JPH04145085A - スタウロスポリンのγ―ラクタム環誘導体とそのアンモニウム塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、血小板凝集阻害作用を有する次式（）： で示されるスタウロスポリンの誘導体に関する。

（従来の技術） スタウロスポリンが強力な血管弛緩作用および血小板凝
集阻害作用を有していることは既に知られている（特公
昭５７−５３０７６および特開平２−６９８１９）。

（発明が解決しようとする課題） スタウロスポリンが血小板に対して特異性が高く、かつ
血管収縮抑制作用にともなう血圧鋒下作用が微弱なもの
になれば、脳血栓症等に適用可能な血小板凝集阻害剤と
して臨床上有用である。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、スタウロスポリン誘導体の家兎摘出血管
の収縮抑制作用、およびモルモア）血小板での凝集阻害
作用について検索した。すなわち、強い血小板凝集阻害
作用を有し、血管収縮抑制能の弱い化合物を選択するた
めの研究を重ねた。その結果、血小板に対し、特異的に
優れた作用を有するスタウロスポリン誘導体の合成に成
功し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、−数式（Ｉ）： 〔式中、ＸはＮＲ’または０を表しくただし、Ｒは水素
原子、炭素数１〜５の直鎖または技分かれしてもよいア
ルキル基、アリール基あるいはアラルキル基を表す）、
Ｙ、Ｚは同一または異なって２つのＨまたは０であり（
ただし、Ｙ、Ｚが同時に２つのＨとなることはなく、Ｘ
がＯのときのみ、Ｙは２つのＨとなり得る）、ＷはＮＨ
ＭｅまたはＮ″Ｍｅ（Ｒ”）ｚ　Ｊ−である（ただし、
Ｒ２は直鎖または枝分かれしてもよい炭素数１〜５のア
ルキル基を表し、Ｊはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハ
ロゲン原子を表す）。ただし、Ｒ１がＨ，ＹがＯ，ｚが
２つのＨまたは０であり、さらにＷがＮＨＭｅとなるこ
とはない。〕 で示されるスタウロスポリン誘導体およびその酸付加塩
に関する。

式（１）において、Ｒ１におけるアルキル基の具体例と
しては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、１ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、５ｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基等があり、アリール基の具体例
としては、例えば、フェニル基、トリル基等があり、ア
ラルキル基の具体例としては、例えば、ベンジル基、フ
ェニルエチル基等がある。

また、Ｒ２におけるアルキル基としては、例えば、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等があ
る。さらにＲ１およびＲ２に関し、これらの炭素原子に
結合している水素原子は、他の置換基、例えば、フッ素
、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子や、水酸基、アミ
ノ基またはカルボキシル基で置換されていてもよい。

付加する酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、蟻酸、酢酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸
、琥珀酸、酒石酸ぐクエン酸、シュウ酸、メタンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸等がある。

−数式（１）で示されるスタウロスポリン誘導体および
その酸付加塩は、強力な血小板凝集阻害作用を有する。

一般式（１）で示される化合物は、スタウロスポリンよ
り数工程で製造することができる。その方法を説明する
。

式（ＩＩ）で示されるスタウロスポリンの４゛−位のメ
チルアミノ基は、反応活性が高いため保護する必要があ
る。保護基はベンジルオキシカルボニル基（以下、Ｚ−
基と略す）が有効である。

次に示す工程１により、４゛−Ｎ−位を保護した式（Ｉ
［Ｉ）の化合物が合成される。

試薬としてＮ−（ヘンシルオキシカルボニル）スクシン
イミド（スタウロスポリンに対し１．０〜１．２当量）
を用いることにより、式（Ｉｎ）で示される４’−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）スタウロスポリンを得る
ことができる。反応はクロロホルム等のハロゲン化炭化
水素溶媒中、−１０〜５０°Ｃ１好ましくは０°Ｃ〜室
温の範囲内で行われ、１〜４８時間、好ましくは１２〜
２４時間以内で終了する。以下の工程でも同様であるが
、生成物の単離、精製は通常用いられる方法、例えば、
抽出、結晶化、クロマトグラフィー等を組み合わせるこ
とにより行うことができる。また、本発明における反応
溶媒は、以下の工程でも同様であるが、反応に不活性な
溶媒またはそれらの混合物を使用することができる。

式（Ｖｌ）に示す酸無水物体は、化合物（Ｉ［［）を出
発物質として、工程２、工程３および工程４により合成
できる。

ｅＮ−Ｚ 工程２では、式（Ｉ［Ｉ）の化合物をメタノール、エタ
ノール、プロパツール、ブタノール等のアルコール系溶
媒、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン等のエー
テル系溶媒またはこれらの混合溶媒、好ましくは、ｔｅ
ｒｔ−ブチルアルコールと１４−ジオキサンの混合溶媒
に溶解し、マンガン（ＩＩＩ）アセチルアセトネートと
ｔｅｒ　ｔ−ブチルハイドロへルオキシドを０〜５０°
Ｃ１好ましくは２０〜３０″Ｃで反応させることによっ
て、式（ＩＶ）で示される７−オキソ体を得ることがで
きる。

