピル）エス
テル6.58g（0.014モル）をジメチルホルムアミド15mlに
溶かし、氷冷攪拌中水素化ナトリウム（60％油中）1.20
g（0.030モル）を加え30分間攪拌し、次にヨウ化エチル
12.0g（0.078モル）を滴下し、室温で１時間攪拌反応し
た。反応液に酢酸エチルを加え水で不純物を抽出除去し
た。酢酸エチル層を芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し残
渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒でシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを行ない結晶を得、ついでｎ
−ヘキサンとエーテルの混合溶媒で再結晶を行ない淡黄
色結晶の目的物質3.19g（収率45.7％）を得た。この物
質の分析値は以下の通りである。
ニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,
5−ジカルボン酸ビス（３−メトキシプロピル）エステ
ルの合成 実施例３で得た４−〔２−（5,6−ジヒドロ−1,4−ジチ
イニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボン酸ビス（３−メトキシプロピル）エス
テル6.58g（0.014モル）をジメチルホルムアミド15mlに
溶かし、氷冷攪拌中水素化ナトリウム（60％油中）1.20
g（0.030モル）を加え30分間攪拌し、次にヨウ化エチル
12.0g（0.078モル）を滴下し、室温で１時間攪拌反応し
た。反応液に酢酸エチルを加え水で不純物を抽出除去し
た。酢酸エチル層を芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し残
渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒でシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを行ない結晶を得、ついでｎ
−ヘキサンとエーテルの混合溶媒で再結晶を行ない淡黄
色結晶の目的物質3.19g（収率45.7％）を得た。この物
質の分析値は以下の通りである。
融点:45.0〜47.0℃ IR:νKBr maxcm-1 1690（Ｃ＝Ｏ）,1670（Ｃ＝Ｃ）,1160,1200（Ｃ−Ｏ） NMR（CDCl3,TMS,PPM） 1.18（3H,t,N−CH2CH3） 1.80−2.10（4H,m,2×COOCH2CH2CH2O） 2.43（6H,s,2,6位CH3） 3.01（4H,s,SCH2CH2S） 3.33（6H,s,2×OCH3） 3.48（4H,t,2×COOCH2CH2CH2O） 3.67（2H,q,N−CH2CH3） 4.10−4.30（4H,m,2×COOCH2CH2CH2O） 4.75（1H,s,4位Ｈ） 5.85（1H,s,ビニルＨ） 実施例５ １−エチル−４−〔２−（３−メチル−5,6−ジヒドロ
−1,4−ジチイニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボン酸ビス（２−メトキシエ
チル）エステルの合成 実施例１で得た４−〔２−（３−メチル−5,6−ジヒド
ロ−1,4−ジチイニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ビス（２−メトキシ
エチル）エステル4.00g（0.009モル）をジメトキシエタ
ン80mlに溶かし、氷冷攪拌中水素化ナトリウム（60％油
中）1.00g（0.025モル）を加え30分間攪拌し、次にヨウ
化エチル3.2g（0.021モル）を滴下し、室温で３時間攪
拌反応した。反応液に酢酸エチルを加え水で不純物を抽
出除去した。酢酸エチル層を芒硝で乾燥した後、溶媒を
留去し残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒でシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない結晶を得、
ついでｎ−ヘキサンで再結晶を行ない淡黄色結晶の目的
物質3.10g（収率72.9％）を得た。この物質の分析値は
以下の通りである。
−1,4−ジチイニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボン酸ビス（２−メトキシエ
チル）エステルの合成 実施例１で得た４−〔２−（３−メチル−5,6−ジヒド
ロ−1,4−ジチイニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ビス（２−メトキシ
エチル）エステル4.00g（0.009モル）をジメトキシエタ
ン80mlに溶かし、氷冷攪拌中水素化ナトリウム（60％油
中）1.00g（0.025モル）を加え30分間攪拌し、次にヨウ
化エチル3.2g（0.021モル）を滴下し、室温で３時間攪
拌反応した。反応液に酢酸エチルを加え水で不純物を抽
出除去した。酢酸エチル層を芒硝で乾燥した後、溶媒を
