JPH04169540A - 腎機能測定用の既放射能標識テクネチウムキレート注射剤の製造方法 - Google Patents
腎機能測定用の既放射能標識テクネチウムキレート注射剤の製造方法Info
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- JPH04169540A JPH04169540A JP2296563A JP29656390A JPH04169540A JP H04169540 A JPH04169540 A JP H04169540A JP 2296563 A JP2296563 A JP 2296563A JP 29656390 A JP29656390 A JP 29656390A JP H04169540 A JPH04169540 A JP H04169540A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野コ
本発明は動的腎機能イメージング法を用いて腎機能を調
べる分野において利用する化合物の製造方法に関する。
べる分野において利用する化合物の製造方法に関する。
より詳細には２本発明はテクネチウム−９９腸で既放射
能１［１１したキレートを使用する腎臓系のイメージン
グ剤の製造方法に関する。
能１［１１したキレートを使用する腎臓系のイメージン
グ剤の製造方法に関する。
［従来の技術］
腎臓は体液組成の恒常性維持を司る重要なｌｌ器である
。腎臓の基本的構成単位はネフロンと呼ばれ、ヒトの腎
臓は約１００万のネフロンで構成される。
。腎臓の基本的構成単位はネフロンと呼ばれ、ヒトの腎
臓は約１００万のネフロンで構成される。
このネフロン各部における渡過、受動分泌、能動的分泌
、再吸収などの作用により体液組成の恒常性が保たれて
いる。腎臓が何等かの損傷を受けると、これらの作用が
低下ないしは停止することがある。この様な腎臓の損傷
の程度と型を評価するための各種の腎機能診断方法が考
案されており。
、再吸収などの作用により体液組成の恒常性が保たれて
いる。腎臓が何等かの損傷を受けると、これらの作用が
低下ないしは停止することがある。この様な腎臓の損傷
の程度と型を評価するための各種の腎機能診断方法が考
案されており。
これら診断方法は同時に腎臓移植後の腎機能検査にも応
用されている。
用されている。
この様な腎機能診断方法の一つが核医学分野で頻用され
る動的腎機能イメージング法である。この診断方法には
従来ｌ−１３１標識されたオ・ルトヨード馬尿ｍｌ （
１−１３１−ＯＩＨと呼ばれる）が用いられてきた。
る動的腎機能イメージング法である。この診断方法には
従来ｌ−１３１標識されたオ・ルトヨード馬尿ｍｌ （
１−１３１−ＯＩＨと呼ばれる）が用いられてきた。
ｌ−１３１−ＯＩＨは静脈内に投与されるとネフロンに
おいて糸球体渡過及び尿顧管への能動分泌を効率よく受
ける。したがって、この放射能標識物質の位置と動きを
体外からガンマシンチレーションカメラにより画像とし
て検出し、解析することにより腎機能の本質を知ること
ができる。
おいて糸球体渡過及び尿顧管への能動分泌を効率よく受
ける。したがって、この放射能標識物質の位置と動きを
体外からガンマシンチレーションカメラにより画像とし
て検出し、解析することにより腎機能の本質を知ること
ができる。
！−１３１−ＯＩＨによる腎機能診断が非常に有用であ
ると評価されているにもかかわらず、いくつかの明かな
難点が存在する。
ると評価されているにもかかわらず、いくつかの明かな
難点が存在する。
まず第一に、主要放出ガンマ線のエネルギーが３６４ｋ
ｅＶ （放出率８１％）と高いためガンマシンチレーシ
ョンカメラにより得られる画像の空間分解能が低くなる
。このため腎臓内の細部構造が画像上不明瞭となり、こ
の方法によって得られる有用な情報量が制限される。
ｅＶ （放出率８１％）と高いためガンマシンチレーシ
ョンカメラにより得られる画像の空間分解能が低くなる
。このため腎臓内の細部構造が画像上不明瞭となり、こ
の方法によって得られる有用な情報量が制限される。
第二に、 ｌ−１３１はベータ線放出核種であり周囲
の組織へ与える吸収線量が大きい、特にｌ−１３１−Ｏ
ＩＨに付随する遊離のｌ−１３１は甲状腺に集積しやす
く、甲状腺の吸取線量が無視し得なくなる。このためｌ
−１３１−ＯＩＨの最大投与量は２００〜３００μＣｉ
に制限される。
の組織へ与える吸収線量が大きい、特にｌ−１３１−Ｏ
ＩＨに付随する遊離のｌ−１３１は甲状腺に集積しやす
く、甲状腺の吸取線量が無視し得なくなる。このためｌ
−１３１−ＯＩＨの最大投与量は２００〜３００μＣｉ
に制限される。
この低い投与量はガンマシンチレーションカメラによる
画像を得る場合にかなりのデータ取集時間を必要とせし
め、腎機能検査中に得られる連続画像の時間分解能を低
下させる。
画像を得る場合にかなりのデータ取集時間を必要とせし
め、腎機能検査中に得られる連続画像の時間分解能を低
下させる。
これらの難点を解決した化合物として Ａｌａｎ Ｒｌ
Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇらによりテクネチウム−９９謙＊＊
メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン（ＴｃＪ
Ｑ■−阿ＡＧ３）が報告された。 （Ｆｒｉｔｚｂｅ
＋４ ＡＲ，ｅｔ ａｌ、 Ｊ：Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｚ
Ｊ、１１１−１１６．１９８６）Ｔｃ−９９ｍ−Ｍ＾Ｇ
３は、 Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇらにより発明され。
Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇらによりテクネチウム−９９謙＊＊
メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン（ＴｃＪ
Ｑ■−阿ＡＧ３）が報告された。 （Ｆｒｉｔｚｂｅ
