JPH0414680B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0414680B2 JPH0414680B2 JP59186654A JP18665484A JPH0414680B2 JP H0414680 B2 JPH0414680 B2 JP H0414680B2 JP 59186654 A JP59186654 A JP 59186654A JP 18665484 A JP18665484 A JP 18665484A JP H0414680 B2 JPH0414680 B2 JP H0414680B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dione
- methylene
- pregnadiene
- hydroxy
- acetoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/005—3 membered carbocyclic rings in position 12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、17α−アセトキシ−１，２−メチレ
ン−４，６−プレグナジエン−３，20−ジオンの
製造法に関し、公知ステロイドホルモンのシプロ
テロンアセテート（６−クロル−17α−アセトキ
シ−１，２−メチレン−４，６−プレグナジエン
−３，20−ジオン）を製造する合成の１部分であ
る。
ン−４，６−プレグナジエン−３，20−ジオンの
製造法に関し、公知ステロイドホルモンのシプロ
テロンアセテート（６−クロル−17α−アセトキ
シ−１，２−メチレン−４，６−プレグナジエン
−３，20−ジオン）を製造する合成の１部分であ
る。
従来の技術
公知合成によれば、△1,6−ヒドロプロゲステロ
ンはジメチルスルホキソニウムメチリドと反応さ
せて、1α，2α−メチレン化合物にする（ドイツ
特許明細書第1183500号）。
ンはジメチルスルホキソニウムメチリドと反応さ
せて、1α，2α−メチレン化合物にする（ドイツ
特許明細書第1183500号）。
しかしながらこの方法は、このメチレン化反応
は均一に進行しない欠点を有する。それというの
もメチレン化試薬は１部分20−ケト基に作用する
からである。
は均一に進行しない欠点を有する。それというの
もメチレン化試薬は１部分20−ケト基に作用する
からである。
発明が解決しようとする問題点
本発明の課題は、十分な収率が得られる17α−
アセトキシ−1α，2α−メチレン−４，６−プレ
グナジエン−３，20−ジオンの製造法を提供する
ことであつた。
アセトキシ−1α，2α−メチレン−４，６−プレ
グナジエン−３，20−ジオンの製造法を提供する
ことであつた。
問題点を解決するための手段
本発明による課題は、原料ステロイドの17α−
ヒドロキシ−１，４，６−プレグナトリエン−
３，20−ジオンを、20−ケト基においてエチレン
グリコールで蟻酸トリアルキルエステル、好まし
くは蟻酸−トリメチルエステル又は−トリエチル
エステル及び強酸の存在でケタール化し、続いて
20−ケタールを公知方法によつて１，２−位にお
いてトリメチルスルホキソニウムヨージドで極性
非プロトン溶剤中で強塩基の存在でメチレン化
し、次いでこうして得られた17α−ヒドロキシ−
1α，2α−メチレン−４，６−プレグナジエン−
３−ケト−20−エチレンケタールを、後処理の間
に加水分解して20−ケトンにし、公知方法によつ
て反応性酢酸誘導体、例えば無水酢酸と鉱酸の存
在で17α−位でアセチル化することによつて解決
された。
ヒドロキシ−１，４，６−プレグナトリエン−
３，20−ジオンを、20−ケト基においてエチレン
グリコールで蟻酸トリアルキルエステル、好まし
くは蟻酸−トリメチルエステル又は−トリエチル
エステル及び強酸の存在でケタール化し、続いて
20−ケタールを公知方法によつて１，２−位にお
いてトリメチルスルホキソニウムヨージドで極性
非プロトン溶剤中で強塩基の存在でメチレン化
し、次いでこうして得られた17α−ヒドロキシ−
1α，2α−メチレン−４，６−プレグナジエン−
３−ケト−20−エチレンケタールを、後処理の間
に加水分解して20−ケトンにし、公知方法によつ
て反応性酢酸誘導体、例えば無水酢酸と鉱酸の存
在で17α−位でアセチル化することによつて解決
された。
20−ケト基のケタール化のための強酸として
は、殊にｐ−トルオールスルホン酸又は濃硫酸が
適当であり、これらはケトステロイドに対して
0.1〜２モル当量の量で使用する。
は、殊にｐ−トルオールスルホン酸又は濃硫酸が
適当であり、これらはケトステロイドに対して
0.1〜２モル当量の量で使用する。
極性非プロトン溶剤としては、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド及びヘキサメチルホスホルトリアミドが挙