留去し残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒でシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない結晶を得、
ついでｎ−ヘキサンで再結晶を行ない淡黄色結晶の目的
物質3.10g（収率72.9％）を得た。この物質の分析値は
以下の通りである。
融点:69.0〜70.5℃ IR:νKBr maxcm-1 1680（Ｃ＝Ｏ）,1200,1270（Ｃ−Ｏ） NMR（CDCl3,TMS,PPM） 1.30（3H,t,N−CH2CH3） 2.15（3H,s,ジチエン環CH3） 2.39（6H,s,2,6位CH3） 2.80−3.16（4H,m,SCH2CH2S） 3.35（6H,s,2×OCH3） 3.58（4H,t,2×COOCH2CH2O） 3.65（2H,q,N−CH2CH3） 4.13−4.35（4H,m,2×COOCH2CH2O） 5.27（1H,s,4位Ｈ） 実施例６ ４−〔２−（３−メチル−5,6−ジヒドロ−1,4−ジチイ
ニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,
5−ジカルボン酸ビス（２−ｎ−ブトキシエチル）エス
テルの合成 ２−ホルミル−３−メチル−1,4−ジチエン3.17g（0.02
0モル）、アセト酢酸−２−ｎ−ブトキシエチルエステ
ル8.2g（0.041モル）および28％アンモニア水11mlをイ
ソプロピルアルコール50mlに溶解し４日間加熱還流し
た。冷却後、反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶
解し、少量の水で不純物を抽出除去した。酢酸エチル層
で芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し残渣を酢酸エチルと
ベンゼンの混合溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを行ない結晶を得、ついでｎ−ヘキサンとエーテル
の混合溶媒で再結晶を行ない淡黄色結晶の目的物質1.29
g（収率12.0％）を得た。この物質の分析値は以下の通
りである。
ニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,
5−ジカルボン酸ビス（２−ｎ−ブトキシエチル）エス
テルの合成 ２−ホルミル−３−メチル−1,4−ジチエン3.17g（0.02
0モル）、アセト酢酸−２−ｎ−ブトキシエチルエステ
ル8.2g（0.041モル）および28％アンモニア水11mlをイ
ソプロピルアルコール50mlに溶解し４日間加熱還流し
た。冷却後、反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶
解し、少量の水で不純物を抽出除去した。酢酸エチル層
で芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し残渣を酢酸エチルと
ベンゼンの混合溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを行ない結晶を得、ついでｎ−ヘキサンとエーテル
の混合溶媒で再結晶を行ない淡黄色結晶の目的物質1.29
g（収率12.0％）を得た。この物質の分析値は以下の通
りである。
融点:63.0−65.0℃ IR:νKBr maxcm-1 3310（NH）,1685（Ｃ＝Ｏ）,1205（Ｃ−Ｏ） NMR（CDCl3,TMS,PPM） 0.8−1.05（6H,m,2×−CH2CH3） 1.1−1.75（8H,m,2×OCH2CH2CH2CH3） 2.20（3H,s,ジチエン環CH3） 2.28（6H,s,2,6位CH3） 2.75−3.25（4H,m,SCH2CH2S） 3.42（4H,t,2×OCH2CH2CH2CH3） 3.60（4H,t,2×COOCH2CH2O） 4.24（4H,t,2×COOCH2CH2O） 5.22（1H,s,4位Ｈ） 5.51（1H,b,NH） 実施例７（試験例） 抗腫瘍薬との併用による腫瘍細胞の増殖抑制効果の試験 ヒト上咽頭癌由来のKB−３−１細胞とその多剤耐性クロ
ーンであるKB−ChR−24細胞を供試細胞として用いた。
培養液は10％仔牛血清（フロー・ラボラトリーズ（Flow
Laboratories）社製）、1mg/mlバクトペプトン（ディ
フコ（Difco）社製）、0.292mg/mlL−グルタミン、100
単位/mlペニシリンＧを含むイーグルMEM培地（日水製薬
（株）製）を用いた。抗腫瘍薬であるビンクリスチンと
被験化合物との併用による耐性克服効果の試験は次のよ
うに行なった。
ーンであるKB−ChR−24細胞を供試細胞として用いた。
培養液は10％仔牛血清（フロー・ラボラトリーズ（Flow
Laboratories）社製）、1mg/mlバクトペプトン（ディ
フコ（Difco）社製）、0.292mg/mlL−グルタミン、100
単位/mlペニシリンＧを含むイーグルMEM培地（日水製薬
（株）製）を用いた。抗腫瘍薬であるビンクリスチンと
被験化合物との併用による耐性克服効果の試験は次のよ
うに行なった。
各供試細胞を培養液にまき、細胞密度を75個/mlに調整