マンガン（Ｉ［ｌ）アセチルアセトネートは０．１〜３
当量、好ましくは０．５〜１，２当量、ｔｅｒｔブチル
ハイドロペルオキシドは２〜２０当量、好ましくは７〜
１０当量が適当であり、反応時間は５〜，４８時間、好
ましくは２０〜３０時間要する。

工程３では、式（ＩＶ）で示される化合物をメタノール
、エタノール、プロパツール、ブタノール等のアルコー
ル系溶媒、テトラヒドロフラン、１゜４−ジオキサン等
のエーテル系溶媒またはこれらの混合溶媒、好ましくは
メタノールと１，４−ジオキサンの混合溶媒に溶解し、
アンモニア水と反応させる。続いて３Ｎ−水酸化ナトリ
ウムのメタノール溶液を加え、反応を行うことにより、
式（Ｖ）で示される化合物を得ることができる。アンモ
ニア水は５〜１００当量、好ましくは１０〜５０当量、
水酸化ナトリウムは０．５〜３当量、好ましくは１．０
〜１．２当量である。反応時間は２〜１２時間、好まし
くは６〜８時間で、反応温度は０〜２００°Ｃ１好まし
くは５０〜１００°Ｃが適当である。

工程４では、化合物（Ｖ）をテトラヒド口フラン、１，
４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、好ましくは１．４
−ジオキサン中、トリエチルシラン、トリエチルアミン
および塩化パラジウム（■）と反応させることによって
式（Ｖｌ）に示される化合物を得ることができる。トリ
エチルシランは２〜５０当量、好ましくは４〜４０当量
、トリエチルアミンは１〜２０当量、好ましくは２〜１
０当量、塩化パラジウム（ＩＩ）は０．２〜３当量、好
ましくは０．６〜１．２当量である。反応温度は８０〜
２００℃、好ましくは１１０〜１３０℃が好適であり、
反応時間は０．　５〜５時間、好ましくは１〜２時間で
ある。

式（ＩＸ）、　　（Ｘ）に示すラクトン誘導体は、次の
工程５および工程４により合成できる。

式（ＩＶ） の （工程５） 化合物 −〉 ｅＮ−Ｚ ＨＭｅ 工程５では、化合物（ＩＶ）をメタノール、エタノール
、プロパツール、ブタノール等のアルコール溶媒、水ま
たはこれらの混合溶媒、好ましくは２−プロパツールと
水の混合溶媒に溶解し、水素化ホウ素ナトリウムと反応
させ、ついで酢酸と加熱することによって、式（■）、
（■）に示されるラクトン体の混合物を得ることができ
る。水素化ホウ素ナトリウムとの反応は一１０〜５０℃
、好ましくしは０〜２５℃の範囲で行われ、反応時間は
１２〜４８時間、好ましくは２４〜３０時間である。ま
た、酢酸との反応は２５〜１００°Ｃ１好ましくは７０
〜８０°Ｃの範囲で行われ、反応時間は１〜１０時間、
好ましくは３〜４時間である。

工程５で得た二種のラクトン誘導体（■）。

（■）は単離せず、混合物のまま、工、程４を実行し、
脱Ｚ一体（ＩＸ）、　　（Ｘ）の混合物を得、それぞれ
を単離することができる。

式（ＸＩＩ）および（ＸＩＶ）に示す化合物は、それぞ
れ化合物（ＩＩＩ）および（■）より、工程６および工
程４により合成できる。

ｅＮ−Ｚ ＭｅＮ−Ｚ 工程６では、式（ＩＩＩ）で示される化合物をテトラヒ
ドロフラン、１．４−ジオキサン等のエーテル溶媒、ベ
ンゼン、トルエン等の芳香族溶媒、Ｎ。

Ｎ−ジメチホルムアミド（ＤＭＦ）　、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド（ＤＭＡＣ）などの不活性溶媒、好まし
くはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウ
ム存在下にてＲ’　Ｊ　（ただし、Ｒ宜は炭素数１〜５
の直鎖または技分かれしてもよいアルキル基、了り−ル
基あるいはアラルキル基を表し、Ｊはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素のハロゲン原子を表す）を反応させると、式
（ＸＩ）に示される化合物群を得ることができる。水素
化ナトリウムは１．０〜２．０当量、好ましくは１．０
〜１．２当量、Ｒ’Ｊ（ただし、Ｒ’　は炭素数１〜５
の直鎖または枝分かれしてもよいアルキル基、アリール
基あるいはアラルキル基を表し、Ｊはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素のハロゲン原子を表す）は１．０〜２．０当
量、好ましくは１．３〜１．８当量であり、反応は−１
０〜５０°Ｃ１好ましくは０〜３０℃の範囲で行われ、
反応時間は０゜５〜１０時間、好ましくは３〜６時間で
ある。さらに、工程４により脱保護することによって化
合物（ＸＩＩ）を得ることができる。また、化合物（■
）に関しても、同様の方法により化合物（ＸＴＶ）を合
成することができる。