げられる。特に適当なのはジメチルホルムアミド
である。
キシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド及びヘキサメチルホスホルトリアミドが挙
げられる。特に適当なのはジメチルホルムアミド
である。
１，２−位でメチレン基を導入するための強塩
基としては、すべての強塩基、例えば水酸化ナト
リウム又は−カリウム又は水素化ナトリウムが適
当である。
基としては、すべての強塩基、例えば水酸化ナト
リウム又は−カリウム又は水素化ナトリウムが適
当である。
17α−ヒドロキシ基をエステル化するための強
鉱酸の例としては、すべての無機酸、例えば硫
酸、過塩素酸又はｐ−トルオールスルホン酸が適
当であり、これはステロイドアルコールに対して
0.05〜0.5モル当量の量で添加する。
鉱酸の例としては、すべての無機酸、例えば硫
酸、過塩素酸又はｐ−トルオールスルホン酸が適
当であり、これはステロイドアルコールに対して
0.05〜0.5モル当量の量で添加する。
本発明による第１の反応工程、即ち17α−ヒド
ロキシ−１，４，６−プレグナトリエン−３，20
−ジオンでの20−ケト基のケタール化の進行は予
期することができなかつた。それというのも周知
のように、３−ケト−△1,4系は酸性条件下に構造
が芳香族Ａ−環系で転位するからである（ドイツ
公開特許明細書第2913147号参照）。20−ケタール
が記載されている場合には、△1−重結合を導入
し（J.Med.Pharm.Chem.5巻（1962年）、133頁）、
ジエノン−フエノール−転位を、炭素原子Ｃ−９
及び／又はＣ−11又はＣ−19の置換によつて阻止
する（ドイツ公開特許明細書第2916889号、ドイ
ツ公開特許明細書第2913147号、米国特許明細書
第3069417号、Helv.Chim.Acta51巻（1968年）、
1941頁）、か又は費用のかかるクロマトグラフイ
ーによる精製工程が挙げられ、これは、例えば芳
香族化による副産物の著しい不純物を示す（米国
特許明細書第3069417号）。
ロキシ−１，４，６−プレグナトリエン−３，20
−ジオンでの20−ケト基のケタール化の進行は予
期することができなかつた。それというのも周知
のように、３−ケト−△1,4系は酸性条件下に構造
が芳香族Ａ−環系で転位するからである（ドイツ
公開特許明細書第2913147号参照）。20−ケタール
が記載されている場合には、△1−重結合を導入
し（J.Med.Pharm.Chem.5巻（1962年）、133頁）、
ジエノン−フエノール−転位を、炭素原子Ｃ−９
及び／又はＣ−11又はＣ−19の置換によつて阻止
する（ドイツ公開特許明細書第2916889号、ドイ
ツ公開特許明細書第2913147号、米国特許明細書
第3069417号、Helv.Chim.Acta51巻（1968年）、
1941頁）、か又は費用のかかるクロマトグラフイ
ーによる精製工程が挙げられ、これは、例えば芳
香族化による副産物の著しい不純物を示す（米国
特許明細書第3069417号）。
更に、20−ケト基は、炭素原子Ｃ−21又はＣ−
17の隣りの位に置換分、例えばハロゲン又はエス
テル基が存在する場合には容易に反応しないこと
は公知である（J.Org.Chem.17巻（1952年）、
1369頁及び21巻（1956年）、65頁並びにドイツ特
許公開公報第1000812号、米国特許第2705720号、
カナダ特許明細書第542851号）。
17の隣りの位に置換分、例えばハロゲン又はエス
テル基が存在する場合には容易に反応しないこと
は公知である（J.Org.Chem.17巻（1952年）、
1369頁及び21巻（1956年）、65頁並びにドイツ特
許公開公報第1000812号、米国特許第2705720号、
カナダ特許明細書第542851号）。
それ故本発明による方法は、新規工程と２つの
公知工程とからの組合せである。本発明による組
合せ法は１工程以上を有するのにも拘らず、最終
生成物の収率は、20−ケト基がメチレン化の前に
ケタール化によつて保護されない公知２工程法の
場合よりも大きい。
公知工程とからの組合せである。本発明による組
合せ法は１工程以上を有するのにも拘らず、最終
生成物の収率は、20−ケト基がメチレン化の前に
ケタール化によつて保護されない公知２工程法の
場合よりも大きい。
更に本発明による方法は、メチレン化をジメチ
ルスルホキシドの代りにジメチルホルムアミド中
で行なうことができ、これは危険を有しないで蒸
溜によつて回収することができ、それ故環境に好
ましい利点を有する。
ルスルホキシドの代りにジメチルホルムアミド中
で行なうことができ、これは危険を有しないで蒸
溜によつて回収することができ、それ故環境に好
ましい利点を有する。
次に実施例につき本発明を説明する。
