JPH0415230B2

JPH0415230B2 -

Info

Publication number: JPH0415230B2
Application number: JP61094966A
Authority: JP
Inventors: Enu Chan Maikeru; Eru Tonpuson Kasurin; Ee Buruton Deiuitsudo
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1985-04-25
Filing date: 1986-04-25
Publication date: 1992-03-17
Also published as: EP0199235A3; ES8802040A1; CA1308416C; DK188286D0; JPS61251679A; ES554335A0; EP0199235A2; ES557784A0; DE3673217D1; ES8801910A1; EP0199235B1; US4713393A; DK188286A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、抗炎症剤として有用な新規のフエニ
ルアルキル−２，３−ジヒドロベンゾフラン及び
相当するジヒドロベンゾピランに関する。ベンジ
ルジヒドロベンゾフランの群は有効な利尿剤とし
て米国特許第4435422号に開示されている。しか
しながら、この特許は、本発明の新規の化合物を
開示していないし、また本発明の化合物の抗炎症
活性を開示していない。

新規の化合物は、腹腔マクロフアージアツセイ
及び多形核白血球アツセイにおいて、イン・ビト
ロ（in vitro）のロイコトリエン及びプロスタグ
ランジン両者の合成阻害剤として有効である。そ
れらはまた、強力なリポキシゲナーゼ阻害剤であ
る。更にまた、それらは、イン・ビツボ（in
vivo）における局所的なマウスの耳アツセイ及び
紫外線紅斑アツセイにおいて局所的な抗炎症剤と
して活性のあることが認められている。

最近の研究において、リウマチ様の関節炎のよ
うな慢性炎症疾患の発現と進行にはマクロフアー
ジ及び多形核白血球が関与していることが示され
ている。炎症条件の進行の過程では、マクロフア
ージ及び多形核白血球の出現及び／または存在が
一般に見られる。マクロフアージは炎症刺激に反
応して種々の生産物を分泌することが知られてい
る。例えば、 (1) 中性タンパク分解酵素−リユーマチ様の軟骨
破壊中に直接含まれていることが認められてい
る分野性ペプチド結合の分解酵素、及び (2) プロスタグランジン（PG）（例えば、マウス
腹腔マクロフアージによるE²及びI²）及びシク
ロオキシゲナーゼ及びリポキシゲナーゼ系から
得られる他のアラキドン酸（arachidonic
acid）誘導体。

これらのアラキドン酸酸化生産物は、種々の急
性炎症条件の決定的な媒体として同定されてい
る。

従つて、マクロフアージまたは多形核白血球の
形勢、媒体の遊離、又は機能を阻害することので
きる薬剤はリウマチ様の関節炎、気腫、気管支
炎、喘息、骨関節炎、急性呼吸阻害症候群、エン
ドトキシンシヨツク症候群のようなシヨツク症候
群、脊推炎、狼瘡、痛風、乾癬、疼痛、眼炎症、
及び他の炎症疾患の治療における有効な薬剤であ
ることができる。

局所的マウス耳アツセイに関して、インドメタ
シン（indomethacin）のような古典的非ステロ
イド性抗炎症剤及びデクサメタゾーンのようなス
テロイド性抗炎症剤はこの試験法で活性のあるこ
とが立証されている。

紫外線紅斑試験に関して、紫外線紅斑条件は部
分的にはPGシンセターゼ、例えばシクロオキシ
ゲナーゼの作用によりアラキドン酸から酸化的に
誘導されるプロスタグランジンの局所的な遊離の
結果であることが以前に示されている。それ故、
紅斑を阻害する薬剤は、一般に活性のある局所紅
炎症剤であると考えられている。

更に、著じるしく全身的活性の無い抗炎症剤
は、それらが副作用、例えば全身的NSAID_S（非
ステロイド性抗炎症剤）の使用者がしばしばこう
むる胃腸の潰瘍及び出血の原因とならない意味に
おいて有利である。従つて、本発明の目的は新規
のフエニルアルキルジヒドロベンゾフラン誘導体
及び類似化合物を局所抗炎症剤として提供するこ
とである。これらの薬剤は皮膚炎症状態及び掻痒
症、例えばひやけ、紅斑、湿疹、接触皮膚炎、ア
レルギー性皮膚炎、乾癬、及び他の皮膚疾患の治
療に有用である。それらはまた、歯根膜
（peridontal）疾患の予防または治療または眼炎
症の治療のための局所塗布に有用である。

本発明の他の目的は、主題の新規の化合物の適
当な製造法を提供することである。

更に本発明の目的は、種々な炎症疾患、特に皮
膚科的状態を含む種々な炎症疾患の治療のための
活性化合物の有効量を含む医薬的に受容し得る組
成物を提供することである。

最後に、本発明の目的は、そのような治療を必
要とする哺乳動物種に対して新規な化合物または
医薬的に受容し得る組成物の治療的有効量を投与
することによる、炎症特に皮膚炎症を治療する方
法を開発することである。