また、化合物（Ｖｌ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩｒ）
および（ＸＩＶ）の酸付加塩は、一般に用いられる方法
、すなわち、これらの化合物を不活性溶媒、例えば、メ
タノール、エタノールなどのアルコール溶媒、テトラヒ
ドロフラン、１．４−ジ、オキサンなどのエーテル溶媒
、またはジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素溶媒、好ましくはクロロホルム中、酸を加え
ることにより、それぞれ相当する酸付加塩を得ることが
できる。

例えば、化合物（ＴＶ）の塩酸塩は化合物（ＩＶ）のク
ロロホルム溶液に１〜２当量、好ましくは１〜１．２当
量の塩化水素ガスを加えることによって得られる。

次の工程７により四級アンモニウム塩とすることができ
る。

化合物（Ｉｆ）をテトラヒドロフラン、１．４−ジオキ
サン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族
溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ　ｃ　）などの不活
性溶媒、好ましくはＤＭＦ中、トリブチルアミン存在下
、Ｒ”　Ｊ　（ただし、Ｒ２は直鎖または技分かれして
もよい炭素数１〜５のアルキル基を表し、Ｊはフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子を表す）、１！−反
応させることによって、式（χＶ）に示される化合物を
得ることができる。トリブチルアミンは２〜３０当量、
好ましくは５〜２０当量、また、Ｒ”　Ｊ　（ただし、
Ｒ富は直鎖または枝分かれしてもよい炭素数１〜５のア
ルキル基を表し、Ｊはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハ
ロゲン原子を表す）は１５〜３０当量が適当であり、反
応は−１０〜５０°Ｃ１好ましくは０〜２８°Ｃの範囲
内で行われ、反応時間は２〜３０時間、好ましくは１０
〜２０時間である。

また、出発物質に関し、化合物（ＩＩ）の代わりに化合
物（Ｖｌ）、（ＩＸ）、（Ｘ）　、（ＸＩ［）　、（Ｘ
Ｉ）または（ＸＶＩ）を用い、工程７を実行した場合、
それぞれ相当する四級アンモニウム塩を与える。

（作　用） 本発明の一般式（Ｉ）で示されるスタウロスポリン誘導
体は、血管収縮抑制作用も合わせ持つが、血小板に対し
てはより特異性の高い凝集阻害作用を持っている。した
がって、血小板凝集が誘因の一つである血栓症、特に悪
性腫瘍、火傷、動脈硬化、脳梗塞などに伴う血流不全の
改善に有効であると考えられる。

本発明の一般式（１）で示される化合物を有効成分とし
て含有するスタウロスポリン誘導体製剤は、経口投与と
して錠剤、カプセル剤のような調剤で、または非経口投
与として無菌溶液剤または懸濁剤で処方することにより
、上記症状を改善することができる。

本発明に使用する前記有効成分は、かかる治療を必要と
する患者に対して、患者当たり０．０１〜４０■の容量
範囲で、一般に数回に分けて、したがって、１日当たり
０．１〜２００■の全日容量で投与することができる。

容量は症状の程度、患者の体重および当該者（医師ら）
が認める他の因子によって変化させることができる。

錠剤、カプセル剤等に混和することができる具体的な薬
剤は、次に示すものである。トラガント、アラビアゴム
、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；微結
晶性セルロースのような賦形剤；コーンスターチ、ゼラ
チン化デンプン、アルギン酸等のような膨化剤ニステア
リン酸マグネシウムのような潤滑剤；ショ糖、乳糖また
はサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、アカモノ
油またはチェリーのような香味剤を添加し、調剤単位形
態がカプセルである場合には、上記タイプの材料に、さ
らに油脂のような液状担体を含有させることができる。

種々の他の材料は、被覆剤として、また、調剤単位の物
理的形態を別な方法で変化させるために存在させること
ができる。

注射のための無菌組成物は、注射用水のようなベヒクル
中の活性物質、ごま油、ヤシ油、落花生油、綿実油等の
天然産出植物油、またはエチルオレエート等のような合
成脂肪ベヒクルを溶解または懸濁させる通常の製剤実施
にしたがって処方することができる。緩衝剤、防腐剤、
酸化防止剤等を必要に応じて混和することができる。