する。この細胞浮遊液を4mlずつシャーレに分注し、炭
酸ガスインキュベーター（５％CO2、95％空気）中で37
℃において24時間培養する。培養24時間後の所定濃度の
ビンクリスチンのジメチルスルホキシド（DMSO）溶液と
所定濃度の被験化合物のDMSO溶液をそれぞれ20μｌずつ
加え、更に10日間培養を継続する。培養終了後にギムザ
染色を行ない、各シャーレのコロニー数を計測し、用量
反応曲線を作成した。これにより、10％細胞生存率のビ
ンクリスチン濃度（D10値）を算出し、耐性克服効果を
判定した。
する。この細胞浮遊液を4mlずつシャーレに分注し、炭
酸ガスインキュベーター（５％CO2、95％空気）中で37
℃において24時間培養する。培養24時間後の所定濃度の
ビンクリスチンのジメチルスルホキシド（DMSO）溶液と
所定濃度の被験化合物のDMSO溶液をそれぞれ20μｌずつ
加え、更に10日間培養を継続する。培養終了後にギムザ
染色を行ない、各シャーレのコロニー数を計測し、用量
反応曲線を作成した。これにより、10％細胞生存率のビ
ンクリスチン濃度（D10値）を算出し、耐性克服効果を
判定した。
結果を第１表に示す。表中、対照はビンクリスチン（VC
R）単独群を、ａをVCRと実施例１の化合物（100μg/m
l）併用群を、ｂはVCRと実施例５の化合物（100μg/m
l）併用群を示す。
R）単独群を、ａをVCRと実施例１の化合物（100μg/m
l）併用群を、ｂはVCRと実施例５の化合物（100μg/m
l）併用群を示す。
実施例８（試験例） 抗腫瘍薬との併用による腫瘍細胞の増殖抑制効果の試験 マウスP388白血病細胞の抗腫瘍薬感受性細胞（P388/S）
と抗腫瘍薬ビンクリスチン耐性クローン（P388/VCR）を
供試細胞として用いた。培養液は10％牛胎児血清（ギブ
コ（GIBCO）社製）、10μM2−ヒドロキシエチルジスル
フィド（アルドリッチ（Aldrich）社製）、および10μg
/mlカナマイシンを含むRPMI−1640培地（日水製薬
（株）製）を用いた。抗腫瘍薬であるビンクリスチンと
被験化合物との併用による耐性克服効果の試験は次のよ
うに行なった。
と抗腫瘍薬ビンクリスチン耐性クローン（P388/VCR）を
供試細胞として用いた。培養液は10％牛胎児血清（ギブ
コ（GIBCO）社製）、10μM2−ヒドロキシエチルジスル
フィド（アルドリッチ（Aldrich）社製）、および10μg
/mlカナマイシンを含むRPMI−1640培地（日水製薬
（株）製）を用いた。抗腫瘍薬であるビンクリスチンと
被験化合物との併用による耐性克服効果の試験は次のよ
うに行なった。
各供試細胞を培養液にまき、細胞密度を１×105個/mlに
調整する。この細胞浮遊液を2mlずつ24孔マイクロプレ
ートに分注し、次いで所定濃度のビンクリスチンのジメ
チルスルホキシド（DMSO）溶液と所定濃度の被験化合物
のDMSO溶液をそれぞれ20μｌずつ加え、炭酸ガスインキ
ュベーター（５％CO2、95％空気）中で37℃において72
時間培養する。培養終了後それぞれの細胞数を数え、用
量反応曲線を作成した。これより、ビンクリスチンによ
る50％増殖抑制濃度（IC50）を算出し、耐性克服効果を
判定した。
調整する。この細胞浮遊液を2mlずつ24孔マイクロプレ
ートに分注し、次いで所定濃度のビンクリスチンのジメ
チルスルホキシド（DMSO）溶液と所定濃度の被験化合物
のDMSO溶液をそれぞれ20μｌずつ加え、炭酸ガスインキ
ュベーター（５％CO2、95％空気）中で37℃において72
時間培養する。培養終了後それぞれの細胞数を数え、用
量反応曲線を作成した。これより、ビンクリスチンによ
る50％増殖抑制濃度（IC50）を算出し、耐性克服効果を
判定した。
結果を第２表及び第３表に示す。第２表及び第３表中、
対照、ａ、及びｂは第１表のそれと同一意味を表わし、
ｃはVCRと実施例２の化合物（10μg/ml）併用群を示
す。
対照、ａ、及びｂは第１表のそれと同一意味を表わし、
ｃはVCRと実施例２の化合物（10μg/ml）併用群を示
す。
実施例９（試験例） ビンクリスチン耐性マウス白血病担癌マウスにおける制
癌剤増強効果 １群６匹のCDF1マウスに106個のビンクリスチン（VCR）
耐性マウス白血病（P388/VCR）細胞を腹腔内に移植し、
本発明化合物とVCRを５日間腹腔内に投与した後、観察
し、それぞれの生存日数を求め、対照に対する延命率
（T/C）を求めた。制癌剤の増強効果（T/V）は次式によ
って求めた。その結果を第４表に示す。表中、化合物１
は実施例１で、化合物５は実施例５で得られた化合物を
示す。
癌剤増強効果 １群６匹のCDF1マウスに106個のビンクリスチン（VCR）
耐性マウス白血病（P388/VCR）細胞を腹腔内に移植し、
本発明化合物とVCRを５日間腹腔内に投与した後、観察
し、それぞれの生存日数を求め、対照に対する延命率
（T/C）を求めた。制癌剤の増強効果（T/V）は次式によ
って求めた。その結果を第４表に示す。表中、化合物１
は実施例１で、化合物５は実施例５で得られた化合物を
示す。
〔発明の効果〕 本発明に係る1,4−ジヒドロピリジン誘導体は、抗腫瘍