本発明は式（）〔式中、ｍは１〜４、ｎは２または３、ｒは１〜３、Ａは (a) （R¹）_q（ここに、ｑは１〜５の整数でり、
またR¹は一つ以上あるとき、R¹は互に同じか
また異なることができ、また (1) 水素、 (2) ハロゲン、特にフツ素、塩素または臭素、 (3) 低級アルコキシ基、特にC_1〜6アルコキシ
基、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプ
ロポキシ基、ｔ−ブトキシ基またはシクロヘ
キシルオキン基、または−OCH₂O−、 (4) 低級アルキルチオ基、特にC_1〜6アルキルチ
オ基またはC_1〜6ハロアルキルチオ基、例えば
メチルチオ基、エチルチオ基、トリフルオロ
メチルチオ基またはシクロヘキシルチオ基、 (5) 低級アルキルスルフイニル基、特にC_1〜6ア
ルキルスルフイニル基、例えばメチルスルフ
イニル基、ｉ−プロピルスルフイニル基、及
びシクロペンチルスルフイニル基、 (6) 低級アルキルスルホニル基、特にメチルス
ルホニル基、エチルスルホニル基及びｎ−ブ
チルスルホニル基のようなC_1〜6アルキルスル
ホニル基、 (7) 置換されていないかまたはベンジルオキシ
基のような置換されたフエニル低級アルコキ
シ基、 (8) 低級アルキル基、特にメチル基、エチル
基、プロピル基、ｔ−ブチル基、ペンチル
基、ベンジル基、シクロプロピル基、シクロ
ペンチル基またはシクロヘキシル基のような
C_1〜6アルキル基、 (9) 低級アルケニル基、特にC_2〜6アルケニル
基、例えば、ビニル基、アリル基、及びブテ
ン−２−イル基 (10) 低級アルカノイル基、特にホルミル基、ア
セチル基またはｉ−プロパノイル基、 (11) ハロ低級アルキル基、特にトリフルオロ
メチル基のようなC_1〜6ハロアルキル基、 (12) −COOH、 (13) アリール基、特にフエニル基または置換
されたフエニル基、例えば４−メトキシフエ
ニル基、２，４−ジフルオロフエニル基また
は３−クロロフエニル基、 (14) アリールオキシ基、特にフエノキシ基、 (15) シアノ基、 (16) ヒドロキシ低級アルキル基、特に−
CH₂OH、CH₃−CH（OH）−のようなヒドロ
キシC_1〜3アルキル基、 (17) ハロ低級アルカノイル基、特にハロC_1〜6
アルカノイル基、例えばCF₃CO、 (18) 下に定義したようなヘトロアリール基、 (19) 低級アルカノイルオキシ基、特にアセチ
ルオキシ基、 (20) 水酸基、または、 (21) 低級アルカノイルまたはハロ低級アルカ
ノイル低級アルキル基である。）で置換され
たフエニル基、 (b) 置換されていないかまたは置換されたヘテロ
アリール基、例えば (1) チエニル基、 (2) ベンゾチエニル基、 (3) フリル基、 (4) ベンゾフリル基、 (5) ピリル基、 (6) インドリル基、 (7) チアゾリル基、 (8) ベンゾチアゾリル基、 (9) チアジアゾリル基、 (10) ベンゾチアジアゾリル基、 (11) キノリル基、 (12) イソキノリル基、 (13) ピリジル基、 (14) ピラジニル基、 (15) テトラゾリル基、 (16) トリアゾリル基、または (17) イミダゾリル基、であり、上のヘテロアリール基は、１つ以上の
R¹、例えば、C_1〜6アルキル、C_1〜6アルカノイル
基、C_1〜6ハロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、
またはヒドロキシC_1〜3アルキル基で置換されるこ
とができ、Ｒ、R²及びR³は独立にR¹である。〕の
新規な化合物または薬学的に受容しうるその塩に
属する次式〔式中、ｍは１〜４の整数を表わし；R²は水素
又はフエニルであり；Ａは低級アルカノイル又は
ヒドロキシ低級アルキルで置換されていることが
できるフエニル、低級アルキルで置換されている
ことができるイミダゾリル、又はチエニルであ
る。〕で表わされる新規な化合物又は薬学的に許
容し得るその塩に関する。

本発明の化合物を含む前記新規な化合物は既知
の出発物質から製造され、次にその例を示す。

シンナミルフエノールのような出発物質を製造
する方法は既知であり、その製造法は米国特許第
3745222号、第3775540号、第3777039号、第
3865748号、第3936393号、第3951820号及び第
4105698号に開示されたのと同様である。

本発明はまた、そのような治療を必要とする患
者における炎症特に局所炎症を治療する方法に関
する。一般に式（）の化合物の十分な量または
その薬学的組成物が活性成分として患者に投与さ
れる。

局所マウス耳アツセイ（TME）が、本発明の
新規な化合物の局所的に適用されたホルボールミ
リステートアセテート（PMA）または局所的に
投与されたアラキドン酸（AA）により引き起こ
された炎症反応に対する効果を評価するのに使用
された。炎症反応は浮腫（湿潤重量で測定）、血
管浸透性（¹²⁵I−BSAの蓄積により測定）また
PMN浸潤（ミエロペルオキシダーゼ活性により
測定）の形であることができる。このアツセイの
プロトコル及びそれらによつて得られた幾つかの
結果を以下に要約する。

局所マウス耳アツセイ方法：マウス（一群５匹）の右耳を5μの
PMAまたは1000μｇのAA単独または25μの賦
形剤に加えた供試化合物で局所的に処理した。そ
の賦形剤は水／ピリジン／アセトン（１：２：
97）であつた。対照区のマウスは賦形薬のみであ
つた。マウスは２時間毎にAA及び４時間毎に
PMAを投与する治療期間中、自由に飲食せしめ
た。マウスは頚部脱臼により犠牲に供し、処理及
び未処理区双方の耳から直径６mmの円形組織を打
貫き採取した。組織生検のため、直接秤量し、未
処理区の耳の重量に対する処理区の耳の重量の増
加を測定した。

血管浸透性の測定のためには、居所投与の15分
前、1μM¹²⁵I−牛血清アルブミン（¹²⁵I−BSA）
を0.5mlリン酸塩で緩衝した塩水に添加して投与
した。試験開始時、処理及び未処理区双方の耳の
生検につき放射能の量を測定し、未処理区組織の
放射能の量に対する、処理区組織の放射能の増加
量を測定した。

PMN浸潤の試験として、ミエロペルオキシダ
ーゼ活性を同一組織について測定した。組織正検
を１mlの0.5％ヘキサデシルトリメチルアンモニ
ウムブロミド中で均質化し、1200xｇで45分間遠
心分離した。上澄相のアリコート40μについ
て、自動化したタイターテツク（Titertek）分析
としてエツチ、ダーテイー（H.Dougherty）に
より考案された比色法により、MPO活性を測定
した。MPO活性は処理区の耳均質化物のOD₄₅₀
マイナス未処理区の耳の摩砕物のOD₄₅₀として表
わされる。

