MC1817A1

MC1817A1 - Derives de tetrahydronaphtalene

Info

Publication number: MC1817A1
Application number: MC871883A
Authority: MC
Inventors: Klaus Michael; Loeliger Peter
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-05-13
Filing date: 1987-05-11
Publication date: 1988-03-18
Also published as: GB8711205D0; HUT43806A; GB2190378B; FR2598706A1; FI872027A0; ES2005572A6; PT84860A; DK232087D0; SE8701933D0; NZ220215A; CN87103524A; IT1203954B; HU198002B; NO871961L; ZW6587A1; NO871961D0; AU7277987A; BE1001668A5; FR2598706B1; DE3715809A1

Description

1

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de tétrahydronaphtalène de formule générale :

dans laquelle R^" est l'o-, m- ou p-hydr oxy phény le ; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dihydroxyphényle ; ou 2,3,4-, 5 2,3,5-, 2,4,5-, 2,4,6-, 3,4,5- ou 2,3,6-trihydroxyphényle.

Les composés de formule I peuvent se présenter sous forme d'isomères trans- ou cis ou de mélanges d'isomères cis/trans. En général les composés trans de formule I sont préférés, spécialement ceux dans lesquels R"*" est l'o-, 10 m- ou p-hydroxyphényle notamment le p-hydroxyphényle.

L'invention concerne en outre un procédé de préparation de composés de formule I, des préparations pharmaceutiques à base de composés de formule I, les composés de formule I pour le traitement et la prophylaxie de néoplasies et 15 de dermatoses, ainsi que l'utilisation de composés de formule I à la fabrication de préparations pharmaceutiques pour le

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traitement et la prophylaxie de telles maladies.

Les composés de formule I peuvent être préparés selon l'invention en éliminant le groupe protecteur d'un composé de formule générale :

CH-

CH- R

11

II

H_C CH,

5 dans laquelle R"^ est un reste R"*", dans lequel le(s) grou-pe(s) hydrjoxy(s) est ou sont protégé(s).

Comme .groupes protecteurs entrent en ligne de compte tous les groupes protecteurs conventionnels. Des exemples de tels groupes protecteurs sont des éthers, en particu-10 lier l'éther 2-tétrahydropyranylique et l'éther silylique, comme l'éther triméthylsilylique; en outre des éthers alkyliques comme l'éther méthylique et des esters, par exemple l'ester d'acide carboxylique saturé inférieur comme les acétates et les carbonates. L'élimination des groupes protecteurs peut être ré-

I

15 alisée d'une manière déjà connue par traitement avec des acides, des bases ou des agents réducteurs. Des groupes protecteurs éthers comme le tétrahydropyranyle ou le triméthylsilyle sont éliminés par traitement avec des acides, comme l'acide p-toluènesul fonique ou des acides de Lewis comme BF-j ou BBr-j 20 Des groupes protecteurs esters comme l'acétate ou le carbonate sont éliminés par traitement avec des bases f pair exemple de la solution d'hydroxyde alcalin alcoolique ou hydro-alcoolique.

3

Les composés de formule générale II peuvent être obtenus en condensant un composé de formule générales

H-,0 CH, y \/ 3

in

H,C CH, J J

avec un composé de formule générale

B - R

11

5 dans lesquelles soit

A est un des restes -CH(CH^) P + (Q)^Y= ou -CH ( CH^ ) P ( 0 ) ( Q A1 '< ) et B est le formyle, soit

A est l'acétyle et B l'un des restes -Cf^P^CO-jY ou -CH2P(oaik)2 . et

10 Q est un aryle, en particulier le phényle

Y est l'anion d'un acide organique ou minéral, par exemple Br~ et Akl est un alkyle inférieur, par exemple le méthyle et

R

11

la même signification que ci-dessus

La condensation des composés de formules III et 15 IV peut être réalisée selon les méthodes connues de Wittig ou de Horner.

Dans la réaction de Wittig, c'est-à-dire, en utilisant un composé de formule III avec A = -CH(CH^)P + (Q ) Y~ ou. de formule IV avec B = -CH2P+(Q)^Y > les composants sont 20 condensés en présence d'un milieu fixant l'acidité, par exemple en présence d'une base forte, comme par exemple le butyl-

lithium, l'hydrure de sodium ou le sel de sodium du diméthyl-sulfoxyde, mais surtout en présence d'un oxyde d'éthylène substitué par un alkyle inférieur comme l'oxyde de butylène-1,2 le cas échéant ,dans un solvant, par exemple dans un éther comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne ou dans un hydrocarbure aromatique comme le benzène, dans un intervalle de température compris entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel.

