JPH0372485A - スタウロスポリンの誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、血小板凝集阻害作用を有する次式（） ％式％ （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、アよ）基
、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を表す。ただし、
Ｒ５とＲ１は共に水素原子となることはない、ン で示されるスタウロスポリン誘導体およびその酸付加塩
。

で示されるスタウロスポリンの誘導体に関する。

（従来の技術） スタウロスポリンが強力な血管弛緩作用および血小板凝
集阻害作用を有して↓）ることは、既に知られている（
特開昭５３−７３５０１）。

（発明が解決しようとする課題） スタウロスポリンが血小板に特異性の高いものになれば
、血小板凝集阻害剤として臨床上有用である。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、スタウロスポリン誘導体の家兎。

摘出血管の弛緩作用、およびヒト血小板凝集阻害作用に
ついて検索した。すなわち、強い血小板凝集阻害能を有
し、血管弛緩能の弱い化合物について鋭意研究した。そ
の結果、血小板に特異性の高い優れた作用を有するスタ
ウロスポリン誘導体の合成に底切し、本発明を完成した
。

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ） ％式％ （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、ア果）基
、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を表す。ただし、
Ｒ１とＲ２は共に水素原子となることはない、） で示されるスタウロスポリン誘導体およびその酸付加塩
に関する。

付加する酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸
、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタ
よン酸等がある。

一般式（Ｉ）で示される化合物およびその酸付加塩は、
強力な血小板凝集阻害作用を有する。

一般式（Ｉ）で示される化合物は、スタウロスポリンよ
り数工程で製造することができる。その方法を説明する
。

式（ＩＩ）で示されるスタウロスポリンの４°−Ｎ−位
のメチルアミノ基は、反応活性が高いため保護する必要
がある。保護基は、β、β、β−トリクロロエトキシカ
ルボニル基（以下、ＴＥＣＭと略す）が有効である。

次に示す工程ｌにより、４°−Ｎ−位を保護した式（Ｉ
ＩＩ）の化合物が合成される。

（工程１） 以下の工程でも同様であるが、生成物の単離、精製は、
通常用いられる方法、例えば、抽出、結晶化、クロマト
グラフィー等を組み合わせるシ七により行うことが可能
である。

６−位のアミド窒素原子の保護基としてアセチル基を導
入した式（ＩＶ）の化合物は、次に示す工程２により合
成できる。

（工程２） 試薬としてβ、β、β−トリクロロエチルクロロホルメ
ート（スタウロスポリンに対し１．１〜１゜５当量）を
用いることにより、式（ＩＩＩ）で示される４’−Ｎ−
（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウ
ロスポリンを得ることができる。

反応はピリジン溶媒中、ｏ′ｃ〜室温の範囲内で行われ
、数時間以内に終了する。

式（ＩＩＩ）の化合物を２．６−ルチジンに溶解し、無
水酢酸を反応させて、式（ＩＶ）のアセチル体を得るこ
とができる。無水酢酸は通常、式（■）の化合物に対し
、５当量以上が適当である０反応は１２０〜１３０℃の
範囲で行われ、数時間内で終了する。

芳香環に置換基にトロ基）を導入した式（Ｖ）および（
Ｖｌ）の化合物は、次の工程３により合成できる。

（工程３） Ｍｅ−Ｎ−ＴＥＣ 戒できる。

（工程４） または Ｔｈ：Ｃ−Ｎ−Ｍｅ 式（ＴＶ）または（ＩＩＩ）の化合物をジクロロメタン
中、ニトロニウムトリフルオロスルホネートを反応させ
て、それぞれ式（Ｖ）のモノニトロ体、式（Ｖｌ）のジ
ニトロ体を得ることができる。ニトロニウムトリフルオ
ロスルホネートは式（Ｖ）の化合物の合成に関しては１
．２〜１．　５当量、式（Ｖｌ）の化合物の合成に関し
ては１０〜２０当量使用するのが適当で、反応は−６０
〜−７８′Ｃの範囲で行われ、１時間以内で終了する。

芳香環に置換基（ホルミル基）を導入した式（■）、（
■）の化合物は、次の工程４により合成（ＩＶ）の化合
物をジクロロメタン中、四塩化チタンおよびα、α−ジ
クロロメチルメチルエーテルを反応させて、モノホルミ
ル体（■）およびジホルミル体（■）を得ることができ
る。モノホルくル体合成に関しては、四塩化チタンは２
〜１５当量、また、α、α−ジクロロメチルメチルエー
テルは１．　５〜３当量使用するのが適当で、反応はＯ
″Ｃ〜Ｃ〜室温内で行われ、６〜１２時間で終了する。

また、ジホルミル体合成に関しては、四塩化チタンは２
０〜２５当量、また、α、α−ジクロロメチルメチルエ
ーテルは「Ｏ〜１５当量使用するのが適当で、・反応は
Ｏ′Ｃ〜室温の範囲内で行われ、６〜１２時間で終了す
る。

Ｒ６が水酸基であり、かつ、Ｒｔがそれぞれ水素および
水酸基である式（ＩＸ）、（Ｘ）のスタウロスポリン誘
導体の合成は、次に示す工程５により得られる。この工
程５は、バイヤー・ビリガー型の転位反応、次いで脱ア
セチル化を行う。

（工程５） 式（■） あるいは（■） の化合物をジクロロメ 式（■）あるいは（■）の化合物を不活性溶媒中、水素
化ホウ素ナトリウムと反応させて、それぞれ式（Ｘ　Ｉ
　）のモノヒドロキシメチル体、式（ＸＩ）のジヒドロ
キシメチル体を得ることができる。

不活性溶媒としては、テトラヒドロフランまたはジオキ
サン等がある。水素化ホウ素ナトリウムは、反応出発物
質のホルミル基に対して１．５〜５当量が適当である６
反応は０℃〜室温の範囲内で行われ、数時間以内で終了
する。

式（Ｖ）、（ＸＩ）および（Ｘｎ）の化合物の脱アセチ
ル化は、次に示す工程７で実行される。

タン中、メタクロロ過安息香酸および炭酸水素カリウム
と光遮断下、転位反応を行い、その後、水酸化ナトリウ
ム水溶液で処理し、脱アセチル化を行い、それぞれ式（
ＩＸ）のモノヒドロキシ体、式（Ｘ）のジヒドロキシ体
を得ることができる。メタクロロ過安息香酸は２〜６当
量が適当で、反応は室温で行われ、数時間以内で終了す
る。

Ｒ１がヒドロキシメチル基であり、かつ、Ｒ１がそれぞ
れ水素およびヒドロキシメチル基である式（Ｘ　Ｉ　）
　、（Ｘｒｌ　）のスタウロスポリン誘導体の合成は、
次の工程６により得られる。

