JPS6140295A - 腎機能測定用の放射能標識テクネチウムキレ−ト類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はシンチグラフィー尿路造影法を用いて腎機能を
調べる分野において使用する方法および化合物に関する
。よシ詳細には、本発明はテクネチウム−９９ｍで放射
能標識したキレート類を使用することによる腎臓系のイ
メージング（映像形成）に関する。

従来の技術 人体の機能に関する基礎生理学においては体液の成分お
よび量の調節が非常に重要である。例えば、人体では全
体液量、細胞外体液の成分、体液中の酸−塩基バランス
、および細胞外体液と細胞内体液の交換に影響を及ぼす
各種の因子（最も顕著には、このような体液間の浸透関
係に影響を与える因子）などの体液に関する変化を調節
することが必要である。

腎臓は体液の組成の調節をつかさどる重要な臓器である
。従って、腎臓は最終代謝産物の大部分を排泄しかつ望
ましい体液成分の濃度を調節することによって生理学的
に許容される範囲内に体液を維持する。

人体は膀胱を通って排泄される体液成分を含む尿を生成
するための２個の腎臓を有している。腎臓の働き金行う
生物学的な基本単位が６ネフロン”である。腎臓はそれ
ぞれ約１００万のネフロンで構成され、各ネフロンは他
のネフロンとは無関係に体液を調節することができる。

腎臓は実質的容量の血液Ｃ全拍出霊の約％が直接腎臓へ
送られる）ｔ−濾過することによシ体液に対して機能し
、この特定容量の血液は１腎臓画分ＩｒｅｎａＬ　ｆｒ
ａｃｔｉｏｎ）”として知られている。血液は一般成人
男子の腎臓へ平均約１．２１／分の流量で流れる。血液
が腎臓を通過するとぎ、ネフロンは不要物質、例えば最
終代謝産物（尿素、クレアチニン、尿酸、硫酸塩および
フェノールなど）およびイオン性非代謝物質（過剰のナ
トリウム、カリウムおよび塩素イオンなど）を血漿から
取シ除く。

ネフロンは基本的に１糸球体”と呼ばれる毛細血管床、
１管周”毛細血管（ｐｇｒｉ　ｔｕｂｕｌａｒ　ｃａ−
ｐｉｌｌａｒｙ）として知られる第２の毛細血管床、お
よび１尿細管”として知られる尿生成部分からなってい
る。尿細管は１糸球体膜”として知られる膜によって糸
球体から分離される。血液の腎臓画分が糸球体を通過す
るとき、糸球体膜は腎臓画分からなる血漿の少量割合（
一般には２０〜２５九以下）を尿細管へ送る。その後こ
の濾過体液は尿細管を通って腎臓の腔の方へ流れ、そし
て膀胱へと順に運はれる。体液が尿細管を通過するとき
、大部分の水、大部分の電解質、およびその他の”必要
”物質は再吸収されて血液へ戻り、６不要”物質（最終
代謝産物、過剰の水および電解質など）が尿として排泄
されるために膀胱へ送られる。

糸球体膜を通過しない腎臓画分の残りの部分はその糸球
体にとどまり、その後管周毛細血管へ入り、そこから腎
臓画分の一部が一般には静脈系へ戻される。尿細管で再
吸収された大量の体液も尿細管膜を通って拡散によシ管
周毛細血管へ運ばれる。

大量の体液は尿細管から管周毛細血管へ拡散して血管系
に戻るが、若干の血漿は逆方向、すなわち管周毛細血管
から尿細管への拡散をおこす。例えば、尿細管膜を通っ
て管周体液中へナトリウムイオンを能動的に運ぶことに
よりこの重要な電解質が失われずにすむが、一方でこの
ことは尿細管内に管周体液に対する実質的陰電荷を生じ
させる。

近位尿細管においてはこの電位差が約２０　ミリボルト
でアシ、そして遠位尿細管ではこれが１２０ミリボルト
程度に上昇しうる。

この電位差はめる種の陽イオン（最も顕著にはカリウム
イオン）を管周体液から尿細管へ拡散させる。電気陰性
度勾配による尿細管膜を経る尿細管へのカリウムイオン
の移動は１受動分泌（ｐａｓｓｉｖｅ　５ｅｃｒｅｔｉ
ｏｎ　ｌ　”と呼ばれる。

この受動分泌に加えて、若干のイオン性物質は尿細管の
中へ１能動的”に分泌される。例えば、パラ−アミノ馬
尿酸（一般にはＰＡＨと呼ぶ）は管周体液から尿細管へ
能動的に分泌され、腎臓画分の約２０５６のみが糸球体
Ｆ液として尿＃ｌ管へ送られるにすぎないにもかかわら
ず、血液中のＰＡＲはその９０９６近くが腎臓によって
除去される。従って、ＰＡＨの約７０％は尿細管への能
動分泌によって血漿から除かれることになる。

時おり、腎臓が損Ｓを受けて、その結果血液浄化作用が
低下するかあるいはその浄化作用が停止することさえあ
るだろう。発生した腎臓の損傷の程度と型を医師が評価
するのを助けるために、各種の腎機能試験が考案された
。また、これらの腎機能試験は腎臓移植手術後に腎臓が
適切に働いているかどうかを調べるのに有用である。

このような腎機能試験方法の１つは静脈内シンチグラフ
ィー尿路造影法として知られるものである（この方法は
また動的腎機能イメージング法としても普通に仰られて
いる）。この方法はもともと７−１８１オルト−ヨード
馬尿酸塩（Ｉ−１８１０１Ｈと呼はれる）のような放射
能標識したヨウ素物質の静脈内投与をともなう。ＰＡＨ
と同様に、ｌ−１８１ｏｕｒは糸球体でのい過に加えて
尿細管への能動分泌によって血液から迅速に除かれ、そ
の結果投与後２．３分以内にＭ意量の放射能標識物質が
腎臓内に濃紺される。この放射能標識物質の位置を示す
ことができるガンマシンチレーションカメラを使って映
像を得、それによシ腎臓における腎機能の本質？知るこ
とができる。

腎機能を評価する際にｌ−１８１ＯＩＨがＸ要な手段で
あるという事実にもかかわらず、これにはいくつかの明
らかな難点が存在する。まず第一に、ヨウ素−１８１（
Ｉ−１８１１が高エネルギーガンマ放射線量（８６４Ｋ
ｍＶ）を有するために、ｌ−１８１０ＩＨの使用は空間
的分解の乏しい映像をもたらす。このことは腎臓内の細
部の観察を困難にし、その結果この方法によって得られ
る有用な情報量が制限される。

さらに、ｌ−１８１ＯＩＨの腎臓吸収率（腎臓を通過す
る血液から放射性薬品を取ｐ除く能力）が約６５〜８０
Ｘであるにすぎず、これはかなりよい方ではあるが、さ
らに高い吸収率はさらに高い腎臓対基底値（バックグラ
ウンド）比をもたらして腎機能の検出を容易にするだろ
う。また、ｌ−１８１は放射性崩壊中にベータ粒子を放
射して周囲の組織に損傷を与えるだろう。さらに、ｌ−
１８１０１Ｈに付随する遊離の放射性ヨウ素は患者の甲
状腺に吸収されやすいので、？−１８１０１Ｅの最大線
ｉ′を一般に約２００〜８００マイクロキユリーに維持
しなければならない。この低い投与量は放射性画像を得
る場合にかなシの暴露時間を必要とし、腎機能検査中に
得られた連続画像の時間的分解能を順次減少させる。

放射線による腎機能測定方法において得られる分解能を
改良するために、別の放射能標識物質が熱心に探し求め
られている。今日では、最も望ましい放射性標識がテク
ネチウム−９９ｙｘ（ＴＣ−９９ｍ）でめると考えられ
、このＴｃ−９９ｍはよシ低いエネルギー（１４０Ａｇ
Ｖ）の放射線を放射するので１−１８１標識と比較した
場合にかなｐ改良された分解特性を有している。この比
較的低いエネルギーの放射線は標準的な放射線測定装置
と共に使用するのによく適合する。１ミリキユリー当た
りの放射線量はＺ　−１３１に使用する場合よりもＴｃ
−９９ｍの方かはるかに少ない。なぜなら？−１８１の
半減期が８日であるのに対してＴＯ−９９情の半減期は
約６時間でおるにすぎず、またＴｃ−９９ｍはその崩壊
過程中にベータ粒子を放射しないからである。