Parmi les anions acides Y on préfère l'ion chlorure ou l'ion bromure ou l'ion hydrosulfate, parmi les a-nions acides on préfère l'ion tosyloxy. Le reste aryle Q est de préférence un reste phényle ou un reste phényle substitué comme le p-tolyle.

Dans la réaction de Horner, c'est-à-dire en utilisant un composé de formule III avec A = -CH(CH^)-P(0)(OAlk ) ^ ou de formule IV avec B = -CH£ -PCOHOAlk^ les composants sont condensés à l'aide d'une base et de préférence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple à l'aide d'hydrure de sodium dans le benzène, toluène, diméthylformamide, tétrahydrofuranne, dioxane ou 1,2-diméthoxyéthane ou aussi à l'aide d'un alcoolate de sodium dans un alcanol, par exemple le méthylate de sodium dans le méthanol, dans un intervalle de température

O

compris entre 0 et le point d'ébullition du mélange réactionnel.

Les restes al.coxy sont avant tout des restes a 1 -coxy inférieurs avec 1-6 atomes de carbone, comme le méthoxy ou 1'éthoxy.

Les composés de formule I peuvent se présenter sous forme trans-ou cis-.

Lors de la préparation, ils se présentent en majorité sous la forme trans. Les teneurs en cis formées le cas échéant, peuvent être séparées de la manière déjà connue, si c'est souhaité.

Les composés de départ de formule III et IV dans la mesure où leur préparation n'est pas connue ni décrite ci-dessous, peuvent être préparés par analogie à des procédés connus ou décrits ci-dessous.

Les composés de formule I sont thérapeutiquement efficaces. Ils possèdent notamment une efficacité anti-séborrhéique, anti-kératinisante, anti-néoplasique et anti-allergique anti-inflammatoire, qui peut être mise en évidence à l'aide des procédures d'essai décrites ci-dessous.

A - L'action en prophylaxie de tumeurs mammaires induites chimiquement peut être déterminée selon la procédure suivante. Des rats femelles Sprague-Dawley sont maintenues dans des conditions contrôlées de lumière et de température, avec accès libre à l'eau de boisson et à la nourriture. A l'âge de 50 jours, on administre à chaque rate à l'aide d'une sonde stomacale, 15mg de diméthylbenz(a)anthracène dissous dans l'huile d'arachide» Le traitement avec les composés d'essai commence 1 jour après l'administration du carcinogène. Les poids des animaux d'essai sont enregistrés et les tumeurs sont palpées chaque semaine et mesurées au pied à coulisse. Les volumes sont calculés selon la 2

formule D . d , dans laquelle D est le plus grand diamètre et 2

d le plus petit diamètre, de l'ellipsoide de la tumeur. L'essai est arrêté après 11 semaines et évalué. Dans cet essai, outre les 30 animaux témoins, qui reçoivent exclusivement de la nourriture normale, on utilise les deux groupes suivants d'animaux d'essai :

1-33 rates, auxquelles on administre quotidiennement, mélangés à la nourriture 30 mg/kg du composé d'essai.

2-36 rates, auxquelles on administre quotidiennement, mélangés à la nourriture, 90 mg/kg du composé d'essai.

B. L'action sur les tumeurs peut en outre être déterminée sur des chondrosarcornes transplantables de rate, selon le procédé

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suivant. La tumeur solide d'un animal sacrifié est finement broyée et mise en suspension dans une solution tampon phosphate/chlorure de sodium . 0,5 ml de la pâte de tumeur à 30% est implantée par voie souscutanée à des rats albinos.