（工程６） （工程７） 式（Ｖ）、（ＸＩ）または（Ｘｌｌ）の化合物を不活性
溶媒中、抱水ヒドラジンを反応させ、それぞれ（Ｘｌｌ
ｌ　）　、（ＸｒＶ）　、（ＸＶ）の脱アセチル体を得
ることができる。使用可能な不活性溶媒の例としてメチ
ルセロソルブ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等があ
り、抱水ヒドラジンは式（Ｖ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）
の化合物に対して大過剰使用される０反応は０℃〜室温
の範囲で行われ、数時間で終了する。

脱ＴＥＣした式（ＸＶＩ）　、（Ｘ■）、（Ｘ■）およ
び（ＸＩＸ）のスタウロスポリン誘導体の合成は、次に
示す工程８により得られる。この工程８は、脱ＴＥＣ化
の反応を行うが、同時にニトロ基のアミノ基への変換が
実行される。

式（ＸＩ［Ｉ）、（Ｖｌ）、（Ｘ）　、（ＸＶ）（７）
化合物を不活性溶媒中、亜鉛粉末および希塩酸と反応さ
せ（工程８） ｅ−Ｎ−Ｈ て、それぞれ式（ＸＶＩ）のモノアミノ体、式（Ｘ■）
のジアミノ体、式（Ｘ■）のジヒドロキシ体、式（ＸＩ
Ｘ）のジヒドロキシメチル体を得ることができる。また
、この工程により、式（ＩＸ）　、（Ｘ、ＩＶ）からそ
れぞれ相当するモノヒドロキシ体、モノヒドロキシメチ
ル体を得ることができる。不活性溶媒の例としては、メ
チルセロソルブ、テトラヒドロフランまたはジオキサン
等がある０反応は０℃〜室温の範囲内で行われ、数時間
以−終了する。

また、３−位と９−位に異なる置換基を導入した誘導体
、例えば３−アミノ−９−ヒドロキシスタウロスポリン
（ＸＸ）の合成は、次のように式（χ■）の化合物より
、工程４、工程５および工程８を順次、実行することに
よって合成できる。

式（ＸＩ）の　（工程４）　　　　（工程５）化合物 （工程８） また、３−ヒドロキシ−９−ア逅ノスタウロスボリン（
χＸＩ）の合成は、次のように式（■）の化合物より工
程３、工程５および工程８を順次、行うことによって合
成できる。

式（■） の化合物 （工程３） （工程５） （工程８） （作　用） 本発明の一般式（Ｉ）で示されるスタウロスポリン誘導
体は、血管収縮阻害作用も合わせ持つが、血小板に対し
てはより特異的に強い凝集阻害作用を持っている。した
がって、血小板凝集が誘因の一つである血栓症、特に、
悪性腫瘍、火傷、動脈硬化、脳梗塞などに伴う血流不全
の改善に有効であると考えられる。

本発明の一般式（【）で示される化合物を有効成分とし
て含有するスタウロスポリン誘導体製剤は、経口投与と
して錠剤、カプセル剤のような調剤で、または非経口投
与として無菌溶液剤または懸濁剤で処方することにより
、上記症状の改善を企てることができる。

本発明に使用する前記有効成分は、かかる治療を必要と
する患者に対して、患者当たり０．０１〜４０ｍｇの用
量範囲で、一般に数回に分けて、したがって１日当たり
０．１〜２００■の全日用量で投与することができる。

用量は症状の程度、患者の体重および当該者（医師ら）
が認める他の因子によって変化させる。

錠剤、カプセル剤等に混和することができる具体的な薬
剤は、次に示すものである。トラガント、アラビアゴム
、コーンスターチ、またはゼラチンのような結合剤；微
結晶性セルロースのような賦形剤：コーンスターチ、ゼ
ラチン化デンプン、アルギン酸等のような膨化剤ニステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤；シｇ糖、乳糖ま
たはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、アカモ
ノ油、またはチェリーのような香味剤を添加し、調剤単
位形態がカプセルである場合には、上記タイプの材料に
、さらに油脂のような液状担体を含有させることができ
る。種々の他の材料は、被覆剤として、また調剤単位の
物理的形態を別な方法で変化させるために存在させるこ
とができる。

注射のための無菌組成物は、注射用水のようなベヒクル
中の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油等の
天然産出植物油、またはエチルオレエート等のような合
成脂肪ベヒクルを溶解あるいは懸濁させる通常の製剤実
施にしたがって処方することができる。緩衝剤、防腐剤
、酸化防止剤等を必要に応じて混和することもできる。

（発明の効果） 〔血小板凝集に対する作用〕 ヒト静脈より３．８％クエン酸ナトリウムｌ／１０容を
添加して採血した血液を、１０００回転１０分間遠心し
、血小板多血漿（ＰＲＰ）を調製した０次に、血小板凝
集針のキュベツトに、ＰＲＰ２００ｕｆｆｉおよび被験
化合物を含むリン酸緩衝液２５μｌを加えて混和し、３
７℃、３分間インキュベートした後、攪拌しながら、血
小板凝集惹起物質としてコラーゲン溶液（終濃度４μｇ
／ｍ。

３μｇ／Ｉｄｔ）、アデノシンニリン酸（ＡＤＰ）溶液
（終濃度５μＭ）または９．１１〜ジデオキシ９α、１
ｌａ−メタノエポキシ−プロスタグランジンＦ２α（Ｕ
４６６１９）溶液（終濃度０゜３μＭ）２５μｌを添加
し、血小板凝集に伴う透過度の変化を測定した。被験化
合物の濃度を種々変えて測定を行い、本測定系で血小板
凝集を５０％阻害する化合物の濃度、ＩＣ２゜値を求め
た。結果は第１（＾）表および第１　（Ｂ）表に示す。

３−アミノスタウロスポリンおよび３，９−ジアミノス
タウロスポリンは、コラーゲン、ＡＤＰ凝集において、
また３、９−ジヒドロキシスタウロスポリンおよび３．
９−ジヒドロキシメチルスタウロスポリンは、コラーゲ
ン、ＡＤＰおよびＵ−４６６１９いずれの凝集において
も、スタウロスポリンに比較して、強い血小板凝集阻害
作用を示した。

第１（Ａ〉表 化合物 ＩＣｉ。

第１　（Ｂ）表 〔摘出血管平滑筋に対する作用〕 家兎胸部大動脈をジャーナル・ファーマコロジカル・エ
クスペリメンタル・テラピー、２３１巻１４１−１４５
頁（Ｉ９８４）に示すごとく摘出し、血管条片を作成し
た。また、実験方法も上記雑誌記載条件に準じた。

実験方法の概略を記す、血管条片標品を１０ｄのクレー
ブス・ヘンゼライト液中で、等尺性懸垂させ、収縮惹起
物質・ＫＣＩ（終濃度６０ｍＭ）、を添加し、予備収縮
を行った。その後洗浄し、ＫＣｔを１０．２０，３０，
４０．６０ｍＭと累積添加し、収縮を惹起させ、その張
力を薬物無添加コントロールとした。さらに洗浄後の血
管標品に、被験化合物溶液を添加し、１時間プレインキ
エベーションした。その後、ＫＣＩを累積的に添加しく
１０〜６０ｍＭ）、収縮抑制反応を観察した。

