JPH0417191B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0417191B2 JPH0417191B2 JP58143916A JP14391683A JPH0417191B2 JP H0417191 B2 JPH0417191 B2 JP H0417191B2 JP 58143916 A JP58143916 A JP 58143916A JP 14391683 A JP14391683 A JP 14391683A JP H0417191 B2 JPH0417191 B2 JP H0417191B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- reaction
- compound
- analysis value
- allantoin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明はアラントイン誘導体に関する。
アラントインおよびそのアルミニウム誘導体
は、抗消化性潰瘍剤，創傷治療剤等として知られ
ている。その作用は、緩和でかつ副作用が極めて
少ないことから臨床上重用されているが、比較的
投与量が多く、また水に対する溶解性が低いこと
から、これらに代わるべき新たな化合物の出現が
要望されている。 本発明者らは、上記技術状況に鑑み鋭意研究を
行い、各種の新規アラントイン誘導体を合成し、
得られた化合物についてさらに検討を重ねた結
果、本発明を完成させるに到つた。 すなわち、本発明は一般式（） （但し、式中Ｒは低級アルキル基，シクロアル
キル基またはアリール基を表わし、該低級アルキ
ル基は水酸基またはアルコキシカルボニル基で置
換されていてもよい）で示されるアラントイン誘
導体に関するものである。 上記Ｒで示される低級アルキル基は、炭素数１
ないし８の直鎖または分枝した低級アルキル基で
あり、その例としては、メチル基，エチル基，ｎ
−またはｉ−プロピル基，ｎ−，ｉ−，sec−ま
たはｔ−ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘ
プチル基，オクチル基などが挙げられる。該低級
アルキル基は水酸基またはアルコキシカルボニル
基で置換されていてもよく、それらの置換位置と
しては、特に限定されるものではなく任意の位置
が選択される。上記アルコキシカルボニル基を構
成するアルコキシ部分は、炭素数１ないし８の直
鎖または分枝した低級アルキル基と酸素原子とか
らなる低級アルコキシ基であり、具体的にはメト
キシ基，エトキシ基，プロピルオキシ基，ブチル
オキシ基，ペンチルオキシ基，ヘキシルオキシ
基，ヘプチルオキシ基，オクチルオキシ基などが
挙げられる。 上記Ｒで示されるシクロアルキル基は、炭素数
３ないし８のシクロアルキル基であり、その例と
しては、シクロプロピル基，シクロブチル基，シ
クロペンチル基，シクロヘキシル基，シクロヘプ
チル基，シクロオクチル基などが挙げられる。 上記Ｒで示されるアリール基は炭素数６ないし
10の芳香族炭化水素環であり、その例としては、
フエニル基，ナフチル基などが挙げられる。 本発明の具体的化合物としては、次のものを例
示することができる。 ８−メチルアラントイン ８−ブチルアラントイン ８−シクロヘキシルアラントイン ８−（2′−ヒドロキシエチル）アラントイン ８−（3′−ヒドロキシプロピル）アラントイ
ン ８−（2′−ヒドロキシプロピル）アラントイ
ン ８−（2′−ヒドロキシブチル）アラントイン ８−エトキシカルボニルメチルアラントイン ８−フエニルアラントイン ８−（1′−ヒドロキシメチルプロピル）アラ
ントイン ８−（4′−ヒドロキシブチル）アラントイン なお、本発明化合物（）は、種々のアルカリ
土族原子またはアルミニウム族原子の水酸化物な
いしハロゲン化物と反応して容易にその塩ないし
付加体を形成する。従つて、該塩ないし付加体も
また本発明に属するものである。その代表的な例
としては、化合物（）のアルミニウムジヒドロ
キシ体，アルミニウムクロロヒドロキシ体などが
挙げられる。 本発明化合物（）の製造に際しては、種々の
化学的方法を採用できるが、その代表的な方法は
次の化学式で示すことができる。 （但し、式中Ｒは前記定義と同一であり、Ｘは
ハロゲン原子を表わす） (i) 工程による方法 本工程は化合物（）とアミン（Ｒ−NH2）
とを適宜な方法で縮合させるものであり、該縮合
方法としては、ペプチド合成化学の分野における
公知の合成手段を採用することができる。たとえ
ば、DCC法，酸無水物法，クロライド法，アジ
ド法，活性エステル法，カルボジイミダゾール
法，DCC／HONB法，NCA法などが挙げられ
る。具体的には、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（DCC法）またはその誘導体，Ｎ
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−
ジヒドロキノリン（EEDQ）などの縮合剤を用い
る方法が代表的であり、かつ好適に採用されるこ
とが多い。 本縮合反応を行う前に、それ自体公知の手段に
よつて原料の反応に関与しない水酸基などを保護
したり、また反応に関与するカルボキシル基，ア
ミノ基を活性化させてもよい。 本縮合反応は通常用いられる溶媒中で適宜行う
ことができ、かかる溶媒としては、たとえばジメ
チルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，クロ
ロホルム，ジオキサン，ジクロルメタン，酢酸エ
チルあるいはこれらの適宜の混合物が使用され
る。反応は一般に、−10℃〜＋20℃程度の範囲の
温度で行われ、この場合、10分〜72時間で反応が
終了する。 なお、工程で示すように化合物（）はアラ
ントイン（）より公知の方法を改良した手段に
より容易に得ることができる（参考例参照）。 (ii) 工程による方法 本工程はアラントイン（）とハライド（Ｒ−
Ｘ）を適宜な塩基触媒の存在ないし不存在のもと
に反応させるものであり、該反応方法としては、
公知のＮ−アルキル化手段を採用することができ
る。たとえば、上記塩基触媒の例としては、炭酸
カリウム，水酸化ナトリウムなどの無機塩基ある
いはトリエチルアミン，ピリジンなどの有機塩基
が挙げられる。 本反応では、一般に溶媒が使用され、かかる溶
媒としては反応に直接関与しないものが選択され
る。また、反応温度は−10℃〜＋70℃程度であ
り、反応時間は0.5〜72時間程度である。 上記ハライド（Ｒ−Ｘ）としては、Ｘのハロゲ
ン原子の変化によりクロライド，ブロマイドまた
はヨーダイドが用いられるが、この様なハライド
の代わりに、Ｘがトシルオキシ，メシルオキシな
どのスルホニルオキシ基である試薬を用いること
もできる。 本反応を行う前に、自体公知の手段によつて原
料の反応に関与しない水酸基などを保護しておい
てもよい。 以上の合成方法(i)および(ii)によつて生成した目
的化合物は、自体公知の分離精製手段（例：分
配，抽出，カラムクロマトグラフイー，再結晶）
によつて反応液から単離することができる。かく
して得られた本発明化合物（）は文献未知のた