Ｔ６−９９ｍの放射能特性は準安定性の励起された原子
核が基底状態のＴｃ−９９へ遷移することに起因する。

生じたＴｃ−９９は実質的に無害であるほどの長い半減
期（２，６０，０００年）を有している。その結果、ａ
ｏｏｏｏマイクロキュリー程度のＴｃ−９９ｍを患者に
危険を与えることなく投与し得る。従って７−１８１０
１Ｈを使用する場合よりもかなり短い暴露時間ですみ、
これにより放射性薬品が腎臓を最初に通過する間に許容
できる潅流映像（ｐｅｒｆｗｓｉｏｎ　ｉｍａｇｅ　）
を得ることができる。

Ｔｃ−９９惧の上記特性は、それが標準装置と共に使用
するのによく適合しかつそれを使用する患者に比較的低
い放射線量を与えるので、核医療における１つの手段と
して理想的である。

Ｚ−１８１標識と比べたときのＴｃ−９９ｍ標識の上記
利点ゆえに、高い腎１ｉＡ＠収軍を有するＴｃ−９９ｍ
化合物の開発に対して多大の努力が払われテオリ、多数
のＴｃ−９９ｍで標識されたキレート類が文献中に報告
されている。

Ｔｃ−９９ｍ標識化合物の１つとしてＴｃ−９９ｍジエ
チレントリアミン五酢酸酢酸般にＴｃ−９９ｍ−ＤＴＰ
Ａと呼ぶ）ベンゾ、カルボキシレート、ジカルボキシレ
ート、およびベンゾカルボキシレート類似体が合成され
かつ試験された。

これらのうちで最も効率よく排泄される類似体はＴｃ−
９９情−Ｎ　、　Ｎ’−ビス（メルカプトアセチル）−
２，３−ジアミノプロパノニー）（Ｔｃ−９９ｍ−ＣＯ
２−ＤＡＤＳ）で６つた。都合ノ悪イコトに、このリガ
ンドはキレート化の際に２つの立体異性体生成物（Ｔｃ
−９９ｗ−Ｃ（ｈ−ＤＡＤＳ−ＡおよびＴｃ−９９ｍ−
Ｃｏ、−ＤＡＤ！ｉ−Ｂ　と呼ぶ）として存在する。さ
らに、Ｔｃ−９９ｍ−Ｃｏｔ−ＤＡＤ！１−Ｂ異性体は
Ｔｃ　−９９ｒｒＬ−Ｃｏｔ−ＤＡＤＳ　−Ａ　異性体
よりも腎臓での吸収がはるかに低いことが見出された。

これらの２つの異性体を臨床上の使用のために分離する
ことは困難であるので、Ｔｃ−９９ｍ−Ｃｏｔ−ＤＡＤ
Ｓ−Ａの商業的開発は実用的でないとわかった。

前述のことから、もし比較的高い吸収率を有しかつｌ−
１３１０１Ｈの代替物として不適当であるような他の不
利な性質を示さないＴｃ−９９ｎｚ化合物が提供される
ならば、それは腎機能イメージングの分野において画期
的な進歩であると認めるであろう。ざらに、ＴＣ−９９
ｒＩＬはその半減期が短いためζこ、腎機能診断法を行
う直前にこの種のＴｃ−９９ｒｎ化合物を簡単に製造す
ることができるならばそれもまた著しい進歩であるだろ
う。この種のＴＣ−９９ＷＬ化合物および方法が本明細
書に開示されかつ請求される。

発明が開発しようとする問題点 本発明は放射性標識として７６−９９ｍを組込んだ新規
放射性イメージング薬剤ｆこ関する。ｅａｔζ、本明細
書で開示した新規イメージング薬剤は比較的高い腎臓吸
収率を有し、それ故に腎機能イメージング方法を実施す
る際に有用である。本発明の新規Ｔｃ−９９ｍ化合物は
次の一般式：〔式中、ＸはＳまたはＮであり：Ｙはｉｋ
であるかあるいは −Ｃ−Ｒ。

（ここでＲ１は−Ｈ，ＣＨｓまたは−ＣＨ，ＣＨ，であ
り：Ｒ１は−Ｈ，−ＣＨｓＣＯ，Ｈ，−ＣＨｓＣ０ＮＩ
ｋ、−ＣＨ，ＣＨ，Ｃｏ、Ｈ，−ＣＨｌＣＨｔＣＯＮＨ
ｔ　ｓ　−ＣＨい−ＣＨ，ＣＨ，または−Ｃ６Ｈ５、−
ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、または−ＣＯＣ
Ｈ２ＯＨであり；そしてＺは−Ｈ％　　Ｃｏ、Ｈ，Ｃ０
Ｎ４、！ｌ０ＢＨ，５Ｏ２ＮＨｚまたは−ＣＯＮＨＣＨ
， Ｃｏ、Ｈである）であり；そしてＴｃはＴｃ　　９９ｒ
ｎである〕で表わされる化合物およびその水溶性塩であ
ると推量される。

前記のもののうちで目下のところ好適な本発明のＴｃ−
９９ｍ化合物はＴｃ−９９ｙＩＬ−メルカプトアセチル
グリシルグリシルグリシン（Ｔｃ−９９？７Ｌ−ＭＡＧ
ＧＧ）である。その他の好適化合物はＴｃ　−９９ｍ−
ＭＡＧＧ−アラニン、Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−グルタ
ミン、およびＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アスパラギンで
ある。

本発明はまたＴｃ−９９ｍと反応して前記化合物を形成
しうる新規キレート化剤に関する。この種の新規キレー
ト化剤は次の一般式： （式中、ＸおよびＹは先に定義した通りであり：ＸがＮ
であるときＹ′は−Ｈ１であり、またＸがＳであるとき
Ｙ′は−Ｈ，−ＣＯＣＨ，、−ＣＯＣ・Ｈｌ、−ＣＭ、
ＮＨＣＯＣＨｓ、−ＣＯＣＦ、、−ＣＯＣ６Ｈ５、−Ｃ
Ｈ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、または−ＣＯＣＨ
２ＯＨ。

−ｃ′ＯＣ馬ＣＯ＊　Ｈまたはその他の適当な保護基で
ある）で表わされる。

本発明は新規Ｔｃ−９９７７１化合物の製造方法および
使用方法も提供する。　− 従って、本発明の主な目的はシ／テグラフ法ｌこおいて
有用な新規Ｔｃ−９９ｙｙｃ化合物を提供することであ
る。

本発明の他の目的は、腎臓によって迅速かつ効率よく吸
収されるために、腎機能イメージングの分野において有
用であるところの新規Ｔｃ−９９ｍ化合物を提供するこ
とである。

本発明のざら番こ他の目的は、Ｔｃ−９９ｍ化合書をイ
メージング薬剤として使用する直前にこの化合物を製造
するための方法を提供することである。

本発明のさらに他の目的は、新規Ｔｃ−９９ｍ化合物を
使用することによる腎機能の診断方法を提供することで
ある。

本発明のこれらの化合物および特徴ならびに他の化合物
および特徴は、添付の特許請求の範囲および以下の説明
からさらに明らかになるであろう。

問題を解決するための手段 不発明は腎臓の尿細管の中へ能動的に分泌され、それ故
放射能尿路造影法のような腎機能試験に使用しつる新規
Ｔｃ−９９１７１化合物に関する。