すべての測定値は平均±SEM、Ｎ＝５マウ
ス／群として表わされている。結果を第１表に示
す。

第１表６−（３−（４−アセチルフエニル）プロピル）
−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン（化合物Ａ）及び６−（３−（２−ヒドロキシメ
チルフエニル）プロピル）−５−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロベンゾフラン（化合物Ｂ）の効果化合物 ED₅₀ インドメタシン 308 化合物Ａ 221 化合物Ｂ 20 炎症、熱または痛みの治療のためには、通常の
無毒の医学的に受容し得る担体、アジユバント及
び賦形剤を含む投与単位形体で吸入噴霧によりま
たは直腸に、局所的に投与される。

活性成分を含む薬学的組成物は局所使用に適し
た形体、例えば、水性または油性溶液または懸濁
液、分散性粉末または顆粒、チンキ剤、局所用エ
ーロゾル乳化液、クリーム、軟膏、ゼリー、坐薬
などにすることができる。局所用組成物は、医薬
素生物の製造のための技術として知られるいずれ
の方法によつても製造することができ、またその
ような組成物は一つまたはそれ以上の活性化合物
を含むことができる。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形
剤との混合物として活性物質を含有する。そのよ
うな賦形剤は懸濁剤、例えばナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセロース、アルギン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム
及びアカシアゴムであり、分散剤または湿潤剤は
天然に存在するリン脂質、例えばレシチンまたは
アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生産物、例
えばポリオキシエチレンステアレート、またはエ
チレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合
生産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノ
ール、またはポリオキシエチレンレンソルビトー
ルモノオレートのようなヘキシトール及び脂肪酸
から誘導される部分エステルとエチレンオキシド
との縮合生産物、または脂肪酸とヘキシトール無
水物から誘導される部分エステルとエチレンオキ
シドとの縮合生産物、例えばポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレートである。前記水性懸濁液
また、一つまたはそれ以上の防腐剤、例えばｐ−
ヒドロキシ安息香酸エチル、またはｎ−プロピル
を含むことができる。

油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、落
花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナツツ
油、または流動パラフインのような鉱物油に懸濁
することにより双方することができる。油性懸濁
液は増粘剤、例えば密ロウ、固形パラフインまた
はセチルアルコールを含むことができる。これら
の組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添
加により保存することができる。

水を添加して水性懸濁液を製造するのに適した
分散性粉末及び顆粒は、湿潤剤、懸濁剤及び一つ
またはそれ以上の防腐剤との混合物として活性成
分を提供する。適当な、分散剤または湿潤剤及び
懸濁剤は、既に上で述べた物により例示される。

本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジ
ヨンの形体とすることができる。油相は植物油、
例えばオリーブ油または落花生油、または鉱物
油、例えば、流動パラフインまたはそれらの混合
物とすることができる。適当な乳化剤は天然に存
在するガム、例えばアカシアゴムまたはトラガカ
ントゴム、天然に存在するリン脂質、例えば大豆
レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物か
ら誘導される部分エステル又はエステル、例えば
ソルビタンモノオレート、及び前記部分エステル
とエチレンオキシドとの縮合生産物、例えばポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレートであるこ
とができる。

本発明の薬学的組成物を含む軟膏は、当該技術
分野で知られている他の方法の中で、活性成分を
グリコール低級アルカノール、及び水からなる媒
質；ゲル化剤；または任意にアジピン酸ジイソプ
ロピル、セバシン酸ジエチル、カプロン酸エチル
及びラウリン酸エチルのようなアジユバンドと組
み合わせることにより製造される。適当なグリコ
ールはプロピレングリコール、ブチレングリコー
ル、ポリエチレングリコールなどを含む。一般
に、ジイソプロピルアミン及びトリエチルアミン
のような有機アミンで予め中和したカルボキシビ
ニルポリマー、セルロース、例えばヒドロキシエ
チルセルロース、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
スがゲル化剤として使用される。

また本発明の化合物は薬剤の直腸投与のための
坐薬の形で投与することができる。これらの組成
物は、薬剤を常温では固体であるが胃腸内温度で
は液体であり、従つて胃腸内で融解して薬剤を放
出するような適当な無刺激性の賦形剤と混合する
ことにより製造される。そのような物質はココア
バター及びポリエチレングリコールである。

一日当り体重Kg当り0.1mg〜140mgの水準の投与
量は上に示した条件（一日当り患者一人当り５mg
〜７ｇms）での治療に有用である。例えば、炎
症は一日当り体重Kg当り約0.5〜50mg（一日当り
患者一人当り25mg〜５ｇ）の化合物の投与により
有効に治療される。好都合にも、一日当り体重Kg
当り約２mg〜約20mg（一日当り患者一人当り50mg
〜１ｇ）の投与量は、高度に有効な結果を与え
る。

担体物質と組み合わせて単位投与形体を作り出
す活性成分の量は、治療される主体及び投与の個
別の方法により変動する。単位投与形体は一般
に、約25mg〜約１ｇの活性成分を含む。

特に、縁内障または他の眼の炎症のような上昇
した眼内圧に伴うそれを含む眼科症状の治療に用
いる場合、活性化合物は適当な場合、局所的にま
たは全身的に投与することができる。投与量は一
日当り0.1程度の少量から25mg以上を一日当り一
回、または好ましくは２〜４回投与することがで
きるが、一日当り一回投与が満足すべき治療とな
つている。

全身的に投与する場合、薬剤はいずれの径路で
も投与することができるが、経口径路が好まし
い。経口投与においては、薬剤は、錠剤またはカ
プセルのような通常の投与形体のいずれでも、ま
た同時供給または持続的放出形体で使用すること
ができる。通常の賦形剤または打錠助剤のかなり
多くを、同様に含むことができる。

局所径路で投与する場合、活性薬剤または、ナ
トリウム塩またはカリウム塩のような眼科的に受
容し得るその塩を眼科製剤中に配合することがで
きる。そのような処方においては、重量で0.1％
〜15％を使用することができる。目的は、症状が
存続する限り継続する治療において、患者に一日
当り一眼当り0.1％〜15％を投与することである。

かくして、眼科における局所供給用の溶液挿入
剤、軟膏または懸濁液、または全身供給用の助
剤、筋肉注射、または静脈注射用組成物において
は、活性薬剤またはその塩の同当量が用いられ、
残りは担体、賦形剤、防腐剤などのような、その
ような組成物に通常使用される物である。