＋４ ＡＲ，ｅｔ ａｌ、 Ｊ：Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｚ
Ｊ、１１１−１１６．１９８６）Ｔｃ−９９ｍ−Ｍ＾Ｇ
３は、 Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇらにより発明され。
Ｎｏ５ｃｏらによりその調製方法が改良された（ｆＪ８
回Ｉｎｔａｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ
ｏｎ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ−ｃａｌ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ｐｊ録（１９９０）） 、 それ
によると、 Ｔｃ−９９■−ＭＡＧ３はベンゾイルメ
ルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン、塩化第一
スズ及び酒石酸ナトリウムを含む溶液または凍結乾燥品
に丁ｃ−９９層過テクネチウム酸ナトリウム溶液を加え
た後、空気２ｍｌを加え（過剰の塩化第一スズを酸化す
るため）。
回Ｉｎｔａｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ
ｏｎ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ−ｃａｌ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ｐｊ録（１９９０）） 、 それ
によると、 Ｔｃ−９９■−ＭＡＧ３はベンゾイルメ
ルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン、塩化第一
スズ及び酒石酸ナトリウムを含む溶液または凍結乾燥品
に丁ｃ−９９層過テクネチウム酸ナトリウム溶液を加え
た後、空気２ｍｌを加え（過剰の塩化第一スズを酸化す
るため）。
さらに沸騰水浴中で約１０分間加熱することにより調製
される。
される。
この様にして調製されたＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧ３の体内
動態（尿遡管への能動分泌など）はｌ−１３１−ＯＩＨ
と同等であるといわれる。したがって、 ｌ−１３１
−ＯＩＨによる腎機ｔ１診新から得られる情報と本質的
に等価の情報がＴｃ−９９＋−ＭＡＧ３による腎機能診
断から得られる。
動態（尿遡管への能動分泌など）はｌ−１３１−ＯＩＨ
と同等であるといわれる。したがって、 ｌ−１３１
−ＯＩＨによる腎機ｔ１診新から得られる情報と本質的
に等価の情報がＴｃ−９９＋−ＭＡＧ３による腎機能診
断から得られる。
さらに、 Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧ３の標識核種である
Ｔｃ−９９ｍの放出ガンマ線のエネルギーは１４０ｋｅ
Ｖと低く、ガンマシンチレーションカメラにより得られ
る画像の空間分解能はｌ−１３１−ＯＩＨのそれと比較
して大幅に改良されたものとなる。また、 ＴｃＪ９
ｉ＋の放出放射線はガンマ線のみであるため周囲組織へ
与える吸取線量がｌ−１３１−ＯＩＨのそれと比較して
大幅に低減される。このため最大投与量をＩ −１３１
−ＯＩ Ｉ＋の約１００倍とすることも可能である。こ
の高い投与量はガンマシンチレーションカメラによる撮
像時のデータ取集時間の大幅短縮を可能とし、結果とし
て腎機能検査中に得られる連続画像の時間分解能を大幅
に向上させる。
Ｔｃ−９９ｍの放出ガンマ線のエネルギーは１４０ｋｅ
Ｖと低く、ガンマシンチレーションカメラにより得られ
る画像の空間分解能はｌ−１３１−ＯＩＨのそれと比較
して大幅に改良されたものとなる。また、 ＴｃＪ９
ｉ＋の放出放射線はガンマ線のみであるため周囲組織へ
与える吸取線量がｌ−１３１−ＯＩＨのそれと比較して
大幅に低減される。このため最大投与量をＩ −１３１
−ＯＩ Ｉ＋の約１００倍とすることも可能である。こ
の高い投与量はガンマシンチレーションカメラによる撮
像時のデータ取集時間の大幅短縮を可能とし、結果とし
て腎機能検査中に得られる連続画像の時間分解能を大幅
に向上させる。
このようにＴｃ−９Ｔｃ−９９ｓ−はｌ−１３１−ＯＩ
Ｈの抱える難点を解決した化合物といえる。
Ｈの抱える難点を解決した化合物といえる。
［従来技術の問題点コ
しかしながら、このＴｃ−９９薦−ＭＡＧ３も調製に加
熱及び空気酸化を要するといった調製操作上の繁雑さを
伴うため、ｔｌ製操作を行う術者（−船釣には医師また
は放射線技師）への被曝線量の増大を伴う。
熱及び空気酸化を要するといった調製操作上の繁雑さを
伴うため、ｔｌ製操作を行う術者（−船釣には医師また
は放射線技師）への被曝線量の増大を伴う。
この術者への被曝線量増大を回避する手段として既放射
能ｌ１ｌｉＷ剤として供給することが考えられる。この
ためには、輸送等に要する時間を考慮すると２通常使用
者が使用時に調製する場合に比べ約１０倍量の放射能を
用いて１ｌｌＫする必要がある。
能ｌ１ｌｉＷ剤として供給することが考えられる。この
ためには、輸送等に要する時間を考慮すると２通常使用
者が使用時に調製する場合に比べ約１０倍量の放射能を
用いて１ｌｌＫする必要がある。
かつ、調製後使用者の手に渡るまで十分な放射化学的純
度を保持するだけの安定性が要求される。
度を保持するだけの安定性が要求される。
さらに、腎機能検査においては、投与後半期の動態追跡
が重要であり、検査薬剤の投与は急速な静脈内投与が原
則となるため、投与液量は少ない方がより好ましい、
しかし、先に述べたＮｏ５ｃｏらの方法により調製され
るＴｃ−９９履−阿＾Ｇ３は、標識時１００、Ｃ１以内
のＴｃ−９９■を用いたときに限り標ＩＩＩ後６時間以
内の安定性が保証されるに留まる（１８回 Ｉｎ−ｔｅ
ｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｒａ
ｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒ
ｙより）、シかも、この時の液量が（ｇ＋１以内の場合
放射化学的純度が低下するため、標識時４諷１以上の液
量が要求されると報告されている。
が重要であり、検査薬剤の投与は急速な静脈内投与が原
則となるため、投与液量は少ない方がより好ましい、
しかし、先に述べたＮｏ５ｃｏらの方法により調製され
るＴｃ−９９履−阿＾Ｇ３は、標識時１００、Ｃ１以内
のＴｃ−９９■を用いたときに限り標ＩＩＩ後６時間以
内の安定性が保証されるに留まる（１８回 Ｉｎ−ｔｅ
ｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｒａ
ｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒ
ｙより）、シかも、この時の液量が（ｇ＋１以内の場合
放射化学的純度が低下するため、標識時４諷１以上の液
量が要求されると報告されている。
このことから、 Ｔｃ−９９鳳−１’１ＡＧ３を既放
射能標識製剤として供給するには、より大量の放射能で
標識可能で、かつ、 ＊＊後の安定性が優れた新規製
造方法の提供が必要となる。また、高い放射化学的純度
がより少ない液量で、即ちより高濃度の放射能で、得ら
れれば腎機能診断剤としてより好ましい剤型となる。
射能標識製剤として供給するには、より大量の放射能で
標識可能で、かつ、 ＊＊後の安定性が優れた新規製
造方法の提供が必要となる。また、高い放射化学的純度
がより少ない液量で、即ちより高濃度の放射能で、得ら
れれば腎機能診断剤としてより好ましい剤型となる。
ｃ問題点を解決するための手段］
本発明者らは先に述べた課題を解決するため。
τｃ−９９ｍ−に八Ｇ３の調製方法に種々検討を加えた
結果。
結果。
Ｆｒ１ｔｚｂｅｒｚ、 Ｎｏ５ｃｏらの方法で必須で
あった配位子ＭＡＧ３の末端チオール基のベンゾイル保
護基が必ずしも必須ではないことを見いだした。
あった配位子ＭＡＧ３の末端チオール基のベンゾイル保
護基が必ずしも必須ではないことを見いだした。
また、 Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇ、 Ｎｏ５ｃｏらの考
え方に反し、クエン酸塩、酒石酸塩などの交換リガンド
のない状態で大量の水溶性安定化剤を使用し、アルカリ
条件下で沸騰水浴、オートクレーブなどを用いて加熱（
９０℃〜１４０℃、好ましくは１００℃〜１２０℃）す
ることにより、先の課題を解決できることを見いだし、
これらの知見に基づいて本発明を完成させるに至った。
え方に反し、クエン酸塩、酒石酸塩などの交換リガンド
のない状態で大量の水溶性安定化剤を使用し、アルカリ
条件下で沸騰水浴、オートクレーブなどを用いて加熱（
９０℃〜１４０℃、好ましくは１００℃〜１２０℃）す
ることにより、先の課題を解決できることを見いだし、
これらの知見に基づいて本発明を完成させるに至った。
本発明の要旨は、（１）配位子であるメルカプトアセチ
ルグリシルグリシルグリシン（ＭＡＧ３） 、 （２
）水溶性還元剤及び（３）該水溶性還元剤１モル当り７
０モル以上の水溶性安定化剤を含み、 （４）ｐＨ８
〜１１に調整されていることを特徴とする Ｔｃ−９９
ｍ標識放射性診断剤製造用組成物にＴｃ−９９ｍを含有
せしめ、その後加熱（９０℃〜１４０℃）することによ
りＴｃ−９９璽既標識放射性診断剤を製することに存す
る。
ルグリシルグリシルグリシン（ＭＡＧ３） 、 （２
）水溶性還元剤及び（３）該水溶性還元剤１モル当り７
０モル以上の水溶性安定化剤を含み、 （４）ｐＨ８
〜１１に調整されていることを特徴とする Ｔｃ−９９
ｍ標識放射性診断剤製造用組成物にＴｃ−９９ｍを含有
せしめ、その後加熱（９０℃〜１４０℃）することによ
りＴｃ−９９璽既標識放射性診断剤を製することに存す
る。
本発明に用いられる水溶性還元剤は、任意の薬剤掌上許
容される水溶性還元剤が使用されるが。
容される水溶性還元剤が使用されるが。
好ましくは第一スズ塩が挙げられる。この第一スズ塩は
、二価のスズが形成する塩であって、具体的には例えば
、塩素イオン、フッ素イオンなどのハロゲン陰イオン、
硫酸イオン、硝酸イオンなどの複素無機酸残基イオン、
Ｓ＊イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、などの有
機酸残基イオンと形成する塩を言う。
、二価のスズが形成する塩であって、具体的には例えば
、塩素イオン、フッ素イオンなどのハロゲン陰イオン、
硫酸イオン、硝酸イオンなどの複素無機酸残基イオン、
Ｓ＊イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、などの有
機酸残基イオンと形成する塩を言う。
また２本発明に用いられる水溶性安定化剤は。
アスコルビン酸及びエリトルビン酸ならびに薬学上許容
し得るそれらの塩もしくはエステルからなる群から選ば
れ、その添加量は、該水溶性還元剤１モル当り７０モル
以上であり、好ましくは１００倍以、上である。他方２
本発明による安定化を期待する限りにおいては、その添
加量に上限はないが、水溶性安定化剤の薬理効果あるい
は毒性の発現が現われない量に押さえるのが望ましい。
し得るそれらの塩もしくはエステルからなる群から選ば
れ、その添加量は、該水溶性還元剤１モル当り７０モル
以上であり、好ましくは１００倍以、上である。他方２
本発明による安定化を期待する限りにおいては、その添
加量に上限はないが、水溶性安定化剤の薬理効果あるい
は毒性の発現が現われない量に押さえるのが望ましい。
本発明の実施において、 Ｔｃ−９Ｔｃ−９９ａ放射
性診断剤製造用の安定な組成物の剤型は、凍結乾燥組成
物または単純な粉末混合物でもよく、さらには水溶液の
形でもよい、また、酸、ｆ＆基のごときｐＨ調整剤、塩
化ナトリウムのごとき等張化剤、ベンジルアルコールの
ごとき保存剤を添加することも本発明の実施をなんら妨
げるものではない。
性診断剤製造用の安定な組成物の剤型は、凍結乾燥組成
物または単純な粉末混合物でもよく、さらには水溶液の
形でもよい、また、酸、ｆ＆基のごときｐＨ調整剤、塩
化ナトリウムのごとき等張化剤、ベンジルアルコールの