（発明の効果） 〔血小板凝集に対する作用〕 モルモット静脈より３．８％クエン酸ナトリウム１／ｌ
Ｏ容を添加して採血した血液を１０００回転１５分間遠
心し、血小板多血しょう（ＰＰＰ）を調製した。次に、
血小板凝集針のキュベツトにＰＲＰ２００μ！およびジ
メチルスルホキシド溶液に溶かした被験化合物２５μ！
を加えて混和し、３７℃、３分間インキュベートした後
、撹拌しながら血小板凝集誘起物質としてアデノシンニ
リン酸（ＡＤＰ）溶液（終濃度１０ｕＭ）および９，１
１−ジオキシ−９α、１ｌａ−メタノエポキシ−ブロス
タグランジンＦ２α（Ｕ−４６６１９）溶液（終濃度２
５μＭ）２５μｌを添加し、血小板凝集に伴う透過度の
変化を測定した。被験化合物の濃度を種々変えて測定を
行い、本測定系で血小板凝集を５０％阻害する化合物の
濃度、値を求めた。

結果を第１表に示す。

■ 第 表 〔摘出血管平滑筋に対する作用〕 家兎胸部大動脈をジャーナル・ファーマコロジカル・エ
クスペリメンタル・テラピー　２３１巻１４１〜１４５
頁（１９８４）に示す如く摘出し、血管条片を作成した
。また、実験方法も上記雑誌記載条件に準した。

実験方法の概略を記す。血管条片標品を１０紙のクレー
ブス・ヘンゼライト液中で、等尺性懸垂させ、収縮誘起
物質・ＫＣＩ（終濃度６０ｍＭ）により誘起させ、その
張力を薬物無添加コントロールとした。さらに、洗浄後
の血管標品に被験化合物溶液を添加し、１時間プレイン
キユヘーションした。その後、ＫＣＩを累積的に添加し
く１０〜６０ＲＩＭ）、収縮抑制反応を観察した。

４０ｍＭＫＣｌによる血管収縮を５０％抑制する濃度（
ＥＤ、。値）を求め、第２表に示した。スタウロスポリ
ン誘導体はＫＣＩ収縮において、スタウロスポリンに比
較して、１／１００〜Ｉ／１０００の弱い収縮阻害を示
した。

第 表 血小板凝集阻害のＩ Ｃ５゜ 値と血管収縮抑制の ＥＤ５゜値とを比較した値を求め第３表に示す。

第 表 二の結果、本発明化合物はスタウロスポリンに比べ、血
管に対する作用がより弱くなり、血小板特異的な傾向と
なっている。すなわち、本発明化合物群は血管収縮抑制
作用にもとづく血圧効果作用の少ない血栓再発予防とし
ての効果がしｎ床面で期待される。

（実施例） 次に実施例を示す。

実施例１ （１）　　４’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ス
タウロスポリン（ＩＩ［） スタウロスポリン４９８■（１、０７ｍ１ｏｌ）のクロ
ロホルム溶液にＮ−（ベンジルオキシカ）Ｌｔホニルオ
キシ）スクシンイミド２７０■（１，０８ｍｍｏｌ）を
加え、２２時間、室温で反応を行った。

反応終了後、反応液をクロロホルムで希釈し、１０％炭
酸水素ナトリウム水溶液、次いで水洗、乾燥濃縮し、そ
の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘンゼンー酢酸エチル＝２＝１）で精製し、無色柱
状晶４”−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）スタウロ
スポリン（■）５６７■（ｏ、　　９４５ｍｍｏｌ）を
得た（収率８８゜４％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１１，δ）
：９．４４（ｄ、　ＩＬＪ＝８．０Ｈｚ）、７．９０（
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７３（ｄ、ＩＦＩ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４９（ｄｄ、ＩＨ９Ｊ＝８．０
＋７．０Ｈｚ）　、７゜４５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０
，７．０Ｈｚ）　、７．３８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０
，７．０ｆ（ｚ）　、７．３４（ｄｄ、ＩＢ、Ｊ＝８．
０，７．０Ｈｚ）　、７．３２〜７．５１（＋ｎ５Ｈ）
、７．２４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７０（
ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．７，５゜５Ｈｚ）　　、６．６６
（ｂｒ、ｓ、ＩＮ）　　、５．２４（ｄ、１）１．Ｊ＝
１２．０）１ｚ）、５．１７（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１２．０
Ｈｚ）　　、５．００（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　　、４．８
６（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１２．０．５．０Ｈｚ）、４．
０４（ｂｒ、ｓ、１８）　、２．８０（ｓ。

