JPH0416444B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は４位にグアニジノ置換基および５位に
アミノまたはニトロ基を有するピリミジン環を基
本構造とする化合物を活性成分として含有する新
規な医薬組成物に関する。本発明の投与単位形組
成物は利尿作用、より正確には、ナトリウム利尿
作用を有する。また、本発明は一連の新規５−ア
ミノ−４−グアニジノピリミジンにも関する。 アミノ−４−グアニジノピリミジンのいくつか
はイー・ブエラーらの文献〔E.Buehler et al.、
Chem.、Ber.、99、2997（1966）〕によつて公知で
ある。この分献には２−ジメチルアミノ−４−グ
アニジノピリミジンを記載している。６−アミノ
−５−ニトロ−４−グアニジノピリミジンはジエ
イ・エイ・カーボンの文献〔J.A.Carbon、J.Org.
Chem.、26、455（1961）〕に中間体化合物として
記載されている。しかし、これらの文献は本発明
の５−アミノ−４−グアニジノピリミジンの構造
の置換パターンあるいはそれらの生物活性および
対応する５−ニトロ−４−グアニジノピリミジン
を何ら示唆するものではない。 本発明の新規化合は式： 〔式中、Ｒはハロゲン（すなわち、フツ素、塩
素、臭素またはヨウ素）またはアミノである〕で
示される。 本発明の化合物の下位群のものはＲが塩素また
はアミノの式〔〕のものである。 以下に説明する医薬組成物および利尿作用の必
要な患者に利尿作用を生じさせる方法も本発明の
一部であり、式： 〔式中、Ｒは前記と同じ、R₁はアミノまたはニ
トロを意味する〕 で示される化合物を活性成分として用いる。 また、本発明には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硫酸、リン酸、スルフアミン酸、エタン
ジスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、マレイ
ン酸、勝算などのような非毒性の無機または有機
酸との反応によつて形成される式〔〕および
〔〕の塩基の医薬上許容される酸付加塩も包含
される。これらの塩は該塩基をメタノール中でエ
ーテル性塩化水素と反応させるごとく、該塩基の
低級アルカノール溶液を過剰の酸と混合すること
により都合よく製造される。 本発明における化合物は５−アミノまたはニト
ロ−４−ハロピリミジンの反応性４−ハロゲン置
換基をグアニジンで置換するか、または、５−ア
ミノ化合物の場合、５−ニトロ−４−グアニジノ
ピリミジンを接触水素添加することにより製造さ
れる。前者の反応においては、少なくとも１モル
当量のグアニジンを、メタノールまたはエタノー
ルのような適当な有機溶媒中で所望の４−ハロピ
リミジンと、通常、還流温度で反応が完了するま
で反応させる。第２の反応においては、有機溶媒
中でニトロ基を水素添加する有効であると知られ
ている適当な水素添加接触を使用することができ
る。かかる触媒としては、ラネー・ニツケルまた
は酸化白金やパラジウムのような貴金属触媒が挙
げられる。２−メトキシエタノール中のラネー・
ニツケルがしばしば用いられる。 式〔〕で示される本発明の化合物は標準的な
薬理テストで示すことのできる利尿作用を有す
る。さらに詳しくは、これらの化合物はナトリウ
ム欠乏ラツト・テストにおいてナトリウム利尿作
用を有する。一般に、このテストにおいて、該新
規化合物は30mg／Kgでナトリウム利尿作用を示
す。ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレン
のような標準的な利尿化合物は、各々、５または
15mg／Kgで活性を示す。 つぎに、ナトリウム欠乏ラツト・テストの方法
および本発明の化合物を用いた代表的な結果を示
す。 体重175〜203ｇの正常な雄ラツトを５日間ナト
リウム欠乏飼糧で飼育する第５日目の朝から、実
験の継続の間、摂飼をやめさせる。６日目には水
も摂取をやめさせ、ラツトに0.85％塩化ナトリウ
ム3.0ml（皮下）および水５ml（経口）を与える。
対照群および各試験群には８尾つづのラツトを用
いる。テスト化合物は経口投与する。投与６時間
後に尿試料を採取する。本発明の代表的な化合物
の結果を第１表に示す。

【表】

【表】 同じ薬理テストにおいて、公知の利尿化合物で
あるヒドロクロロチアジドは、塩基５mg／Kgの用
量で排泄Na⁺31.6、K⁺355.9、Na⁺／K⁺比0.087、
30mg／Kgの用量で排泄Na⁺82.6、K⁺198.6、
Na⁺／K⁺比0.411を示す。また、カリウム節約利
尿剤であるトリアムテレンは、塩基15mg／Kgの用
量で排泄Na⁺64.9、K⁺53.4、Na⁺／K⁺比1.213、
30mg／Kgの用量で排泄Na⁺154.4、K⁺56.1、
Na⁺／K⁺比2.730を示す。 本発明の化合物はその活性に応じて約10〜50
mg／Kg（塩基重量／体重として）、もつとも好ま
しくは、15〜30mg／Kgの範囲から選ばれる用量の
経口投与により、副作用なしにナトリウム利尿作
用を発揮する。 ５−ニトロ−４−グテニジノピリミジンはナト
リウム利尿作用を促進すると共にカリウム節約効
果も示す。 利尿作用を有する式〔〕の化合物を含有する
本発明の医薬組成物は、動物またはヒトに所望の
薬効を生じさせるに充分な非毒性量の該化合物ま
たはその医薬上許容される酸付加塩を許容される
方法に従つて非毒性の医薬担体と合することによ