本発明の活性薬剤は、懸濁液、軟膏、または固
形挿入剤のような眼への局所投与に用いられる眼
科用薬学的組成物の形で投与されるのが最も適当
である。これらの化合物の処方は0.01〜15％及び
特に0.5％〜２％の薬を含む。より高い投与量、
例えば約10％、またはより少い投与量は、その投
与により上昇した眼内圧を減少するか制限するこ
とに有効であることを前提として用いることがで
きる。化合物の0.001〜10mg、好ましくは、0.005
〜2.0mg、また特に0.1〜1.0mgの単位投与量が一般
に、治療されるべき症状が存続する限り一回また
は分割投与の毎日の基準として人間の眼に適用さ
れる。

すべての薬剤におけるように、要求される投与
量は変動し得るものであり、患者の疾患及び反応
に基づいて、個別化されなければならない。

活性化合物を含む薬学的調製物は通常、無毒の
薬学的有機担体、または無毒の薬学的無機担体と
混合することができる。典型的な医薬的に受容し
得る担体は、例えば、水、水と低級アルカノール
またはアラルカノールのような水に混和し得る溶
媒との混液、植物油、ポリアルキレングリコー
ル、石油を基材としたゼリー、エチルセルロー
ス、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソ
プロピル及び他の通常使用される受容し得る担体
である。また、薬学的調製物は乳化剤、保存剤、
湿潤剤、増粘剤などのような無毒の助剤、例え
ば、ポリエチレングリコール200、300、400及び
600、カルボワツクス1000、1500、4000、6000及
び10000、低温殺菌性があり、使用に際して無害
であることが知られる第四アンモニウム化合物、
フエニル水銀塩のような抗菌剤、チメロサール、
メチル及びプロプリパラベン、ベンジルアルコー
ル、フエニルエタノール、緩衝成分、例えば塩化
ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、グルコン酸塩緩衝剤、及びソルビタンモノラ
ウレート、トリエタノールアミン、オレート、ポ
リエキシエチレンソルビタンモノパルミチレー
ト、ジオクチルソジウムスルホサクンネート、モ
ノチオグリセルロール、チオソルビトール、エチ
レンジアミン四酢酸などのような他の通常の成分
である。その上、通常のリン酸緩衝液賦形薬系、
等張性ホウ酸賦形薬、等張性塩化ナトリウム賦形
薬、等張性ホウ酸ナトリウム賦形薬などを含む適
当な眼科用賦形薬は本目的の担体媒質として使用
することができる。

医薬製剤はまた、薬剤注入後本質的にそのまま
残る挿入剤、または涙液に溶解するかまたは他の
形で分解する生物分解性挿入剤のような固体挿入
剤の形とすることもできる。

眼科用処方の次の実施例が実例として与えられ
る。

実施例Ａ化合物Ａ１mg 15mg リン酸−ナトリウム・二水和物 10mg ５mg リン酸二ナトリウム・12水和物 30mg 15mg 塩化ベンザルコニウム 0.1mg 0.1mg 注射用水（十分量添加（q.s ad.））10ml 0.1mg 化合物Ａ、リン酸緩衝液用塩、及び塩化ベンザ
ルユニウムを水に添加し溶解する。組成物のPHを
6.8に調節し、所定量まで希釈する。組成物を電
離放射線により殺菌する。

実施例Ｂ式（）の化合物５mg ワセリン（十分量添加）１ｇ活性化合物とワセリンを無菌的に混合する。

実施例Ｃ式（）の化合物１mg ヒドロキシプロピルセルロース（十分量（q.s.））
12mg 眼科用挿入剤はカーバー・プレス（Carver
Press）上で上記成分の粉末混合物を、１〜４分
間5443Kg（12000ポンド）（ゲージ）149℃（300
〓）とすることにより製造された圧縮成型フイル
ムから製造される。フイルムは定磐中に冷水を循
環させることにより圧力下で冷却する。次いで、
眼科用挿入剤はフイルムから桿状パンチで個々に
切断する。各挿入剤はガラス瓶の中に起き、次い
でこれを湿度キヤビネツト（30℃で相対湿度88
％）中に２〜４日間置く。湿度キヤビネツトから
除いた後、ガラス瓶を打栓し、次いでキヤツプを
する。次いで水和された挿入剤を含むガラス瓶を
121℃（250〓）で1/2時間オートクレーブで処理
する。

実施例Ｄ式（）の化合物１mg ヒドロキシプロピルセルローズ（十分量添加（q.
s.ad.） 12mg 眼科用挿入剤は上に挙げた粉末化した成分をメ
タノールを溶媒として使用して粘性のある溶液を
作ることにより製造した溶媒流し込みフイルムか
ら製造される。溶液をテフロン（Teflon）板上
に置き、周囲条件下で乾燥させる。乾燥後、フイ
ルムを相対湿度88％のキヤビネツトに置き柔軟に
する。適当な大きさの挿入剤をフイルムから切り
出す。

実施例Ｅ式（）の化合物１mg ヒドロキシプロピルセルロース（十分量添加（q.
s.ad.）） 12mg 眼科用挿入剤は、メタノール／水溶媒系（10
ml）使用して上の成分の粉末化した混合物の粘性
のある溶液を作ることにより製造される溶媒流し
込みフイルムから製造される。メタノールを2.5
ｇの粉末化した混合物に添加し、これに11mlの水
（三分割して）を添加する。溶液をテフロン板上
に置き、周辺条件下で乾燥させる。乾燥後、フイ
ルムを相対湿度88％のキヤビネツトに置き、柔軟
にする。適当な大きさの挿入剤を切り出す。