より詳細には、本発明はＴｃ　−９９ｍ−メルカプトア
セチル−トリアミノ酸化合物（７１／３１１系）、特に
次の一般式： （ここでＲ１は−Ｈ，−Ｃ馬または−Ｃ馬ＣＨ，であり
：Ｒ３は−Ｈ，−ＣＭ、ＣＯ，Ｈ，−ＣＨ，Ｃ０ＮＨ，
、−ＣＭ、ＣＭ、Ｃｏ、Ｈ，−ＣＨ，ＣＭ、Ｃ０ＮＨ，
、−ＣＨ，、ＣＨａＣＨｓまたは一〇Ｈ，ＯＫであり；
そしてＺは−Ｈ，−ＣＯ！Ｈ，−ＣＯＮ馬、−１；Ｏ，
Ｈ，−８０，ＮＨ，または−ＣＯＮＨＣＨ，ＣｏｔＨで
ある）である〕で表わされるＴｃ　　９９ｍ−メルカプ
トアセチルｎシルクリシル−アミノ酸化合物に関する。

また、本発明は上記の一般式に類似するＴｃ　−９９ｍ
化合物を包含し、ただしこの化合物は次式：（式中、Ｙ
は先に定義した通りである）で表わされるように硫黄が
窒素で置換されている。

前述のものに加えて、本発明は次の一般式：（式中、Ｘ
はＳまたはＮであり；Ｙは先に定義した通りであり：そ
してＧ−ｆはそれぞれ２個の水素原子または二重結合で
結合した酸素原子を表わす：ただしＸがＳである場合、
αは２個の水素原子であり、ｂ−／のうち少なくとも２
つは二重結合で結合した酸素原子であり、そして残りは
２個の水素原子である：またＸがＮである場合、α〜ｆ
のうち少なくとも２つは二重結合で結合した酸素原子で
あり、そして残りは２個の水素原子である）で表わされ
るＴｃ−９９ｍ化合物も提供する。

先に示した化合物に加えて本発明はそれらの水溶性塩を
包含する。

さらに本発明はＴｃ−９９ｍと反応して前記化合物を形
成しつる新規キレート化剤に関する。この種の新規キｖ
−）化剤は次の一般式： 〔式中、ＸおよびＹは先に定義した通りであり；ＸがＮ
であるときＹ′は−Ｈ２であり、またＸがＳであるとき
Ｙ′は−Ｈ，−ＣＯＣＨ３、〜Ｃ０Ｃ６Ｈ，、−ＣＨ，
ＮＨＣＯＣＨ，、−ＣｏｃＦ８．−ＣＯＣ６Ｈ５、−Ｃ
Ｈ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、または−ＣＯＣＨ
２ＯＨ。

−ＣＯＣＨ，ＣＯ，Ｈ％　またはその他の適当な保護基
である）で表わされる。ＸがＳであってＹ′が−Ｉ以外
の前記基のうちの１つであるとき、Ｙ′の使用は硫黄を
酸化から保護するのｌこ役立つ。ＸがＮである場合ｆこ
はこの種の保護を必要としない。

本発明の新規Ｔｃ−９９ｍ花台物の好適な合成方法を以
下の反応式（ここでは特ＩこＴｃ−９９ｙｘ−メルカプ
トアセチルグリシルグリシルグリシンＣＴｃ９９ｍ−Ｍ
ＡＧＧＧ）の合成方法を示す）で説明する。

上記反応式では、グリシルグリシルグリシン（化合物Ｉ
）を塩化クロルアセチルと反応させてクロルアセチルグ
リシルグリシルグリシン（化合物［）を製造する。次ｉ
こ化合物■をチオ安息香酸ナトリウムと反応させてベン
ゾイルメルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン（
化合物■）を生成する。最後に化合物■を適当な還元剤
の存在下に過テクネチウム酸ナトリウムと反応させてＴ
ｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧ（化合物■）を製造する。

上記と同じ合成経路を使用しかつ別の出発リガンドを用
いること番こより本発明の範囲内の他のＴｃ−９９ｍ化
合物を製造し得ることが理解されるであろう。

本発明の新規Ｔｃ−９９ｍ化合物は、これを患者に静脈
内注射で投与し、続いてガンマシンチレーションカメラ
を使って患者の腎臓の映像を記録することによって、シ
ンチグラフィー尿路造影法において使用される。先に述
べたように、３００００マイクロキユリ一程度の用量で
ＴＣ−９９ｍを投与することが可能であり、このような
高用量−の場合は短い暴露時間が可能であるのでこれは
腎機能の動的試験を行う際に極めて有利である。

本発明の新規Ｔｃ−９９ｍ化合物は腎臓の尿細管へ能動
的に分泌されて著しく高い吸収率を示し、それ故１−１
３１　０１Ｈの代替物として役立ち得ることが見出され
た。さらに、上記の構造式から明らかなように本化合物
は立体異性体として存在しないので、より容易に実用に
供されるだろう（しかし、Ｙ基の選択によってはジアス
テレオマーが存在しつる）。

前述のごとく、Ｔｃ−９９ｍの半減期は約６時間にすぎ
ない。この短い半減期のために、Ｔｃ−９９ｍ−キレー
トを臨床上の使用に備えて包装することは実際的でない
。不発明の重要な特徴は、放射性医薬品として使用する
直前にＴＣ−９９ｍ−キレートを容易に製造しつるキッ
トの形で試薬類を包装できることである。

従って、実際室ではメルカプトアセチルグリシルグリシ
ルグリシンとＴｃ−９９ｍ過テクネチウム酸塩とを亜ニ
チオン酸塩還元剤の存在下−こ反応させることが実際的
であるが、Ｔｃ−９（１？Ｌおよび亜ニチオン酸塩は双
方とも作りおぎができず新しく製造しなけれにならない
。

より一層便利な合成法が発見され、この方法はアセテー
ト、タルトレート、マレート、ラクテート、ヒドロキシ
イソブチレート、シトレート、グルコヘットネート、ク
ルコネ−）、ピロホスフエード、Ｎ−メチルＮ　、　Ａ
／’−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン
またはグリシンのような適当な交換リガンド中間体と錯
化した第一錫イオンを使用する。この第一錫イオンは上
記反応式の化合物■のようなりガントと過テクネチウム
酸ナトリウムとの反応を誘発して、化合物■のようなＴ
ｃ−９９ｒＩＬ化合物を生成し得ることがわかった。

第一錫イオンは亜ニチオン酸塩のようＩこ溶液中で不安
定でない。従って、第一錫イオンを便用する方法は、一
方のバイアル中の第一錫イオン（および交換リガンド中
間体）とＴｃ　　９９ｍへ納会されるべきリガンド（長
期保存が可能である）、ならびｌこ他方のバイアル中の
過テクネチウム酸ナトリウムの２つの部分から成るキッ
トの形で容易に包装可能である。一般に、過テクネチウ
ム散ナトリウムはＴｃ　−９９ｍの半減期が短いために
入手しゃすいＭｏ−９９／　Ｔｃ　−９９ｍ発生剤から
その場で製造されるだろう。

２．３の代表的な実施例は本発明の理解に役立つだろう
。実施例１および２はそれぞれメルカプトアセチルグリ
シルグリシルグリシンおよびＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧ
の好適な合成方法を示す。

ベンゾイルメルカプトアセチルグリシルグリクルグリシ
ンの合成は、５００ｄフラスコ内の１．ＯＮ水酸化ナト
リウム７５−ζこグリシルグリクルグリシ／２．ｓｇを
窒素雰囲気下θ℃で溶解することｌこより多段方法で開
始した。

次ｌこグリシルグリシルグリシン溶液を連続撹拌しなが
ら、この溶液にエーテル１００１中塩化クロルアセチル
１３．０　ｇ含有溶液を第１の添加漏斗から滴下し、同
時に１．ＯＮ水酸化ナトリウム１００Ｍを第２の添加漏
斗から滴下した。塩化クロルアセチルと水酸化ナトリウ
ムの滴下完了後、この反応混合物を０℃に保ってさらに
１．５時間撹拌した。