5 Les rats transplantés sont répartis en groupes d'essai de chacun 8 animaux. Les composés d'essai sont mis en suspension dans l'huiJe- d'arachide et administrés pendant 24 jours cinq fois par semaine à l'aide d'une sonde de pharynx par voie orale. Les tumeurs sont excisées le 24ème jour et pesées. Les 10 résultats sont exprimés par le quotient C/T, qui se calcule de la manière suivante :

r /t - Poids moyen des témoins

Poids moyens des traitées

C- L'action antimétaplasique peut aussi être déterminée selon le procédé suivant. Des rats femelles Holtzmann d'un poids 15 voisin de 100 g après une période d'acclimatation de 8 jours sont ovariectomisées sous narcose par thiogénal et après 14 jours sont introduites dans l'essai. Deux animaux sont placés par cage avec accès libre à la nourriture, qui contient environ 2 000 IE de vitamine A dosée par analyse.

20 Avant l'administration orale du composé testé,

les animaux sont traités par voie sous-cutanée quotidiennement pendant 6 jours consécutifs avec 1 (_lg de benzoate d'oestradiol et 250 |xg de propionate de testostérone dissous dans 0,1 ml d'huile de sésame. L'administration parentérale 25 d'hormone conduit à la formation d'un stade pur de desquamation dans la zone du vagin, c'est-à-dire d'une métaplasie squameuse. Deux jours après l'administration orale de la substance testée on examine à nouveau le résultat de la réaction sur l'épithélium vaginal. Pour calculer la dose

I

30 moyenne efficace on utilise la méthode des surfaces selon Behrens et Karber.

Les résultats des essais AC avec le composé de formule I p-/XE)-2-(5,6,7,8-1étrahydro-5,5,8,8-1étraméthy1-2-

c

7

naphtyl)propény 1/phénol sont présentés dans les tableaux suivants I — 111.

Tableau I

A) Prophylaxie de la tumeur mammaire induite chimiquement

Dose mg/kg rates avec

Nombre moyen de

Volume moyen de ^

p.o.

tumeurs tumeurs par rate tumeur par rate en mm

(%)

(?o des témoins)

30

68

52,4

72,6

90

35

14,1

3,9

Tableau 11

B) Action sur le chondrosarcome transplantable du rat

Dose mg/kg p.o.

Quotient C/T du poids de tumeur d'animaux témoins non traités et d'animaux traités

120

CD

Tableau III

I

C) Action antimétaplasique sur le rat

Composé

Activité relative

Acide all-transrétinique

1

Composé 1

0,91

Les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapie topique et systémique de néoplasies béni-5 gnes et malignes, de lésions prémalignes, ainsi aussi qu'à la prophylaxie systémique et topique de l'affection citée.

Ils conviennent aussi à la thérapie topique et systémique de l'acné, un psoriasis et d'autres dermatoses profondes avec kératinisation accrue en pathologique modifiée 10 ainsi qu'aux affections dermatologiques inflammatoires et c.

8

allergiques. Les produits de formule <J peuvent aussi être utilisés pour combattre les maladies des muqueuses avec altérations enflammées ou dégénératives ou métaplasiques Les composés de formule I se caractérisent en particulier par une toxicité réduite ou une compatibilité meilleure en comparaison des rétinoïdes connus.

Les produits peuvent être administrés sous formes d1appli cation galéniquçs entérales, parentérales ou topiques. Pour l'application entérale conviennent par exemple des produits sous forme de pilules, capsules, dragées, sirops, suspensions solutions et suppositoires.

Pour l'application parentérale conviennent des produits sous forme de solution pour perfusion ou injection.

Les dosages auxquels les préparations sont administrées, peuvent varier selon le mode d'utilisation et la voie d'administration ainsi que selon les besoins des patients.

En général entrent en ligne de compte pour des adultes des doses quotidiennes d'environ 0,1-50 mg/kg, de préférence 1-15 mg/kg.

Les préparations peuvent être administrées en un ou plusieurs dosages. Une forme galénique préférée est la capsule avec une teneur d'environ 5-200 mg de principe actif.

Les préparations peuvent renfermer des additifs inertes ou pharmacodynamiquement actifs. Des comprimés ou des granulés peuvent contenir une série de liants, de charges, de véhicules ou de diluants. Des préparations liquides peuvent par exemple se présenter sous forme d'une solution stérile miscible à l'eau. Les capsules peuvent contenir outre le principe actif une charge ou un épaississant. En outre il peut y avoir des additifs aromatiques, ainsi que les produits habituellement utilisés comme

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agents de conservation, stabilisation, humidification et • émulsion, ainsi qu'en outre des sels pour modifier la pression osmotique, le pouvoir tampon, et d'autres additifs.