実施例
(a) 17α−ヒドロキシ−１，４，６−プレグナト
リエン−３，20−ジオン（トリエノール）６ｇ
を、塩化メチレン30mlに懸濁させ、エチレング
リコール3.12ml、オルト蟻酸エチルエステル
4.5ml及びｐ−トルオールスルホン酸0.6ｇを添
加した後に室温で３時間撹拌する。トリエチル
アミン0.6mlで中和し、塩化メチレン相を水で
洗浄し、蒸発濃縮する。
リエン−３，20−ジオン（トリエノール）６ｇ
を、塩化メチレン30mlに懸濁させ、エチレング
リコール3.12ml、オルト蟻酸エチルエステル
4.5ml及びｐ−トルオールスルホン酸0.6ｇを添
加した後に室温で３時間撹拌する。トリエチル
アミン0.6mlで中和し、塩化メチレン相を水で
洗浄し、蒸発濃縮する。
収量：トリエノール−20−エチレンケタール
（粗製）6.9ｇ。メタノールから再結晶後：融点
205〜207℃；〔α〕D＝−31.3゜（クロロホルム）；
紫外線；ε220＝12040、ε253＝9340、ε298＝
12600。
（粗製）6.9ｇ。メタノールから再結晶後：融点
205〜207℃；〔α〕D＝−31.3゜（クロロホルム）；
紫外線；ε220＝12040、ε253＝9340、ε298＝
12600。
（この化合物は従来記載されていない）。
(b) トリエノール−20−エチレンケタール（粗
製）6.61ｇを、トリメチルスルホキソニウムヨ
ージド6.4ｇ及び水酸化ナトリウム（粉末化）
0.93ｇと一緒にジメチルホルムアミド66mlに懸
濁させ、50℃で４時間撹拌する。生じた溶液
を、20％の硫酸10mlの添加後に室温で２時間撹
拌し、次いで水中に沈殿させる。結晶を水で洗
浄し、80℃で乾燥する。
製）6.61ｇを、トリメチルスルホキソニウムヨ
ージド6.4ｇ及び水酸化ナトリウム（粉末化）
0.93ｇと一緒にジメチルホルムアミド66mlに懸
濁させ、50℃で４時間撹拌する。生じた溶液
を、20％の硫酸10mlの添加後に室温で２時間撹
拌し、次いで水中に沈殿させる。結晶を水で洗
浄し、80℃で乾燥する。
収量：17α−ヒドロキシ−１，２−メチレン
−４，６−プレグナジエン−３，20−ジオン
5.42ｇ；融点232〜237℃；〔α〕D＝＋169.3゜（ク
ロロホルム）。
−４，６−プレグナジエン−３，20−ジオン
5.42ｇ；融点232〜237℃；〔α〕D＝＋169.3゜（ク
ロロホルム）。
(c) 17α−ヒドロキシ−１，２メチレン−４，６
−プレグナジエン−３，20−ジオン5.26ｇを、
塩化メチレン13ml及び無水酢酸7.3mlにとかし、
70％の過塩素酸0.15mlの添加後に30℃で２時間
撹拌する。水７mlの添加後になお30℃で１時間
撹拌し、塩化メチレン溶液を炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄し、塩化メチレンを、メタノール
の添加後に留去する。結晶を吸引濾過し、冷メ
タノールで洗浄し、80℃で乾燥する。
−プレグナジエン−３，20−ジオン5.26ｇを、
塩化メチレン13ml及び無水酢酸7.3mlにとかし、
70％の過塩素酸0.15mlの添加後に30℃で２時間
撹拌する。水７mlの添加後になお30℃で１時間
撹拌し、塩化メチレン溶液を炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄し、塩化メチレンを、メタノール
の添加後に留去する。結晶を吸引濾過し、冷メ
タノールで洗浄し、80℃で乾燥する。
収量：17α−アセトキシ−１，２−メチル−
４，６−プレグナジエン−３，20−ジオン4.46
ｇ；融点275〜279℃；〔α〕D＝＋138.6゜（クロロ
ホルム）。
４，６−プレグナジエン−３，20−ジオン4.46
ｇ；融点275〜279℃；〔α〕D＝＋138.6゜（クロロ
ホルム）。
Claims (1)
- １ 17α−ヒドロキシ−１，４，６−プレグナト
リエン−３，20−ジオンから17α−アセトキシ−
１，２−メチレン−４，６−プレグナジエン−
３，20−ジオンを製造する方法において、17α−
ヒドロキシ−１，４，６−プレグナトリエン−
３，20−ジオンを、20−ケト基においてエチレン
グリコールで蟻酸トリアルキルエステル及び強酸
の存在でケタール化し、続いて20−ケタールステ
ロイドを、公知方法で１，２−位においてトリメ
チルスルホキソニウムヨージドで極性非プロトン
溶剤中で強塩基の存在でメチレン化し、次いで加
水分解し、こうして得られた17α−ヒドロキシ−
１，２−メチレン−４，６−プレグナジエン−
３，20−ジオンを、公知方法で酢酸の反応性誘導
体で強鉱酸の存在でアセチル化することを特徴と
する、17α−アセトキシ−１，２−メチレン−
４，６−プレグナジエン−３，20−ジオンの製造