その後濃塩酸を加えることにより反応混合物を約ｐＨ２
へと酸性化した。さらに３０分撹拌後、反応混合物を４
０℃Ｅこ暖めて×の容量になるまで減圧下に濃縮した。

この濃縮混合物は次いで水浴中で冷却してクロルアセチ
ルグリシルグリシルグリシンを析出させた。水で２回洗
浄後、クロルアセチルグリシルグリシルグリシン２．７
５ｇ　（出発混合物中ｌこ溶解したグリシルグリシルグ
リシンの量に基づいて収率７８．５％）を得た。

次に、窒素雰囲気下で徂クロルアセチルグリシルグリシ
ルグリシン１ｇを無水メタノール３００ＴＬｌｈｃ溶！
した。このフラスコにチオ安息香酸ナトリウム含有溶液
（メタノール中のナトリウム１７５■にチオ安息香酸１
．１ｇを添加して調製したもの）５０１を加え、この反
応混合物を１．５時間還流した。

その後溶媒を減圧下に除去した。得られた固体をテ過に
より単離し、クロロホルムで洗った。メタノールから結
晶化させてべ／ジイルメルカプトアセチルグリシルグリ
シルグリシン１．２５ｇ（９０％）を回収した。

メタノールからの結晶化で得られた生成物がベンゾイル
メルカプトアセチルグリフルグリシルグリシンであるこ
とを証明するために元素分析を行った。ペンゾイルメル
カプトアセチルグＩＪ　クルグリシルグリシンを構成す
る炭素、水素、窒素利び硫黄の計算した理論値（％）は
それぞれ５６−５６．４．９２．５．７４および１３．
１１である。元素分析の結果はそれぞれ５６．５０．５
．０６．５．６７および１３．２７であった。理論値と
実測値とが実質的一致したことｌこより、この反応順序
の生成物がベンゾイルメルカプトアセチルグリフルグリ
シルグリシンであると判明した。

実施例２゜ Ｔｃ−９９ｍメルカプトアセチルグリシルグリシルグリ
シンの合成 先に述べたように、本発明の１つの重要な特徴は意図す
るイメージング薬剤の前駆体をキットの形で包装できる
ことである。この実施例はイメージング薬剤としてのＴ
ｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧに関係するこの種のキットの製
造について示す。

例えば、約１００個のキットを作る場合には、１．２５
Ｍ交換リガンド中間体（アセテート、グリシン、シトレ
ート、マロネート、グルコネート、グルコヘプトネート
、ピロホスフエード、タルトレート、マレート、ラクテ
ート、ヒドロキシインブチレート、またはＮ−メチルＮ
　、　Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジ
アミ／なト）８０μを約ｐＨ５，５に調節し、次に窒素
ガスを散布することによって脱酵素した。その後ベンゾ
イルメルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン１０
０１１１ｇを加え、透明溶液が得られるまで撹拌した。

次に、０．ＩＮ塩１１１Ｗ１を中のＳルＣ１＊・２Ｈ，
０の新しく調製した１０ダ／１溶液０．２１をこの混合
物に窒素雰囲気下で加えた。最後に、得られた混合物は
Ｑ、ＩＮＨＣＩＪまたはＮａＯＨの適量を加えることに
よって約ｐＨ５に調節し、全容量を１００Ｎとするよう
に希釈し、そして窒素雰囲気を保ちながう０．２ミクロ
ンのフィルターを通過させて滅菌した。１０ｄのアリコ
ートを無菌技術を用いてバイアルに分配し、個々のアリ
コートは保存のために凍結または凍結乾燥した。場合に
よっては、第一錫イオン安定剤（ゲンチシン酸またはア
スコルビン酸など）を加えてもよい。

Ｎｏ　　９９／Ｔｃ−９９ｍ発生剤から所望レヘルノ放
射能を有する塩水中のＴｃ−９９ｍ過テクネチウム酸塩
約１〜３１を生成し、前述のようにして調製した反応剤
を含むバイアルの１つ「こ添加した。

混合後、Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧを生成させるために
このバイアルを沸騰水浴中に５分間入れた。この調製物
を冷却し、これ以上の処理を行うことなく使用した。

実施例３゜ 分析方法 所望ならば、Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧの日常分析が、
ミシガン州アンブーツく−のゲルマン社（Ｇｇ　１ｍａ
ｎ　、　Ｉｎｃ　、　）から入手できるようなＩＴＬＣ
−８Ｇシリカゲル含浸ガラスフアイバーストリツプでの
薄層クロマトグラフィーを用いて有利に行われる。

可溶性の非結合Ｔｃ−９９ｍ過テクネチウム酸塩の量は
、メチルエチルケトンで展開したストリップの溶媒先端
の放射能を測定することにより得られる。不溶性Ｔｃ−
９９ｍの量は、塩水で展開したストリップの原点画分か
ら放射能を測定することにより得られる。結合Ｔｃ−９
９ｍの百分率は次の式： ％式％ に従って計算する。

キレート化Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧ生成物の分析は、
５ミクロンのＯＤＥカラムと共に５％エタノール：９５
％０．０１Ｍ燐酸塩（ｐｆｆ６）からなる溶媒系を使用
する高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用い
て行うこともできる。Ｔｃ−９９−ＭＡ（ｒＧＧは１．
Ｑｉｕ／分の流速の場合約４分で主要ピークとなる。観
察しうる他の成分は約２．５分でのＴｃ−９９ｍ過テク
ネチウム酸塩である。

１群６匹のマウス２群にＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧと１
−１３１０１Ｈ（標準対照）とを同時に投与した。各マ
ウスには０．５マイクロキユリーのＴｃ−９９ｍ−ＭＡ
ＧＧＧおよび０．２マイクロキエリーのｌ−１３１０１
Ｈを含有する調製物０．１ｄを静脈内注射し、その後排
泄された尿を回収できる代謝ゲージの中に入れた。

注射の１０分後に各マウスの尿道を結び、そしてクロロ
ホルム蒸気によってマウスを殺した。次に、放射能標識
した物質の生物分布を調べるために種々のサンプルを採
取した。これらのサンプルの結果を表Ｉｆこ示す。注射
の１２０分後に第２群のマウスに対して同様の測定を行
い、その結果を表扉に示す。　　− 表　　■ として表わされる） 表　　璽 ＭＡＧＧＧ １−１３１　　　α１４　α１１　α０６　α９８　α
１６　９＆５１Ｈ 表１および表■はＴｃ−９９Ｔｃ−９９ｒｎ−が腎臓に
よって迅速にかつ選択的に除去され、はんの微量が他の
主要臓器ζこ取込まれたにすぎないことを示している。

このことはイメージング薬剤の重要な性質であり、こう
して放射性標識によって放射された放射線から生体組織
への損傷を回避し、かつ適当な映像を得るのに必要とさ
れる放射性医薬品の投与量を最小限に抑えることができ
る。

また、これらの表から明らかなように、Ｔｃ−９９ｍ−
ＭＡＧＧＧはｌ−１３１０１Ｈよりもかなり迅速に腎臓
から排泄される。１０分および１２０分での尿中のＴｃ
−９９Ｔｃ−９９ｒｎ−のレベルはｌ−１３１０１Ｈの
対応するレベルの１０７．３％および１０２．６％に等
しかった。従ってＴａ−９９ｍはｌ−１３１よりも組織
への損傷が少なくてすむので、これらの結果はＴｃ−９
９ｍ−ＭＡＧＧＧの方が１−１３１　０１Ｈよりも使用
上より安全であることを示している。

尿細管輸送を阻害したマウスにおいてＴｃ−９９ｗｈ−
ＭＡＧＧＧの生物分布を試験するために、６匹のマウス
に体重１にｇ当たりプロベニシト（ｙｏｂｅ−ｎｉｃｉ
ｄ）　５０■の割合でプロベニシト溶液を注射した。１
０分後、各マウスに０．５マイクロキユリーのＴｃ−９
９ｍ−ＭＡＧＧＧおよび０．２マイクロキユリーのｌ−
１３１０１Ｈを含有する溶液０．１ｄを注射した。さら
に１０分後、各マウスを殺して放射性物質の生物分布を
調べるために種々のサンプルを採取した。これらのサン
プルの結果を表■に示す。