め、種々の分析・解析手段（機器分析データ，元
素分析，クロマトグラフイーなど）によつてそれ
らの構造を明らかにしたものである。 なお、上記製造法に従えば、本発明化合物
（）のみならず種々の８置換アラントイン誘導
体、例えばハロゲン原子，水酸基，アルコキシ
基，アルキル基，ニトロ基，アミノ基などで置換
されたシクロアルキル基ないしアリール基置換
体，ハロゲン原子，アルコキシ基，アミノ基，ヒ
ドロキシカルボニル基，アリール基，シクロアル
キル基などで置換された低級アルキル基置換体を
も製造し得る。 本発明化合物（）は、医薬または医薬の中間
体として有用である。すなわち、本発明化合物の
ある種のものは抗消化性潰瘍作用ないし胃障害抑
制作用，皮膚保護作用，皮膚疾患ないし外傷治療
作用などを示すので医薬として用いることがで
き、また他の種のものは医薬の合成中間体として
用いることができる。 化合物（）を医薬として用いる場合は、ヒト
または動物に経口的または非経口的に投与する
か、あるいは外皮または粘膜上に適用することに
よつて成される。たとえば、化合物（）にデン
プン，シヨ糖，乳糖，セルロース類，ステアリン
酸マグネシウムなどの希釈剤，滑択剤，賦形剤，
崩壊剤などの製剤学上常用される物質から選択さ
れたものを添加し成形することによつて錠剤，散
剤，カプセル剤，顆粒剤，トローチ，バツカル，
坐剤などの固型製剤が得られ、これらを適宜な投
与経路で投与することができる。また、蒸留水，
アルコール類，グリコール類，界面活性剤などの
製剤学上常用される物質から選択されたものに溶
解ないし分散させて注射剤，シロツプ剤などの液
剤が得られ、これらを適宜な投与経路で投与する
ことができる。さらに、適宜な油状物質，界面活
性剤，アルコール類などに分散させて軟膏の形態
とするか、あるいはデンプン，タルク，炭酸マグ
ネシウム，水酸化アルミニウムなどを添加し外用
剤とすることもできる。また上記軟膏ないし外用
散剤の製法に準じて化粧品類に化合物（）を配
合してもよい。 化合物（）を医薬の中間体として用いる場合
は、適宜な化学変換、例えば置換基の変換，保護
基の導入などによつてその目的が達成される。 化合物（）を含有する上記製剤を成人に投与
する場合、通常50mg〜10ｇの日用量で１日１〜４
回経口または非経口的に投与する。しかし、患者
の年令，病状，病歴などに応じて適宜増減して投
与することが望ましい。 次に、参考例，実施例および試験例によつて、
本発明をさらに詳細に説明する。ここで、参考例
は特定出発原料の製造法を、実施例は化合物
（）の製造例を、また試験例は化合物（）の
薬理効果を、それぞれ示したものである。 参考例 ヒドロキソン酸（）の製造 アラントイン36.0ｇ（0.228モル）と12％水酸
化カリウム水溶液180mlの混合物に、10℃以下に
冷却し撹拌しながら過マンガン酸カリウム23.0ｇ
（0.41モル）を水540mlに溶かした溶液を滴下す
る。滴下後12％水酸化カリウム水溶液126mlを加
え、３〜４時間撹拌を続ける。さらにエタノール
120mlを加え一夜放置後、反応混合物から不溶物
を別し、液に酢酸42ml加える。析出する結晶
を取し乾燥するとアラントキサン酸カリウム
26.0ｇ（58％）が得られた。次にアラントキサン
酸カリウム10.0ｇ（0.051モル）と水700mlの混合
物に、室温で撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム
11.4ｇ（0.30モル）を加え、１時間撹拌を続け
る。さらに60〜65℃で１時間撹拌後、温時過
し、液に濃塩酸30mlを加える。析出した結晶
を、取して水洗・乾燥することによりヒドロキ
ソン酸（）6.2ｇ（76％）を得た。融点300℃以
上（分解）。 実施例１ ８−メチルアラントイン ヒドロキソン酸（）2.2ｇ（0.014モル）をピ
リジン20mlに加え、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド2.9ｇ（0.014モル）を10℃以下で
加えた後、塩酸モノメチルアミン1.0ｇ（0.014モ
ル）を加えて10℃以下で２日間撹拌した。反応液
を過し液を減圧濃縮した後、メタノールで再
結晶を行い、標題化合物0.9ｇを得た。収率38％。 融点（分解点） 266〜267℃ 元素分析値 （C5H8N4O3） 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 34.88 34.89 Ｈ 4.68 4.70 Ｎ 32.54 32.40 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1725，1700，1660 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 2.60（3H，二重線，CH3），4.58（1H，三重
線，CH），7.63（3H，幅広い一重線，NH×
３），9.10（1H，幅広い一重線，NH） 実施例２ ８−ブチルアラントイン ヒドロキソン酸（）2.2ｇ（0.014モル）をピ
リジン20mlに加えＮ，N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド2.9ｇ（0.014モル）を10℃以下で加
え、更にｎ−ブチルアミン1.0ｇ（0.014モル）を
加えて室温で２日間撹拌した。反応液に水40mlお
よびクロロホルム40mlを加えてよく振盪した。分
離した水層部を更にクロロホルム40mlで洗浄した
後、減圧で濃縮した。析出した結晶に水20mlとメ
タノール80mlを加え加熱溶解後過して液を冷
却すると標題化合物0.8ｇが得られた。収率25％。 融点（分解点） 260℃以上（250℃で褐変） 元素分析値 （C8H14N4O3・H2O 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 41.37 41.77 Ｈ 6.94 6.98 Ｎ 24.12 24.27 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1735，1685，1655 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 0.67（3H，三重線，CH3），0.7−1.9（4H，多
重線，CH2×２），2.78（3H，三重線，
CH2），4.37（1H，一重線，CH），7.03（3H，
幅広い一重線，NH×３）。 実施例３ ８−シクロヘキシルアラントイン 実施例２のｎ−ブチルアミンの代わりにシクロ
ヘキシルアミン1.4ｇ（0.014モル）を用いて同様
に反応後処理し、標題化合物1.6ｇを得た。収率
41％。 融点（分解点） 273〜274℃ 元素分析値 （C10H16N4O3・2H2O） 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 43.47 43.94 Ｈ 7.30 7.42 Ｎ 20.28 20.19 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1710，1685 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 1.7〜2.1（10H，多重線，CH2×５），4.33