４０ｍＭ　　ＫＣＩによる血管収縮を５０％抑制する濃
度（Ｅ　Ｄ　ｓ。値）を求め、第２表に示した。

３−アミノスタウロスポリン、３．９−ジアミノスタウ
ロスポリン、３．９−ジヒドロキシスタウロスポリンお
よび３．９−ジヒドロキシメチルスタウロスポリンは、
ＫＣＩ収縮において、スタウロスポリンに比較して、弱
い収縮阻害を示した。

第２表 この結果、本発明化合物は血管収縮と同程度もしくは低
濃度で血小板凝集作用を発揮した。特に３．９−シアミ
ノスタウロスポリンは、０．０６〜０．３μＭという低
濃度で効果を示した。また、３．９−ジヒドロキシスタ
ウロスポリンでは、血管収縮が５．ＯｕＭであるのに対
し血小板凝集阻害は１．Ｏ〜２．ＯｔＩＭで効果を示し
、同様に３゜９−ジヒドロキシメチルスタウロスポリン
は血管収縮が０．５μＭ、血小板凝集阻害は０．５〜ｌ
。

ｌｕＭで効果を示した。一方、スタウロスポリンは、本
発明化合物群に比し、むしろ血管収縮に対する効果の強
いことが判る。すなわち、本発明化合物群が血小板に対
して、高い特異性を有することを示す。

（実施例） 次に実施例を示す。

実施例１ （ｉ）４’−Ｎ−（β、β、β−トリクロロエトキシカ
ルボニル）スタウロスポリン スタウロスポリン９３２１１ｇ　（２，０ｍ５ｏｊりを
乾燥ピリジン１ＯＩＩＩｉに溶解し、０°Ｃに冷却下、
β。

β、β−トリクロロエチルクロロホルメート０゜３ｄｌ
　（２，２ｍｍｏＪりを滴下し、１０時間反応させた０
反応液に水１０ａｄ！を加え、クロロホルムで抽出し、
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

硫酸ナトリウム濾去後、溶媒を減圧除去し、その残渣を
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム）で精製し、淡黄色結晶４”−Ｎ−（
β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロ
スポリン１０５２■が得られた（収率８２％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　ＣＩ　！
　　δ）９．４０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８　Ｈｚ）、８．０
０〜７．２０（ｍ、７Ｈ）、６．７５〜６．６８（ｍ、
ＩＨ）、６．６２（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）、５．００　（ｓ
、２１１）、４．７７（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、４．０７（
ｂｒ、ｓ、１１１）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．７０
〜２．５５（ｍ、ＩＨ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．
５０〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．４Ｈｓ、３１１） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３４２０，２９５０．
１７０５．１６８５．１６３８．１５９０、１４５５．
１３９５．１３８３．１３４５．１３１０．１２８３．
１２５５．１２３０゜１１４０、１１１２．１１０５．
１０？５．１０５５．１０２０．８１０，７４５，７２
０ｃｍ−’ ＭＳ　　ｔａ／ｚ　６４０　（Ｍ”　）、　６４２（Ｍ
”　＋２　）、６４４（Ｍ”　＋４　）（ｉｉ）　　６
−アセチル−４°−Ｎ−（β、β。

β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン ４°　−Ｎ−（β、β、β−トリクロロエトキシカルボ
ニル）スタウロスポリン８４６■（Ｉ，３２ｍｍｏｊｌ
りを、２，６−ルチジン３５ｄに溶解し、無水酢酸１２
ｄを滴下し、１４０℃に加熱下、３時間反応させた。反
応液にクロロホルム４０ｄを加えた後、その溶液を希塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム濾
去後、溶媒を減圧除去し、残渣をアセトンにて再結晶し
て、淡黄色結晶６−アセチル−４°−Ｎ−（β。

β、β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポ
リン　７７０■を得た（収率８５％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　　ＣＤ　Ｃ１３
δ）９．４０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８　　Ｈｚ）、８．ＯＯ
〜７．２０（ｍ、７Ｈ）、６．７３　　（ｍ。

１Ｂ）、５．ＯＯ（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）
、３．９５（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）。

２．８５（ｓ、　３８）　、　２．６５（ｓ、　３８）
　、　２．７０〜２．５５（ｎ＋、　１ｆｌ）　、　２
．５５（ｓ、３Ｈ）　、２．５０〜２．４０（ｍ、２Ｈ
）、２．４１（ｓ、３Ｈ）Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　
：　２９３０．１？１５．１６８５．１６３０．１５９
０，１４５０、１３８５．１３３７．１２８０．１１３
５．１１１０．７４５ｃｍ−’ＭＳ　　　ｗ、／ｚ　　
６８２　　（Ｍ”　　）、　　６８４（Ｍ’　　＋２　
　）、６８６（Ｍ”　　＋４　　）（ｉｊ）　　６−ア
セチル−３−ニトロ−４°−Ｎ−（β、β、β−トリク
ロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン 乾燥ジクロロメタン２０Ｍ１を０℃に冷却し、トリフル
オロメタンスルホン酸７５μｌを加えた後、発煙硝酸３
５μｌを加え、２０分間攪拌した。反応液を一７８℃に
冷却し、６−アセチル−４”Ｎ−（β、β、β−トリク
ロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン８８５■（
０，５６ｍｍ。

１）のジクロロメタン溶液４０ｄを滴下し、３０分間反
応を行った１反応終了液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

乾燥剤濾去後、溶媒を減圧下に除去した残渣をメタノー
ルにより再結晶して、淡黄色結晶６−アセチル−３−ニ
トロ−４“−Ｎ−（β、β、β−トリクロロエトキシカ
ルボニル）スタウロスポリン　３７３■を得た（収率９
１％）。

’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌｉ　　δ）９．８５
（ｓ、　ＩＩＩ）　、８．００　〜６．９０（＋＋＋、
６１１）、６．７５　　（ｂｒ、ｓ、ＩＩｔ）、５．０
０　　（ｓ、２１１）、４．８５（ｓ、２１１）、３．
９５（ｂｒ、ｓ、１ｔｌ）、２゜９０（ｓ、３＋１）、
２．７０（ｓ、６Ｈ）、２．４０（ｓ、３）１）　　、
２．９０〜２゜４０（ｍ、３１１） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３４００，２９５０，
１７１５，１６９５．１６００，１５２０．１４６５，
１３４５，１１３５，１１１０．７４５　ｃｍ−’ＭＳ
　　ｍ／ｚ　７２７　　（Ｍ”　）、　　？２９（Ｍ’
　　＋２　）、７３ＢＭ”　＋４　）（ｉｖ）　　３−
ニトロ−４°−Ｎ−（β、β、βトリクロロエトキシカ
ルボニル）スタウロスポリン ６−アセチル−３−ニトロ−４°−Ｎ−（β。