実施例Ｆ式（）の化合物１mg ヒドロキシプロピルセルロース（十分量添加（q.
s.ad.）） 12mg 眼科用挿入剤はカーバープレス上で上記成分の
粉末混合物を１分間5443Kg（12000ポンド）（ゲー
ジ）177℃（350〓）とすることにより製造された
圧縮成型フイルムから製造される。フイルムは定
磐中に冷水を循環させることにより圧力下で冷却
する。次いで、眼科用挿入剤はフイルムから桿状
パンチで個々に切断される。各挿入剤はガラス瓶
の中に置き、次いでこれを湿度キヤビネツト（30
℃で相対湿度88％）中に２〜４日間置く。湿度キ
ヤビネツトから除いた後、ガラス瓶を打栓し、次
いでキヤツプをする。次いで水和された挿入剤を
含むパイアルを121℃（250〓）で1/2時間オート
クレーブで処理する。

本発明の固形挿入剤は、病原体の無い条件で使
用し得ることが、特に好ましい。それ故挿入剤を
殺菌し、再汚染を防ぐことが好ましく、殺菌は包
装後に行うのが好ましい。最良の殺菌法は、
CO⁶⁰から放射する放射線または高エネルギー電
子ビームを含む電離放射線を用いることである。

実施例Ｇ次の材料、すなわち予め確立した3.0％平均を
見込んで、最終試料中で10mg／mlの濃度を与える
に十分な量の医薬として24ｇの化合物、Ａ、0.4
ｇの重亜硫酸ナトリウム、12ｇのNaCl及び28ml
の水（82℃（180〓）で）を1250mlのびんの中で
混合する。ここの混合物（）を1.05Kg／cm²
（15psi）の下で、121℃30オートクレーブで処理
する。別に、720mlの水中３ｇのヒドロキシエチ
ルセルロースの溶液（）及び、80mlの水中0.4
ｇのレシチンの溶液（）を121℃、30分間オー
トクレーブで処理する。次いで（）に（）を
２時間かけて混和し、得られた混合物を（）に
注入する。他の混合物（）を20ｇのソルビトー
ル、2.36mlの塩化ベンザルコニウム、10ｇのエデ
チン酸二ナトリウム（disodium edetate）から
製造し、水で900mlの最終溶液量とする。次いで、
（）を（）、（）、（）の混合物に十分量加
え、全量1.8とする。次いで、、、及び
の混合物1.8をホモジナイザーを用いて140.6
Kg／cm²ゲージ（2000psig）で均質化する。次い
で、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオ
レートとして、この物質３ｇを100mlの水及びベ
ンジルアルコール／β−フエニル−エチルアルコ
ールの各アルコール50mlの混合に溶解して保存溶
液を製造する。次いで二つの保存溶液の種々な量
を、上に記述したように調製した（）、（）、
（）及び（）の均質化した混合物の四つの90
mlのアリコートに添加し、四つの異なつた試料の
各々について十分な水で全量100mlとする。

油性賦形剤及び軟膏における他の処方は次の実
施例に例示される。

実施例Ｈ溶液の組成化合物Ｂ 0.1mg 落花生油（十分量添加（q.s.ad.）） 0.10mg 溶液は無菌過器で過して無菌にする。

実施例Ｉ化合物Ａ 0.5ｇワセリン（十分量添加（q.s.ad.））１ｇ化合物及びワセリンは無菌的に混合する。

しかしながらいずれかの個々の患者の特有な投
与量は使用する特別な化合物の活性、年令、体
重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投
与経路、排泄速度、薬剤の組み合せ及び治療を受
ける個々の疾患の重篤度に依存する。

以下に示すのは本発明の選択された活性化合物
を含む局所用処方の幾つかの例である。処方No.１−溶液蒸留水（十分（qs）） 100％方法：化合物(A)を十分量の水に溶解し100％と
する。溶液を過する。患部に塗る。処方No.２−チンキアルコールU.S.P. −50％水（十分量） 100％方法：化合物(A)アルコールに溶解する。十分量
の水を加えて100％とする。過し、患部に塗る。処方No.３−局所用エーロゾルアルコールU.S.P. −５％ミリスチン酸イソプロピル −５％通常のハロゲン化炭化水素噴射薬（十分量）
100％例えば、フレオン（Freon）11（トリクロロ
フルオロメタン）、フレオン12（ジクロロジフルオ
ロメタン）、フレオン14（四フツ化炭素）、フレオ
ンC318（オクタフルオロシクロブタン）、フレオ
ン114（クリオフルオラン（Cryotluorane））等、方法：化合物(A)をアルコール及びミリスチン酸
イソプロピルに溶解する。十分量のハロゲン化噴
射薬を添加し、通常のエーロゾル容器に加圧また
は低温充填により導入する。患部に塗る。処方No.４−軟膏ワセリンU.S.P.（十分量） 100％方法：ワセリンを60℃に加熱する。化合物(A)を
添加し、撹拌して十分に分散させる。室温に冷却
する。患部に塗る。

以下に示すのは本発明の化合物を製造するため
のいくつかの実施例である。

実施例１６−（３−（２−ヒドロキシメチル−フエニル）
プロピル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン６−（３−２（ヒドロキシメチルフエニル）−
trans−プロツプ−２−エニル）−５−ヒドロキシ
−２，３−ジヒドロベンゾフラン（2.82ｇ；0.01
モル）を酢酸（35ml）及びエチルアルコール（10
ml）に溶解し、PtO₂（0.30ｇ）を触媒として使用
して室温2.8Kg／cm²（40psi）で水素添加した。わ
ずかな発熱を伴い約３分間で還元は完了した。触
媒をセライト床を通す吸引過により除去した。
床をエチルアルコール（２×10ml）で洗浄し、
液の溶媒を真空下で除去し粗ガム状物を得た。ガ
ムを、エチルエーテル（50ml）に溶解し、次いで
ブライン（２×50ml）及び飽和NaHCO₃溶液
（２×50ml）で順次洗浄した。有機層をMgSO₄上
で乾燥し、過し、液を真空下で蒸発して粗固
定物を得た。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結
晶して６−（３−（２−ヒドロキシメチル−フエニ
ル）プロピル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロベンゾフランを白色針状晶（1.4ｇ、49％、
m.p.110〜111.5℃）を得た。