表　　■ ＭＡＧＧＱ 表■は機能的に劣った腎臓であってもなおＩ　−１３１
０１ＨよりＴｃ−９９％−ＭＡＧＧＧを多量に除去でき
ることを示している。ｌ−１３１は他の放射性医薬品を
測定する場合の目下の標準であるから、これらの結果は
Ｔｃ−９９乳−ＭＡＧＧＧが腎機能の診断方法において
使用するための優れた化合物であることを示している。

排泄 ヒトでのＴｃ−９’１ｍ−ＭＡＧＧＧの腎臓排泄は正常
な志願者による実験に基づいて得られた。比較のために
、Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧを使用する試験の直前また
は直後に１−１３１　０１Ｈｆ使用する試験も行った。

実施例６では、実施例２に記載の方法と類似した第一錫
還元（交換リガンド中間体としてはグルコヘプトネート
を使用）によりＴＣ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧを製造した。

実施例７では、第一錫還元を使用する代わりｆこ還元剤
として亜ニチオン酸塩を使用した。両実施例ともＨＰＬ
Ｃカラムで同じ主要ピークを有するＴｃ−９９Ｔｃ−９
９ｒｎ−を与えた。

両実施例において、被験者には約１５ミリキユリーのＴ
ｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧを含む用量を注射した。ｌ−１
３１０１Ｈを利用する比較試験では約３００マイクロキ
ユリーのｌ−１３１０１Ｈを投与した。両方の場合とも
、約３０分間にわたって腎臓、尿管および血液プールの
イメージングを行い、続いて膀胱での計数率を測定した
。

その後膀胱を空にして、残留放射能の存在を検出するた
めに追加の映像をとり、こうして３０分での尿放射能の
百分率を測定した。３時間でも同様の測定を行った。こ
れらの試験の結果を表■に示す。

表　　■ （数字は最初に注射した放射性薬剤の百分率として表わ
される） Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧ　　７１．８±４２　　９＆
６士Ｌ６１−１３１　０１Ｈ６＆５±＆３　　９３Ｌ５
±＆２ｆｉｌＶはＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧがヒトの場
合にも高い腎臓吸収率を有し、しかもＺ−１３１０１Ｈ
よりかなり優れていることを明確に示している。

このことはＴｃ−９９Ｔｃ−９９ｒｎ−がシンチグラフ
ィー尿路造影法用の傑出したイメージング薬剤であるこ
とを示す。これとは対照的に、本発明以前のＴｃ−９９
ｍ化合物は最も効率よく排泄されるものであってもｌ−
１３１０１Ｈより２０％近くもその排泄率が劣っていた
。

Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧの合成に関して前記反応式な
らびに実施例１および２で説明した一般的合成工程に従
って、Ｔｃ−９９ｍ−メルカプトアセチルグリシルグリ
シルグリシルグリシン（Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧＧ）
を製造した。これは実施例１のグリシルグリシルグリシ
ンの代わりにグリシルグリシルクリシルグリシンを用い
て達成した。

次いで、実施例４に記載の方法と類似した方法を用いて
Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧＧをマウＸに投与した。注射
の１０分後および１２０分後に生物分布の測定を行った
。これらの測定結果を表Ｖに示す。

表　　Ｖ 率として表わされる） １０　　２．７　　９．９　３．３　０．２　　１０．
３　５Ｂ、４１２０　　０．０４　１．１　０．２　０
．０５　１６．０　８２．５１０分および１２０分での
Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧＧの尿中レベルはそれぞれｌ
−１３１０１Ｈの対応レベルの８６．７％訃よび８７．
６％に等しく、この化合物が１−１３１　０１Ｈの代替
物になり得ることを示している。しかし、腸の放射能に
よって示されるような肝胆汁性排泄の増加は特異性の低
下を示している。

による取込み 前記反応式、実施例１および２に記載の一般合成工程に
従い、かつ実施例１のグリシルグリシルグリシンの代わ
りにグリシルグリシルアラニンを用いて、Ｔｃ−９９ｍ
−メルカプトアセチルグリシルグリシルアラニンを製造
した。

その後、実施例４ζこ記載の方法と類似した方法により
Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アラニンをマウスｔＣ投与し
た。注射の１０分後および１２０分後に生物分布を測定
した。これらの測定結果を表■に示す。

表　　■ １０　　　Ｚ６　２Ｐ６　５．２　　α２　１．６　７
５１１２０　　　α２　α１　０．３　　α２　　Ｚ２
　９６０１０分および１２０分でのＴｃ−９９ｍ−ＭＡ
ＧＧ−アラニンの尿中レベルはそれぞれｌ−１３１０１
Ｈの対応レベルの１０６．４％および１０２．２％に等
しく、この化合物がシンチグラフィー尿路造影法での使
用においてｌ−１３１０１Ｈの代替物として優れている
ことを示している。

前記反応式、実施例１および２に記載の一般合成工程に
従いかつ実施例１のグリシルグリシルグリシンの代わり
にグリシルグリシルアスパラギン酸を用いて、Ｔｃ−９
９ｍ−メルカプトアセチルグリシルグリシルアスパラギ
ン酸を製造した。

その後、Ｔｃ−９９Ｔｃ−９９ｒｎ−アスパラギン酸を
実施例４＃こ記載の方法と類似した方法を用いてマウス
に投与した。生物分布の測定結果を表■に示す。

表　　■ １０６．６６−５１４．７０．４２．７５０．１１２０
０．３１．５０，２０．３６．２８７．４１０分および
１２０分でのＴｃ　−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アスパラギン
酸の尿中レベルはそれぞれｌ−１３１０１Ｈの対応レベ
ルの６４．２％および９４．１％に等しかった。１０分
での低い排泄からすると、ｌ−１３１０１Ｈの代替物と
してのこの化合物の適合性は疑わしい。

前記反応式ならびに実施例１および２に記載の一般合成
工程に従いかつ実施例１のグリシルグリシルグリシンの
代わりにグリシルグリクルグリシン／を使用して、Ｔｃ
−９９ｍ−ＭＡＧＧ−グルタミンを製造した。

その後、Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−グルタミンを実施例
４Ｅこ記載の方法と類似した方法を用いてマウスに投与
した。生物分布の測定結果を表■に示す。

表　　■ １０　３．２　　４５　４２　０．２　　０．９　７０
．７１２０　００４　　α８　α１　０．０４　１．０
　９５．９１０分および１２０分でのＴｃ−９９ｍ−Ｍ
ＡＧＧ−グルタミンの尿中レベルはそれぞれｌ−１３１
０１Ｈの対応レベルの９７．６％および１０３．４％に
等しく、この化合物がシンチグラフィー尿路造影法での
使用においてｌ−１３１０１Ｈの代替物として優れてい
ることを示している。

Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−フェニルアラニンの合成お前
記反応式および実施例１および２Ｉこ記載の一般合成工
程に従ってＴｃ　−９９ｒｎ−ＭＡＧＧ−フェニルアラ
ニンを製造した。ただし実施例１のグリシルグリクルグ
リシンの代わりにグリシルグリシルフェニルアラニンを
使用した。

Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−フェニルアラニンは２つの分
離可能なジアステレオマー（記号−Ａおよび−Ｅで区別
する）として存在する。ジアステレオマーＴｃ−９９−
ＭＡＧＧ−フェニルアラニン−ＡとＴｃ−９９ｍ−ＭＡ
ＧＧ−フェニルアラ＝ン−Ｂとを分離して、実施例４に
記載の方法と類似した方法を用いてマウスに投与した。