β、β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポ
リン３７３■（０，５１ｍｍｏ　ｆｆ１）をメチルセロ
ソルブ５０−に加えた後、抱水ヒドラジン（８５％）１
２ｄを滴下し、室温にて３時間反応を行った。反応終了
液に水５００ｄを加えた後、クロロホルムで抽出し、そ
のクロロホルム溶液を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。硫酸ナトリウム濾去後、溶媒を減圧下にて除
去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム）により精製して、黄色結晶３−ニトロ
−４°−Ｎ−（β９　β、β−トリクロロエトキシカル
ボニル）スタウロスポリン　２７４■を得た（収率７８
％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　
Ｏｄ　＆　δ）９．８６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５　Ｈｚ
）、８．ＯＯ〜７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．２８（ｂｒ
、ｓ、ＩＨ）、４，９０　（ｂｒ、ｓ、４Ｈ）、４．０
Ｏ（ｓ、ＩＨ）、３．３０〜３、１５（＊、　ＩＨ）　
、　２．７５　（ｓ、　３１１）　、　２．９０〜２．
７０　（＋ｓ、　１１（）　、　２．５３（ｓ、３Ｈ）
　、２．３５〜２．２０（ｍ、ＩＨ）、２．１５（ｓ、
３１１）Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３４００．２
９５０．１６９５．１５９５，１５２０．１４６５．１
３４５，１１４０．１１１０．７４５ｃｍ−’ＭＳ　　
ｔｓ／ｚ　６８５　（Ｍ”　）、　６Ｂ？（Ｍ”　＋２
　）、［ｉ８９（Ｍ”　＋４　）（■）　３−アミノス
タウロスポリン ３−ニトロ−４°　−Ｎ−（β、β、β−・トリクロロ
エトキシカルボニル）スタウロスポリン１００ｇ　（０
，１４６ｍｍｏ　ｆｆ１）をメチ）Ｌｔ−ｔ！Ｔ：１’
）ｎｔブ５００−に溶解し、０℃に冷却下、亜鉛粉末１
゜０ｇおよびｌＮ−塩酸１０Ｍ１を順次加え、室温で２
時間反応を行った０反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液５０−を加え、亜鉛等の不溶物を濾去した。溶
液にクロロホルムを加えて抽出し、クロロホルム溶液を
水洗いした後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナ
トリウム濾去後、溶媒を減圧下にて除去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタ
ノール）により精製して、薄茶色結晶の３−アミノスタ
ウロスポリン２５■を得た（収率３６％）。

’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｓ　　δ）８．７
９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．１　Ｈｚ）、　７．９１　（ｄ
、１８．Ｊ＝８．５　ｔＬｚ）。

７．８６　（ｄ、１８．　Ｊ＝７．５１１ｚ）、７．３
９（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８．０，８．５Ｈｚ）、７．２９（
ｔ、ＩＩＩ、　Ｊ＝７．５，８．０　Ｈｚ）、７．０９
（ｄ、ｉｌｌ、Ｊ＝８．５１１ｚ）、６．９３（ｄｄ、
ＩＨ，Ｊ＝２．１．８．５　Ｈｚ）、６．５７（ｄ、Ｉ
Ｈ。

Ｊ＝５．７　Ｈ２）、５．００（Ｓ、２Ｈ）　、３．８
４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝３．５　Ｈｚ）。

３．３８（ｓ、３Ｍ）、３．３２（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝３
．５，７．１Ｈｚ）、２．６９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．
７．１６．１　Ｈｚ）、２．３４（ｍ、ＩＩＩ）、２．
３３（ｓ、３Ｈ）。

１．５４（ｓ、３８） 目ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３６Ｃ）１７３．
６９５．１３９．７３８．１３９．５４６．１３１．６
９１　、１３１，５９５．１３０．７９４．１２７，５
３７．１２４．６７９．１２４．２５３，１２４．０３
０゜１２０．５４３．１１９．９０２．１１８．４１２
．１１５．２１２．１１５．０９２゜１１４．８４２，
１１３．８５１，１１１．８５３．１０７．４２Ｂ、　
９１．０７７゜８４．１７６、８０．１４１．５７．２
５Ｂ、　５０．３５３．４５．９０４゜３３．３５３．
　３０．２２７．　３０．０４５Ｉ　　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ
　）　　：　３４００，３３５０．２９４０．１６７０
．１６２０．　１５Ｂ５．１４９５．１４８？、　１４
５５．１３２０．１２Ｂ０．１２３５．１１１０．７５
０ｃｍ　　’ ＭＳ　　ｔｓ／ｚ　４８１　　（Ｍ”　）実施例２ （ｉ）３．９−ジニトロ−４“−Ｎ−（β。

β、β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポ
リン 乾燥ジクロロメタン１６ａｌｌを０℃に冷却し、トリフ
ルオロメタンスルホン酸４４０μｌを加えた後、発煙硝
酸２５０μｌを加え、２０分間撹拌した０反応液を一７
８℃に冷却し、４°−Ｎ−（β。

β、β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポ
リン２００１ｇ（０，３１ｍｍｏｆｆｉ）のジクロロメ
タン１２ｍに溶解した溶液を滴下し、４５分間、反応を
行った０反応終了液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウム濾去後、溶媒を減圧除去することにより黄色
結晶３，９−ジニトロ−４’　−Ｎ−（β、β、β−ト
リクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン１９３
■を得た（収率８５％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　
Ｏｄ　ｂ　δ）９．９３（ｓ、１１１）、８．６７　（
ｓ、ＩＨ）、８．２９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．８　Ｈｚ）
。

８．２０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．８　Ｈｚ）、８．１０（
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．４１１ｚ）、？、？？（ｄ、１１１
．Ｊ＝８．４　Ｈｚ）、７．０７（ｂｒ、ｓ、１１１）
、５．００　（ｂｒ。

ｓ、４Ｈ）、４．３０（ｂｒ、ａ、ＩＨ）、３．ｌＯ〜
２．１０（＋＊、３１１）、２．７３（ｓ、　３１１）
　、　２．５３　（ｓ、　３ｔｌ）　、　２．４０　（
ｓ、　３Ｂ）Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　１７００
，１５９５，１５１８，１４６５．１３４０，１３０２
、１２３０．１１４５．１１００．８２０．７９７．７
４５Ｃ！ｌ−’ＭＳ■／ｚ　７３１　（Ｍ　’　＋１）
、　７３３（Ｍ”　＋３　）、７３５（Ｍ”　＋５） （ｉｉ）３．９−ジアミノスタウロスポリン３．９−ジ
ニトロ−４°−Ｎ−（β、β、βトリクロロエトキシカ
ルボニル）スタウロスポリン１００１００ａ、１３７ｍ
ｍｏｆｆｉ）をメチルセロソルブ２８ＩＲ１に溶解し、
Ｏ″Ｃに冷却下、亜鉛粉末２．６ｇおよびＩＮ−塩酸１
５Ｉ＃１を順次加え、室温で２時間反応を行った。反応
終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６０Ｊｄを加え
、不溶物を濾去した。溶液にクロロホルムを加えて抽出
し、無水ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム濾去後
、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し
て、薄褐色結晶３，９−シア短ノスタウロスボリン２１
■を得た（収率３１％）。

Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、δ）８．４
４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．０　Ｈｚ）、　８．３１　（ｂ
ｒ、ｓ、１１１）、７．６４（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝９．０　
Ｈｚ）、７．２４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．３１１ｚ）、７
．０９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．８　Ｈｚ）、６．８１（ｄ
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．０，８．３　Ｈｚ）、６゜７４（ｄ
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．８．９．０Ｈｚ）、６．５３（ｄ、
１８．Ｊ＝５．０１１２）。

ｃ、ａ、　４．８０（ｂｒ、ｓ、４ｆｌ）　、４．７９
（ｓ、２Ｂ）、３．９８（ｂｒ、ｓ。

ＩＨ）、３．４５（ｇｉ、ＩＨ）、３．２１（ｓ、３Ｈ
）、２．４８（ｍ、１１（）、２．３５（ｍ、ＩＨ）、
２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３１１）ロＣ−
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、δＣ） １７２．５５５，１４２．２７８，１４１．４８２，１
３２．３７８，１３１．４９９゜１３０．２０７，１３
０．１０２，１２６．８５８，１２４．９９７，１２３
．６３１゜１１８．０００．１１５，３０３．１１４．
５２８．１１３．６７７、１１３．３９６゜１１２．８
３９，１０９．３７９，１０８．４０４，１０４．１８
５．　９１．０７？。

８２．６７１．　８０．１０５．　５７．６９０．　５
０．８９０．　４５．３０９゜４０．２Ｂ２．　３３．
５４６．　２９．６８５Ｉ　　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　
：　３３３０，２９４０．１６６５．１６０Ｂ、１５７
０．１４８Ｂ、１４６０，１４５０．１４００，１３４
０，１３１５．１２Ｂ５，１２３５．１１４２゜１１２
８、１１００．１０６Ｂ、　１０４０．７９５．７２０
　ｃｍ−’ＭＳ　　（ＦＡＢ−）　　４９７（Ｍ”　＋
１）実施例３ （ｉ）　６−アセチル−３，９−ジホルミル−４°　−
Ｎ−（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル）ス
タウロスポリン 乾燥ジクロロメタン１００ｄに６−アセチル−４゜−Ｎ
−（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル）スタ
ウロスポリン１００ｇ（０，１９６ｍｍｏ　ｆｆ１）を
溶解させ、０°Ｃに冷却下、四塩化チタン３２０＃ｊ！
　（２０ｅｑ）、さらにα、α−ジクロロメチルメチル
エーテル１３０μｌ　（Ｉ０ｅｑ）　ヲ加え、室温で２
５時間反応を行った。反応終了液にジクロロメタン１０
０ｄを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナト
リウム濾去後、溶媒を減圧除去することにより、黄色結
晶６−アセチル−３，９−ジホル果ルー４’　−Ｎ−（
β。

β、β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポ
リン７２ｍｇ　（０，１３ｍｍｏｆ）を得た（収率６７
％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　
Ｏｄ　＆　δ）１０、０７　（ｓ、　１ｌｌ）　、　９
．８３　（ｓ、　ＩＩＩ）　、　９．２３（ｓ、　ＩＨ
）　、　８．２９（ｓ、　１ｆｌ）　、　８．０２　（
ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）　、　７．９３　（ｄ　
、　ＩＨ，Ｊ＝７．８１１ｚ）　、　７゜７３（ｄ、Ｌ
Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．
８ｔｌｚ）、６．９１（ｂｒ、ｓ、　１１１）、５．０
６（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｂ
ｒ、ｓ。

１１１）、３．１０　〜２．１０（ｍ、３１１）、２．
７３（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）　、２．５２
（ｓ、３）１）、２．４１（ｓ、３Ｈ）Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ
　ｒ　）　　：　１７２０．１６９５．１６４０，１６
２３，１５９６．１３Ｂ６、１３３７．１２９５．１１
９７．１１４３．１１１７．８０７，７８２，７６３，
７１５ｃｍ−’ ＭＳ　　ａ／ｚ　７３８　（Ｍ’　）、　７４０（Ｍ”
　＋２　）、７４２（Ｍ”　＋４　）（ｉｉ）３．９−
ジヒドロキシ−４″　−Ｎ（β、β、β−トリクロロエ
トキシカルボニル）スタウロスポリン ６−アセチル−３，９−ジホルミル−４″−Ｎ（β、β
、β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリ
ン２７２■（０，３７ｍｍ。

ｌ）をジクロロメタン５０緘に加え溶解した後、メタク
ロロ過安息香酸３４６■および炭酸水素カリウム１００
■を加え、光遮断下、室温にて３゜５時間反応を行った
。反応終了液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液５０−１飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｄおよび水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾去後、溶媒を
減圧下に除去した残渣をメチルセロソルブ４５−に溶解
した後、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｏ−を加え、
室温にて２時間攪拌した。反応終了液をＩＮ−希塩酸５
０Ｉｄで中和した後、ジクロロメタンで抽出し、そのジ
クロロメタン溶液を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。硫酸ナトリウム濾去後、溶媒を減圧下にて除去
し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
クロロホルム−メタノール）により精製して、淡黄色結
晶３゜９−ジヒドロキシ−４’　−Ｎ−（β、β、β−
トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン１９
６■を得た（収率７９％）。

’ＨＮＭＲ（９０ＭＨＺ、　ＤＭＳＯ−ｄｂ＋Ｄｚｏ、
　　δ）８．２０（ｓ、　ＩＨ）　、　７．７８（ｄ、
　ＩＨ，Ｊ＝９．６Ｈ２）　、　７．４３（ｄ、　ＩＨ
，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．３１（ｓ、ＩＮ）、７．０１
（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．６１１ｚ）、６．８３（ｂｒ、ｓ
、ＬＨ）、４．９３（ｓ、２）１）、４．９１（ｓ、２
）１）、４．２３（ｂｒ、ｓ。

ＩＨ）　、　４．０〜２．０　（ｍ、　３１１）　、　
２．７３（ｓ、　３ｔｌ）　、　２．６７　（ｓ、　３
ｆｌ）　。

２．２４（ｓ、３１１） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３３５０，２９００，
１７００，１６７４．１６５７．１６２０、１５Ｂ０．
１４７３．１４０８．１３９２．１３４４．１３１６．
１２７？　、　１２２０゜１１４２ｃｍ−’ ＭＳ　（ＦＡＢ−）　６８９（Ｍ”　＋１）（ｉｉｉ）
３．９−ジヒドロキシスタウロスポリン ３．９−ジヒドロキシ−４’　−Ｎ−（β、β。

β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン
１１０■（０，１６４ｍｍｏ　ｊりをメチルセロソルブ
５０ｄに溶解し、０℃に冷却下、亜鉛粉末７．５ｇおよ
びＩＮ＝塩酸１５！ｄを順次加え、室温で２時間反応を
行った。反応終了液を０．４Ｎ水酸化カリウム水溶液で
ｐＨ５に調整した後、不溶物を濾過した。溶液を吸着樹
脂ＨＰ−２０（三菱化成）に吸着させ、精製しく水−メ
タノール）、薄茶色結晶である３、９−ジヒドロキシス
タウロスポリン３２■を得た（収率４０％）。

Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、δ）９．０（
ｓ、　ＩＨ）　、　８．９Ｃｓ、　ＩＨ）　、　８．５
（ｓ、　ＩＩＩ）　、　８．２（ｓ、　ＩＩＩ）　、　
７゜６（ｄ、　Ｉｌｌ、　Ｊ＝９．４Ｈｚ）　、　７．
２（ｄ、　ｉｌｌ、　Ｊ＝９．４Ｈｚ）　、　７．１　
（ｓ、　１１１）　、　６．８　（ｄ、　２１１．　Ｊ
＝９．４１１ｚ）　、　６．５　（ｂｒ、ｓ、　ＩＩＩ
）　、　４．８（ｓ、　２Ｈ）、４．０（ｂｒ、ｓ、Ｉ
Ｈ）、４．０〜２．０（ｍ＋３Ｈ）、２−８（ｓ、３Ｈ
）。

２．３（ｓ、３Ｈ）、２．０（ｓ、３１１）ｒ　Ｒ（Ｋ
　Ｂ　ｒ　）　　：　３３４０，２９００，１６６４，
１６５７，１６２０，１５８０、１４７２．１３９０．
１３４６ｃｍ−’ＭＳ　（ＦＡＢ　−）　４９９（Ｍ”
　＋１）実施例４ （ｉ）　６−アセチル−３，９−ジ（ヒドロキシメチル
）−４’　　−Ｎ−（β、β、β−トリクロロエトキシ
カルボニル）スタウロスポリン６−アセチル−３，９−
ジホルミル−４°−Ｎ−（β、β、β−トリクロロエト
キシカルボニル）スタウロスポリン１７２ｇ　（０，２
３ｍｍ。

ｌ）を乾燥テトラヒドロフラン８ｄに溶解した液を、水
素化ホウ素ナトリウム４９■を含む乾燥テトラヒドロフ
ランの懸濁液２ｍに加え、室温にて２．５時間反応を行
った０反応終了液に水１００戚を加えた後、クロロホル
ムで抽出し、そのクロロホルム溶液を水洗いし、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム濾去後、溶媒
を減圧下にて除去し、その残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製
して、淡黄色結晶６−アセチル−３，９−ジ（ヒドロキ
シメチル）−４”−Ｎ−（β、β、β−トリクロロエト
キシカルボニル）スタウロスポリン８３．６■を得た（
収率４８％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ
ｄ　ｈδ）９．００　（ｓ、　ＩＩ）　、　７．８９　
（ｓ、　ＩＨ）　、　７．８３（ｄ、　Ｉｎ、　Ｊ＝９
．０ｆｌｚ）　、　７゜５０（ｄ、１１１．Ｊ＝９．０
）１ｚ）、７．４６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７
．４０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、６．９３（
ｍ、　ＩＩＩ）　、５．２３（ｓ、２Ｈ）　、５．１３
（ｓ、　２１１）　、　４．９３（ｓ、　２Ｈ）　、　
４．６４　（ｓ、　１Ｂ）　、　４．６２（ｓ、　ｌ１
ｌ）　、　４゜２６（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）、４．０　〜３
．０（ｍ、ｌ１１）、２．８０〜２．００（ｍ、２Ｈ）
　、　２．７３（ｓ、　３１１）　、　２．６４　（ｓ
、　３１１）　、　２．６２（ｓ、　３Ｈ）　、　２．
３３　（ｓ。

３Ｈ） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３４６０．２９５６，
２８９１．１？１６，１６２０．１５９６、１４６０．
１４２０．１３８４．１３４４．１３１６．１２９０　
ｃｔａ−’ＭＳ　　（ＦＡＢ−）　　７４３（Ｍ”　＋
１）（ｉｉ）３．９−ジ（ヒドロキシメチル）−４°−
Ｎ−（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル）ス
タウロスポリン ６−アセチル−３，９−ジ（ヒドロキシメチル）−４°
−Ｎ−（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル）
スタウロスポリン３６０■（０゜４８ｍｍｏＩｌ）をメ
チルセロソルブ３６Ｉｌｉに加えた後、抱水ヒドラジン
（８５％）１２１Ｉ１１を滴下し、室温にて３０分間反
応を行った０反応終了液に水１００ｍを加えた後、クロ
ロホルム１００ｄで抽出し、そのクロロホルム溶液を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム
濾去後、溶媒を減圧下にて除去し、その残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル）により精製して、淡黄色結晶３，９−ジ（ヒドロキ
シメチル）−４”　−Ｎ−（β、β、βトリクロロエト
キシカルボニル）スタウロスポリン２５４ｍｇを得た（
収率７５％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ
ｄ　＆　δ）９．１３　（ｓ、　１Ｂ）　、　８．４６
　（ｓ、　ＩＩＩ）　、　７．８２（ｓ、　ＩＨ）　、
　７．８０（ｄ、　ＩＨ。

Ｊ＝９．０）１ｚ）、７．７０〜７．２０（ｍ、２Ｈ）
、７．００（ｂｒ、ｓ、１８）、５゜１３（ｓ、３８）
、５．０Ｏ（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、４１０）、４
．２６（ｂｒ、ｓ。

１１＋）、２．７０〜２．５５（鋼、１ｔｌ）、２．７
３（ｓ、ＬＨ）、２．６０（ｓ、１ｌｌ）。

２．５０〜２．４０（ｍ、ｌＨ）、２．３３（ｓ、１１
１）Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　：　３４Ｂ１，２９４３
，１６９１．１６７Ｂ、１５９２，１４５５、１４００
．１３８３．１３３Ｂ、　１３０３．１２８６．１２５
５．１２３０．１２１？。

１１４８．１１３０，１１００．１０８０　ｃ＋ａ−’
ＭＳ　（ＦＡＢ−）　７０１　（Ｍ”　＋１）（ｉｉｉ
）３．９−ジ（ヒドロキシメチル）スタウロスポリン ３．９−ジ（ヒドロキシメチル）−４″−Ｎ−（β、β
、β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリ
ン３５．８１Ｑｇ（０，０５ｍｍ。