元素分析（C₁₈H₂₀O₃として計算）論理値：Ｃ、76.03；Ｈ、7.09；実測値：Ｃ、75.84；Ｈ、7.12. 実施例２６−（３−（４−アセチル−フエニル）−プロピ
ル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン６−（３−（４−アセチル−フエニル）−プロペ
ン−２または１−イル）−５−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロベンゾフランの異性体混合物（１：
１）（740mg、2.5ミリモル）を酢酸（10ml）／エ
チルアルコール（20ml）／PtO₂（100ml）中で2.8
Kg／cm²（40psi）で水素化し、二重結合を完全に
還元した。触媒をセライト床に通して吸引過に
より除去しフイルターケーキをエチルアルコール
で洗浄した。液を真空下で濃縮して粗油状物を
得た。油をEt₂O（25ml）／H₂O（20ml）で分配し
十分量の重炭酸ナトリウム粉末を添加して残存酢
酸を中和した、層を分離し、有機層を飽和
NaHCO₃溶液（１×20ml）、次いでブライン（２
×20ml）で洗浄した。

エーテル層をMgSO₄で乾燥し、液を真空下
で蒸発して粗ガム状物を得た。シリカゲル上で
EtOAc／ヘキサン（30％、70％）を移動相とし
て使用する高速液体クロマトグラフを用いて標記
化合物をアセチル基の還元で生成するその１−ヒ
ドロキシエチル類似体から分離した。単離した生
産物をEtOAc／ｎ−ヘキサンから再結晶して抗
炎症剤として有用なフエニルアルキル−２，３−
ジヒドロベンゾフランとその類似体を白色結晶と
して得た。

m.p.125〜126.5℃ 元素分析（C₁₉H₂₀O₃として計算）理論値：Ｃ、77.00；Ｈ、7.09；実測値：Ｃ、77.07；Ｈ、6.85 同様に、１−ヒドロキシエチル類似体を含む
HPLCの分画を再結晶して６−（３−（４−（１−
ヒドロキシヴチル）−フエニル）−プロピル）−５
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、
m.p.104〜105℃を得た。

元素分析（C₁₉H₂₂O₃として計算）理論値：Ｃ、76.48；Ｈ、7.43；実測値：Ｃ、76.32；Ｈ、7.45、実施例３６−（２−（１−メチル−イミダゾール−２−イ
ル）エチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン工程Ａ：５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−６−カルボキサルデヒドの製
造窒素導入孔、内部温度計、撹拌機及び還流凝縮
器を備えた２リツトル容の三頚フラスコに、５−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６
−カルボキサアルデヒド（50.00ｇ；0.30モル）、
臭化ベンジル（38.6ml、0.34モル）及び粉砕した
無水K₂CO₃（165.84ｇ、1.20モル）を加えた。反
応混合物を16時間還流し、室温まで冷却し、吸引
過した。液を真空下で濃縮して黄色固形物を
得た。この固形物を塩化メチレン（600ml）に溶
解し、0.5ノルマル水酸化ナトリウム溶液（３×
250ml）及びブライン（２×250ml）で順次洗浄し
た。有機相をMgSO₄上で乾燥し、吸引過し、
液を真空下で濃縮して粗固形物（85ｇ）を得
た。固形物を塩化メチレン（300ml）／ｎ−ヘキ
サン（20ml）に溶解し、活性炭で処理し、セライ
ト床を通して吸引過した。液を真空下で蒸発
して約300mlとし、ゆつくり、０℃に冷却して黄
色扁平針状晶（60ｇ、78％）を得た。

工程Ｂ：５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメ
チル−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造滴下ロート、撹拌機及び温度計を備えた火焔で
乾燥し窒素ガスに清浄にした１リツトル容の三頚
フラスコに５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−６−カルボキサルデヒド
（30.00ｇ、0.12モル）及び無水トルエン（150ml）
を加えた。得られる黄色溶液を−65℃に冷却し、
十分に撹拌しながらトルエン中ジイソブチルアル
ミニウムハイドライド溶液（25重量％の77ml）を
30分間に渡つて滴下した。添加完了後、反応混合
物を室温まで昇温せしめ、更に１時間撹拌した。
反応混合物を２ノルマルHCl（300ml）及び砕水
（400ml）を速やかに撹拌する中へゆつくり注入し
た。氷冷した混合物をEt₂O（２×300ml）及び
EtOAc（２×200ml）で順次抽出した。合併した
有機層ブライン（２×300ml）で洗浄し、MgSO₄
上で乾燥し、過し、液を真空下で濃縮して５
−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−２，
３−ジヒドロベンゾフランを白色沈殿物（30.0
ｇ、97.5％）として得た。

工程Ｃ：５−ベンジルオキシ−６−（メタンスル
ホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロベン
ゾフランの製造滴下ロート、撹拌機、窒素ガス導入孔及び内部
温度計を備えた火焔で乾燥した１リツトル容の三
頚フラスコに５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキ
シメチル−２，３−ジヒロベンゾフラン（28.90
ｇ、0.11モル）、塩化メチレン（250ml）及びトリ
エチルアミン（16ml、0.11モル）を加えた。反応
混合物を10℃に冷却し、内部反応温度を10℃に保
ちながら塩化メタンスルホニル（8.9ml、0.11モ
ル）を滴下添加した。得られる黄緑色混合物を室
温まで暖め、15時間撹拌した。水（100ml）を反
応物に添加し、層を分配し分離した。有機相を飽
和重炭酸ナトリウム溶液（２×100ml）及びブラ
イン（１×100ml）で順次洗浄し、幾らかの緑色
を除いた。黄色有機層をMgSO₄で乾燥し、吸引
過し、液を真空下で濃縮して５−ベンジルオ
キシ−６−（メタンスルホニルオキシメチル）−
２，３−ジヒドロベンゾフランの黄色沈殿物
（33.0ｇ、88％）を得た。粗生産物は更に精製す
ること無しに次工程に使用したので、以後の反応
は必要でなかつた。