（1H，一重線，CH），6.90（3H，幅広い一重
線，NH×３），8.83（1H，幅広い一重線，
NH）。 実施例４８−（2′−ヒドロキシエチル）アラント
イン 実施例２のｎ−ブチルアミンの代わりにモノエ
タノールアミン0.85ｇ（0.014モル）を用いて同
様に反応後処理し、標題化合物2.2ｇを得た。収
率71％。 融点（分解点） 204〜205℃ 元素分析値 （C6H10N4O4・H2O） 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 32.72 32.66 Ｈ 5.49 5.63 Ｎ 25.44 25.70 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1735，1685，1655 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 2.80および3.53（各2H，各三重線，CH2×
２），4.32（1H，一重線，CH）。 実施例５８−（3′−ヒドロキシプロピル）アラン
トイン 実施例２のｎ−ブチルアミンの代わりにｎ−プ
ロパノールアミン1.05ｇ（0.014モル）を用いて
同様に反応後処理し、標題化合物2.0ｇを得た。
収率61％。 融点（分解点） 191〜192℃ 元素分析値 （C7H12N4O4・H2O） 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 35.89 35.28 Ｈ 6.02 6.18 Ｎ 23.92 23.73 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1720，1680，1640 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 1.4〜2.0（2H，多重線，CH2），2.83および
3.45（各2H，各三重線，CH2×２），4.35
（1H，一重線，CH）。 実施例６８−（2′−ヒドロキシプロピル）アラン
トイン 実施例２のｎ−ブチルアミンの代わりにｉ−プ
ロパノールアミン1.05ｇ（0.014モル）を用いて
同様に反応後処理し、標題化合物1.8ｇを得た。
収率55％。 融点（分解点） 246〜248℃ 元素分析値 （C7H12N4O4・3/2H2O） 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 34.57 34.90 Ｈ 6.17 6.19 Ｎ 23.04 23.32 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1735，1690，1660 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 1.08（3H，二重線，CH3），2.4〜3.1（2H，多
重線，CH2），3.68（1H，多重線，CH），4.23
（1H，一重線，CH）。 実施例７８−（2′−ヒドロキシブチル）アラント
イン 実施例２のｎ−ブチルアミンの代わりに１−ア
ミノ−２−ブタノール1.25ｇ（0.014モル）を用
いて同様に反応後処理し、標題化合物1.8ｇを得
た。収率52％。 融点（分解点） 247〜248.5℃ 元素分析値 （C8H14N4O4・3/2H2O） 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 37.35 37.17 Ｈ 6.61 6.78 Ｎ 21.78 21.53 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1735，1685，1655 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 0.6〜1.7（5H，多重線，CH2CH3），2.4〜3.1
（2H，多重線，CH2），3.50（1H，多重線，
CH），4.37（1H，一重線，CH）。 実施例８８−エトキシカルボニルメチルアラント
イン 実施例１の塩酸メチルアミンの代わりに塩酸グ
リシンエチルエステル2.0ｇ（0.014モル）を用い
て同様に反応後処理し、標題化合物1.6ｇを得た。
収率47％。 融点（分解点） 242〜243℃ 元素分析値 （C8H12N4O5） 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 39.34 39.09 Ｈ 4.95 4.90 Ｎ 22.94 22.47 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1725，1695，1640 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 1.20（3H，三重線，CH3），3.83（2H，二重
線，CH2），4.08（2H，四重線，CH2），4.70
（1H，三重線，CH），7.75（2H，幅広い一重
線，NH×２），8.25（1H，三重線，NH），
9.17（1H，幅広い一重線，NH）。 実施例９ ８−フエニルアラントイン 実施例１の塩酸メチルアミンの代わりにアニリ
ン1.3ｇ（0.014モル）を用いて同様に反応後処理
し、標題化合物1.6ｇを得た。収率41％。 融点（分解点） 267〜269℃ 元素分析値 （C10H10N4O3・H2O） 理論値（％） 分析値（％） Ｎ 22.21 22.34 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1720，1680 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 4.83（1H，幅広い一重線，CH），6.5〜8.2
（7H，多重線，NH×２およびArH），9.23
および9.90（各1H，各幅広い一重線，NH×
２）。 実施例10８−（1′−ヒドロキシメチルプロピル）
アラントイン 化合物（）2.2ｇを用いて、かつ、実施例２
のｎ−ブチルアミンのかわりに１−ヒドロキシ−
２−アミノブタン1.25ｇを用いて同様に反応後処
理し、標題化合物1.6ｇ（49.8％）を得た。 融点（分解点） 215℃ 元素分析値 （C8H14N4O4・H2O） 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 38.70 38.86 Ｈ 6.49 6.54 Ｎ 22.56 22.56 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1730，1680，1650 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 0.5〜1.9（5H，多重線，CH2CH3），2.6〜3.8
（3H，多重線，CHおよびCH2），4.37（1H，
一重線，CH）。 実施例11８−（4′−ヒドロキシブチル）アラント
イン 化合物（）6.4ｇを用いて、かつ、実施例２
のｎ−ブチルアミンのかわりに１−ヒドロキシ−
４−アミノブタン3.6ｇを用いて同様に反応後処