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3332590A DE3332590C1 (de) | 1983-09-07 | 1983-09-07 | Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Acetoxy-1alpha.2alpha-methylen-4.6-pregnadien-3.20-dion |
| DE3332590.1 | 1983-09-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60155192A JPS60155192A (ja) | 1985-08-15 |
| JPH0414680B2 true JPH0414680B2 (ja) | 1992-03-13 |
Family
ID=6208660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59186654A Granted JPS60155192A (ja) | 1983-09-07 | 1984-09-07 | １７α−アセトキシ−１，２−メチレン−４，６−プレグナジエン−３，２０−ジオンの製造法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4599200A (ja) |
| EP (1) | EP0136465B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60155192A (ja) |
| AT (1) | ATE122682T1 (ja) |
| DE (2) | DE3332590C1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107652346B (zh) * | 2017-09-22 | 2020-05-22 | 湖北竹溪人福药业有限责任公司 | 一种醋酸环丙孕酮缩酮物母液的处理方法 |
| CN108409824A (zh) * | 2018-03-13 | 2018-08-17 | 岳阳环宇药业有限公司 | 醋酸环丙孕酮的制备工艺 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3079382A (en) * | 1958-04-16 | 1963-02-26 | Farmaceutici Italia | Process for the synthesis of 4-methyl-17-alpha-hydroxyprogesterone and its esters |
| DE1096353B (de) * | 1959-07-11 | 1961-01-05 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1, 2-Methylen-3-ketosteroiden |
| US3069417A (en) * | 1961-01-30 | 1962-12-18 | American Cyanamid Co | Steroid ketals of the pregnane series |
| DE1183500B (de) * | 1962-10-12 | 1964-12-17 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von alpha, beta-Methylenketonen der Steroidreihe |
| US3365446A (en) * | 1967-02-15 | 1968-01-23 | Syntex Corp | 3-substituted methylene and halomethylene pregnanes |
-
1983
- 1983-09-07 DE DE3332590A patent/DE3332590C1/de not_active Expired
-
1984
- 1984-08-01 EP EP84109134A patent/EP0136465B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-01 DE DE3486388T patent/DE3486388D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-01 AT AT84109134T patent/ATE122682T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-07 US US06/648,202 patent/US4599200A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-07 JP JP59186654A patent/JPS60155192A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3332590C1 (de) | 1984-08-16 |