３１（）、２．５２〜．２．６６（ｗ、２Ｈ）、２．５
０　（ｓ　、　３Ｈ）、１　、７８　（ｓ　、　３Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＣＤＣｌ３）　：　３４９０．　３０１０．　
２９７０．　２８５５．　１６９０１６４０ｃｍ−’ Ｍ　Ｓ　　：　ｍ／ｚ　　　６００　　（Ｍ”　　）（
２）　　４”−Ｎ−（ヘンシルオキシカルボニル）７−
オキソスタウロスポリン（■） ４’　−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）スタウロス
ポリン５０５ｍｇ　（０，８４２ｍｍｏｌ）のｔｅｒ　
ｔ−ブチルアルコール５ｍ−１，４−ジオキサン３ｉ？
容液に、マンガン（Ｉ［ｌ）アセチルアセトネート２４
０■、７０％ｔｅｒｔ−ブチルハイドロペルオキシド１
．０ｄを加え、３０時間、室温で反応を行った。反応終
了後、溶媒を濃縮し、クロロホルムを加えセライトを通
した。クロロホルム溶液を水洗し、乾燥濃縮し、その残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
クロロホルム−メタノール＝５　：　Ｉ）にて精製し、
緑黄色柱状結晶である４’　−Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−７−オキソスタウロスポリン（ＩＶ）４５
９■（０，７５ａ＋ｍｏｌ）を得た（収率８８．８％）
。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３．δ）
：９．９３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、９．２５（
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６５（ｂｒ、ＩＮ）
　、７．５８（ｄｄｄ、ＩＬＪ＝８．０，７．０，１．
０）１ｚ）、７．５２（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．０．
７．０．１．０Ｈｚ）、７．４４（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝
８．０，７゜０、Ｈｚ）、７−４１（ｄｄ、ＩＨ＋Ｊ＝
８．０，７．０Ｈｚ）　、７．３５〜７．４５（ｍ、５
Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｂｒ、ｓ、１）１）　、７
．２７（ｄ、１）１．Ｊ＝８゜０Ｈｚ）、６．７１　（
ｄｄ、　Ｊ＝９．０．４．５Ｈｚ）、５．２９（ｂｒ、
ＩＨ）　、５゜２０（ｄ、１Ｂ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）　
、４．８４（ｂｒ、ＩＨ）　、３．９８（ｂｒ、１１（
）　、２．８３（ｂｒ、ｓ、１）１）　、２．６９（ｔ
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２．５．４．５Ｈ２）、２．４４　（
ｓ　、　３Ｈ）、１．４９（ｂｒ、ｓ、３Ｈ）Ｉ　Ｒ（
ＣＤＣｌ３）　：　３４７０．３０２５．２９５０．１
７６０．１７２５１７１０ｃｎｒ’ ＭＳ　：　ｍ／ｚ　　６１４（Ｍ　”　）（３）４°−
Ｎ−Ｚ−スタウロスポリン酸無水物体（Ｖ） （ＩＶ）の化合物１００ｍｇ　（０，１６３ｍｍｏｌ）
をメタノール１．５１１ｄｌ、ジオキサン２．０戚の混
合溶媒に溶解し、２９％アンモニア水２．０雌を５０°
Ｃにて３時間反応後、３Ｎ水酸化ナトリウムメタノール
溶液０．５ｄを加え３時間３０分、１００°Ｃで反応を
行った。反応終了後、減圧下で溶媒を濃縮し、１０％塩
酸で酸性にし、クロロホルム抽出した。クロロホルムを
減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）にて１ａｊＡシ
、４°−Ｎ−Ｚスタウロスポリン酸無水物体（Ｖ）　５
４ｍｇ　（０゜０８８　ｍｍｏｌ）を得た（収率５３．
９％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（４００Ｍ）１ｚ、　ＣＤＣｌ３．δ
）：９．１６（ｄ、ＩＨＪ＝８．０Ｈｚ）、９．０４（
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０ｌ（ｚ）、７．７０（ｂｒ、ＩＨ
）　、７．５８（ｄｄ　ＩＨ，Ｊ＝８．０，７．０．Ｈ
ｚ）、７．５４（ｄｄＩＨ，Ｊ＝８．０．７．０．　Ｈ
ｚ）、７．４３（ｄｄ、１）１．Ｊ＝８．０，７．０．
Ｈｚ）、７．４２（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０，７．０Ｊ
Ｉｚ）、７．３５〜７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．２５（
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０．Ｈｚ）　、６．７０（ｄｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝９．０，４．０Ｈｚ）　、５．２８（ｂｒ、１
）１）　、５．１８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、
４゜８５（ｂｒ、１８）　　、３．９３（ｂｒ、ＩＨ）
　　、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｍ。

１Ｂ）、２．５６（ｔｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２．５，４．０
Ｈｚ）、２．３２（ｂｒ、ｓ、３Ｈ）　　、１．５１（
ｂｒ、ｓ、３Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＣＤＣｌ３）　：　３０１０
．　２９６０．　１８３０．　１７６０．　１６９０Ｃ
ｍ’ ＭＳ　：　　ｔａ／ｚ　　６１５（Ｍ”　）（４）スタ
ウロスポリン酸無水物体（Ｖｌ）４”Ｎ−Ｚ−スタウロ
スポリン無水酸体（Ｖ）１０３．４■（０，１６８ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ジオキサン１ｍに溶解した後、トリエチル
シラン１Ｉｎ１、トリエチルアミン０．０７１ｄ、さら
に塩化パラジウム（Ｉｔ）２０．０■を加え、窒素気流
化、１２０°Ｃで３０分間反応を行った。反応終了後、
メタノールを加え濃縮し、残留物に水を加え、１０％炭
酸ナトリウム水溶液で中和した。その後、抽出、水洗、
硫酸ナトリウムで乾燥後、粗生成物を得た。