これら２つの化合物に対する生物分布の測定結果をそれ
ぞれ表■およびＸに示す。

表　　Ｖ 分率として表わされる） １０　９．７　２２．１６　７．６　０．４　　　’１
．７　３２．３１２０　０．２　　２．３　　０．２　
０．３　２６．１　６９．５表　　Ｘ 分率として表わされる） １０　１９．４　１４．７　５．３　１．０　１４．９
　１６．２１２０　　０．８　　３．０　０．４　０．
９　４１．７　４８．６１０分および１２０分でのＴｃ
　−９９ｍ−ＭＡＧＧ−フェニルアラニン−Ａの尿中レ
ベルはそれぞれ？−１３１０１Ｈの対応レベルの４３．
９％および７３．５％に等しかった。１０および１２０
分てのＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−フェニルアラニン−Ｂ
の尿中レベルはそれぞれｌ−１３１０１Ｈの対応レベル
の２２．０％および５２．３％に等しかった。これらの
低い百分率は、これらの化合物の有意量が種々の組織に
取込まれたことを示す生物分布の測定結果と共に、Ｔｃ
−９９ｍ−ＭＡＧＧ−フェニルアラニンが一般のシンチ
グラフィー尿路造影法での日常使用に適さないことを示
している。

Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アスパラギンは前記反応式な
らびに実施例１および２ζこ記載の一般合成工程に従っ
て製造した。ただし実施例１のグリシルグリシルグリシ
ンの代わりにグリシルグリシルアスパラギンを使用した
。

Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アスパラギンは２つの分離可
能なジアステレオマー（記号−Ａおよび−Ｂで区別する
）として存在する。これらのジアステレオ−ｒ　−Ｔｃ
　−９９ｒｎ−ＭＡＧＧ−アスパラギンーＡ２よびＴｃ
−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アスパラギン−Ｂを分離して、実
施例４Ｉこ記載の方法と類似した方法を用いてマウスに
投与した。これらの２つの化合物に関する生物分布の測
定結果をそれぞれ表ＭおよびＸＩＩに示す。

表　　夏 分率として表わされる） １０　２．６　　５．３　４．１　　０．２　０．９　
７４．１１２０　０．０４　０．６　０．０４　０．２
　２．２　９４．５表　　ＸＩ 分率として表わされる） １０　　２．６　　６．３　４．２　　０．１　　　α
９　７３．６１２０　　α０３０．４　　α０４　０．
０２　１．８　９６．７１Ｏ分および１２０分でのＴｃ
−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アスパラギン−Ａの尿中レベルは
それぞれＩ　−１３１０１Ｈの対応レベルの９８．９％
および１０２．２％に等しかった。１０分および１２０
分でのＴａ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アスパラギアーＢの尿
中レベルはそれぞれｌ−１３１０１Ｈの対応レベルの９
７．１％および１０３．５％に等しかった。

これらの高い百分率はＴｃ−９９Ｔｃ−９９ｒｎ−アス
パラギンのどちらのジアステレオマーもシンチグラフィ
ー尿路造影法においてｌ−１３１０１Ｈの代替物として
適当であることを示している。また、これらのジアステ
レオマーは両方ともＩ　−１３１０１Ｈの適当な代替物
であるので、ジアステレオマーを互いから分離する必要
がなく、キットの形でのこれらの化合物の使用はかなり
実用的である。

前記反応式ならびに実施例１および２に記載の一般合成
工程に従って、Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−グルタル酸を
製造した。ただし、実施例１のグリシルクリシルグリシ
ンの代わりにグリシルグリシルグルタル酸を使用した。

ＴＣ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−グルタル酸は２つの分離可能
なジアステレオマー（記号−Ａおよび−Ｂで区別する）
として存在する。これらのジアステレオマーを分離して
、各々を実施例４に記載のものと類似した方法を使用し
てマウスに投与した。これらの化合物に関する生物分布
の測定結果をそれぞれ表Ｘ■およびＸＩＶｆこ示す。

表　　ｘ■ １０　７．５　４．８　５．２　　０．４　　１・８　
　５０−２１２０　０．２　１．７　０．１　　０．２
　　１．１　　９４．２表　　　ＸＩＶ １０　　４．２　　　　＆６　　　６．５　　　０．２
　　　１．１　　６ａｌ１２０　　０．２　　　α９　
　　α１　　　０．４　　２．４　　９４．３１０分お
よび１２０分でのＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−グルタル酸
−Ａの尿中レベルはそれぞれｌ−１３１０１Ｈの対応レ
ベルの７３．０％および９９．８％に等しかった。１０
分および１２０分でのＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−グルタ
ル酸−Ｂの尿中レベルはそれぞれｌ−１３１０１Ｈの対
応レベルの８８．６％および９８．８％に等しかった。

これらの結果はこの化合物が１−１３１　０１Ｈの代替
物として考慮されうることを示している。

前記反応式ならびに実施例１および２に記載されたＴｃ
−９９ｍ−ＭＡＧＧの一般合成工程に従って、本発明範
囲内のＮ３Ｓ系化合物に包含されるその他のＴｃ−９９
ｍ化合物を合成する。例えば、次の一般式： （式中、Ｙは−ＣＨ，ＣＭ、ＣＯ，Ｈである）で表わさ
れるＴＣ−９９ｍ化合物を合成する。この化合物は実施
例１のグリシルグリシルグリシンの代わりＩこＮＨｌＣ
Ｈ，Ｃ０ＮＨＣＨ，Ｃ０ＮＨＣＨ，ＣＨ，ＣＯ，Ｈを使
用して製造される。

Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧの場合の試験結果に基づくと、
この化合物も有意の吸収率を示すことが予期される。

実施例１６゜ 実施例１５に記載の一般式においてＹが−ＣＨ（ＣＭ、
ＣＨ，）　ＣＯ，Ｈである別のＴｃ−９９ｍ化合物を、
前記反応式ならびに実施例１および２に記載の一般合成
工程に従って合成する。ただし、この場合の出発リガン
ドはＮＨ，ＣＭ、Ｃ０ＮＨＣＨ，Ｃ０ＮＨＣＨ（ｃｇ、
ｃｒｉｂ　）ｃｏｔＨテアル。

Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧの場合の試験結果に基づくと
、この化合物も有意の腎臓吸収率を示すことが予期され
る。

実施例１５に記載の一般式ｔこおいてＹが−ＣＨ。

Ｃ０ＭＭ、である別のＴｃ−９９ｍ化合物を、前記反応
式ならびに実施例１および２に記載の一般合成工程に従
って合成する。ただし、この場合の出発リガンドはＮＨ
ｔＣＨ，Ｃ０ＮＨＣＨ，Ｃ０ＮＨＣＨ，Ｃ０ＮＨ，であ
る。

Ｔｃ−９９Ｔｃ−９９ｒｎ−の試験結果に基づくと、こ
の化合物も有意の腎臓吸収累を示すことが予期される。

先に甘酸されたＮ１３項系をＭするＴｃ−９９ｍ化合物
に加えて、Ｎ４系を包含するＴｃ−９９ｒＩＬ関連化合
物を合成することも可能である。例えば、次の一般式： （式中、Ｙは−ＣＭＩＣＯ，Ｈである）で表わされる新
規Ｔｃ−９９７７Ｌ化合物を、前記反応式および実施例
２に記載の一般合成工程を用いて合成した。ただし、こ
の場合はリガンドｙｇ＊ｃｏ。

Ｃ０ＮＨＣＨ，Ｃ０ＮＨＣＨ，Ｃ０ＮＨＣＨ意ＣＯ，Ｈ
（ダリシルグリシルクリシルグリシン）を過テクネチウ
ム酸ナトリウムと反応させた。

得られた化合物Ｔｃ−９９ｍ−ＧＧＧＧを実施例４に記
載のものと類似の方法を用いてマウスに投与した。注射
の１０分後および１２０分後での生物分布の測定結果を
表ＸＷこ示す。

表　　Ｘｖ 分率として表わされる） １０　３．８　３．４　４２　１−１　２．２　６へ３
１２０　０５　　ＬＯ１，１１，９２−５９α０工０分
および１２０分でのＴｃ−９９ｍ−ＧＧＧＧの尿中レベ
ルはそれぞれｌ−１３１０１Ｈの対応レベルの８９．４
％および９６．７％に等しく、この化合物がｌ−１３１
０１Ｈの代替物となり得ることを示している。