薬と併用することにより、その作用を増強する。その効
果は、抗腫瘍薬に対して耐性を獲得したクローンに対し
て特に著しい。例えば、前記第１表から明らかなよう
に、ヒト上咽頭由来のKB−３−１細胞の多剤耐性クロー
ンであるKB−ChR−24細胞は、耐性を獲得していない細
胞に比べると150倍の濃度の抗腫瘍薬を用いないと同一
の効果（10％細胞生存率）が得られないのに対して、本
発明の化合物を併用したものは、ａ（実施例１の化合物
100μg/ml併用）では、0.59倍の濃度で同一の効果が得
られる。
薬と併用することにより、その作用を増強する。その効
果は、抗腫瘍薬に対して耐性を獲得したクローンに対し
て特に著しい。例えば、前記第１表から明らかなよう
に、ヒト上咽頭由来のKB−３−１細胞の多剤耐性クロー
ンであるKB−ChR−24細胞は、耐性を獲得していない細
胞に比べると150倍の濃度の抗腫瘍薬を用いないと同一
の効果（10％細胞生存率）が得られないのに対して、本
発明の化合物を併用したものは、ａ（実施例１の化合物
100μg/ml併用）では、0.59倍の濃度で同一の効果が得
られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 稲田 治明 埼玉県大宮市大和田町２−1344−１ 松風 マンション201 (72)発明者 木上 昭 埼玉県岩槻市大字岩槻2977−２−834 (72)発明者 佐野 哲朗 埼玉県大宮市寿能町２―161 (72)発明者 エルギス アルビドウィッチ ビセニエク ス ソビエト連邦，リガ，ウリツァ タラバス ガトベ，11，クバルチーラ 13 (72)発明者 グナール ヤノウィッチ ドゥブール ソビエト連邦，リガ，ウリツァ イエリキ ゥ，43，クバルチーラ ２
Claims (5)
- 【請求項１】式（Ｉ） （式中、R1は水素原子又はC1〜C3アルキル基を表わし、
R2はC1〜C6アルキル基を表わし、ｎは２〜４の整数を表
わし、R3は水素原子又はC1〜C3アルキル基を表わすが、
R1が水素原子を表わし、R2がメチル基を表わし、ｎが２
の整数を表わし、R3が水素原子を表わす場合は除く）で
表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項２】R1が水素原子又はメチル基であり、R2がC1
〜C5アルキル基であり、R3が水素原子、メチル基又はエ
チル基であり、ｎが２又は３の整数である特許請求の範
囲第１項記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項３】R2がC3〜C5アルキル基である特許請求の範
囲第１項又は第２項記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導
体。 - 【請求項４】R2がメチル基である特許請求の範囲第１項
又は第２項記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項５】R3がメチル基又はエチル基である特許請求
の範囲第１項又は第２項記載の1,4−ジヒドロピリジン
誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17734287A JPH0692401B2 (ja) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17734287A JPH0692401B2 (ja) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6431781A JPS6431781A (en) | 1989-02-02 |
| JPH0692401B2 true JPH0692401B2 (ja) | 1994-11-16 |
Family
ID=16029289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17734287A Expired - Lifetime JPH0692401B2 (ja) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0692401B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0359377B1 (en) * | 1988-07-28 | 1993-10-13 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | 1,4-dihydropyridine derivative |
| JP4046379B2 (ja) * | 1996-01-29 | 2008-02-13 | 興和創薬株式会社 | ジヒドロピリジン化合物 |
-
1987
- 1987-07-17 JP JP17734287A patent/JPH0692401B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6431781A (en) | 1989-02-02 |
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