工程Ｄ：５−ベンジルオキシ−６−ヨードメチル
−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造内部温度計及び撹拌機を備えた火焔で乾燥し窒
素ガスで清浄にした１リツトル容の三頚丸底フラ
スコに５−ベンジルオキシ−６−（メタンスルホ
ニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン（30.60ｇ、0.10モル）及び無水アセトン
（250ml）を加えた。得られる溶液を０℃に冷却
し、十分に撹拌しながらアセトン（150ml）中ヨ
ウ化ナトリウム（59.90ｇ、0.40モル）を一度に
添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌し、次
いでセライト床を通して吸引過した。液を真
空下で濃縮して粗生産物を得た。これをエチルエ
ーテル（400ml）及び水（200ml）に溶解し、層を
分配し、分離した。有機相を飽和NaHSO₃溶液
（２×200ml）及び水（１×200ml）で洗浄し、
MgSO₄上で乾燥し、吸引過し、液を真空下
で濃縮して５−ベンジルオキシ−６−ヨードメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾフランを黄色固形物
（33.0ｇ、98％）として得た。

工程Ｅ：５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−６−イルメテニルトリフエニル
ホスホニウムヨー化物の製造撹拌機、窒素ガス導入孔、還流凝縮器及び内部
温度計を備えた火焔で乾燥した１リツトルの三頚
フラスコに５−ベンジルオキシ−６−ヨードメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（25.0ｇ、
0.7モル）及び無水ベンゼン（250ml）を加えた。
この溶液を十分に撹拌しながら、ベンゼン（100
ml）中トリフエニルホスフイン（18.4ｇ、0.7モ
ル）の溶液を滴下添加した。添加完了後、反応混
合物を1/2時間還流した、その結果溶液が形成さ
れた。この溶液を０℃に冷却して、生成した微細
白色沈殿を吸引過により単離した。フイルター
ケークをエチルエーテルで洗浄し、窒素気流下真
空オーブン中で乾燥した。ホスホニウム塩（41.0
ｇ、96.0％）は次工程反応用として十分な純度で
あつた。

工程Ｆ：１−（５−ベンジルオキシ−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−６−イル）−２−（１−メ
チル−イミダゾール−２−イル）エテンのシス
及びトランス異性体の製造滴下ロート、温度計及び磁気撹拌機を備えた火
焔で乾燥し、窒素ガスで清浄にした100mlの丸底
フラスコに５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−６−イルメチル−トリフエニ
ルホスホニウムヨー化物（3.0ｇ、4.8ミリモル）
及び無水THF（15ml）を加えた。懸濁液を−20℃
に冷却し、内部反応温度を−20℃に保ちながらｎ
−ブチルリチウム（3.1ml、4.8ミリモル）の1.55
モル溶液を滴下添加した。懸濁液は赤色溶液とな
り、撹拌を０℃でさらに一時間継続した。反応混
合物を−25℃に氷却しTHF（10ml）中１−メチル
イミダゾール−２−カルボキサルデヒドの溶液
（525mg、4.8ミリモル）を５分間にわたつて滴下
添加した。反応混合物を室温まで昇温せしめ、12
時間撹拌した。次いで０℃に冷却し水（1.0ml）
を添加した。さらに1/2時間撹拌し、溶媒を真空
下で除去して粗生産物を得た。粗生産物をエチル
エーテル（20ml）及び水（20ml）に溶解した。層
を分配し、分離した。有機相を水（２×20ml）で
洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、吸引過し、液
を真空下で濃縮して粗黄色油状物を得た。高速液
体クロマトグラフによりさらに精製して、１−
（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−６−イル）−２−（１−メチル−イミダゾ
ール−２−イル）エテンの約１：１比率のシス及
びトランス異性体（600mg、38％）を得た。

工程Ｇ：６−（２−（１−メチルイミダゾール−２
−イル）−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−
ジヒドロベンゾフランの製造１−（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−６−イル）−２−（１−メチルイミ
ダゾール−２−イル）エテン（104mg、0.3ミリモ
ル）の約１：１比率のシス及びトランス異性体を
エチルアルコール（15ml）中室温で10％Pd／Ｃ
（15mg）を触媒として使用して水素添加し、反応
混合物をセライト床を通して吸引過により触媒
を除いた。触媒床をエチルアルコール（２×10
ml）で洗浄し、液を真空下で蒸発して白色固形
物を得た。塩化メチレン／ｎ−ヘキサンから再結
晶して６−（２−（１−メチルイミダゾール−２−
イル）エチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロベンゾフランを微細白色結晶（60mg、79％）
として得た。m.p.190〜191℃であつた。

実施例４５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−６−（２
−（２−チエニル）エチル）−ベンゾフラン工程Ａ：５−アセトキシ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−６−カルボキサルデヒドの製造ピリジン（10ml）中５−ヒドロキシ−２，３−
ジヒドロベンゾフラン−６−カルボキサルデヒド
（5.0ｇ、0.030モル）の溶液を冷却して内部温度
を−５℃とした。無水酢酸（3.2ｇ、0.03モル）
を滴下添加した。冷却浴を除き、混合物を窒素ガ
ス下で18時間撹拌した。反応物を水（50ml）中で
冷却すると生成物が結晶化しそして過によつて
集められた。生産物を塩化メチレン（100ml）に
溶解し、水（25ml）、飽和重炭酸ナトリウム（25
ml）、飽和食塩水（25ml）で洗浄し乾燥
（MgSO₄）し、濃縮して薄黒い油状物としこの物
を静置して固形化した。生産物を粉砕しエチルエ
ーテルで洗浄し、乾燥して５−アセトキシ−３，
４−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボキサルデ
ヒド（4.6ｇ、74％）を得た。m.p.68〜70℃であ
つた。

工程Ｂ：（２−チエニル）メルトリフエニルホス
ホニウムブロミドの製造四塩化炭素（100ml）中２−メチルチオフエン
（10ｇ、0.10モル）及びＮ−ブロモスクシンイミ
ド（18ｇ、0.10モル）の混合物を窒素ガス下で還
流加熱した。過酸化ベンゾイル（50mg）を添加
し、混合物を３時間還流した。室温まで冷却後反
応液を過し、濃縮して薄黒い油状物を得た。粗
２−ブロモメチルチオフエン及びトリフエニルホ
スフイン（29ｇ、0.011モル）を窒素ガス下でテ
トラヒドロフラン（170ml）に溶解し、４時間還
流加熱し、次いで室温まで冷却して沈殿させた。
この生産物を過により捕集し、エチルエーテル
（４×15ml）で洗浄し、乾燥して（２−チエニル）
メチルトリフエニルホスホニウムブロミド（35
ｇ、80％）を得た。m.p.250℃であつた。