理し、標題化合物6.4ｇ（69.6％）を得た。 融点（分解点） 203℃ 元素分析値 （C8H14N4O4・H2O） 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 38.70 38.69 Ｈ 6.49 6.51 Ｎ 22.56 22.32 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1730，1685，1655 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 1.1〜1.9（4H，多重線，CH2×２），2.5〜3.6
（4H，多重線，CH2×２），4.33（1H，一重
線，CH）。 実施例12８−（1′，1′−ジメチル−2′−ヒドロキ
シ）アラントイン 化合物（）2.2ｇを用いて、かつ実施例２の
ｎ−ブチルアミンの代りに、２−アミノ−２−メ
チル−１−プロパノール1.25ｇ（0.014モル）を
用いて同様に反応させた後処理し、標題化合物
1.7ｇを得た。収率49％。 融点 300℃以上（分解） 元素分析値 （C8H14N4O4・H2O 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 38.70 38.63 Ｈ 6.50 6.57 Ｎ 22.57 22.68 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 1.17（6H，一重線，CH3×２），3.31（2H，一
重線，CH2），4.27（1H，一重線，CH）。 実施例13 ８−（ｎ−オクチル）アラントイン 化合物（）2.2ｇを用いて、かつ実施例１の
ｎ−ブチルアミンの代りにｎ−オクチルアミン
1.8ｇ（0.014モル）を用いて同様に反応を行つた
後処理し、標題化合物1.2ｇを得た。収率30％。 融点 288.8℃（分解） 元素分析値 C12H22N4O3・H2O 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 49.98 50.36 Ｈ 8.39 8.77 Ｎ 19.43 18.15 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 0.6〜1.9（15H，多重線，CH2×６および
CH3），2.5〜3.0（2H，多重線，CH2），4.33
（1H，一重線，CH）。 実施例14 ８−（2′−エトキシカルボニルエチル）
アラントイン 化合物（）2.2ｇを用い、かつ実施例１の塩
酸モノメチルアミンの代りにβ−アラニンエチル
エステル・塩酸塩2.15ｇ（0.014モル）を用いて
同様に反応を行つた後処理し、標題化合物1.96ｇ
を得た。収率54％。 融点 245℃ 元素分析値 C9H14N4O5 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 41.86 41.56 Ｈ 5.46 5.46 Ｎ 21.97 21.93 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 1.18（3H，三重線，CH3），4.04（2H，四重
線，OCH2），4.60（1H，三重線，CH）。 試験例 アスピリン胃障害に対する抑制作用 １ 試験法 実験動物としては、絶食させたddy系雄性マウ
ス（５週令，体重22〜26ｇ）を使用した。胃障害
発生薬物としては、アスピリン100mg／Kgまたは
200mg／Kg（１％アラビアゴム溶液で懸濁）を用
いた。検体としては、それぞれ投与容量が0.05
ml／10ｇとなるように１％アラビアゴム溶液に懸
濁調製したものをアスピリンと同時投与し、その
3.5時間後に１％トリパンブル−溶液（生理食塩
水に溶解）0.1ml／10ｇを尾静脈に投与し、静注
30分後に動物を致死せしめて胃を摘出した。胃は
５％ホルマリン溶液で３分間固定後大彎に沿つて
切開し、実体顕微鏡下に発生した障害の面積（長
径×短径）を測定し、障害強度の指標とした。 ２ 結果 アスピリンのみを投与した場合をコントロール
とし、実施例１〜９の化合物、およびアルジオキ
サの胃障害抑制作用を表１および表２に示した。 表１および表２から理解されるように、本発明
化合物は優れた抑制作用を示す。
は、抗消化性潰瘍剤，創傷治療剤等として知られ
ている。その作用は、緩和でかつ副作用が極めて
少ないことから臨床上重用されているが、比較的
投与量が多く、また水に対する溶解性が低いこと
から、これらに代わるべき新たな化合物の出現が
要望されている。 本発明者らは、上記技術状況に鑑み鋭意研究を
行い、各種の新規アラントイン誘導体を合成し、
得られた化合物についてさらに検討を重ねた結
果、本発明を完成させるに到つた。 すなわち、本発明は一般式（） （但し、式中Ｒは低級アルキル基，シクロアル
キル基またはアリール基を表わし、該低級アルキ
ル基は水酸基またはアルコキシカルボニル基で置
換されていてもよい）で示されるアラントイン誘
導体に関するものである。 上記Ｒで示される低級アルキル基は、炭素数１
ないし８の直鎖または分枝した低級アルキル基で
あり、その例としては、メチル基，エチル基，ｎ
−またはｉ−プロピル基，ｎ−，ｉ−，sec−ま
たはｔ−ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘ
プチル基，オクチル基などが挙げられる。該低級
アルキル基は水酸基またはアルコキシカルボニル
基で置換されていてもよく、それらの置換位置と
しては、特に限定されるものではなく任意の位置
が選択される。上記アルコキシカルボニル基を構
成するアルコキシ部分は、炭素数１ないし８の直
鎖または分枝した低級アルキル基と酸素原子とか
らなる低級アルコキシ基であり、具体的にはメト
キシ基，エトキシ基，プロピルオキシ基，ブチル
オキシ基，ペンチルオキシ基，ヘキシルオキシ
基，ヘプチルオキシ基，オクチルオキシ基などが
挙げられる。 上記Ｒで示されるシクロアルキル基は、炭素数
３ないし８のシクロアルキル基であり、その例と
しては、シクロプロピル基，シクロブチル基，シ
クロペンチル基，シクロヘキシル基，シクロヘプ
チル基，シクロオクチル基などが挙げられる。 上記Ｒで示されるアリール基は炭素数６ないし
10の芳香族炭化水素環であり、その例としては、
フエニル基，ナフチル基などが挙げられる。 本発明の具体的化合物としては、次のものを例
示することができる。 ８−メチルアラントイン ８−ブチルアラントイン ８−シクロヘキシルアラントイン ８−（2′−ヒドロキシエチル）アラントイン ８−（3′−ヒドロキシプロピル）アラントイ
ン ８−（2′−ヒドロキシプロピル）アラントイ
ン ８−（2′−ヒドロキシブチル）アラントイン ８−エトキシカルボニルメチルアラントイン ８−フエニルアラントイン ８−（1′−ヒドロキシメチルプロピル）アラ
ントイン ８−（4′−ヒドロキシブチル）アラントイン なお、本発明化合物（）は、種々のアルカリ
土族原子またはアルミニウム族原子の水酸化物な
いしハロゲン化物と反応して容易にその塩ないし
付加体を形成する。従つて、該塩ないし付加体も
また本発明に属するものである。その代表的な例
としては、化合物（）のアルミニウムジヒドロ
キシ体，アルミニウムクロロヒドロキシ体などが
挙げられる。 本発明化合物（）の製造に際しては、種々の
化学的方法を採用できるが、その代表的な方法は
次の化学式で示すことができる。 （但し、式中Ｒは前記定義と同一であり、Ｘは
ハロゲン原子を表わす） (i) 工程による方法 本工程は化合物（）とアミン（Ｒ−NH2）
とを適宜な方法で縮合させるものであり、該縮合
方法としては、ペプチド合成化学の分野における
公知の合成手段を採用することができる。たとえ
ば、DCC法，酸無水物法，クロライド法，アジ
ド法，活性エステル法，カルボジイミダゾール
法，DCC／HONB法，NCA法などが挙げられ
る。具体的には、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（DCC法）またはその誘導体，Ｎ
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−
ジヒドロキノリン（EEDQ）などの縮合剤を用い
る方法が代表的であり、かつ好適に採用されるこ
とが多い。 本縮合反応を行う前に、それ自体公知の手段に
よつて原料の反応に関与しない水酸基などを保護
したり、また反応に関与するカルボキシル基，ア
ミノ基を活性化させてもよい。 本縮合反応は通常用いられる溶媒中で適宜行う
ことができ、かかる溶媒としては、たとえばジメ
チルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，クロ
ロホルム，ジオキサン，ジクロルメタン，酢酸エ
チルあるいはこれらの適宜の混合物が使用され
る。反応は一般に、−10℃〜＋20℃程度の範囲の
温度で行われ、この場合、10分〜72時間で反応が
終了する。 なお、工程で示すように化合物（）はアラ
ントイン（）より公知の方法を改良した手段に
より容易に得ることができる（参考例参照）。 (ii) 工程による方法 本工程はアラントイン（）とハライド（Ｒ−
Ｘ）を適宜な塩基触媒の存在ないし不存在のもと
に反応させるものであり、該反応方法としては、
公知のＮ−アルキル化手段を採用することができ
る。たとえば、上記塩基触媒の例としては、炭酸
カリウム，水酸化ナトリウムなどの無機塩基ある
いはトリエチルアミン，ピリジンなどの有機塩基
が挙げられる。 本反応では、一般に溶媒が使用され、かかる溶
媒としては反応に直接関与しないものが選択され
る。また、反応温度は−10℃〜＋70℃程度であ
り、反応時間は0.5〜72時間程度である。 上記ハライド（Ｒ−Ｘ）としては、Ｘのハロゲ
ン原子の変化によりクロライド，ブロマイドまた
はヨーダイドが用いられるが、この様なハライド
の代わりに、Ｘがトシルオキシ，メシルオキシな
どのスルホニルオキシ基である試薬を用いること
もできる。 本反応を行う前に、自体公知の手段によつて原
料の反応に関与しない水酸基などを保護しておい
てもよい。 以上の合成方法(i)および(ii)によつて生成した目
的化合物は、自体公知の分離精製手段（例：分
配，抽出，カラムクロマトグラフイー，再結晶）
によつて反応液から単離することができる。かく
して得られた本発明化合物（）は文献未知のた
め、種々の分析・解析手段（機器分析データ，元
素分析，クロマトグラフイーなど）によつてそれ
らの構造を明らかにしたものである。 なお、上記製造法に従えば、本発明化合物
（）のみならず種々の８置換アラントイン誘導
体、例えばハロゲン原子，水酸基，アルコキシ
基，アルキル基，ニトロ基，アミノ基などで置換
されたシクロアルキル基ないしアリール基置換
体，ハロゲン原子，アルコキシ基，アミノ基，ヒ
ドロキシカルボニル基，アリール基，シクロアル
キル基などで置換された低級アルキル基置換体を
も製造し得る。 本発明化合物（）は、医薬または医薬の中間
体として有用である。すなわち、本発明化合物の
ある種のものは抗消化性潰瘍作用ないし胃障害抑
制作用，皮膚保護作用，皮膚疾患ないし外傷治療
作用などを示すので医薬として用いることがで
き、また他の種のものは医薬の合成中間体として
用いることができる。 化合物（）を医薬として用いる場合は、ヒト
または動物に経口的または非経口的に投与する
か、あるいは外皮または粘膜上に適用することに
よつて成される。たとえば、化合物（）にデン
プン，シヨ糖，乳糖，セルロース類，ステアリン
酸マグネシウムなどの希釈剤，滑択剤，賦形剤，
崩壊剤などの製剤学上常用される物質から選択さ
れたものを添加し成形することによつて錠剤，散
剤，カプセル剤，顆粒剤，トローチ，バツカル，
坐剤などの固型製剤が得られ、これらを適宜な投
与経路で投与することができる。また、蒸留水，
アルコール類，グリコール類，界面活性剤などの
製剤学上常用される物質から選択されたものに溶
解ないし分散させて注射剤，シロツプ剤などの液
剤が得られ、これらを適宜な投与経路で投与する
ことができる。さらに、適宜な油状物質，界面活
性剤，アルコール類などに分散させて軟膏の形態
とするか、あるいはデンプン，タルク，炭酸マグ
ネシウム，水酸化アルミニウムなどを添加し外用
剤とすることもできる。また上記軟膏ないし外用
散剤の製法に準じて化粧品類に化合物（）を配
合してもよい。 化合物（）を医薬の中間体として用いる場合
は、適宜な化学変換、例えば置換基の変換，保護
基の導入などによつてその目的が達成される。 化合物（）を含有する上記製剤を成人に投与
する場合、通常50mg〜10ｇの日用量で１日１〜４
回経口または非経口的に投与する。しかし、患者
の年令，病状，病歴などに応じて適宜増減して投
与することが望ましい。 次に、参考例，実施例および試験例によつて、
本発明をさらに詳細に説明する。ここで、参考例
は特定出発原料の製造法を、実施例は化合物
（）の製造例を、また試験例は化合物（）の
薬理効果を、それぞれ示したものである。 参考例 ヒドロキソン酸（）の製造 アラントイン36.0ｇ（0.228モル）と12％水酸
化カリウム水溶液180mlの混合物に、10℃以下に
冷却し撹拌しながら過マンガン酸カリウム23.0ｇ
（0.41モル）を水540mlに溶かした溶液を滴下す
る。滴下後12％水酸化カリウム水溶液126mlを加
え、３〜４時間撹拌を続ける。さらにエタノール
120mlを加え一夜放置後、反応混合物から不溶物
を別し、液に酢酸42ml加える。析出する結晶
を取し乾燥するとアラントキサン酸カリウム
26.0ｇ（58％）が得られた。次にアラントキサン
酸カリウム10.0ｇ（0.051モル）と水700mlの混合
物に、室温で撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム
11.4ｇ（0.30モル）を加え、１時間撹拌を続け
る。さらに60〜65℃で１時間撹拌後、温時過
し、液に濃塩酸30mlを加える。析出した結晶
を、取して水洗・乾燥することによりヒドロキ
ソン酸（）6.2ｇ（76％）を得た。融点300℃以
上（分解）。 実施例１ ８−メチルアラントイン ヒドロキソン酸（）2.2ｇ（0.014モル）をピ
リジン20mlに加え、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド2.9ｇ（0.014モル）を10℃以下で
加えた後、塩酸モノメチルアミン1.0ｇ（0.014モ
ル）を加えて10℃以下で２日間撹拌した。反応液
を過し液を減圧濃縮した後、メタノールで再
結晶を行い、標題化合物0.9ｇを得た。収率38％。 融点（分解点） 266〜267℃ 元素分析値 （C5H8N4O3） 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 34.88 34.89 Ｈ 4.68 4.70 Ｎ 32.54 32.40 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1725，1700，1660 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 2.60（3H，二重線，CH3），4.58（1H，三重
線，CH），7.63（3H，幅広い一重線，NH×
３），9.10（1H，幅広い一重線，NH） 実施例２ ８−ブチルアラントイン ヒドロキソン酸（）2.2ｇ（0.014モル）をピ
リジン20mlに加えＮ，N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド2.9ｇ（0.014モル）を10℃以下で加
え、更にｎ−ブチルアミン1.0ｇ（0.014モル）を
加えて室温で２日間撹拌した。反応液に水40mlお
よびクロロホルム40mlを加えてよく振盪した。分
離した水層部を更にクロロホルム40mlで洗浄した
後、減圧で濃縮した。析出した結晶に水20mlとメ
タノール80mlを加え加熱溶解後過して液を冷
却すると標題化合物0.8ｇが得られた。収率25％。 融点（分解点） 260℃以上（250℃で褐変） 元素分析値 （C8H14N4O3・H2O 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 41.37 41.77 Ｈ 6.94 6.98 Ｎ 24.12 24.27 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1735，1685，1655 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 0.67（3H，三重線，CH3），0.7−1.9（4H，多
重線，CH2×２），2.78（3H，三重線，
CH2），4.37（1H，一重線，CH），7.03（3H，
幅広い一重線，NH×３）。 実施例３ ８−シクロヘキシルアラントイン 実施例２のｎ−ブチルアミンの代わりにシクロ
ヘキシルアミン1.4ｇ（0.014モル）を用いて同様
に反応後処理し、標題化合物1.6ｇを得た。収率
41％。 融点（分解点） 273〜274℃ 元素分析値 （C10H16N4O3・2H2O） 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 43.47 43.94 Ｈ 7.30 7.42 Ｎ 20.28 20.19 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1710，1685 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 1.7〜2.1（10H，多重線，CH2×５），4.33
（1H，一重線，CH），6.90（3H，幅広い一重
線，NH×３），8.83（1H，幅広い一重線，
NH）。 実施例４８−（2′−ヒドロキシエチル）アラント
イン 実施例２のｎ−ブチルアミンの代わりにモノエ
タノールアミン0.85ｇ（0.014モル）を用いて同
様に反応後処理し、標題化合物2.2ｇを得た。収
率71％。 融点（分解点） 204〜205℃ 元素分析値 （C6H10N4O4・H2O） 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 32.72 32.66 Ｈ 5.49 5.63 Ｎ 25.44 25.70 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1735，1685，1655 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 2.80および3.53（各2H，各三重線，CH2×
２），4.32（1H，一重線，CH）。 実施例５８−（3′−ヒドロキシプロピル）アラン
トイン 実施例２のｎ−ブチルアミンの代わりにｎ−プ
ロパノールアミン1.05ｇ（0.014モル）を用いて
同様に反応後処理し、標題化合物2.0ｇを得た。
収率61％。 融点（分解点） 191〜192℃ 元素分析値 （C7H12N4O4・H2O） 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 35.89 35.28 Ｈ 6.02 6.18 Ｎ 23.92 23.73 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1720，1680，1640 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 1.4〜2.0（2H，多重線，CH2），2.83および
3.45（各2H，各三重線，CH2×２），4.35
（1H，一重線，CH）。 実施例６８−（2′−ヒドロキシプロピル）アラン
トイン 実施例２のｎ−ブチルアミンの代わりにｉ−プ
ロパノールアミン1.05ｇ（0.014モル）を用いて
同様に反応後処理し、標題化合物1.8ｇを得た。
収率55％。 融点（分解点） 246〜248℃ 元素分析値 （C7H12N4O4・3/2H2O） 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 34.57 34.90 Ｈ 6.17 6.19 Ｎ 23.04 23.32 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1735，1690，1660 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 1.08（3H，二重線，CH3），2.4〜3.1（2H，多
重線，CH2），3.68（1H，多重線，CH），4.23
（1H，一重線，CH）。 実施例７８−（2′−ヒドロキシブチル）アラント
イン 実施例２のｎ−ブチルアミンの代わりに１−ア
ミノ−２−ブタノール1.25ｇ（0.014モル）を用
いて同様に反応後処理し、標題化合物1.8ｇを得
た。収率52％。 融点（分解点） 247〜248.5℃ 元素分析値 （C8H14N4O4・3/2H2O） 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 37.35 37.17 Ｈ 6.61 6.78 Ｎ 21.78 21.53 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1735，1685，1655 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 0.6〜1.7（5H，多重線，CH2CH3），2.4〜3.1