分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホ
ルム−メタノール−１０：１）にて精製し、黄色柱状結
晶である酸無水物体（Ｖｌ）　２３．　３■（０，０４
８ｍｍｏｌ）を得た（収率２８．８％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（４００ＭＨ２，ＣＤＣｌ３．δ）　
：９．２３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、９．１３（
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９３（ｄ、　１８．
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６０（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８
．０．７．０．１．０Ｈｚ）、？、５１（ｄｄｄ、ＩＨ
１Ｊ＝８−０，７．０＋１．５Ｈｚ）、７．４６（ｄｄ
、ＩＨ，Ｊ＝８゜５．７．０）１ｚ）、７．４１（ｄｄ
、ＩＨ，Ｊ＝８．０，７．０Ｈｚ）　　、７．３５（ｄ
。

１１、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．５５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ
＝５．５，１．０Ｈｚ）　　、３．９１（ｄ、ＩＨ，Ｊ
＝３．３Ｈｚ）、３．４４（ｂｒ、ｓ、３Ｈ）　　、３
．３８（ａ＋、１８）、２．７７（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝
１４．５，４．０，１．０Ｈｚ）　　、２．４３（ｄｄ
ｄ、ＩＨＪ＝１４．５，５．５，３．５Ｈｚ）　　、２
．３９（ｓ、３Ｂ）、１．５６（ｂｒ、ｓ、３Ｈ） Ｉ　Ｒ（Ｃ）ｌｃ１３）　：　３７００．　３０１０．
　２９４０．　１８２０．　１７６０Ｍ５　　：　　ｍ
／ｚ　　４８２（Ｍ”　　＋１）実施例２ （５）　　４’−Ｎ−Ｚ−スタウロスポリンラクトン体
（■）、（■） ４’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−７オキソス
タウロスポリン（ＩＶ）　３００ｍｇ　（０，４８９ｍ
ｍｏｌ）を２−プロパツール１２戚および水２戚に溶解
し、水素化ホウ素ナトリウム７４，５■（１，９７ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。次いで、酢酸
１．　４１１１を加え、８０°Ｃで３時間加熱した。反
応終了後、溶媒を濃縮し、水を加え、１０％炭酸水素ナ
トリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。水
洗、硫酸ナトリウム乾燥後、クロロホルムを減圧ｖ！Ａ
縮し、粗生成物を得た。分取用薄層クロマトグラフィー
（シリカゲル、ベンゼン−酢酸エチル＝５：１）にてラ
クトン体（■）、（■）の混合物として淡黄色柱状結晶
２００．９■（０，３３４ｍｍｏｌ）を得た（収率６８
．３％）。

Ｉ　Ｒ（ＣＤＣｌ３）　：　２８４０．１７４０．１６
９０．１６３０．１５９５ＣＩｌｌ’ ＭＳ　　：　　ｍ／ｚ　　６０ＨＭ’　　＋１）（６）
スタウロスポリンラクトン体（ＩＸ）、’（Ｘ）上記の
ように取得したラクトン体（■）および（■）の混合物
２１８．８■（０，３６４ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン
５．０−に溶解し、トリエチルシラン０．２４ｙｄ、）
リエチルアミン０，１２Ｉｉおよび塩化パラジウム（Ｉ
ｔ）２５．４■（０，１４３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰
囲気下、１２０°Ｃで１時間４５分加熱後、メタノール
１．０−を加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了後
、反応液を濃縮し、残留物に水を加え、１０％炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和し、抽出、水洗、乾燥後濃縮し
、粗生成物１８５．０ｍｇを得た。分取用薄層クロマト
グラフィー（シリカゲル、クロロホルム−メタノール−
５０：　１）にて精製し、無色柱状結晶（ＩＸ）６８．
８■（０゜１４７　ｍｍｏｌ）および（Ｘ）２８．２■
（０，０６０ｍｍｏｌ）を得た（収率５７％）。

ラクトン体（ＩＸ） ＨＮ　Ｍ　Ｒ（４００ＭＨ２，ＣＤＣｌ：ｌ、δ）：９
．２７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９３（ｄ、
　ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ＞、７．８０（ｄ、１）１．Ｊ
＝８．０Ｈｚ）、７．５０（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．
０．７．０．１．２Ｈｚ）、７．４３（ｄｄｄ、　ＩＨ
，Ｊ＝８．５．７．０．１．２Ｈｚ）、７．３８（ｄｄ
ｄ、ＩＨ，Ｊ。