工程Ｃ：１−（５−アセトキシ−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−６−イル）−２−（２−チエニ
ル）エテン（シス−及びトランス−異性体）の
製造テトラヒドロフラン（200ml）中（２−チエニ
ル）メチルトリホスホニウムブロミド（22ｇ、
0.054モル）の混合物を窒素ガス下で冷却して内
部温度を８℃としｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
中1.55モル、33ml、5.5モル）の溶液を滴下添加
した。得られた混合物を10分間撹拌し、次いで５
−アセトキシ−２，３−ジヒドロベンフラン−６
−カルボキサルデヒド（7.0ｇ、0.034モル）を少
しづつ添加した。氷浴を除き、反応液を三日間撹
拌した。過濃縮後粗生産物をシリカゲル（ヘキ
サン／酢酸エチル、80／20を溶離剤として使用）
上のクロマトグラフイーにより精製し１−（５−
アセトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６
−イル）−２−（２−チエニル）エテンの１：１比
率のシス及びトランス−異性体（0.55ｇ、39％）
を得た。

工程Ｄ：５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−６
−（２−（２−チエニル）−エチルベンゾフラン
の製造エタノール（20ml）中１−（５−アセトキシ−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−２
−（２−チエニル）エテン）0.55ｇ、0.0019モル）
及び12ノルマルHCl（0.5ml）の混合物を、10％
Pd／Ｃ（0.55ｇ）を触媒として使用し2.8Kg／cm²
（40psi）で水素添加した。過濃縮後粗５−アセ
トキシ−６−（２−（２−チエニル）エチル）−２，
３−ジヒドロベンゾフランを塩化メチレン（20
ml）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（２×10
ml）、飽和食塩水（10ml）で洗浄し、濃縮した。
得られた黄色油状物をエタノール（10ml）及び50
％NaCH（0.2ml）に溶解した。混合物を室温で1/
２時間撹拌し、濃縮した。粗生産物を塩化メチレ
ン（20ml）に溶解し、10％酢酸（10ml）、飽和炭
酸ナトリウム水（10ml）、飽和食塩水（10ml）で
洗浄した。合併した有機層を乾燥（MgSO₄）し、
濃縮して薄黒い油状物を得た。シリカゲル（ヘキ
サン／酢酸エチル、90／10を溶離剤として使用）
上のクロマトグラフにより精製して５−ヒドロキ
シ−６−（２−（２−チエニル）エチル）−２，３
−ジヒドロベンゾフラン（66mg、13％）を得た。
m.p.79〜85℃であつた。

実施例５６−（２−（２，２−ジフエニル）エチル）−５
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフランテトラヒドロフラ（20ml）中（５−ベンジルオ
キシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イ
ル）メチルトリフエニルホスフインヨー化物
（2.0ｇ、0.0033モル）の混合物を窒素ガス下で冷
却して内部温度を５℃とし、ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中1.55モル、1.9ml、0.0030モル）の溶
液を滴下添加した。得られる混合物を10分間撹拌
し、次いでベンゾフエノン（0.47ｇ、0.0030モ
ル）を少しづつ添加した。氷浴を除き、反応液を
18時間撹拌し、次いで４時間還流加熱した。反応
混合物を濃縮して薄黒い油状物を得、酢酸エチル
（20ml）に溶解し、水（10ml）、飽和食塩水（10
ml）で洗浄した。合併した有機層を乾燥
（MgSO₄）し、濃縮し、次いでシリカゲル（ヘキ
サン／酢酸エチル、90／10を溶離剤として使用）
上でクロマトグラフを行い、１−（５−ベンジル
オキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イ
ル）−２，２−ジフエニル−エテン（0.27ｇ、22
％）を得た。

この物質をエタノール（10ml）及び12ノルマヌ
HCl（0.3ml）に懸濁し、10％Pd／Ｃを触媒として
使用し2.8Kg／cm²（40psi）で水素添加した。
過、濃縮後、粗生産物をシリカゲル（ヘキサン／
酢酸エチル、90／10を溶離剤として使用）上のク
ロマトグラフイーにより精製し、６−（２−（２，
２−ジフエニル）エチル）−５−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロベンゾフラン（0.12ｇ、13％）を得
た。m.p.153〜157℃であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１式：〔式中、ｍは１〜４の整数を表わし；R²は水素
又はフエニルであり；Ａは置換されていないか又
は低級アルカノイル又はヒドロキシ低級アルキル
で置換されているフエニル、置換されていないか
又は低級アルキルで置換されているイミダゾリ
ル、又はチエニルである。〕の化合物又はその薬
学的に許容し得る塩。２式：〔式中、ｍは１〜４の整数を表わし；R²は水素
又はフエニルであり；Ａは置換されていないか又
は低級アルカノイル又はヒドロキシ低級アルキル
で置換されているフエニル、置換されていないか
又は低級アルキルで置換されているイミダゾリ
ル、又はチエニルである。〕の化合物又はその薬
学的に許容し得る塩の製造方法であつて、 (a) 式の化合物を式（式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素であり；Ａ
及びR²は前に定義した通りである。）の化合物
でアルキル化条件下において処理し、そして工
程(a)からの生成物をNaBH₄及びH²／Pdからな
る群から選ばれる還元剤で還元するか、又は (b) 式の化合物を式（式中、（ｍ−１）≧１であり；φはフエニルで
ある。）のウイツテイヒ試薬で処理した後、環元するこ
とを含む方法。３式：（式中、ｍは１〜４の整数であり；R²は水素で
あり；Ａはヒドロキシ低級アルキル又は低級アル
カノイルで置換されているフエニル）の化合物又
は薬学的に許容し得るその塩の有効量及び薬学的
担体を含む局所炎症を治療するための医薬組成
物。