ごとき保存剤を添加することも本発明の実施をなんら妨
げるものではない。
本発明は、最終的に安定なＴｃ−９９ｍ１Ｅ標臓放射性
診断剤を提供することにある。これは、上記の該放射性
診断剤製造用組成物をＴｃ−９９ｍ含有過テクネチウム
酸塩溶液と接触させるか、または、まず該水溶性安定化
剤をＴｃ−９９ｍ含有過テクネチウム酸塩溶液に溶解さ
せ２次いでこれに該水溶性安定化剤を除いた該放射性診
断剤製造用組成物と接触させることによって、得ること
ができる。
診断剤を提供することにある。これは、上記の該放射性
診断剤製造用組成物をＴｃ−９９ｍ含有過テクネチウム
酸塩溶液と接触させるか、または、まず該水溶性安定化
剤をＴｃ−９９ｍ含有過テクネチウム酸塩溶液に溶解さ
せ２次いでこれに該水溶性安定化剤を除いた該放射性診
断剤製造用組成物と接触させることによって、得ること
ができる。
［実施例］
つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
。
。
実施例１
−の
以下の操作は全て窒素、アルゴン等の不活性ガス気流下
、無菌的に行った。
、無菌的に行った。
無菌で発熱性物質を含まない水に窒素、アルゴン等の不
活性ガスを吹き込んで溶存酸素を除去した。 この水１
０００■１に、 Ｌ−（＋）−アスコルビン酸ナトリ
ウムを溶解させ２次いでメルカプトアセチルグリシルグ
リシルグリシン（ＭＡＧ３） ６５１ｉＢを溶解させた
。これに無水塩化第一スズ５７ｍｇを加えた後、水酸化
ナトリウム溶液を用いてＰＨを調整した。得られた水溶
液を０．２２μ朧のフィルターを通して０．５１１ずつ
バイアルに充填した。用いるＬ−（＋）−アスコルビン
酸ナトリウム及び水酸化ナトリウム溶液の量を増減する
ことにより２種々のＬ−（＋）−アスコルビン酸濃度（
０−８０ｍＭ） 、 種々（７） ｐＨ（７，５〜１
１．０） （Ｄ組成物をＩＩ製した。この様にして得ら
れた組成物は水溶液のまま、ないしは凍結状態で保存し
てもよいが、凍結乾燥を行い凍結乾燥品として保存する
ことも可能である。
活性ガスを吹き込んで溶存酸素を除去した。 この水１
０００■１に、 Ｌ−（＋）−アスコルビン酸ナトリ
ウムを溶解させ２次いでメルカプトアセチルグリシルグ
リシルグリシン（ＭＡＧ３） ６５１ｉＢを溶解させた
。これに無水塩化第一スズ５７ｍｇを加えた後、水酸化
ナトリウム溶液を用いてＰＨを調整した。得られた水溶
液を０．２２μ朧のフィルターを通して０．５１１ずつ
バイアルに充填した。用いるＬ−（＋）−アスコルビン
酸ナトリウム及び水酸化ナトリウム溶液の量を増減する
ことにより２種々のＬ−（＋）−アスコルビン酸濃度（
０−８０ｍＭ） 、 種々（７） ｐＨ（７，５〜１
１．０） （Ｄ組成物をＩＩ製した。この様にして得ら
れた組成物は水溶液のまま、ないしは凍結状態で保存し
てもよいが、凍結乾燥を行い凍結乾燥品として保存する
ことも可能である。
実施例２
Ｃ“の
実施例１で得た組成物０．５■ｌを、 丁ｃ−９９層
を過テクネチウム酸ナトリウムの形で含む生理食塩水
１．５■ｌと混合し、よ＜ｊ！＃した後、オートクレー
ブ中１２０℃、３０分間加熱した。加熱終了後、水浴中
で室温まで冷却し、目的とするＴｃ−９９ｍ既標識放射
性診断剤であるＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧ３を得た１種々の
放射能（標識時５〜１３０ｍＣ１）の過テクネチウム酸
ナトリウム（ＴｃＪ９ｍ）生理食塩水溶液を用いること
により。
を過テクネチウム酸ナトリウムの形で含む生理食塩水
１．５■ｌと混合し、よ＜ｊ！＃した後、オートクレー
ブ中１２０℃、３０分間加熱した。加熱終了後、水浴中
で室温まで冷却し、目的とするＴｃ−９９ｍ既標識放射
性診断剤であるＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧ３を得た１種々の
放射能（標識時５〜１３０ｍＣ１）の過テクネチウム酸
ナトリウム（ＴｃＪ９ｍ）生理食塩水溶液を用いること
により。
種々の放射能濃度のＴｃ−９Ｔｃ−９１１１ｓ−を製造
した。
した。
実施例３
Ｔｃ−９９■−阿＾Ｇ３の日常的な分析は２例えば東洋
波紙株式会社から入手できるようなりロマトグラフィー
用渡紙を用いて行うことができる。
波紙株式会社から入手できるようなりロマトグラフィー
用渡紙を用いて行うことができる。
濾紙に東洋濾紙Ｎｏ、５１Ｂ、 展開溶媒に アセト
ニトリル： 水＝７０：３０の混合液を使用したとき、
実施例２に示した方法で製造されたＴｃ−９９ｍ−＋Ｉ
八へ３に含まれる非結合Ｔｃ−９９諺過テクネチウム酸
ナトリウムはＲｆｏ、９〜１．０に展開され、 Ｔｃ
−９９箇スズコロイド及び還元、加水分解された不溶性
無機テクネチウム（Ｔｃ−９９ｍ）化学Ｎ（例えばＴｃ
ｍ２）は原点に留まった。これに対し目的物であるＴｃ
−９９ｍ−ＭＡＧ３はＲｆｏ、４付近に展開された。さ
らに、［料のＭＡＧ３中の不純物とＴｃ−９９ｍから成
る錯体ないしはＴｃ−９９ｍ−（ＭＡＧ３）２と推定さ
九る化合物がＲｆｏ、２Ｓ付近に展開された。
ニトリル： 水＝７０：３０の混合液を使用したとき、
実施例２に示した方法で製造されたＴｃ−９９ｍ−＋Ｉ
八へ３に含まれる非結合Ｔｃ−９９諺過テクネチウム酸
ナトリウムはＲｆｏ、９〜１．０に展開され、 Ｔｃ
−９９箇スズコロイド及び還元、加水分解された不溶性
無機テクネチウム（Ｔｃ−９９ｍ）化学Ｎ（例えばＴｃ
ｍ２）は原点に留まった。これに対し目的物であるＴｃ
−９９ｍ−ＭＡＧ３はＲｆｏ、４付近に展開された。さ
らに、［料のＭＡＧ３中の不純物とＴｃ−９９ｍから成
る錯体ないしはＴｃ−９９ｍ−（ＭＡＧ３）２と推定さ
九る化合物がＲｆｏ、２Ｓ付近に展開された。
したがって、 Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧ３の放射化学的
純度は次式から求められる。
純度は次式から求められる。
放射化学的純度（％）
＝ （ＲｆＯ，４付近のピークの放Ｍｔ１７１１紙上の
総放射能）Ｘ１００ 実施例４ 実施例１で得たＴｃ−９９ｍ標識放射性詑新剤製造用組