実施例１９゜ 環系にいくつかの構造変化を有する他のＴＣ−９９ｍ化
合物を製造することもできる。例えば、次の一般式： で表わされる化合物は有意の腎臓吸収率を示すことが予
期される。上記一般式においてＸがＳでありＹが−ＣＨ
，ＣＯ，Ｈである化合物は、前記反応式ならびに実施例
１および２に記載の一般合成工程に従いかつ雁、ＣＨ，
ＣＨ，ＮＨＣＯＣＯＮＨＣＨ，Ｃｏ、Ｈから出発するこ
とにより合成できる。

次の一般式： （式中、ＸはＳであり、Ｙは−ＣＨＣＨ，Ｃｏ、Ｈであ
る） で表わされる他のＴｃ−９９ｍ化合物は、前記反応式お
よび実施例２の一般合成工程に従いＣ６Ｈ，Ｃ０！Ｉｃ
Ｈ，Ｃ馬ＮＨＣＯＣＯＮＨＣＨ，Ｃ０ＮＨＣＨＣＨ８Ｃ
ｏ、Ｈと過テクネチウム酸ナトリウムとを反応させるこ
とにより合成される。

Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧを用いて行った試験の結果に
基づくと、この化合物も有意の腎臓吸収率を示すことが
予期される。

次の一般式： （式中、ＸはＳであり、Ｙは−ＣＨ，ＣＨ，Ｃｏ、Ｈで
ある） で表わされる別のＴｃ−９９ｍ化合物は、前記反応式お
よび実施例２の一般合成工程に従いＣＨ，ＣＱ　ＳＣＭ
、ＣＭ、ＮＨＣＨ，Ｃ０ＮＨＣ馬Ｃ０ＮＨＣＨ，ＣＨ，
ＣへＨと過テクネチウム酸ナトリウムとを反応させるこ
とｌこより合成される。

Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧを用いて行った試験の結果に基
づくと、この化合物も有意の腎臓吸収率を示すことが予
期される。

実施例２２゜ 次の一般式： （式中、ＸはＮであり、Ｙは−ＣＨ２Ｃｏ、Ｈである） で表わされる別のＴｃ−９９ｍ化合物は、前記反応式お
よび実施例２の一般合成工程に従ってＨ，ＮＣＭ、ＣＭ
、ＮＨＣＨ，ＣＨ，ＮＨＣＯＣＯＮＨＣＨ，ＣＯ，Ｈと
過テクネチウム酸ナトリウムとを反応させることにより
合成される。

Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧを用いて行った試験の結果Ｅ
こ基づくと、この化合物も有意の腎臓吸収率を示すこと
が予期される。

前述のことから、不発明の新規Ｔｃ−９９ｍ化合物はそ
れらの優れた腎臓吸収率ならびに異性のごとき不利な性
質の回避ゆえ１こシンチグラフィー尿路造影法における
イメージング薬剤として有用であることが理解されるで
あろう。さらに、混合工程と加熱工程以外は何も必要と
しないキットの形でこれらのＴｃ−９９’ｍ化合物の前
駆体を提供できることは、Ｔｃ−９９ｒｎの放射性標識
としての使用を非常に実用化ならしめるものである。

本発明はその精神または不質的特徴から逸脱することな
く他の特足形体に具体化することができる。先に述べた
実施態様は全ての点ｌこおいて例示としてのみ考えられ
るべきであり、何ら制限を与えるものではない。従って
、本発明の範囲は先の記述よりもむしろ添付の特許請求
の範囲に示される。この特許請求の範囲と均等の範囲お
よび意味に含まれる全ての変更は、本発明の範囲に包含
されるべきである。