（2H，多重線，CH2），3.50（1H，多重線，
CH），4.37（1H，一重線，CH）。 実施例８８−エトキシカルボニルメチルアラント
イン 実施例１の塩酸メチルアミンの代わりに塩酸グ
リシンエチルエステル2.0ｇ（0.014モル）を用い
て同様に反応後処理し、標題化合物1.6ｇを得た。
収率47％。 融点（分解点） 242〜243℃ 元素分析値 （C8H12N4O5） 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 39.34 39.09 Ｈ 4.95 4.90 Ｎ 22.94 22.47 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1725，1695，1640 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 1.20（3H，三重線，CH3），3.83（2H，二重
線，CH2），4.08（2H，四重線，CH2），4.70
（1H，三重線，CH），7.75（2H，幅広い一重
線，NH×２），8.25（1H，三重線，NH），
9.17（1H，幅広い一重線，NH）。 実施例９ ８−フエニルアラントイン 実施例１の塩酸メチルアミンの代わりにアニリ
ン1.3ｇ（0.014モル）を用いて同様に反応後処理
し、標題化合物1.6ｇを得た。収率41％。 融点（分解点） 267〜269℃ 元素分析値 （C10H10N4O3・H2O） 理論値（％） 分析値（％） Ｎ 22.21 22.34 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1720，1680 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 4.83（1H，幅広い一重線，CH），6.5〜8.2
（7H，多重線，NH×２およびArH），9.23
および9.90（各1H，各幅広い一重線，NH×
２）。 実施例10８−（1′−ヒドロキシメチルプロピル）
アラントイン 化合物（）2.2ｇを用いて、かつ、実施例２
のｎ−ブチルアミンのかわりに１−ヒドロキシ−
２−アミノブタン1.25ｇを用いて同様に反応後処
理し、標題化合物1.6ｇ（49.8％）を得た。 融点（分解点） 215℃ 元素分析値 （C8H14N4O4・H2O） 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 38.70 38.86 Ｈ 6.49 6.54 Ｎ 22.56 22.56 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1730，1680，1650 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 0.5〜1.9（5H，多重線，CH2CH3），2.6〜3.8
（3H，多重線，CHおよびCH2），4.37（1H，
一重線，CH）。 実施例11８−（4′−ヒドロキシブチル）アラント
イン 化合物（）6.4ｇを用いて、かつ、実施例２
のｎ−ブチルアミンのかわりに１−ヒドロキシ−
４−アミノブタン3.6ｇを用いて同様に反応後処
理し、標題化合物6.4ｇ（69.6％）を得た。 融点（分解点） 203℃ 元素分析値 （C8H14N4O4・H2O） 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 38.70 38.69 Ｈ 6.49 6.51 Ｎ 22.56 22.32 赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr） 1730，1685，1655 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 1.1〜1.9（4H，多重線，CH2×２），2.5〜3.6
（4H，多重線，CH2×２），4.33（1H，一重
線，CH）。 実施例12８−（1′，1′−ジメチル−2′−ヒドロキ
シ）アラントイン 化合物（）2.2ｇを用いて、かつ実施例２の
ｎ−ブチルアミンの代りに、２−アミノ−２−メ
チル−１−プロパノール1.25ｇ（0.014モル）を
用いて同様に反応させた後処理し、標題化合物
1.7ｇを得た。収率49％。 融点 300℃以上（分解） 元素分析値 （C8H14N4O4・H2O 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 38.70 38.63 Ｈ 6.50 6.57 Ｎ 22.57 22.68 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 1.17（6H，一重線，CH3×２），3.31（2H，一
重線，CH2），4.27（1H，一重線，CH）。 実施例13 ８−（ｎ−オクチル）アラントイン 化合物（）2.2ｇを用いて、かつ実施例１の
ｎ−ブチルアミンの代りにｎ−オクチルアミン
1.8ｇ（0.014モル）を用いて同様に反応を行つた
後処理し、標題化合物1.2ｇを得た。収率30％。 融点 288.8℃（分解） 元素分析値 C12H22N4O3・H2O 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 49.98 50.36 Ｈ 8.39 8.77 Ｎ 19.43 18.15 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 0.6〜1.9（15H，多重線，CH2×６および
CH3），2.5〜3.0（2H，多重線，CH2），4.33
（1H，一重線，CH）。 実施例14 ８−（2′−エトキシカルボニルエチル）
アラントイン 化合物（）2.2ｇを用い、かつ実施例１の塩
酸モノメチルアミンの代りにβ−アラニンエチル
エステル・塩酸塩2.15ｇ（0.014モル）を用いて
同様に反応を行つた後処理し、標題化合物1.96ｇ
を得た。収率54％。 融点 245℃ 元素分析値 C9H14N4O5 理論値（％） 分析値（％） Ｃ 41.86 41.56 Ｈ 5.46 5.46 Ｎ 21.97 21.93 核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6） 1.18（3H，三重線，CH3），4.04（2H，四重
線，OCH2），4.60（1H，三重線，CH）。 試験例 アスピリン胃障害に対する抑制作用 １ 試験法 実験動物としては、絶食させたddy系雄性マウ
ス（５週令，体重22〜26ｇ）を使用した。胃障害
発生薬物としては、アスピリン100mg／Kgまたは
200mg／Kg（１％アラビアゴム溶液で懸濁）を用
いた。検体としては、それぞれ投与容量が0.05
ml／10ｇとなるように１％アラビアゴム溶液に懸
濁調製したものをアスピリンと同時投与し、その
3.5時間後に１％トリパンブル−溶液（生理食塩
水に溶解）0.1ml／10ｇを尾静脈に投与し、静注
30分後に動物を致死せしめて胃を摘出した。胃は
５％ホルマリン溶液で３分間固定後大彎に沿つて
切開し、実体顕微鏡下に発生した障害の面積（長
径×短径）を測定し、障害強度の指標とした。 ２ 結果 アスピリンのみを投与した場合をコントロール
とし、実施例１〜９の化合物、およびアルジオキ
サの胃障害抑制作用を表１および表２に示した。 表１および表２から理解されるように、本発明
化合物は優れた抑制作用を示す。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （但し、式中Ｒは低級アルキル基，シクロアル
キル基またはアリール基を表わし、該低級アルキ
ル基は水酸基またはアルコキシカルボニル基で置
換されていてもよい） で示されるアラントイン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14391683A JPS6036463A (ja) | 1983-08-08 | 1983-08-08 | アラントイン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14391683A JPS6036463A (ja) | 1983-08-08 | 1983-08-08 | アラントイン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6036463A JPS6036463A (ja) | 1985-02-25 |
| JPH0417191B2 true JPH0417191B2 (ja) | 1992-03-25 |
Family
ID=15350074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14391683A Granted JPS6036463A (ja) | 1983-08-08 | 1983-08-08 | アラントイン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6036463A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3752077B2 (ja) * | 1998-05-11 | 2006-03-08 | 住友化学株式会社 | オキソン酸カリウムの製造方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5935398B2 (ja) * | 1977-01-31 | 1984-08-28 | 株式会社パ−マケム・アジア | 新規なヒダントイン誘導体 |
-
1983
- 1983-08-08 JP JP14391683A patent/JPS6036463A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6036463A (ja) | 1985-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| MXPA06004076A (es) | Proceso para la preparacion de compuestos de aminocrotonilo. | |
| KR20040027878A (ko) | 아미딘 유도체의 제조 방법 | |
| KR900003368B1 (ko) | 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법 | |
| JPH08337584A (ja) | 縮合六環式アミノ化合物、これを含有する医薬及びその製法 | |
| DE69021101T2 (de) | Imidazochinolon-Derivate. | |
| JP2002516329A (ja) | Ｇ−ｃｓｆ模倣物 | |
| GB2073752A (en) | 2,6-diaminobularines | |
| US4127574A (en) | 4-Hydroxy-3-sulfonyl-quinolin-2(1H)-ones | |
| JPH0859621A (ja) | 置換キノリン誘導体、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
| EP0009608B1 (en) | N-phenethylacetamide compounds, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them | |
| JPS6222771A (ja) | ５−置換−６−アミノピリミジン誘導体、組成物および使用 | |
| JPH0417191B2 (ja) | ||
| CZ174397A3 (en) | Use of xanthine derivatives for preparing a medicament for treating and prophylaxis of shock diseases, novel xanthine derivatives and process of their preparation | |
| RU2075477C1 (ru) | 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью | |
| JPS61126082A (ja) | アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| CA1140124A (en) | Process for the preparation of nitrogen bridgehead condensed pyrimidine compounds, the salt, hydrates and isomers thereof, certain representatives of the compounds prepared and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2875605B2 (ja) | ３―エキソメチレンピロロ［２，１―ｂ］チアゾール誘導体 | |
| KR920008168B1 (ko) | 피리미도이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| US5633255A (en) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminoquinoxaline derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| JP3006925B2 (ja) | ピラゾロキノリン誘導体 | |
| JP3068175B2 (ja) | イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体 | |
| JPS63216867A (ja) | 糖ラクタム誘導体及びそれを含有する抗炎症剤 | |
| EP0508347A1 (en) | 5,7-Dihydroxy-2-methyl-8-[4-(3-hydroxy-1-(1-propyl)) piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use |