Les véhicules et diluants mentionnés ci-dessus 5 peuvent être des produits organiques ou minéraux, par exemple de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du stéarate de magnésium, du talc, de la gomme arabique, des polyalkylène-glycols ou analogues. La condition est que tous les additifs utilisés lors de la fabrication des préparations 10 ne soient pas toxiques.

Pour l'application topique, les principes actifs sont utilisés de manière appropriée sous forme de baumes, teintures, crèmes, solutions, lotions, sprays, suspensions et analogues. On préfère des baumes et crèmes 15 ainsi que des solutions. Ces préparations destinées aux applications topiques peuvent être produites en ajoutant aux produits du procédé comme composant actif des véhicules solides ou liquides habituels dans de telles préparations non toxiques, inertes, adaptés au traitement topique.

20 Pour l'utilisation topique sont appropriées des solutions à environ 0,1-5 ?o, de préférence environ 0,3-2 5ÎS, ainsi que des baumes et des crèmes à environ 0,1-5 %, de préférence environ 0,3-2 %.

Aux préparations on peut ajouter également 25 un agent antioxydant, par exemple le tocophérol, la N-méthyl-V-tocophéramine ainsi que l'hydroxyanisol butvlé ou L'hy^roxytoluêne butylë

Les exemples suivants décrivent plus largement l'invention. Les températures sont indiquées en degrés Celsius.

10

EXEMPLE 1

82,3 g d'acétate de p-/2-(5,6,7,8-tétrahydro-5 , 5 , 8 , 8-tétraméthy 1-2-naphty 1 ) pr opény l_7phény le sont mis en suspension dans 2 1 d'éthanol et on ajoute une solution de 5 130 g d'hydroxyde de potassium dans 600 ml d'eau. Après 1 heure d'agitation à température ambiante on acidifie tout en refroidissant à la glace avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait plusieurs fois avec l'ester acétique. La phase organique est lavée quatre fois à l'eau, séchée 10 sur sulfate de sodium et évaporée. Le reste cristallin est recristallisé dans le mélange hexane/ester acétique et donne 66 g de p-Z~(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)propényl7phénol, point de fusion 140-142°C.

Le produit de départ peut être préparé de 15 la manière suivante :

360 g de bromure de Z~1 - (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthyl_7-triphénylphosphonium sont mis en suspension dans 500 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à 0°C 410 ml de n-butyllithium (1,6 molaire dans 20 l'hexane). Après 1 heure d'agitation à 0°C on ajoute goutte à goutte une solution de 94,5 g de 4-acétoxy-benzaldéhyde dans 300 ml de tétrahydrofuranne et on agite encore 2 heures à température ambiante. Ensuite, on verse le mélange réactionnel dans 2 1 de méthanol/eau (6:4) et extrait plusieurs 25 fois à l'hexane. La phase organique est lavée 3 fois avec de l'eau et après séchage sur sulfate de sodium on évapore. Après filtration du reste sur gel de silice (agent d'élution hexane/ester acétique = 9:1) et cristallisation dans l'hexane on obtient 83 g d'acétate de p-/2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-30 tétraméthy1-2-naphty1)propényljphényle sous forme de cristaux incolores, point de fusion 114-116°C.

I

i

11

EXEMPLE 2

En analogie avec l'exemple 1 on a préparé par hydrolyse de l'acétate de m-/2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5, 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propényl_7phényle/lle m-/*(E)-2-(5,6, 5 7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propénylJ7phénol, point de fusion 91-93°C.

EXEMPLE 3

En analogie avec l'exemple 1 on a préparé par hydrolyse de l'acétate de o-/2-(5,6,7,8-tétrahydro~5,5, 10 8 , 8-tétraméthy 1-2-naphty 1 ) propény lJ7phény le le o-f( E )-2-( 5 , 6 , 7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)prop-ényr7phénol, point de fusion 97-99°C.

La préparation de formes utilisables de composés de formule I peut être réalisée de manière habituelle, 15 par exemple à l'aide des exemples ci-dessous.