成物のうちｒ ＰＨが７．５． ８．５． ９．５．
１０．０． １０．５゜１１．０ （Ｍ＾Ｇ３は２
．５ｍ、 アスコルビン酸は７５ｍＭ、 塩化第一
スズは０．３ｍＭに固定）のものについて、 １１１
３１時５ｍＣ１の過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｃ−
９９ｍ）生理食塩水溶液を用いて実施例２に示した方法
でＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧ３を製造し、実施例３に示した
方法で放射化学的純度の分析を行った。結果を表１に示
す。
総放射能）Ｘ１００ 実施例４ 実施例１で得たＴｃ−９９ｍ標識放射性詑新剤製造用組
成物のうちｒ ＰＨが７．５． ８．５． ９．５．
１０．０． １０．５゜１１．０ （Ｍ＾Ｇ３は２
．５ｍ、 アスコルビン酸は７５ｍＭ、 塩化第一
スズは０．３ｍＭに固定）のものについて、 １１１
３１時５ｍＣ１の過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｃ−
９９ｍ）生理食塩水溶液を用いて実施例２に示した方法
でＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧ３を製造し、実施例３に示した
方法で放射化学的純度の分析を行った。結果を表１に示
す。
表１の結果は、中性よりアルカリ性側で放射化学的純度
の高いＴｃ−９９ｍ−にＡＧ３の製造が可能なことを示
している。また、この結果は同時にＦｒｉｔｚｂｅｒｇ
。
の高いＴｃ−９９ｍ−にＡＧ３の製造が可能なことを示
している。また、この結果は同時にＦｒｉｔｚｂｅｒｇ
。
Ｎｏ５ｃｏらの方法で必須であった配位子ＭＡＧ３の末
端チオール基のベンゾイル保護基がなくとも放射化学的
純度の高いＴｃ−９９＋＋４ＡＧ３の製造が可能なこと
を示している。
端チオール基のベンゾイル保護基がなくとも放射化学的
純度の高いＴｃ−９９＋＋４ＡＧ３の製造が可能なこと
を示している。
表１． Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧ３の製造方法に関する
ＰＨの影響ｐＨ７，５８，５９，５ 放射化学的純度（％） ６８．４ ９０．３ ９
６．５ｐ＋（１０，０１０，５１１，０ 放射化学的純度（％） ９５．３ ９５．９ ９
７．１実施例５ 実施例１で得たＴｃ−９９ｍ標識放射性診ｌｌ１Ｍｍ造
用組成物のうち、アスコルビン酸濃度が０． ５． ２
０゜４０、 ８０ｉｔＭ （ＮＡＧ３は２．５鹸、
ＰＨは１０．５． 塩化第一スズはＯ，：３ａＭに固
定）のものについて、標識時１３０ｍＣ１の過テクネチ
ウム酸ナトリウム（Ｔｃ−９９ｍ）生理食塩水溶液を用
いて実施例２に示した方法でＴｅ−９９■−にＡＧ３を
製造した。製造直後及び室温下１５時間振どう後に実施
例３に示した方法で放射化学的純度の分析を行った。結
果を次ページの表２に示す。
ＰＨの影響ｐＨ７，５８，５９，５ 放射化学的純度（％） ６８．４ ９０．３ ９
６．５ｐ＋（１０，０１０，５１１，０ 放射化学的純度（％） ９５．３ ９５．９ ９
７．１実施例５ 実施例１で得たＴｃ−９９ｍ標識放射性診ｌｌ１Ｍｍ造
用組成物のうち、アスコルビン酸濃度が０． ５． ２
０゜４０、 ８０ｉｔＭ （ＮＡＧ３は２．５鹸、
ＰＨは１０．５． 塩化第一スズはＯ，：３ａＭに固
定）のものについて、標識時１３０ｍＣ１の過テクネチ
ウム酸ナトリウム（Ｔｃ−９９ｍ）生理食塩水溶液を用
いて実施例２に示した方法でＴｅ−９９■−にＡＧ３を
製造した。製造直後及び室温下１５時間振どう後に実施
例３に示した方法で放射化学的純度の分析を行った。結
果を次ページの表２に示す。
表２の結果は、水溶性還元剤である塩化第一スズに対し
てアスコルビン酸がモル比で７０倍前後ないしそれより
過剰に存在する条件下で、ｍ造直後から長時間にわたり
高い放射化学的純度を維持し得ることを示すものである
。
てアスコルビン酸がモル比で７０倍前後ないしそれより
過剰に存在する条件下で、ｍ造直後から長時間にわたり
高い放射化学的純度を維持し得ることを示すものである
。
なお、室温下１５時間の振とうば９診断剤製造から使用
者の手元に届けられるまでの輸送状態を想定したもので
ある。
者の手元に届けられるまでの輸送状態を想定したもので
ある。
表２． Ｔｃ−９９ｍ−にＡＧ３の安定性に関するア
スコルビン酸濃度の影響 Ａｓｃｏｒｂａｔｅ／Ｓｎ” ０ １７ ６７
１３３ ２６７ｇ造直後−９５，１９５，５９７，２
９６，０９６，５１５ｈｒ振とう後” ８５．６ ９
１．５ ９４．５ ９４．６ ９４．６Ａｓｃｏｒｂａ
ｔｅ／ Ｓｎ”はアスコルビン酸と塩化第一スズのモル
比 １：数値は調製直後及び室温下１５時間振どう後の放射
化学的純度（％） 実施例６ 実施例１で得たＴｃ−９９ｍ標識放射性診断剤製造用組
成物のうち２表３に示した検体番号１． ２． ３につ
いては標識時５ｍＣ１の過テクネチウム酸ナトリウム（
Ｔｃ−９９ｍ）生理食塩水溶液を用いて実施例２に示し
た方法でＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧ３を製造し、実施例３に
示した方法で放射化学的純度の分析を行った。一方。
スコルビン酸濃度の影響 Ａｓｃｏｒｂａｔｅ／Ｓｎ” ０ １７ ６７
１３３ ２６７ｇ造直後−９５，１９５，５９７，２
９６，０９６，５１５ｈｒ振とう後” ８５．６ ９
１．５ ９４．５ ９４．６ ９４．６Ａｓｃｏｒｂａ
ｔｅ／ Ｓｎ”はアスコルビン酸と塩化第一スズのモル
比 １：数値は調製直後及び室温下１５時間振どう後の放射
化学的純度（％） 実施例６ 実施例１で得たＴｃ−９９ｍ標識放射性診断剤製造用組
成物のうち２表３に示した検体番号１． ２． ３につ
いては標識時５ｍＣ１の過テクネチウム酸ナトリウム（
Ｔｃ−９９ｍ）生理食塩水溶液を用いて実施例２に示し
た方法でＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧ３を製造し、実施例３に
示した方法で放射化学的純度の分析を行った。一方。
表３に示した検体番号１’、 ２’、 ３’につい