| EP0136465A2 (de) | 1985-04-10 |
| EP0136465A3 (en) | 1985-10-16 |
| US4599200A (en) | 1986-07-08 |
| ATE122682T1 (de) | 1995-06-15 |
| EP0136465B1 (de) | 1995-05-17 |
| JPS60155192A (ja) | 1985-08-15 |
| DE3486388D1 (de) | 1995-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4041055A (en) | Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes | |
| JPS6146480B2 (ja) | ||
| JP2721002B2 (ja) | アンドロスタ‐１，４‐ジエン‐３，１７‐ジオンの６‐メチレン誘導体の合成における改良 | |
| US20170114088A1 (en) | Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids | |
| HU182615B (en) | Process for producing 16-unsaturated pregnanes | |
| US4119625A (en) | Process for the manufacture of steroid carboxylic acids and the esters thereof | |
| US3682983A (en) | Preparation of {66 {11 {11 -17 ethinyl steroids | |
| JPH0440360B2 (ja) | ||
| EP0097328B1 (en) | Process for preparation of steroids | |
| US4181720A (en) | Corticosteroid antiinflammatory agents | |
| JPS59106500A (ja) | 新規６α―メチルコルチコイド及びその製法 | |
| JP3037508B2 (ja) | プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの新規な置換された１６−メチルステロイド誘導体、それらの製造法、それらの１６−メチレンステロイドの製造への用途及び新規な中間体 | |
| PH26685A (en) | Novel steroid derivatives pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof | |
| JPS60155192A (ja) | １７α−アセトキシ−１，２−メチレン−４，６−プレグナジエン−３，２０−ジオンの製造法 | |
| JPH0122278B2 (ja) | ||
| Numazawa et al. | New preparation and controlled alkaline hydrolysis of 21-bromo-20-oxopregnenes. A facile synthesis of deoxycorticoids | |
| US4456601A (en) | 3-Chloro-pregnane derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US4585591A (en) | 17β-ethynylsteroids and process for preparing same | |
| JPH0559919B2 (ja) | ||
| US2705232A (en) | Ternorcholanylthiazoles | |
| SU902668A3 (ru) | Способ получени производных 9-хлорпреднизолона | |
| JPS6227076B2 (ja) | ||
| HU193568B (en) | Process for the production of partly new 17-alpha-halogenethynil-17-beta-nitrooxi-steroids | |
| JPH049799B2 (ja) | ||
| US3631076A (en) | Process for preparing 16-unsaturated steroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |