JPH03366B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、血液凝固第因子の経口投与剤に関
する。さらに詳しく言えば、本発明は、血液凝固
第因子をリポゾームおよび腸溶性カプセルを用
いて製剤化することにより血液凝固第因子の失
活、分解を防止するとともに、小腸粘膜の上皮細
胞から効率よく吸収される経口投与剤とした新規
な血友病治療用薬剤に関する。 血友病は最も古くから知られている先天性出血
素因による疾病の一つであり、生存血友病患者の
頻度は、男子人口2.2万人に１人と言われ、その
発生率は男子出生人口約8000人に１人と推定され
るとされている。そのうち血友病Ａと呼ばれるも
のは、血液凝固第因子の先天的欠乏症であり、
その治療の基本は、患者に不足しているその凝固
因子を補うことであるとされている。 かかる因子の補充は、歴史的には新鮮血の輸注
によりこれを行つて来たが、高濃度の因子製剤が
開発され、近来においてはこの血液凝固因子を多
く含有し、フイブリノーゲン等の他の因子含量の
少い濃縮型製剤が広く用いられるようになつた。 しかしながら、これらの製剤はもつぱら静注に
より投与されるものであり、注射より取扱いの簡
便な経口投与剤の開発が強く望まれていた。 ところで、血液凝固第因子は、これを単に水
剤、錠剤、カプセル剤などの通常の経口投与剤の
剤形としたのでは胃において塩酸やペプシンによ
り、また腸において膵液中のトリプシンやキモト
リプシンなどの分解酵素により分解されてしまう
ため腸管からの吸収は望めないものとなる。また
リポゾームに封入した剤形としても、胃中で塩酸
と接触するとリポゾーム内部のPHが酸性側に傾
き、その結果ほとんど分解してしまうため、腸管
から吸収されるに至らないこととなる。 これまでに血液凝固第因子をマイクロカプセ
ル化することによつて経口投与剤とした例も報告
されてはいるが〔H.C.HemKer et al.Lancet，
8159，70（1980）〕、かかる報告例を追試しても、
満足すべき結果は得られず、従来消化器系内にお
いて分解されることなく、しかも小腸の吸収部位
に充分に到達し得るほどの血液凝固第因子の経
口投与剤は未だその出現をみていない状況にあ
る。 本発明者等は、血液凝固第因子の経口投与剤
を実現すべく種々研究した結果、本発明により血
友病Ａの新規な治療用薬剤を提供することに成功
した。 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明は、 (a) 血液凝固第因子に広域蛋白分解酵素阻害剤
を添加してリポゾームに封入したもの、 (b) 上記(a)のリポゾーム封入物を凍結乾燥したも
の、および (c) 血液凝固第因子、広域蛋白分解酵素阻害剤
およびリポゾーム膜構成素材をそれぞれ凍結乾
燥し、それらを混合したもの からなる群から選択された１種を腸溶性カプセル
に充填したことを特徴とする血液凝固第因子の
経口投与剤を提供するものである。 本発明は、上記の特徴的構成により血液凝固第
因子を分解を防止しつつ小腸粘膜の上皮細胞か
ら効率よく吸収される経口投与剤を提供すること
に成功したものであつて、血友病治療用経口投与
剤として極めて優れた価値ある製剤を提供するも
のである。 本発明の経口投与剤の消化器系内における抗分
解機構と小腸粘膜からの吸収機構につき説明す
る。本発明の経口投与剤は、腸溶性カプセルに充
填されているため胃内、十二指腸内を通過して小
腸に達し、腸管内のPHが中性ないしアルカリ性に
傾くとカプセルの崩壊が起り、内容物が放出され
る。放出された内容物はリポゾーム膜で覆われて
いるため、腸管内の消化液に接触することを妨げ
られ分解が防止される。その際、広域蛋白分解酵
素阻害剤が封入されていると、蛋白分解酵素の作
用を阻害するため、分解防止の点でより効果を奏
する。蛋白分解酵素阻害剤としては、例えばアプ
ロニチンの如きものが好適に使用される。かくし
て放出された内容物は血液凝固第因子の分解を
防止する機能を保持したまま、小腸粘膜上皮細胞
の吸収部位近傍に到達することが可能となる。 リポゾームで被覆された血液凝固第因子が分
解されることなく吸収細胞にとりこまれるのは、
吸収細胞の微絨毛と微絨毛の間にある細胞膜でピ
ノサイトーシスが起るか、あるいは細胞膜とリポ
ゾーム最外層膜との間に融合（Fusion）が起る
かのいずれかであると考えられる。上部小腸の吸
収細胞中にピノサイトーシスで取り込まれたもの
は、ライソゾームで細胞内消化を受けることなし
に細胞外に放出され、これがさらに中心乳糜管を
経て血流に入る。融合により細胞内に取込まれた
場合も同様な経路を経ると考えられる。 血液凝固第因子が吸収細胞内に効率よく取り
込まれるためには、リポゾームの大きさは、1μ
前後で膜は２〜３層の多重層リポゾームであるの
が望ましい。またリポゾーム内水相の浸透圧は吸
収細胞のそれより高いことが望ましい。このこと
はモデル膜による融合実験で証明されている。 リポゾーム膜の構成素材としては、通常知られ
ている素材中から任意に好適なものを選択使用す
ることができる。例えば、卵黄レシチンを主成分
とするのも好ましい一例であるが、これにフオス
フアチジン酸やフオスフアチジールセリンなどの
適当量を添加するとリポゾーム形成能やリポゾー
ムの安定性を向上させることができる。またコレ
ステロールを添加すると膜が強化され、リゾレシ
チンを添加すると融合が起りやすくなる。フオス
フアチジン酸は粒子を大きくする結果、内包量の
増大を図るのに役立ち、フオスフアチジールセリ
ンは膜形成能の向上に役立つものである。 本発明におけるリポゾームに要求される性質と
しては下記の事柄があげられる。 (1) 遠沈してクリーム分離したリポゾーム相が外
相の水分が少なくてもリポゾームとしての基本
的形態を失わない。 (2) (1)の状態で、リポゾーム相を外相に水を加え
て凍結乾燥した場合、水分により再び元のリポ
ゾームに復元する。 (3) 血液凝固第因子、広域蛋白分解酵素阻害
剤、リポゾーム膜構成素材の三者をそれぞれ凍
結乾燥し、これらを混合したものが水分の添加
により容易にリポゾームを形成する。 以下に実施例を掲げ本発明を具体的に説明する
が、本発明は以下の実施例に限定されるものでは
ない。 実施例 １ フオスフアチジン酸５％を含む卵黄レシチン２
ｇをエタノール40mlに溶解し、内容積１のナス
型フラスコに入れ、減圧下濃縮して内壁にレシチ
ンの薄膜をコーチングする。これを減圧乾燥し、
血液凝固第因子3000単位、アプロチニン15万単
位を含むPH7.0の緩衝溶液50mlを加え、軽く振と
うしてリポゾーム懸濁液をつくる。懸濁液を遠沈
管に移し、10℃に冷却下、27000Gで20分間遠沈
して上部にクリーム状のリポゾーム相を得る。澄
明な水相は再びレシチンをコーチングし、１の
ナス型フラスコにもどし、上述の操作を計３回繰
り返す。３回の操作で得られたクリーム状のリポ
ゾーム相を併せ、これを50mlの生理食塩水に分散
させてリポゾーム外層を洗浄後、10℃に冷却しな
がら40000Gで10分間遠沈してリポゾーム相を分
離採取しリポゾームの外側の水分を可及的に除去
する。この操作で得られるリポゾームの容量は約
10mlで、この中に血液凝固第因子1000単位、ア
プロチニン50000単位を含む。 次にカプセル内面に食物油を薄く塗布した大き
さ０号のゼラチンカプセルに上記で得られたリポ
ゾームを充填し、このカプセルを腸溶性カプセル
に充填して二重構造とし、外側のカプセルの継ぎ
目を素材のアセトン溶液を塗布して完全に密封す
る。このカプセル１個は第因子50単位を含有し
ている。冷暗所に保存すれば短時間では活性の低
下は認められない。 実施例 ２ 実施例１と同様、フオスフアチジン酸10％を含
む卵黄レシチン２ｇをエタノール40mlに溶解し、
内容積１のナス型フラスコに入れ、減圧下濃縮
して内壁にレシチンの薄膜をコーチングする。こ
れを減圧乾燥し、この中に血液凝固第因子3000
単位、アプロチニン15万単位を含むPH7.0の緩衝
溶液50mlを加え軽く振とうしてリポゾーム懸濁液
をつくる。懸濁液を遠沈管に移し、10℃冷却下
27000で20分間遠沈して、上部にクリーム状のリ
ポゾーム相を得る。水相は再びレシチンをコーチ
ングした１のナス型フラスコにもどし、上述の
操作を計３回繰り返す。３回の操作で得られたク
リーム状のリポゾーム相を併せ、これを50mlの生
理食塩水に分散させ更に蒸留水を適当量加えてリ
ポゾームを均一に分散させ、これを−40゜〜60℃
で急速に凍結させた後、減圧下水を昇華させて凍
結乾燥する。凍結乾燥に際しリポゾーム粒子に糖
類のような安定剤を加えても良い。この操作で作
られるリポゾーム凍結乾燥品全量中には血液凝固
第因子1000単位、アプロチニン50000単位が含
有されている。凍結乾燥したリポゾーム粉末は乾
燥窒素気流中で軽く粉砕操作をほどこしたのち、
大きさ０号の腸溶性カプセルに充填し、継目の素
材のアセトン溶液を用いて完全に密封し風乾す
る。このカプセル１個に血液凝固第因子50単位
以上が充填可能で冷暗所に保存すれば長期保存に
耐える。このものは、水分の添加で容易にリポゾ
ームが復元され、第因子のほとんどすべてがリ
ポゾーム中に含有されている。 実施例 ３ 血液凝固第因子2000単位、フオスフアチジン
酸15％含有卵黄レシチン５ｇ、およびアプロチニ
ン５万単位注射液を第因子はそのままで凍結乾
燥し、またレシチンはベンゼン溶液から凍結乾燥
し、アプロチニン注射液も凍結乾燥して三種の乾
燥粉末を得る。この三種の凍結乾燥品を乾燥窒素
気流中で混和し、これを０号の腸溶性カプセルに
充填する。この際流動性を加味する目的で適当量
の糖類、例えばグルコース、乳糖、マンニトール
等を添加しても良い。カプセルの継ぎ目は同じ素
材を溶かしたアセトン溶液を用いて実施例１，２
の場合と同様に密封する。このカプセル１個に第
因子100単位を充填することができる。この剤
形は極めて安定で、長期保存に耐え、少量の水分
の添加で容易にリポゾームを形成し、第因子の
相当量をリポゾーム中に含有しているものであ
る。 実施例 ４ フオスフアチジン酸５％を含む卵黄レシチン２
ｇをエタノール40mlに溶解し、内容積１のナス
型フラスコに入れ、減圧下濃縮して内壁にレシチ
ンの薄膜をコーチングする。これを減圧乾燥し、
血液凝固第因子3000単位、アプロチニン５万単
位を含むPH7.0の緩衝溶液50mlを加え、軽く振盪
してリポゾーム懸濁液をつくる。これを実施例１
と同様に処理して、血液凝固第因子1000単位、
アプロチニン17000単位を含むリポゾーム10mlを
得る。こうして得たリポゾームを実施例１と同様
にして腸溶性カプセルに充填する。このカプセル
１個は血液凝固第因子50単位を含有している。
冷暗所に保存すれば活性の低下は認められない。 参考例 １ フオスフアチジン酸５％を含す卵黄レシチン
250mgをエタノール40mlに溶解し、内容積200mlの
ナス型フラスコに入れ、減圧下濃縮して内壁にレ
シチンの薄膜をコーチングする。これを減圧乾燥
し、血液凝固第因子4000単位の水溶液を加え、
軽く振盪してリポゾーム懸濁液をつくる。懸濁液
を遠沈管に移し、10℃に冷却下、27000Gで20分
間遠沈して上部にクリーム状のリポゾーム相を得
る。澄明な水相は再びレシチンをコーチングした
200mlのナス型フラスコにもどし、上述の操作を
計２回繰り返す。２回の操作で得られたクリーム
状のリポゾーム相を併せ、これを50mlの生理食塩
水に分散させてリポゾーム外相を洗浄後、10℃に
冷却しながら50000Gで20分間遠沈してリポゾー
ム相を分離採取する。これを生理食塩水で希釈し
て全量を50mlとする。こうして得た懸濁液は血液
凝固第因子800単位を含有している。 参考例 ２ フオスフアチジン酸５％を含む卵黄レシチン２
ｇをエタノール40mlに溶解し、内容積１のナス
型フラスコに入れ、減圧下濃縮して内壁にレシチ
ンの薄膜をコーチングする。これを減圧乾燥し、
血液凝固第因子3000単位を含むPH7.0の緩衝溶
液50mlを加え、軽く振盪してリポゾーム懸濁液を
つくる。これを実施例１と同様に処理してリポゾ
ーム10mlを得る。こうして得たリポゾームをゼラ
チンカプセルに充填する。このカプセル１個は血
液凝固第因子50単位を含有している。 参考例 ３ 参考例２と同様にして血液凝固第因子を含有
するリポゾーム10mlを得る。このリポゾームをカ
プセル内面に食物油を薄く塗布した大きさ０号の
ゼラチンカプセルに充填し、このカプセルを腸溶
性カプセルに充填して二重構造とする。外側のカ
プセルの継ぎ目を素材のアセトン溶液を塗布して
完全に密封する。このカプセル１個は血液凝固第
因子50単位を含有している。 実験例 １ 血友病Ａの女性患者に以下の血液凝固第因子
製剤を別々の日に投与した。 経口投与 (1) 実施例４で得た腸溶性カプセル20個を経口投
与した。 (2) 参考例１で得た懸濁液50mlを経口投与した。 静脈内投与 市販されている静注用血液凝固第因子製剤：
コンコエイト （株ミドリ十字製）250単位を静
脈内投与した。 血液凝固第因子製剤の投与前及び投与後一定
時間毎に血液を採取し、松岡の方法（松岡松三
著、「血液凝固検査」第61−165頁、1977年，金原
出版発行）で第因子活性を測定した。血液凝固
第因子の量は健常人を100％、第因子を有さ
ない人を０％として算出した％で示す。結果は表
１に示す。
する。さらに詳しく言えば、本発明は、血液凝固
第因子をリポゾームおよび腸溶性カプセルを用
いて製剤化することにより血液凝固第因子の失
活、分解を防止するとともに、小腸粘膜の上皮細
胞から効率よく吸収される経口投与剤とした新規
な血友病治療用薬剤に関する。 血友病は最も古くから知られている先天性出血
素因による疾病の一つであり、生存血友病患者の
頻度は、男子人口2.2万人に１人と言われ、その
発生率は男子出生人口約8000人に１人と推定され
るとされている。そのうち血友病Ａと呼ばれるも
のは、血液凝固第因子の先天的欠乏症であり、
その治療の基本は、患者に不足しているその凝固
因子を補うことであるとされている。 かかる因子の補充は、歴史的には新鮮血の輸注
によりこれを行つて来たが、高濃度の因子製剤が
開発され、近来においてはこの血液凝固因子を多
く含有し、フイブリノーゲン等の他の因子含量の
少い濃縮型製剤が広く用いられるようになつた。 しかしながら、これらの製剤はもつぱら静注に
より投与されるものであり、注射より取扱いの簡
便な経口投与剤の開発が強く望まれていた。 ところで、血液凝固第因子は、これを単に水
剤、錠剤、カプセル剤などの通常の経口投与剤の
剤形としたのでは胃において塩酸やペプシンによ
り、また腸において膵液中のトリプシンやキモト
リプシンなどの分解酵素により分解されてしまう
ため腸管からの吸収は望めないものとなる。また
リポゾームに封入した剤形としても、胃中で塩酸
と接触するとリポゾーム内部のPHが酸性側に傾
き、その結果ほとんど分解してしまうため、腸管
から吸収されるに至らないこととなる。 これまでに血液凝固第因子をマイクロカプセ
ル化することによつて経口投与剤とした例も報告
されてはいるが〔H.C.HemKer et al.Lancet，
8159，70（1980）〕、かかる報告例を追試しても、
満足すべき結果は得られず、従来消化器系内にお
いて分解されることなく、しかも小腸の吸収部位
に充分に到達し得るほどの血液凝固第因子の経
口投与剤は未だその出現をみていない状況にあ
る。 本発明者等は、血液凝固第因子の経口投与剤
を実現すべく種々研究した結果、本発明により血
友病Ａの新規な治療用薬剤を提供することに成功
した。 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明は、 (a) 血液凝固第因子に広域蛋白分解酵素阻害剤
を添加してリポゾームに封入したもの、 (b) 上記(a)のリポゾーム封入物を凍結乾燥したも
の、および (c) 血液凝固第因子、広域蛋白分解酵素阻害剤
およびリポゾーム膜構成素材をそれぞれ凍結乾
燥し、それらを混合したもの からなる群から選択された１種を腸溶性カプセル
に充填したことを特徴とする血液凝固第因子の
経口投与剤を提供するものである。 本発明は、上記の特徴的構成により血液凝固第
因子を分解を防止しつつ小腸粘膜の上皮細胞か
ら効率よく吸収される経口投与剤を提供すること
に成功したものであつて、血友病治療用経口投与
剤として極めて優れた価値ある製剤を提供するも
のである。 本発明の経口投与剤の消化器系内における抗分
解機構と小腸粘膜からの吸収機構につき説明す
る。本発明の経口投与剤は、腸溶性カプセルに充
填されているため胃内、十二指腸内を通過して小
腸に達し、腸管内のPHが中性ないしアルカリ性に
傾くとカプセルの崩壊が起り、内容物が放出され
る。放出された内容物はリポゾーム膜で覆われて
いるため、腸管内の消化液に接触することを妨げ
られ分解が防止される。その際、広域蛋白分解酵
素阻害剤が封入されていると、蛋白分解酵素の作
用を阻害するため、分解防止の点でより効果を奏
する。蛋白分解酵素阻害剤としては、例えばアプ
ロニチンの如きものが好適に使用される。かくし
て放出された内容物は血液凝固第因子の分解を
防止する機能を保持したまま、小腸粘膜上皮細胞
の吸収部位近傍に到達することが可能となる。 リポゾームで被覆された血液凝固第因子が分
解されることなく吸収細胞にとりこまれるのは、
吸収細胞の微絨毛と微絨毛の間にある細胞膜でピ
ノサイトーシスが起るか、あるいは細胞膜とリポ
ゾーム最外層膜との間に融合（Fusion）が起る
かのいずれかであると考えられる。上部小腸の吸
収細胞中にピノサイトーシスで取り込まれたもの
は、ライソゾームで細胞内消化を受けることなし
に細胞外に放出され、これがさらに中心乳糜管を
経て血流に入る。融合により細胞内に取込まれた
場合も同様な経路を経ると考えられる。 血液凝固第因子が吸収細胞内に効率よく取り
込まれるためには、リポゾームの大きさは、1μ
前後で膜は２〜３層の多重層リポゾームであるの
が望ましい。またリポゾーム内水相の浸透圧は吸
収細胞のそれより高いことが望ましい。このこと
はモデル膜による融合実験で証明されている。 リポゾーム膜の構成素材としては、通常知られ
ている素材中から任意に好適なものを選択使用す
ることができる。例えば、卵黄レシチンを主成分
とするのも好ましい一例であるが、これにフオス
フアチジン酸やフオスフアチジールセリンなどの
適当量を添加するとリポゾーム形成能やリポゾー
ムの安定性を向上させることができる。またコレ
ステロールを添加すると膜が強化され、リゾレシ
チンを添加すると融合が起りやすくなる。フオス
フアチジン酸は粒子を大きくする結果、内包量の
増大を図るのに役立ち、フオスフアチジールセリ
ンは膜形成能の向上に役立つものである。 本発明におけるリポゾームに要求される性質と
しては下記の事柄があげられる。 (1) 遠沈してクリーム分離したリポゾーム相が外
相の水分が少なくてもリポゾームとしての基本
的形態を失わない。 (2) (1)の状態で、リポゾーム相を外相に水を加え
て凍結乾燥した場合、水分により再び元のリポ
ゾームに復元する。 (3) 血液凝固第因子、広域蛋白分解酵素阻害
剤、リポゾーム膜構成素材の三者をそれぞれ凍
結乾燥し、これらを混合したものが水分の添加
により容易にリポゾームを形成する。 以下に実施例を掲げ本発明を具体的に説明する
が、本発明は以下の実施例に限定されるものでは
ない。 実施例 １ フオスフアチジン酸５％を含む卵黄レシチン２
ｇをエタノール40mlに溶解し、内容積１のナス
型フラスコに入れ、減圧下濃縮して内壁にレシチ
ンの薄膜をコーチングする。これを減圧乾燥し、
血液凝固第因子3000単位、アプロチニン15万単
位を含むPH7.0の緩衝溶液50mlを加え、軽く振と
うしてリポゾーム懸濁液をつくる。懸濁液を遠沈
管に移し、10℃に冷却下、27000Gで20分間遠沈
して上部にクリーム状のリポゾーム相を得る。澄
明な水相は再びレシチンをコーチングし、１の
ナス型フラスコにもどし、上述の操作を計３回繰
り返す。３回の操作で得られたクリーム状のリポ
ゾーム相を併せ、これを50mlの生理食塩水に分散
させてリポゾーム外層を洗浄後、10℃に冷却しな
がら40000Gで10分間遠沈してリポゾーム相を分
離採取しリポゾームの外側の水分を可及的に除去
する。この操作で得られるリポゾームの容量は約
10mlで、この中に血液凝固第因子1000単位、ア
プロチニン50000単位を含む。 次にカプセル内面に食物油を薄く塗布した大き
さ０号のゼラチンカプセルに上記で得られたリポ
ゾームを充填し、このカプセルを腸溶性カプセル
に充填して二重構造とし、外側のカプセルの継ぎ
目を素材のアセトン溶液を塗布して完全に密封す
る。このカプセル１個は第因子50単位を含有し
ている。冷暗所に保存すれば短時間では活性の低
下は認められない。 実施例 ２ 実施例１と同様、フオスフアチジン酸10％を含
む卵黄レシチン２ｇをエタノール40mlに溶解し、
内容積１のナス型フラスコに入れ、減圧下濃縮
して内壁にレシチンの薄膜をコーチングする。こ
れを減圧乾燥し、この中に血液凝固第因子3000
単位、アプロチニン15万単位を含むPH7.0の緩衝
溶液50mlを加え軽く振とうしてリポゾーム懸濁液
をつくる。懸濁液を遠沈管に移し、10℃冷却下
27000で20分間遠沈して、上部にクリーム状のリ
ポゾーム相を得る。水相は再びレシチンをコーチ
ングした１のナス型フラスコにもどし、上述の
操作を計３回繰り返す。３回の操作で得られたク
リーム状のリポゾーム相を併せ、これを50mlの生
理食塩水に分散させ更に蒸留水を適当量加えてリ
ポゾームを均一に分散させ、これを−40゜〜60℃
で急速に凍結させた後、減圧下水を昇華させて凍
結乾燥する。凍結乾燥に際しリポゾーム粒子に糖
類のような安定剤を加えても良い。この操作で作
られるリポゾーム凍結乾燥品全量中には血液凝固
第因子1000単位、アプロチニン50000単位が含
有されている。凍結乾燥したリポゾーム粉末は乾
燥窒素気流中で軽く粉砕操作をほどこしたのち、
大きさ０号の腸溶性カプセルに充填し、継目の素
材のアセトン溶液を用いて完全に密封し風乾す
る。このカプセル１個に血液凝固第因子50単位
以上が充填可能で冷暗所に保存すれば長期保存に
耐える。このものは、水分の添加で容易にリポゾ
ームが復元され、第因子のほとんどすべてがリ
ポゾーム中に含有されている。 実施例 ３ 血液凝固第因子2000単位、フオスフアチジン
酸15％含有卵黄レシチン５ｇ、およびアプロチニ
ン５万単位注射液を第因子はそのままで凍結乾
燥し、またレシチンはベンゼン溶液から凍結乾燥
し、アプロチニン注射液も凍結乾燥して三種の乾
燥粉末を得る。この三種の凍結乾燥品を乾燥窒素
気流中で混和し、これを０号の腸溶性カプセルに
充填する。この際流動性を加味する目的で適当量
の糖類、例えばグルコース、乳糖、マンニトール
等を添加しても良い。カプセルの継ぎ目は同じ素
材を溶かしたアセトン溶液を用いて実施例１，２
の場合と同様に密封する。このカプセル１個に第
因子100単位を充填することができる。この剤
形は極めて安定で、長期保存に耐え、少量の水分
の添加で容易にリポゾームを形成し、第因子の
相当量をリポゾーム中に含有しているものであ
る。 実施例 ４ フオスフアチジン酸５％を含む卵黄レシチン２
ｇをエタノール40mlに溶解し、内容積１のナス
型フラスコに入れ、減圧下濃縮して内壁にレシチ
ンの薄膜をコーチングする。これを減圧乾燥し、
血液凝固第因子3000単位、アプロチニン５万単
位を含むPH7.0の緩衝溶液50mlを加え、軽く振盪
してリポゾーム懸濁液をつくる。これを実施例１
と同様に処理して、血液凝固第因子1000単位、
アプロチニン17000単位を含むリポゾーム10mlを
得る。こうして得たリポゾームを実施例１と同様
にして腸溶性カプセルに充填する。このカプセル
１個は血液凝固第因子50単位を含有している。
冷暗所に保存すれば活性の低下は認められない。 参考例 １ フオスフアチジン酸５％を含す卵黄レシチン
250mgをエタノール40mlに溶解し、内容積200mlの
ナス型フラスコに入れ、減圧下濃縮して内壁にレ
シチンの薄膜をコーチングする。これを減圧乾燥
し、血液凝固第因子4000単位の水溶液を加え、
軽く振盪してリポゾーム懸濁液をつくる。懸濁液
を遠沈管に移し、10℃に冷却下、27000Gで20分
間遠沈して上部にクリーム状のリポゾーム相を得
る。澄明な水相は再びレシチンをコーチングした
200mlのナス型フラスコにもどし、上述の操作を
計２回繰り返す。２回の操作で得られたクリーム
状のリポゾーム相を併せ、これを50mlの生理食塩
水に分散させてリポゾーム外相を洗浄後、10℃に
冷却しながら50000Gで20分間遠沈してリポゾー
ム相を分離採取する。これを生理食塩水で希釈し
て全量を50mlとする。こうして得た懸濁液は血液
凝固第因子800単位を含有している。 参考例 ２ フオスフアチジン酸５％を含む卵黄レシチン２
ｇをエタノール40mlに溶解し、内容積１のナス
型フラスコに入れ、減圧下濃縮して内壁にレシチ
ンの薄膜をコーチングする。これを減圧乾燥し、
血液凝固第因子3000単位を含むPH7.0の緩衝溶
液50mlを加え、軽く振盪してリポゾーム懸濁液を
つくる。これを実施例１と同様に処理してリポゾ
ーム10mlを得る。こうして得たリポゾームをゼラ
チンカプセルに充填する。このカプセル１個は血
液凝固第因子50単位を含有している。 参考例 ３ 参考例２と同様にして血液凝固第因子を含有
するリポゾーム10mlを得る。このリポゾームをカ
プセル内面に食物油を薄く塗布した大きさ０号の
ゼラチンカプセルに充填し、このカプセルを腸溶
性カプセルに充填して二重構造とする。外側のカ
プセルの継ぎ目を素材のアセトン溶液を塗布して
完全に密封する。このカプセル１個は血液凝固第
因子50単位を含有している。 実験例 １ 血友病Ａの女性患者に以下の血液凝固第因子
製剤を別々の日に投与した。 経口投与 (1) 実施例４で得た腸溶性カプセル20個を経口投
与した。 (2) 参考例１で得た懸濁液50mlを経口投与した。 静脈内投与 市販されている静注用血液凝固第因子製剤：
コンコエイト （株ミドリ十字製）250単位を静
脈内投与した。 血液凝固第因子製剤の投与前及び投与後一定
時間毎に血液を採取し、松岡の方法（松岡松三
著、「血液凝固検査」第61−165頁、1977年，金原
出版発行）で第因子活性を測定した。血液凝固
第因子の量は健常人を100％、第因子を有さ
ない人を０％として算出した％で示す。結果は表
１に示す。
【表】
上表の結果から明らかなように、第因子を単
にリポゾームに封入したのみの場合、その活性を
維持できず腸管から効率的に吸収されないが、ア
プロチニン（蛋白分解酵素阻害剤）と共に封入し
た場合は、その活性を維持し腸管から効率的に吸
収される。 実験例 ２ 血友病Ａの男性患者に以下の血液凝固第因子
製剤を別々の日に投与した。 (1) 実施例４で得た腸溶性カプセル20個を経口投
与した。 (2) 参考例３で得た腸溶性カプセル20個を経口投
与した。 血液凝固第因子の投与前及び投与後一定時間
毎に血液を採取し、実験例１と同様の方法で第
因子の活性を測定した。結果は表２に示す。
にリポゾームに封入したのみの場合、その活性を
維持できず腸管から効率的に吸収されないが、ア
プロチニン（蛋白分解酵素阻害剤）と共に封入し
た場合は、その活性を維持し腸管から効率的に吸
収される。 実験例 ２ 血友病Ａの男性患者に以下の血液凝固第因子
製剤を別々の日に投与した。 (1) 実施例４で得た腸溶性カプセル20個を経口投
与した。 (2) 参考例３で得た腸溶性カプセル20個を経口投
与した。 血液凝固第因子の投与前及び投与後一定時間
毎に血液を採取し、実験例１と同様の方法で第
因子の活性を測定した。結果は表２に示す。
【表】
上表の結果から明らかなように、アプロチニン
を添加した第因子製剤は、その活性を維持し腸
管から十分に吸収されるが、アプロチニンを添加
しない第因子製剤はその活性を維持できず腸管
から吸収されない。 実験例 ３ 血友病Ａの若い男性患者に以下の血液凝固第
因子製剤を別々の日に投与した。 (1) 実施例４で得た腸溶性カプセル20個を経口投
与した。 (2) 参考例２で得た腸溶性カプセル20個を経口投
与した。 血液凝固第因子の投与前及び投与後一定時間
毎に血液を採取し、実験例１と同様の方法で第
因子の活性を測定した。結果は表３に示す。
を添加した第因子製剤は、その活性を維持し腸
管から十分に吸収されるが、アプロチニンを添加
しない第因子製剤はその活性を維持できず腸管
から吸収されない。 実験例 ３ 血友病Ａの若い男性患者に以下の血液凝固第
因子製剤を別々の日に投与した。 (1) 実施例４で得た腸溶性カプセル20個を経口投
与した。 (2) 参考例２で得た腸溶性カプセル20個を経口投
与した。 血液凝固第因子の投与前及び投与後一定時間
毎に血液を採取し、実験例１と同様の方法で第
因子の活性を測定した。結果は表３に示す。
【表】
上表の結果から明らかなように、アプロチニン
を添加した第因子製剤は、その活性を維持し腸
管から十分に吸収されるが、アプロチニンを添加
しない第因子製剤はその活性を維持できず腸管
から吸収されない。
を添加した第因子製剤は、その活性を維持し腸
管から十分に吸収されるが、アプロチニンを添加
しない第因子製剤はその活性を維持できず腸管
から吸収されない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a) 血液凝固第因子に広域蛋白分解酵素阻
害剤を添加してリポゾームに封入したもの、 (b) 上記(a)のリポゾーム封入物を凍結乾燥したも
の、および (c) 血液凝固第因子、広域蛋白分解酵素阻害剤
およびリポゾーム膜構成素材をそれぞれ凍結乾
燥し、それらを混合したもの からなる群から選択された１種を腸溶性カプセル
に充填したことを特徴とする血液凝固第因子の
経口投与剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55144508A JPS5770814A (en) | 1980-10-17 | 1980-10-17 | Oral preparation of blood clotting eighth factor |
| GB8130122A GB2085729B (en) | 1980-10-17 | 1981-10-06 | Pharmaceutical composition for oral administration containing coagulation factor viii |
| US06/309,269 US4348384A (en) | 1980-10-17 | 1981-10-07 | Pharmaceutical composition for oral administration containing coagulation factor VIII or IX |
| FR8119522A FR2492260A1 (fr) | 1980-10-17 | 1981-10-16 | Composition pharmaceutique pour l'administration orale contenant le facteur de coagulation viii |
| DE19813141223 DE3141223A1 (de) | 1980-10-17 | 1981-10-16 | "oral verabreichbare arzneimittel zur therapie und prophylaxe von haemophilie a" |
| ES506320A ES506320A0 (es) | 1980-10-17 | 1981-10-16 | Un procedimiento para la preparacion de liposomas con el factor de coagulacion viii y un enhibidor de proteasa. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55144508A JPS5770814A (en) | 1980-10-17 | 1980-10-17 | Oral preparation of blood clotting eighth factor |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS5770814A JPS5770814A (en) | 1982-05-01 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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Country Status (5)
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| BRPI0921429B1 (pt) | 2008-11-07 | 2022-07-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Formulação farmacêutica liofilizada estável, e, método para preparar um fator liofilizado estável |
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1980
- 1980-10-17 JP JP55144508A patent/JPS5770814A/ja active Granted
-
1981
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- 1981-10-16 DE DE19813141223 patent/DE3141223A1/de not_active Withdrawn
- 1981-10-16 FR FR8119522A patent/FR2492260A1/fr active Granted
- 1981-10-16 ES ES506320A patent/ES506320A0/es active Granted
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2085729A (en) | 1982-05-06 |
| JPS5770814A (en) | 1982-05-01 |
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