ては＊＊時５■Ｃｉの過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔ
ｃＪ９ｍ）生理食塩水溶液を用いて、実施例２に示した
方法とは異なり２組成物と放射能を混合、攪拌した後室
温にて１時間静置することによりＴｃ−９９■−ＭＡＧ
３を製造し、実施例３に示した方法で放射化学的純度の
分析を行った。結果を表４に示す。
ては＊＊時５■Ｃｉの過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔ
ｃＪ９ｍ）生理食塩水溶液を用いて、実施例２に示した
方法とは異なり２組成物と放射能を混合、攪拌した後室
温にて１時間静置することによりＴｃ−９９■−ＭＡＧ
３を製造し、実施例３に示した方法で放射化学的純度の
分析を行った。結果を表４に示す。
表３．加熱の影響の評価に用いた検体
検体番号 １及び１′２及び２′３及び３′に
ＡＧ３濃度 ２．５ ２．５
２．５ｐＨ１０，５９，５１０，５ 塩化第一スズ濃度 ０．３ ０．３ ０．３ア
スコルビン酸濃度 ０ ７５ ７５（表中の濃
度の単位は全て−Ｍ） 表４． Ｔｃ−９９■−阿＾Ｇ３の製造方法に関する
加熱の影響の評価 加熱 検体番号 １ ２ ３放射化学的綿
度（％） ９５．１ ９８．５ ９５．９室温静
置 検体番号 １’ ２’ ３
’放射化学的純度（％） １４．５ １３．１
９０．３表４は、アスコルビン酸存在下、 ｐＨ＞１
０では室温静電でも９０％程度の放射化学的純度を達成
できるが。
ＡＧ３濃度 ２．５ ２．５
２．５ｐＨ１０，５９，５１０，５ 塩化第一スズ濃度 ０．３ ０．３ ０．３ア
スコルビン酸濃度 ０ ７５ ７５（表中の濃
度の単位は全て−Ｍ） 表４． Ｔｃ−９９■−阿＾Ｇ３の製造方法に関する
加熱の影響の評価 加熱 検体番号 １ ２ ３放射化学的綿
度（％） ９５．１ ９８．５ ９５．９室温静
置 検体番号 １’ ２’ ３
’放射化学的純度（％） １４．５ １３．１
９０．３表４は、アスコルビン酸存在下、 ｐＨ＞１
０では室温静電でも９０％程度の放射化学的純度を達成
できるが。
より高い放射化学的純度を達成するためには加熱が必須
であることを示している。
であることを示している。
実施例７
実施例１で得たＴｃ−９９ｍ標識放射性診断剤製造用組
成物のうち、 ＭＡＧ３濃度が２．５Ｎ、 ＠化第
−スズ濃度が０．１７ｄ、 アスコルビン酸濃度が８
５１Ｍ、 ｐＨが１０．５のものについて、標識時１
０ｍｃｉの過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｃ−９９＋
＋）生理食塩水溶液を用いて実施例２に示した方法でＴ
ｃ−９９＋＋−ＭＡＧ３を製造した。
成物のうち、 ＭＡＧ３濃度が２．５Ｎ、 ＠化第
−スズ濃度が０．１７ｄ、 アスコルビン酸濃度が８
５１Ｍ、 ｐＨが１０．５のものについて、標識時１
０ｍｃｉの過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｃ−９９＋
＋）生理食塩水溶液を用いて実施例２に示した方法でＴ
ｃ−９９＋＋−ＭＡＧ３を製造した。
製造直後、実施例３に示した方法で放射化学的純度を分
析し、放射化学的純度９８．３％の結果を得た。
析し、放射化学的純度９８．３％の結果を得た。
このＴｃ−９９ｗ＋−ＭＡＧ３の０．２ｍｌずつを複数
のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雌ラットに静脈内投
与し、１５分後及び１時間後に解剖して臓器を摘比し、
各ｌＩ器中の放射能を測定した。結果を表５に示す。
のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雌ラットに静脈内投
与し、１５分後及び１時間後に解剖して臓器を摘比し、
各ｌＩ器中の放射能を測定した。結果を表５に示す。
表５から明かなように２本発明に例示された方法で製造
されたＴｃＪ９＋−ＭＡＧ３は投与後速やかに腎臓を経
て尿中に排泄され、腎機能診断剤としての優れた性質を
保持していることが理解される。
されたＴｃＪ９＋−ＭＡＧ３は投与後速やかに腎臓を経
て尿中に排泄され、腎機能診断剤としての優れた性質を
保持していることが理解される。
表５． Ｔｃ−９９■−ＭＡＧ３のラットにおける体
内分布ｌｌ 器 投与１５分後 投与１時
間後血 液 ２．７０
０．２５肝 臓 １．８４
０．１０腎 ＩＩ
１４．６５ ０．８２胃
０．０７
０．０２腸 ５．１
２ ５．７４尿
６５．７４ ９０．５６［発
明の効果］ 以上述べたことから、腎機能診断剤として優れた性質を
有するＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧ３の製造が、その優れた性
質を損なうことなく、配位子ＭＡＧ３の末端チオール基
のベンゾイル保護基がないメルカプトアセチルグリシル
グリシルグリシンからでも可能であり。
内分布ｌｌ 器 投与１５分後 投与１時
間後血 液 ２．７０
０．２５肝 臓 １．８４
０．１０腎 ＩＩ
１４．６５ ０．８２胃
０．０７
０．０２腸 ５．１
２ ５．７４尿
６５．７４ ９０．５６［発
明の効果］ 以上述べたことから、腎機能診断剤として優れた性質を
有するＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧ３の製造が、その優れた性
質を損なうことなく、配位子ＭＡＧ３の末端チオール基
のベンゾイル保護基がないメルカプトアセチルグリシル
グリシルグリシンからでも可能であり。
かつ、水溶性還元剤に対してモル比で７０倍以上の水溶
性安定化剤を用いても可能であり、さらに。
性安定化剤を用いても可能であり、さらに。
水溶性安定化剤の大量使用により製造後長時間に渡る安
定性の確保が可能となったことが理解されるであろう６
本発明により、腎機能診断剤として優れた性質を有する
Ｔｃ−９９ｍ−１１ＡＧ３の既放射能標臓製剤としての
供給が可能となり、結果的に臨床現場における繁雑な標
ｌＩａ作が不要となるため、標識操作に伴う術者（ｇｌ
床医、放射線技師など）の被曝が軽減されることが容易