ｌ）をメチルセロソルブ１５ｍ１に溶解し、０″Ｃに冷
却下、亜鉛粉末２ｇおよびＩＮ−塩酸３ｄを順次加え、
室温で５時間反応を行った。反応終了後、２５％アンモ
ニア水１７１１ｊ！を加え、亜鉛等の不溶物を濾去した
。溶液にクロロホルムを加えて抽出し、クロロホルム溶
液を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウム濾去後、溶媒を減圧下にて除去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メ
タノール）により精製して、薄茶色結晶の３．９−ジ（
ヒドロキシメチル）スタウロスポリン１７．８■を得た
（収率６６％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ
ｄ　＆　δ）９、１３（ｓ、　１Ｂ）　、　８．４０（
ｓ、　ＩＨ）　、　７．８２（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ
）　、　７．８０（ｓ、　ＩＨ）　、　７．５３（ｓ、
　ＩＨ）　、　７．４７（ｓ、　０１）　、　７．４０
　（ｄ、　ＩＬ　Ｊ＝９１１ｚ）　、　６．６７（ｓ、
　ＩＨ）　、５．１３（ｂｒ、　ｓ、　２Ｈ）　、　４
．９３　（ｓ、　２Ｈ）　、　４゜７３　（ｓ、　４Ｈ
）　、　４．６６（ｓ、　ＩＨ）　、　４．０６（ｓ、
　ＩＨ）　、　４．０６（ｓ、　Ｉｆｔ）　。

４．０〜３．０（ｍ、ＩＨ）、３．２７＜ｓ、３Ｈ）、
２．５〜２．４　（ｍ、２８）。

２．３０（ｓ、３１１）、１．４７（ｓ、３Ｈ）Ｉ　Ｒ
（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３３７０，１６６６．１６５
７，１５９０，１４５７．１４１２＋　１３９６＋　１
３５０　ｃｔａ−’ＭＳ　　（ＦＡＢ−）　　５２５（
Ｍ”　＋１）実施例５ （ｉ）　６〜アセチル−９−ホル旦ルー３−ニトロー４
　−Ｎ−（β９　β、β−トリクロロエトキシカルボニ
ル）スタウロスポリン 乾燥ジクロロメタン１Ｉｌ１１！に６−アセチル−３−
ニトロ−４°−Ｎ−（β、β、β−トリクロロエトキシ
カルボニル）スタウロスポリン１１０■（０，１５１ｍ
ｍｏｊりを溶解させ、０°Ｃに冷却下、四塩化チタン１
７０μｆｆ１（Ｉ０ｅｑ）、さらにα、α−ジクロロメ
チルメチルエーテル６７μ１（５ｅｑ）を加え、室温で
２５時間反応を行った。

反応終了液にジクロロメタン１００−を加えた後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム濾去後、溶媒を
減圧除去することにより、黄色結晶６−アセチル−９−
ホルミル−３−ニトロ−４°　−Ｎ−（β、β、β−ト
リクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン６５■
（０，０８６ｍｍｏｆｆｉ）を得た（収率５７％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　
Ｏｄ　ｂ　δ）９．９１　（ｓ　、　ＩＩＩ）　、　９
．８８　（ｓ、　ＩＨ）　、　８．３１　（ｓ、　ＬＨ
）　、　８．２８（ｄ、　ＩＨ。

Ｊ＝７．８）１ｚ）　、　８．１９　（ｄ、　Ｉｌｌ　
、　Ｊ＝７．８Ｈｚ）　、　７．７６　（ｄ、　ＩＨ，
Ｊ＝７゜８１１ｚ）　、　７．６３　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ）　、　６．９３　（ｂｒ、ｓ、　１ｌｌ
）　、　５．００（ｓ、　２Ｈ）　、　４．９７（ｓ、
　２１１）　、　４．１６（ｂｒ、ｓ、　ＩＩＩ）　、
　３．１０〜２゜１０（ｍ、　３１１）　、　２．７２
（ｓ、　３Ｈ）　、　２．５７（ｓ、　３Ｈ）　、　２
．５１　（ｓ、　３１１）　。

２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３１１）Ｉ　Ｒ
（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　２９００．１？２０．１６９
５，１６４０，１５９５，１４６５、１３８６．１３４
１．１２９５．１１９７．１１４３．１１１０．７４６
　ｃｍ−’ＭＳ　（ＦＤ−）　７５５（Ｍｏ） （ｉｉ）　　　９−ヒドロキシ−３−ニトロ−４゜Ｎ−
（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウ
ロスポリン ６−アセチル−９−ホルごルー３−ニトロ−４’　−Ｎ
−（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル）スタ
ウロスポリン２６４■（０，３５ｍｍｏｊ２）をジクロ
ロメタン５０ｒ１１１に溶解させた後、メタクロロ過安
息香酸３３０■および炭酸水素カリウム１００■を加え
、光遮断下、室温にて３．５時間反応を行った。反応終
了液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液５０ｄ、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液５０ｄおよび水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾去後、溶媒を減圧下に
除去した残渣をメチルセロソルブ４０ｄに溶解した後、
４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０ｍを加え、室温にて
２時間攪拌した。反応終了液をＩＮ−塩酸５０ｄで中和
した後、ジクロロメタンで抽出し、そのジクロロメタン
溶液を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウム濾去後、溶媒を減圧下にて除去し、その残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール）により精製して、黄色結晶９−ヒドロキ
シ−３−ニトロ−４’−Ｎ−（β、β。

β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン
ｌ　７１＋ａｇ　（０，２４ｍｍｏ　ｆ）を得た（６９
％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　
Ｏｄ　＆　δ）９．９１　（ｓ、　１）１）　、　８．
９０　（ｓ、　ＩＨ）　、　８．２８　（ｄ、　ｉｌｌ
、　Ｊ＝７．８Ｈｚ）　、　８゜１９（ｄ、ｉｌｌ、Ｊ
＝７．８１１ｚ）、７．６０（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）、７．１６（ｓ、　ｌ１ｌ）　、　６．８３（ｄ、
　ＬＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）　、　６．７１　（ｂｒ、　
！！、　１）１）　、　５゜０ｆ（ｓ、１１１）、４．
９６（ｓ、１１１）、４．１８（ｂｒ、ｓ、１１）、３
．１０〜２．１０（ｍ、３１１）、２．７３（ｓ、３Ｈ
）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３１１） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　：　３４０Ｂ、２９５０．１
？２０．１６９５．１６３２．１５９０、１４５５．１
３８６．１２９５．１１９６．１１４２．１１１６　ｃ
ｍ−’ＭＳ　（ＦＤ−）　７０１（Ｍ’　） （ｉｉｉ）　　３−アミノ−９−ヒドロキシスタウロス
ポリン ９−ヒドロキシ−３−ニトロ−４’　−Ｎ−（β。

β、β−トリクロロエトキシカルポニル）スタウロスポ
リン１２０ｔｒｇ　（０，１７１ｍｍｏ　ｌ）をメチル
セロソルブ５００ｄに溶解し、Ｏ″Ｃ６こ冷却下、亜鉛
粉末１．０ｇおよびＩＮ−塩酸１ＯＩｄを順次加え、室
温で２時間反応を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液５０−を加え、亜鉛等の不溶物を濾去し
た。溶液にクロロホルムを加えて抽出し、クロロホルム
溶液を水洗し）シた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。硫酸ナト１ノウム濾去後、溶媒を減圧下にて除去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルムメタノール）により精製して、薄茶色結晶の３アξ
ノー９−ヒドロキシスタウロスポリン２７■を得た（収
率３２％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　
Ｏｄ　ｂ　δ）８、７０（ｓ、　１８）　、　８．４４
　（ｓ、　ＩＨ）　、　８．３１　（ｂｒ、ｓ、　１Ｂ
）　、　７．５８　（ｄ。

ｌＨ，Ｊ＝９．４Ｈｚ＞　、　７．２３　（ｓ　、　１
Ｂ）　、　７　、１０　（ｄ、　ＩＩＩ、　Ｊ＝８．５
１１ｚ）　。

６．８２　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）　、　６．
８１　（ｄ、　１ｆＬ　Ｊ＝８．５１１ｚ）　、　６．
５３（ｂｒ、ｓ、１８）、４．７８（ｓ、２８）、５．
０〜４−５（ｂｒ、ｓ＋２１１）＋３゜９７（ｂｒ、ｓ
、ＩＨ）、３．５０〜２．１０（ｍ、３Ｈ）、３．１６
（ｓ、３１１）。

２．１６（ｓ、３１１）、１．６９（ｓ、３Ｈ）Ｉ　Ｒ
（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３３３０．２９４０．１６６
Ｂ、１６０１．１５７０．１４８Ｂ、　１４６０．１４
５２．１４０３Ｃ１１−’ＭＳ　（ＦＡＢ−）　４９８
（Ｍ”　＋１）実施例６ （ｉ）　　６−アセチル−９−ヒドロキシメチル−３−
ニトロ−４°　−Ｎ−（β、β、β−トリクロロエトキ
シカルボニル）スタウロスポリン６−アセチル−９−ホ
ルミル−３−ニトロー４’−Ｎ−（β、β、β−トリク
ロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン１６０■（
０，２１１ｍｍｏｆ）を乾燥テトラヒドロフラン８ｄに
溶解した液を、水素化ホウ素ナトリウム４７■を含む乾
燥テトラヒドロフランの懸濁液２ｄに加え、室温にて２
．５時間反応を行った。反応終了液に水１００ｄを加え
た後、クロロホルムで抽出し、そのクロロホルム溶液を
水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリ
ウム濾去後、溶媒を減圧下にて除去し、その残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタ
ノール）にて精製して、黄色結晶６−アセチル−９ヒド
ロキシメチル−３−ニトロ−４“−Ｎ−（β。

β、β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポ
リン７６■を得た（４７％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、δ）９．９
０　（ｓ、　ＬＨ）　、　８．２５（ｄ、　ｌｔｌ、　
Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、　８．１６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、７．８６（ｓ、ＩＨ）、７．５１（ｄ、
ＩＨ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３８（ｄ、　Ｉｌｌ、　
Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、　６．８４　（ｍ、　ｌ１ｌ）　
、　５．０３　（ｓ＋　２Ｈ）　、　４．８９（ｓ、　
２Ｈ）　、　４．８１　（ｓ、　２１１）　、　４．６
３（ｓ、　１８）　、　４．２１　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ
）　。

４．０〜２．３（ｍ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、
２．６１（ｓ、３１１）、２．５４（ｓ　、　３１１）
　、　２．３０　（ｓ　、　３Ｈ）Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ
　）　　：　２９５１，２８９０，１７１５，１６２０
，１５９６，１５２０、１４６０．１４２０．１３Ｂ３
．１３４７．１３２０．１３００　ｃｔｎ−’ＭＳ　　
（ＦＤ−）７５７（酊〉 （ｉｉ）　　９−ヒドロキシメチル−３−二トロ４°　
−Ｎ−（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル）
スタウロスポリン ６−アセチル−９−ヒドロキシメチル−３−ニトロ−４
”−Ｎ−（β、β、β−トリクロロエトキシ′カルボニ
ル）スタウロスポリン３４８ｍｇ（０゜４５９ｍｍｏｆ
）をメチルセロソルフ゛３５−に？容解させた後、抱水
ヒドラジン（８５％）１２ｍｊ！を滴下し、室温にて３
０分間反応を行った。反応終了液に水１００−を加えた
後、クロロホルム１００ＩＲ１で抽出し、そのクロロホ
ルム溶液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫
酸ナトリウム濾去後、溶媒を減圧下にて除去し、その残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム−メタノール）により精製して、黄色結晶９ヒドロキ
シメチル−３−ニトロ−４°　−Ｎ−（β。

β、β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポ
リン２２１■を得た（収率６７％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　
Ｏｄ　ｈ　δ）９、９１　（ｓ、　１）１）　、　８．
４０　（ｓ、　１）Ｉ）　、　８．２２　（ｄ、　Ｉｎ
、　Ｊ＝８．５１１ｚ）　、　８゜１６（ｃｌ、　１１
１．　Ｊ＝８．５Ｈ２）　、　７．８８　（ｓ、　ＩＨ
）　、　７．５０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９゜Ｈｌｚ）　
、　７．３６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９．１ｌｌｚ）　、
　６．７８　（ｓ、　ＩＨ）　、　５．０２　（ｓ。

２１υ、４．９１（ｓ、２１１）、４．８６（ｓ、２Ｈ
）、４．６１（ｓ、１１１）、４．２０（ｂｒ、ｓ、　
ＩＨ）　、　４．１０〜２．ＩＯ（ｍ、　３１１）　、
　２．７５（ｓ、　３Ｈ）　、　２．５４（ｓ、３）１
）、２．３１（ｓ、３）１）夏　Ｒ（Ｋ　Ｂ　　ｒ　）
　　：　３４３０，２９４４，１６９０，１６７７．１
５９２，１５４４、１４５Ｂ、　１４００．１３８３．
１３３８．１３０２ｃｍ−’ＭＳ　（ＦＤ−）　７１５
（Ｍ”　） （石）　３−ア湾ノー９−ヒドロキシメチルスタウロス
ポリン ９−ヒドロキシ−３−ニトロ−４°−Ｎ−（β。

β、β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポ
リン３５ａｉｇ　（０，０４９ｍｍｏ　ｌ）をメチルセ
ロソルブ１５１１１に溶解し、Ｏ′Ｃに冷却下、亜鉛粉
末２ｇおよびＩＮ−塩酸３Ｉ１１を順次加え、室温で５
時間反応を行った。反応終了後、２５％アンモニア水１
７ｄを加え、亜鉛等の不溶物を濾去した。溶液にクロロ
ホルムを加えて抽出し、クロロホルム溶液を水洗いした
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム濾
去後、溶媒を減圧下にて除去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）に
より精製して薄茶色結晶３−ア込ノー９−ヒドロキシメ
チルスタウロスポリン１４■を得た（収率５６％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　
Ｏｄ　ｂ　δ）８、４４　（ｓ、　ＩＨ）　、　８．４
１　（ｓ、　ＩＩＩ）　、　７．８６（ｓ、　ＬＨ）　
、　７．４７　（ｄ、　Ｉｌｌ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ水素原子、アミ
   ノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を表す。ただ
   し、Ｒ＿１とＲ＿２は共に水素原子となることはない。 ） で示されるスタウロスポリン誘導体およびその酸付加塩
   。