EXEMPLE A

Des capsules en gélatine dure peuvent être préparées de la manière suivante :

Composants mq/capsule

20 1. poudre séchée par atomisation contenant 75 îô de composé I 200

2. dioctylsulfosuccinate de sodium 0,2

3. carboxyméthylcellulose de sodium 4,8

4. cellulose microcristalline 86,0 255.talc 8,0

6. stéarate de magnésium 1. 0

Total 300

<-=-^

j

12

La poudre séchée par atomisation qui est à base du principe actif, de gélatine et de cellulose micrq-cristalline et présente une granulométrie moyenne du principe actif inférieure à 1 |j.m (mesurée au moyen de la spectroscopie d'autocorrélation) est humidifiée avec une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose de sodium et de dioctylsulfosucci-nate de sodium et malaxée. La masse résultante est granulée, séchée et tamisée et le granulé obtenu est mélangé avec de la cellulose microcristalline, du talc et du stéarate de magnésium. La poudre est conditionnée dans des capsules de taille 0.

EXEMPLE B

Des pilules peuvent être préparées de la manière suivante :

Composants mq/pilule

1. composé I sous forme de poudre finement broyée 500

2. lactose en poudre 100

3. amidon de maïs blanc 60

4. Povidone K30 8

5. amidon de maïs blanc 112

6. talc 16

7. stéarate de magnésium 4

Total 800

La substance finement broyée est mélangée avec du lactose et une partie de l'amidon de maïs. Le mélange est humidifié avec une solution aqueuse de Pivodone K30 et malaxées et la masse résultante est granulée, séchée et tamisée. Le granulé est mélangé avec le reste d'amidon de maïs, de talc et de stéarate de magnésium et comprimé en pilules de taille adéquate.

c

13

!

EXEMPLE C

Des capsules préparées comme suit :

Composants

5 1. composé I

2. triglycéride de gélatine souple peuvent être mq/capsule

50 450

Total 500

10 g de composé I sont dissous sous agitation, balayage par gaz inerte et à l'abri de la lumière dans un triglycéride à chaîne moyenne. Cette solution est transformée 10 en masse de remplissage de capsule, de capsule en gélatine souple à 50 mg de principe actif.

EXEMPLE D

Une lotion peut être préparée comme suit :

Composants

15 1. composé I, finement broyé

2. Carbopol 934

3. hydroxyde de sodium

4. éthanol, 94 %

5. eau déminéralisée

3,0 g 0,6 g q.s. pour pH 6

50,0 g jusqu'à 100 g

20 Le principe actif est incorporé à l'abri de la lumière dans le mélange éthanol 94 ?o/eau. Le Carbopol 934 est ajouté et agité jusqu'à gélification complète et le pH est ajusté à l'aide d'hydroxyde de sodium.

14

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de fabrication de composés de formule générale :

H70 CH, 3 \ r 3

CH.

— C'

CH—RJ

H,C CH, 3 3

dans laquelle R est l'o-, m- ou p-hydroxyphényle 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dihydroxyphényle ; ou : 2,3,4-, 5 2,3,5-, 2,4,5-, 2,4,6r, 3,4,5- ou 2,3,6-trihydroxyphényle caractérisé en ce qu'on élimine le(s) groupe(s) protecteur d'un composé de formule générale :

H,C CH, 3 \ r 3

CH-

■ 0' CH- R

11

II

H^O CH^

dans laquelle R^* est un reste R"*" dans lequel le(s) groupe(s) hydroxy(s) est ou sont protégés.

10

2. Procédé selon la revendication 1, carac térisé en ce qu'on prépare des composés dans lesquels la double liaison oléfinique a la configuration trans.

3. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on prépare le p-ZT( E )-2-( 5 , 6 , 7 , 8-tétrahydro-15 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propényl7phénol.

15

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le m-/~(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramét.hyl-2-naphtyl)propényl/phénol.

5. Procédé selon la revendication 1 carac-

5 térisé en ce qu'on prépare le o-Z"(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propényl7phénol.

pharmaceutiques qui contiennent comme principe actif un composé de formule générale I, caractérisé en ce qu'on met 10 un composé de formule générale I sous une forme galénique d'utilisation.

6. Procédé de fabrication de préparations

26 b'», Boul. Princesse Charlotte

MONTE-CARLO

»*-i'ayé îsuî C U R A U

up^eti eo Propriété industrielle