に理解されるであろう。
定性の確保が可能となったことが理解されるであろう６
本発明により、腎機能診断剤として優れた性質を有する
Ｔｃ−９９ｍ−１１ＡＧ３の既放射能標臓製剤としての
供給が可能となり、結果的に臨床現場における繁雑な標
ｌＩａ作が不要となるため、標識操作に伴う術者（ｇｌ
床医、放射線技師など）の被曝が軽減されることが容易
に理解されるであろう。
さらに本発明による製造方法は、最終的に供給可能な製
剤の液量を２ｍｌないしはそれ以内とすることが可能で
あり、急速な静脈内投与が原則となる腎機能診断製剤と
して、より好ましい剤型となるであろう。
剤の液量を２ｍｌないしはそれ以内とすることが可能で
あり、急速な静脈内投与が原則となる腎機能診断製剤と
して、より好ましい剤型となるであろう。
Claims (3)
- （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を含む既放射能標識テクネチウムキ
レート注射剤の下記工程よりなる製造方法。 （ａ）イ）ＨＳＣＨ＿２ＣＯ−ＮＨＣＨ＿２ＣＯ−ＮＨ
ＣＨ＿２ＣＯ−ＮＨＣＨ＿２ＣＯＯＨ（メルカプトアセ
チルグリシルグリシルグリ シン：ＭＡＧ３） ロ）水溶性還元剤 ハ）該水溶性還元剤１モル当り７０モル以上の水溶性安
定化剤 ニ）適当な過テクネチウム酸塩 をｐＨ８〜１１の条件下で混合させ： （ｂ）工程（ａ）の混合物を９０℃〜１４０℃の温度範
囲内で加熱する工程。 - （２）水溶性還元剤が第一スズ塩である特許請求の範囲
第１項記載の方法。 - （３）水溶性安定化剤が、アスコルビン酸及びエリトル
ビン酸ならびに薬学上許容し得るそれらの塩もしくはエ
ステルからなる群から選ばれる特許請求の範囲第１項記
載の方法。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2296563A JP2860157B2 (ja) | 1990-10-31 | 1990-10-31 | 腎機能測定用の既放射能標識テクネチウムキレート注射剤の製造方法 |
| CA002054263A CA2054263C (en) | 1990-10-31 | 1991-10-25 | Process for preparing a radiopharmaceutical composition |
| DK91118291.3T DK0483704T3 (da) | 1990-10-31 | 1991-10-26 | Fremgangsmåde til fremstilling af et radiofarmaceutisk præparat |
| DE69109235T DE69109235T2 (de) | 1990-10-31 | 1991-10-26 | Verfahren zur Herstellung einer radiopharmazeutischer Zubereitung. |
| AT91118291T ATE121632T1 (de) | 1990-10-31 | 1991-10-26 | Verfahren zur herstellung einer radiopharmazeutischer zubereitung. |
| ES91118291T ES2074200T3 (es) | 1990-10-31 | 1991-10-26 | Procedimiento para la preparacion de una composicion radiofarmaceutica. |
| EP91118291A EP0483704B1 (en) | 1990-10-31 | 1991-10-26 | Process for preparing a radiopharmaceutical composition |
| US07/783,776 US5245018A (en) | 1990-10-31 | 1991-10-29 | Process for preparing a radiopharmaceutical composition |
| AU86909/91A AU638363B2 (en) | 1990-10-31 | 1991-10-30 | Process for preparing a radiopharmaceutical composition |
| KR1019910019246A KR0175305B1 (ko) | 1990-10-31 | 1991-10-31 | 방사능의약품 조성물의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2296563A JP2860157B2 (ja) | 1990-10-31 | 1990-10-31 | 腎機能測定用の既放射能標識テクネチウムキレート注射剤の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04169540A true JPH04169540A (ja) | 1992-06-17 |
| JP2860157B2 JP2860157B2 (ja) | 1999-02-24 |
Family
ID=17835168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2296563A Expired - Lifetime JP2860157B2 (ja) | 1990-10-31 | 1990-10-31 | 腎機能測定用の既放射能標識テクネチウムキレート注射剤の製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5245018A (ja) |
| EP (1) | EP0483704B1 (ja) |
| JP (1) | JP2860157B2 (ja) |
| KR (1) | KR0175305B1 (ja) |
| AT (1) | ATE121632T1 (ja) |
| AU (1) | AU638363B2 (ja) |
| CA (1) | CA2054263C (ja) |
| DE (1) | DE69109235T2 (ja) |