り通常の投与単位形に製造される。該組成物には
投与単位当り塩基として約75mg〜約500mgの範囲
から選ばれる非毒性有効量の該活性成分を含有さ
せるが、この量は所望の特定の生物活性、化合物
の活性および患者の状態に依存する。 種々の剤形が採用できる。例えば、経口投与用
に固体担体を使用する場合、錠剤、ハード・ゼラ
チンカプセル入りの粉末またはペレツト、坐剤、
トローチ、ロゼンジなどの剤形とすることができ
る。固体担体の量は広範に変えることができる
が、好ましくは、約25mg〜約１ｇである。液体担
体を用いる場合、シロツプ、エマルジヨン、ソフ
ト・ゼラチンカプセル、アンプル入りのような滅
菌注射液、水性または非水性懸濁液の剤形とする
ことができる。 該医薬組成物は所望の最終製品に適した成分の
混合、顆粒化、所望により打錠または種々の混
合、溶解を包含する通常の製薬技術に従つて製造
できる。 利尿作用を生じさせる方法は、そのような作用
の必要な患者に、非毒性有効量の式〔〕の化合
物またはその医薬上許容される酸付加塩を、通
常、医薬担体と合して投与することからなる。投
与経路は、経口または非経口のような、活性化合
物をその作用部位（腎臓にて効果を発揮する）へ
有効に輸送することのできるいずれの経路でもよ
い。有効には約150mg〜約1.5ｇの範囲から選ばれ
る１日投与量を、１日数回（例えば、２〜５回）
等用量を経口投与する。 つぎに実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
るが、これらに限定されるものではない。実施例
中の用量は式〔〕の化合物の塩基形として示し
てある。 実施例 １ ６−アミノ−４−グアニジノ−５−ニトロピリ
ミジン5.70ｇ（0.0289モル）および２−メトキシ
エタノール500mlの混合物をラネー・ニツケル上、
60℃、3.10KPSにて20分間水素添加する。この温
混合物を過し、濃縮し、褐色残差を２−メトキ
シエタノールと水の温混合液中でスラリー化し、
10％硫酸で酸性にする。冷却した混合物を過す
る。固体を水およびエタノールで洗浄し、５，６
−ジアミノ−４−グアニジノピリミジン硫酸塩
6.2ｇ（81％）を得る。粗生成物を50％水性２−
メトキシエタノールで熱トリチユレートし、メタ
ノールで洗浄して精製物を得る。融点305℃（分
解）。 元素分析、C₅H₅N₇・H₂SO₄として、 計算値(%)：Ｃ、22.64；Ｈ、4.18；Ｈ、36.96 実測値(%)：Ｃ、23.04；Ｈ、4.11；Ｈ、37.33 実施例 ２ ４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジン68.7
ｇ（0.0419モル）および大過剰の遊離塩基グアニ
ジンを含有する無水エタノールの混合物を一夜還
流加熱する。溶液を室温まで冷却し、過し、
液を濃縮して澄色の油を得る。これを水でトリチ
ユレートして固体を得固体を取し、乾燥して５
−アミノ−６−クロロ−４−グアニジノピリミジ
ン0.74ｇ（9.5％）を得る。メタノール−エーテ
ル中で対応する塩酸塩を製造する。融点230℃。 元素分析、C₅H₇ClN₆・_0.9HClとして、 計算値(%)：Ｃ、27.37；Ｈ、3.63；Ｎ、38.30 実測値(%)：Ｃ、27.35；Ｈ、3.69；Ｎ、38.61 該ジクロロアミノピリミジンと同様にして得ら
れる４，６−ジブロモ−５−アミノピリミジンを
用いてこの反応をくり返して５−アミノ−６−ブ
ロモ−４−グアニジノピリミジン臭化水素酸塩を
得る。他の６−ハロ同族体はこれらの反応の変法
によつて得られる。 実施例 ３ 活性成分として用いる６−アミノ−４−グアニ
ジノ−５−ニトロピリミジンおよびその塩酸塩は
ジエイ・エイ・カーボン〔J.A.Carbon、J.Org.
Chem、26、459（1961）〕によつて記載される方
法により製造される。他の５−ニトロピリミジン
も該文献や前記実施例に記載の反応によつて製造
される。例えば、４，６−ジクロロ−５−ニトロ
ピリミジン10ｇのエタノール中混合物をわずかに
過剰のグアニジンと共に３日還流温度で反応させ
て４−グアニジノ−６−クロロ−５−ニトロピリ
ミジンを得る。 実施例 ４ 成 分 mg／錠 ６−アミノ−４−グアニジノ−５−ニトロピリ
ミジン 150 トウモロコシ澱粉 15 ポリビニルピロリドン 12 ステアリン酸マグネシウム ３ トウモロコシ澱粉 16 はじめの２つの成分を混合し、湿潤顆粒化す
る。顆粒を乾燥し、残りの成分と混合し、すじ付
錠剤に打錠し、利尿作用の必要な患者に１日２〜
５回投与する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 非毒性有効量の、式： 〔式中、Ｒはハロゲンまたはアミノ、R₁はアミ
   ノまたはニトロを意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸
   付加塩および担体からなることを特徴とする利尿
   剤組成物。 ２ 該化合物が４−グアニジノ−６−アミノ−５
   −ニトロピリミジンまたはその医薬上許容される
   塩である前記第１項の組成物。 ３ 該化合物が４−グアニジノ−６−クロロ−５
   −アミノピリミジンまたはその医薬上許容される
   塩である前記第１項の組成物。 ４ 該化合物の量が投与単位当り75〜500mgの範
   囲から選ばれる経口投与形の前記第１項、第２項
   または第３項の組成物。