８．０．７．０．１．２Ｈｚ）、７．３３（ｄｄｄ、　
ＩＬ　Ｊ＝８．０．７．０．１．２Ｈｚ）、７．２５（
ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．５５（ｄｄ、ＩＨ
，Ｊ＝６．０，１．２Ｈｚ）、５．８５（ｓ、２Ｂ）、
３．８８（ｄ、ＩＮ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３．４４　（
ｓ　、　３）１）、３．３５（ｄｔ、ＩＬＪ＝４．０，
３．５）１ｚ）　　、２．７７（ｄｄｄ、］）ｌ、Ｊ＝
１５．０゜４．０，１．２Ｈ２）　　、２，４０（ｄｄ
ｄ、１）１．Ｊ＝１５．０＋６．０，３．５Ｈｚ）、２
．３７（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、３）１）Ｊ　Ｒ（
ＣＨＣＩｓ）　：　２９５０．　１７４５．　１６４０
．　１５９０ａａ−’ＭＳ　　：　　ｍ／ｚ　　４６８
（Ｍ”　　＋１）ラクトン体（Ｘ） ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ＋、δ）
：９．４１　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９
０（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８７（ｄ、ＩＨ
，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５１　（ｄｄｄ、　１）１．
　Ｊ＝８．０．７．０．１．１）１ｚ）、７．４２（ｄ
ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．０．７．０．１．１Ｈｚ）、７
．３９（ｄｄｃｌ、ＩＨ，Ｊ＝８．０，７．０，１．１
Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１１（、Ｊ＝８．０ｌ（ｚ）、
７．３２（ｄｄｄＩＨ，Ｊ＝８．０，７．０，１．ＩＨ
２）、６．５６（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．０，１．３ｔｌ
ｚ）　、５．８４（ｄ、１）１．Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３
．８９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝３．７Ｆｌｚ）、３．３４（ｄ
ｔ、ＩＨ，Ｊ＝４．５３．７ＦＩｚ）　、３．３４（ｓ
、３Ｈ）、２．７０（ｄｄｄ、Ｉｎ、Ｊ＝１４．５，４
．５，１．３Ｈｚ）　、２．４６（ｄｄｄ、１）１．Ｊ
＝１４．５゜６．０，３．７Ｈｚ）　、２．３８（ｓ、
３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）Ｉ　Ｒ（Ｃ）ｌｃｈ）　
：　２９５０．１７４５．１６４０．１６００．１５８
０ＭＳ　　：　　ｍ／ｚ　　４６８（！’Ｉ”　　＋１
）実施例３ （７）スタウロスポリンアンモニウム塩（ＸＶ）スタウ
ロスポリン２３．８■（０，０５１ｍｍ。

１）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．　６１ｄ、に
溶解し、トリブチルアミン０．０８７ｍ、ヨードメタン
０．０６＋＋Ｆ！を加え、室温で攪拌した。２３時間後
、エーテル１０−を加え、析出物を濾取し、未反応のス
タウロスポリンを除去するために、クロロホルム５ｄに
て洗浄した。次いで、メタノールから再結晶し、無色柱
状結晶（ＸＩＩ［）　　３１．５ｍｇ（０，０５１ｍｍ
ｏｌ）を得た（収率９９．１％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（４００ＭＨｚ、　　ＤＭＳＯ−ｄｂ
、δ）　：９、３４　（ｃｌ　、　Ｉ　Ｎ　、　Ｊ＝８
．０Ｈｚ）、８．４７（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　　、８．１
１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ＞、８．０９（ｄ、ＩＨ
ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６２（ｄ、１）１．Ｊ＝８、０
Ｈ２）、７．５８　（ｄｄｄ、　１）１．　Ｊ＝８．０
．７．０．１．０Ｈｚ）、７．５２（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ
＝７．５，７．０，１．０Ｈｚ）、７．４２（ｄｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ、７．５，７．０Ｈｚ）　　、７．３４（ｄｄ　
　ＩＨ，Ｊ＝８．０，７．０Ｈｚ）　　、７．０３（ｄ
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．５．３．０Ｈｚ）　　、５．００（
ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２．５゜５
．５Ｈｚ）、３．５０（ｍ、ＩＨ）、３．２０（ｂｒ、
ｓ、３）１）　　、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５０（
ｓ、３Ｈ）、２．３０〜２．６７（＋＋、２Ｂ）、２．
２１　（ｓ　、　３Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　　：　
３３４０．　３０７０．　３０５０．　２９５０．　１
６Ｂ５　１６５０，１６１５．１５８５ｃｍ−’ＭＳ　
：　　ｔａ／ｚ　　４９５（Ｍ”　　−１）実施例４ （８）６−ベンジル−４’−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）スタウロスポリン ４”−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）スタウロスポ
リン（ＩＩＩ）　３４．　４■（０，０５６ｍｍｏｌ）
の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｄ溶液にＮ
ａＨ（６０％、油性）２．４ｍｇを加え、次いで、臭化
ベンジル０．０１１１１を加えた。室温で３時間２０分
間攪拌後、３％塩酸で中性とし、反応生成物をクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウム乾燥
後、溶媒を減圧濃縮することにより、粗生成物４０．５
■を得た。分収用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル
、ベンゼン−酢酸エチル−１０：１）にて精製し、黄色
柱状結晶６−ベンジル−４’−Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）スタウロスポリン２７．２■（０゜０３９ｍ
ｍｏｌ）を得た（収率６９．２％）。

’ＨＮＭＲ（４００Ｍ）１２．　ＣＤＣｌ：ｌ、δ）：
９．４５（ｄ、］）１．Ｊ＝８．０）１ｘ）、９．２９
（ｄ、１）１．Ｊ＝８．０）＋２）、７．６４（ｂｒ、
１）１）　、７．５７（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０，７
．０，１．０）１ｚ）、７，５゜（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ
＝８．０．７．５．１．０Ｈｚ）、７．４３（ｄｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝８．０，７゜５Ｈｚ）　、７．４０（ｄｄ、１
１．Ｊ＝８．０，７．０Ｈｚ）　、７．２６（ｄ、ＩＨ
。

ＪＰ８．０Ｈｚ）、６．７１（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．０
，４．５Ｈｚ）　、５．３Ｂｍ、ＩＨ）、５．１９（ｄ
、ＩＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ）　、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４
．８４　（ｂｒ。

１０）　、３．９７（ｂｒ、ＩＨ）　、２．８３（ｓ、
３Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２、４４　（ｓ　、　
３Ｈ）、１．５０（ｂｒ、ｓ　３Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ］
３）　：　３０２０．２９５０．１７５５．１６９５．
１５７５ＣＩ１１’ Ｍ″Ｓ：　　ｍ／ｚ　　７０４（Ｍ’　）（９）６−ペ
ンジルスタウロスポリン ６−ヘンシル−４’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル
）スタウロスポリン（ＸＩ）　１４２．　９ｍｇ　（０
゜２０３１１１ｍｏｇ）を乾燥ジオキサン２ｄに溶解し
、トリエチルシラン０．１３ａ１１！、トリエチルアミ
ン０゜１ｉ、塩化パラジウム（Ｉｔ）３４■を加え、窒
素雰囲気下１２０°Ｃで２時間１５分攪拌する。反応液
にメタノール１−を加え、室温で３０分間撹拌後、濃縮
した。残渣に水を加え、５％炭酸水素ナトリウムで中和
し、クロロホルム抽出、水洗、硫酸ナトリウム乾燥を行
うことによって、粗生成物１３３■を得た。分取用薄層
クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム−メタ
ノール＝５０＝１）にて精製し、黄色柱状結晶である６
−ヘンシルスタウロスポリン１０８．９■（０，１９１
ｍｍｏｌ）を得た（収率９４゜１％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（４００？ＬＨｚ、　ＣＤＣｌ３．δ
）：９．４１（ｄｄ、１）１．Ｊ＝８．０，１．０１（
ｚ）　、９．２８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．
８７（ｄ　ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５８（ｃｌｃ
ｌｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．２，７．０，１゜２Ｈｚ）、７．
４６（ｄｄｄ、ＩＨＪ＝８．５，７．０，１．３Ｈｚ）
、７．４０（ｄｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝８．５．７．０．１．０Ｈ２）、７．３５（
ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．５，７．０゜１．２１（ｚ）、
７．２６（ｄ、１Ｂ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．４７（ｄ
ｄ、ＩＨ，Ｊ、６．０１．２Ｈｚ）　　、５．０１（ｓ
、２Ｈ）、３．８５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、３
゜３８（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝４．
０，３．７Ｈｚ）　　、２．７０（ｄｄｄｌＢ、Ｊ＝１
５．０，４．０，１．２Ｈｚ）　、２．３７（ｄｄｄ、
ＩＨ，Ｊ＝１５．０，４゜０．１．２Ｈｚ）　　、２．
３４（ｓ、３Ｈ）、１．５９　（ｓ　、　３Ｈ）Ｉ　Ｒ
（ＣＨＣ１＋）　：　２９４０．　１７５０．　１６９
５．　１６４０．　１５７０ｌ ＭＳ　：　　ｍ／ｚ　　５７０（Ｍ”　　）（ほか１名
）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＮＲ＾１またはＯを表し（ただし、Ｒ＾１
   は水素原子、炭素数１〜５の直鎖または枝分かれしても
   よいアルキル基、アリール基あるいはアラルキル基を表
   す）、Ｙ、Ｚは同一または異なって２つのＨまたはＯで
   あり（ただし、Ｙ、Ｚが同時に２つのＨとなることはな
   く、ＸがＯのときのみ、Ｙは２つのＨとなり得る）、Ｗ
   はＮＨＭｅまたはＮ＾＋Ｍｅ（Ｒ＾２）＿２Ｊ＾−であ
   る（ただし、Ｒ＾２は直鎖または枝分かれしてもよい炭
   素数１〜５のアルキル基を表し、Ｊはフッ素、塩素、臭
   素、ヨウ素のハロゲン原子を表す）。ただし、Ｒ＾１が
   Ｈ、ＹがＯ、Ｚが２つのＨまたはＯであり、さらにＷが
   ＮＨＭｅとなることはない。〕 で示されるスタウロスポリン誘導体およびその酸付加塩
   。