| DK (1) | DK0483704T3 (ja) |
| ES (1) | ES2074200T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006528644A (ja) * | 2003-07-24 | 2006-12-21 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ | 安定な放射性医薬品組成物およびその製法 |
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| US7238340B1 (en) | 1991-11-27 | 2007-07-03 | Cis Bio International | Monoamine, diamide, thiol-containing metal chelating agents |
| US5443815A (en) * | 1991-11-27 | 1995-08-22 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
| US5849261A (en) * | 1991-02-08 | 1998-12-15 | Diatide, Inc. | Radiolabeled vasoactive intestinal peptides for diagnosis and therapy |
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| EP0772459B1 (en) * | 1994-05-02 | 2003-03-19 | Diatide, Inc. | TECHNETIUM-99m LABELED IMAGING AGENTS |
| IL113610A0 (en) * | 1994-06-03 | 1995-08-31 | Immunomedics Inc | A method of radiolabeling a protein, radiolabeled proteins prepared thereby and diagnostic kits containing the same |
| US5746996A (en) * | 1994-06-03 | 1998-05-05 | Immunomedics, Inc. | Thiolation of peptides for radionuclide-based radiodetection and radiotherapy |
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| US5924973A (en) * | 1996-09-26 | 1999-07-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method of treating a disease process in a luminal structure |
| CA2555953A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-09-01 | Mallinckrodt Inc. | Improvement in the ligand protection for mercaptoacetyl triglycine |
| GB0427392D0 (en) | 2004-12-15 | 2005-01-19 | Amersham Plc | Stabilised 99mTc compositions |
| WO2008115337A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Mallinckrodt Inc. | Sulfur-protected mercaptoacetylglycylglycylglycine |
| BRPI0800492B8 (pt) * | 2008-01-31 | 2021-05-25 | Univ Minas Gerais | radiofármaco e sua composição farmacêutica para tratamento e diagnóstico de câncer |
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| EP3693022A3 (en) | 2015-01-09 | 2020-09-16 | Reiley Pharmaceuticals, Inc. | Cox-2-targeting, platinum-containing conjugates and their use in the treatment of tumors and cancers |
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- 1990-10-31 JP JP2296563A patent/JP2860157B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-25 CA CA002054263A patent/CA2054263C/en not_active Expired - Fee Related
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- 1991-10-26 DK DK91118291.3T patent/DK0483704T3/da active
- 1991-10-26 ES ES91118291T patent/ES2074200T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-26 AT AT91118291T patent/ATE121632T1/de not_active IP Right Cessation
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