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸはＳまたはＮであり；Ｙは−Ｈ＿２であるか
   、あるいはＹは▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿１は−Ｈ、−ＣＨ＿３、または−ＣＨ＿２
   ＣＨ＿３であり；Ｒ＿２は−Ｈ、−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ
   、−ＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿
   ２Ｈ、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２、−ＣＨ＿３、
   −ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、または−ＣＨ＿２ＯＨであり；
   そしてＺは−Ｈ、−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯＮＨ＿２、−Ｓ
   Ｏ＿３Ｈ、−ＳＯ＿２ＮＨ＿２、または−ＣＯＮＨＣＨ
   ＿２ＣＯ＿２Ｈである）であり；そしてＴｃはＴｃ−９
   ９ｍである〕 で表わされる化合物またはその水溶性塩。
2. （２）ＸがＳである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。
3. （３）Ｙが−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈである特許請求の範囲
   第２項記載の化合物。
4. （４）Ｙが−ＣＨＣＨ＿３ＣＯ＿２Ｈ；−ＣＨ（ＣＨ＿
   ２ＣＯＮＨ＿２）ＣＯ＿２Ｈ；またはＣＨ（ＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ＿２ＣＯＮＨ＿２）ＣＯＯＨである特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。
5. （５）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸはＳまたはＮであり；Ｙは−Ｈ＿２であるか
   、あるいはＹは▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿１は−Ｈ、−ＣＨ＿３、または−ＣＨ＿２
   ＣＨ＿３であり；Ｒ＿２は−Ｈ、−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ
   、−ＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿
   ２Ｈ、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２、−ＣＨ＿３、
   −ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、または−ＣＨ＿２ＯＨであり；
   そしてＺは−Ｈ、−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯＮＨ＿２、−Ｓ
   Ｏ＿３Ｈ、−ＳＯ＿２ＮＨ＿２、または−ＣＯＮＨＣＨ
   ＿２ＣＯ＿２Ｈである）であり；ＸがＳである場合、ａ
   は２個の水素原子からなり、ｂ〜ｆのうち少なくとも２
   つは二重結合で結合した酸素原子であり、そしてｂ〜ｆ
   の残りはそれぞれ２個の水素原子からなる；またＸがＮ
   である場合、ａ〜ｆのうち少なくとも２つは二重結合で
   結合した酸素原子であり、ａ〜ｆの残りはそれぞれ２個
   の水素原子からなる；そしてＴｃはＴｃ−９９ｍである
   〕で表わされる化合物またはその水溶性塩。
6. （６）Ｔｃ−９９ｍおよび次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸはＳまたはＮであり；ＸがＳである場合Ｙ′
   は−Ｈまたは適当な保護基であり、またＸがＮである場
   合Ｙ′は−Ｈ＿２であり；そしてＹは−Ｈ＿２であるか
   、あるいはＹは▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿１は−Ｈ、−ＣＨ＿３、または−ＣＨ＿２
   ＣＨ＿３であり；Ｒ＿２は−Ｈ、−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ
   、−ＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿
   ２Ｈ、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２、−ＣＨ＿３、
   −ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、または−ＣＨ＿２ＯＨであり；
   そしてＺは−Ｈ、−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯ＿ＮＨ＿２、−
   ＳＯ＿３Ｈ、−ＳＯ＿２ＮＨ＿２、または−ＣＯＮＨＣ
   Ｈ＿２ＣＯ＿２Ｈである）であり；そしてＴｃはＴｃ−
   ９９ｍである〕 で表わされるリガンドからなるキレートまたはその水溶
   性塩。
7. （７）適当な保護基Ｙ′が−ＣＯＣＨ＿３、−ＣＯＣ＿
   ６Ｈ＿５、−ＣＨ＿２ＮＨＣＯＣＨ＿３、−ＣＯＣＦ＿
   ３、または−ＣＯＣＨ＿２ＯＨである特許請求の範囲第
   ６項記載のＴｃ−９９ｍおよびリガンドからなるキレー
   ト。
8. （８）（ａ）一般式：ＮＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＮＨＣＨ＿
   ２ＣＯＨＮＹの化合物を塩化クロルアセチルと反応させ
   ； （ｂ）工程（ａ）の生成物を適当なチオ安息香酸塩と反
   応させ；そして （ｃ）工程（ｂ）の生成物を適当な過テクネチウム酸塩
   と反応させる； ことからなる一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物の製造方法。
9. （９）Ｙが−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈである特許請求の範囲
   第８項記載の方法。
10. （１０）Ｙが−ＣＨＣＨ＿３ＣＯ＿２Ｈ；−ＣＨ（ＣＨ
    ＿２ＣＯＮＨ＿２）ＣＯ＿２Ｈ；または−ＣＨ（ＣＨ＿
    ２ＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２）ＣＯＯＨである特許請求の範
    囲第８項記載の方法。
11. （１１）工程（ｂ）の生成物を過テクネチウム酸塩と反
    応させる工程が、第一錫イオンおよび適当な交換リガン
    ド中間体の存在下に工程（ｂ）の生成物を過テクネチウ
    ム酸塩と混合し、その混合物を加熱することにより達成
    される特許請求の範囲第８項記載の方法。
12. （１２）過当な交換リガンド中間体がアセテートグリシ
    ン、シトレート、マロネート、グルコネート、ピロホス
    フエード、タルトレート、マレート、ラクテート、ヒド
    ロキシイソブチレート、Ｎ−メチルＮ，Ｎ′−ビス（２
    −ヒドロキシエチル）エチレンジアミンまたはグルコヘ
    プトネートである特許請求の範囲第１１項記載の方法。
13. （１３）Ｙが−ＣＨ＿２ＣＯＯＨである特許請求の範囲
    第１２項記載の方法。
14. （１４）Ｙが−ＣＨＣＨ＿３ＣＯ＿２Ｈ；−ＣＨ（ＣＨ
    ＿２ＣＯＮＨ＿２）ＣＯ＿２Ｈ；または−ＣＨ（ＣＨ＿
    ２ＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２）ＣＯＯＨである特許請求の範
    囲第１２項記載の方法。
15. （１５）一般式：Ｙ′ＸＣＨ＿２ＣＯＮＨＣＨ＿２ＣＯ
    ＮＨＣＨ＿２ＣＯＮＨＹのリガンド、適量の水溶性第一
    錫塩、および適量の交換リガンド中間体を含み、かつ適
    量の水溶性Ｔｃ−９９ｍ過テクネチウム酸塩を受け入れ
    るための十分な容積を有する容器からなる、一般式：▲
    数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその水溶性塩を製造するため
    に使用する包装されたキツト。 〔上記各式中、ＸはＳまたはＮであり；Ｙは−Ｈ＿２で
    あるか、あるいはＹは▲数式、化学式、表等があります
    ▼ （ここでＲ＿１は−Ｈ、−ＣＨ＿３、または−ＣＨ＿２
    ＣＨ＿３であり；Ｒ＿２は−Ｈ、−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ
    、−ＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２ＣＯ＿
    ２Ｈ、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２、−ＣＨ＿３、
    −ＣＨ＿２ＣＨ＿３、または−ＣＨ＿２ＯＨであり；そ
    してＺは−Ｈ、−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯＮＨ＿２、−ＳＯ
    ＿３Ｈ、−ＳＯ＿２ＮＨ＿２、または−ＣＯＮＨ−ＣＨ
    ＿２ＣＯ＿２Ｈである）であり；ＴｃはＴｃ−９９ｍで
    あり；そしてＸがＮであるときＹ′は−Ｈ＿２であり、
    またＸがＳであるときＹ′は−Ｈまたは適当な保護基で
    ある〕
16. （１６）ＸがＳである特許請求の範囲第１５項記載の包
    装されたキツト。
17. （１７）適当な保護基Ｙ′が−ＣＯＣＨ＿３、−ＣＯＣ
    ＿６Ｈ＿５、−ＣＨ＿２ＮＨＣＯＣＨ＿３、−ＣＯＣＦ
    ＿３、−ＣＯＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈまたは−ＣＯＣＨ＿２
    ＯＨである特許請求の範囲第１６項記載の包装されたキ
    ツト。
18. （１８）Ｙ′が−ＣＯＣ＿６Ｈ＿５でありＹが−ＣＨ＿
    ２ＣＯ＿２Ｈである特許請求の範囲第１６項記載の包装
    されたキツト。
19. （１９）Ｙが−ＣＨＣＨ＿３ＣＯ＿２Ｈ；−ＣＨ（ＣＨ
    ＿２ＣＯＮＨ＿２）ＣＯ＿２Ｈ；または−ＣＨ（ＣＨ＿
    ２ＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２）ＣＯＯＨである特許請求の範
    囲第１６項記載の包装されたキツト。
20. （２０）交換リガンド中間体がアセテート、グリシン、
    シトレート、マロネート、グルコネート、タルトレート
    、マレート、ラクテート、ヒドロキシイソブチレート、
    ピロホスフエード、Ｎ−メチルＮ、Ｎ′−ビス（２−ヒ
    ドロキシエチル）エチレンジアミンまたはグルコヘプト
    ネートである特許請求の範囲第１６項記載の包装された
    キツト。
21. （２１）適当なＴｃ−９９ｍ−メルカプトアセチルグリ
    シルグリシル−アミノ酸（Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−ア
    ミノ酸）を患者に注射し； 該Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アミノ酸の適量部分が患者
    の血液から患者の腎臓によつて除去される間の適当な時
    間を経過させ；そして 該腎臓のシンチグラフイー映像を得る； ことからなるシンチグラフイー尿路造影法による腎機能
    診断方法。
22. （２２）Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アミノ酸がＴｃ−９
    ９ｍ−ＭＡＧＧＧ；Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アラニン
    ；Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アスパラギン；またはＴｃ
    −９９ｍ−ＭＡＧＧ−グルタミンである特許請求の範囲
    第２１項記載の腎機能診断方法。
23. （２３）適当なＴｃ−９９ｍ−過テクネチウム酸塩と反
    応してＴｃ−９９ｍキレートを形成することができるリ
    ガンドであつて、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸはＳまたはＮであり；ＸがＳであるときＹ′
    は−Ｈまたは適当な保護基であり、またＸがＮであると
    きＹ′は−Ｈ＿２であり；Ｙは−Ｈ＿２であるか、ある
    いはＹは▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿１は−Ｈ、−ＣＨ＿３、または−ＣＨ＿２
    ＣＨ＿３であり；Ｒ＿２は−Ｈ、−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ
    、−ＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２ＣＯ
    ＿２Ｈ、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２、−ＣＨ＿３
    、−ＣＨ＿２ＣＨ＿３、ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５、または
    −ＣＨ＿２ＯＨであり；そしてＺは−Ｈ、−ＣＯ＿２Ｈ
    、−ＣＯＮＨ＿２、−ＳＯ＿３Ｈ、−ＳＯ＿２ＮＨ＿２
    、または−ＣＯＮＨＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈである）であり
    ；そしてＴｃはＴｃ−９９ｍである〕 で表わされるリガンドまたはその水溶性塩。
24. （２４）ＸがＳである特許請求の範囲第２３項記載のリ
    ガンド。
25. （２５）適当な保護基Ｙ′が−ＣＯＣＨ＿３、−ＣＯＣ
    ＿６Ｈ＿５、−ＣＨ＿２ＮＨＣＯＣＨ＿３、−ＣＯＣＦ
    ＿３または−ＣＯＣＨ＿２ＯＨである特許請求の範囲第
    ２３項記載のリガンド。
26. （２６）Ｙ′が−ＣＯＣ＿６Ｈ＿５でありＹが−ＣＨ＿
    ２ＣＯ＿２Ｈである特許請求の範囲第２４項記載のリガ
    ンド。
27. （２７）Ｙが−ＣＨＣＨ＿３ＣＯ＿２Ｈ；−ＣＨ（ＣＨ
    ＿２ＣＯＮＨ＿２）ＣＯ＿２Ｈ；または−ＣＨ（ＣＨ＿
    ２ＣＨ＿２ＣＯＮＨ）ＣＯＯＨである特許請求の範囲第
    ２３項記載のリガンド。