JPH0417196B2 - - Google Patents
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Classifications
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規な７−デアザプリン誘導体に関
する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Technical Field The present invention relates to novel 7-deazapurine derivatives.
背景技術
本発明と同一の骨格を有する天然のＱ塩基類
（例、Ｑ塩基、PreQ1塩基）は、特定のtRNA
（tRNATyr、tRNAHis、tRNAAspおよびtRNAAsn）
の構成成分として、広く生物界に分布しており、
上記tRNAのアンチコドンの第一字目に位置し、
直接mRNAからの遺伝情報を認識し蛋白質合成
に関与する重要な生物学的意義を有している。特
に最近の生化学的基礎研究の進展にともない、
種々のtRNAの構造解析や生命現象における役割
の解明が急速に進み、癌細胞と正常細胞との間に
おけるtRNAの差異が明らかになつてきた。その
差異の１つは、癌細胞では、Ｑ塩基のtRNA前駆
体への取り込みが完全ではなく、常にＱ欠損
tRNAが存在することである。又、外部よりＱ塩
基を与えることにより、Ｑ欠損tRNAはＱ塩基を
所定の位置（アンチコドンの第一字目）に取り込
み正常なtRNAになること、さらにＱ塩基の取り
込みは一般の正常細胞には認められず癌細胞に特
異的であることが観察されている〔西村暹、代
謝、vol.17，臨時増刊号「癌80」p127〜136
（1980）〕。BACKGROUND ART Natural Q bases (e.g., Q base, PreQ 1 base) having the same skeleton as the present invention can be used for specific tRNA
(tRNA Tyr , tRNA His , tRNA Asp and tRNA Asn )
It is widely distributed throughout the living world as a constituent of
Located at the first character of the anticodon of the above tRNA,
It has important biological significance as it directly recognizes genetic information from mRNA and is involved in protein synthesis. Especially with the recent progress in basic biochemical research,
Structural analysis of various tRNAs and elucidation of their roles in biological phenomena have progressed rapidly, and the differences between tRNAs between cancer cells and normal cells have become clear. One of the differences is that in cancer cells, the incorporation of the Q base into the tRNA precursor is not complete, and Q bases are always deficient.
The presence of tRNA. Furthermore, by externally supplying the Q base, the Q-deficient tRNA will incorporate the Q base into a predetermined position (the first letter of the anticodon) and become a normal tRNA. It has been observed that it is specific to cancer cells [Akira Nishimura, Metabolism, vol. 17 , special issue ``Cancer 80'' p127-136
(1980)].
発明の開示
本発明者らは、Ｑ塩基類と同一の骨格を有する
７−デアザプリン誘導体について種々検索したと
ころ、Ｃ−７位にＱ塩基類よりも炭素数が１つ伸
びた２−アミノエチル基または２−置換アミノエ
チル基を持つ７−デアザグアニン類が新規化合物
であり、かつtRNA前駆体へ効率よく取り込まれ
優れた抗腫瘍作用を示すことを見い出し、さらに
研究を重ねた結果、本発明を完成した。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors conducted various searches for 7-deazapurine derivatives having the same skeleton as the Q bases, and found that a 2-aminoethyl group with one carbon number longer than the Q bases was found at the C-7 position. It was also discovered that 7-deazaguanines having a 2-substituted aminoethyl group are novel compounds, and that they are efficiently incorporated into tRNA precursors and exhibit excellent antitumor effects.As a result of further research, the present invention was completed. did.
本発明は、一般式
〔式中、R1およびR2は同一又は異つて水素原
子またはそれぞれ置換基を有していてもよいアル
キル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シク
ロアルケニル基、アラルキル基またはアリール基
を示し、R1とR2が隣接する窒素原子とともに環
を形成していてもよく、R3は保護されていても
よいアミノ基を示す。〕で表わされる７−デアザ
プリン誘導体またはその塩である。 The present invention is based on the general formula [In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aralkyl group, or an aryl group, each of which may have a substituent, and R 1 and R 2 may form a ring together with the adjacent nitrogen atom, and R 3 represents an optionally protected amino group. ] or a salt thereof.
上記式中、R1およびR2で示されるそれぞれ置
換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ア
ラルキル基またはアリール基としては、基として
の分子量が約400以下のものが好ましい。 In the above formula, the alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, cycloalkenyl group, aralkyl group, or aryl group each of which may have a substituent represented by R 1 and R 2 has a molecular weight of about 400 or less is preferable.
上記式中、R1およびR2で示されるアルキル基
としては、たとえば炭素数１ないし18のアルキル
基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イ
ソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ル、ウンデニル、ドデシル、テトラデシル、ヘキ
サデシル、オクタデシル、１，２−ジメチルプロ
ピル、１−エチルプロピル、１，２，２−トリメ
チルプロピル、１−プロピルブチル、２−エチル
ヘキシル基）があげられる。R1およびR2で示さ
れるアルケニル基としては、たとえば炭素数２な
いし12のアルケニル基〔例、ビニル、アリル
（allyl）、１−メチルビニル、２−メチルビニル、
１−オクテニル、１−デセニル基〕があげられ
る。R1およびR2で示されるシクロアルキル基と
しては、たとえば炭素数３ないし12のシクロアル
キル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、アダマンチル基）があげら
れる。R1およびR2で示されるシクロアルケニル
基としては、たとえば炭素数３ないし８のシクロ
アルケニル基（例、シクロペンテニル、シクロヘ
キセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニ
ル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニ
ル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニ
ル基）があげられる。R1およびR2で示されるア
ラルキル基としては、たとえば炭素数７ないし13
のアラルキル基（例、ベンジル、α−メチルベン
ジル、フエネチル、ジフエニルメチル基）があげ
られる。R1およびR2で示されるアリール基とし
ては、たとえば炭素数６ないし10程度のアリール
基（例、フエニル、α−ナフチル、β−ナフチル
基）があげられる。 In the above formula, the alkyl group represented by R 1 and R 2 is, for example, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-
Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undenyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl, octadecyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1 -propylbutyl, 2-ethylhexyl group). Examples of the alkenyl group represented by R 1 and R 2 include alkenyl groups having 2 to 12 carbon atoms [e.g., vinyl, allyl, 1-methylvinyl, 2-methylvinyl,
1-octenyl, 1-decenyl group]. Examples of the cycloalkyl group represented by R 1 and R 2 include a cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl group). Examples of the cycloalkenyl group represented by R 1 and R 2 include cycloalkenyl groups having 3 to 8 carbon atoms (e.g., cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclopentadienyl, cyclohexadienyl, cycloheptadienyl). , cyclooctadienyl group). The aralkyl group represented by R 1 and R 2 has, for example, a carbon number of 7 to 13
aralkyl groups (eg, benzyl, α-methylbenzyl, phenethyl, diphenylmethyl groups). Examples of the aryl group represented by R 1 and R 2 include aryl groups having about 6 to 10 carbon atoms (eg, phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl groups).
R1とR2とは隣接する窒素原子とともに環を形
成してもよい。かかる環としては、４ないし10員
環が好ましく、たとえばアゼチジニル、ピロリジ
ニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、イミダゾリニル、ピペリジノ、モルホ
リノ、ジヒドロピリジル、テトラハイドロピリジ
ル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラ
ジニル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチ
ル、イソインドリル、インドリル、インドリニ
ル、２−イソインドリニル、アザシクロノニル、
アザシクロデシルなどが挙げられる。 R 1 and R 2 may form a ring together with adjacent nitrogen atoms. Such a ring is preferably a 4- to 10-membered ring, such as azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, imidazolinyl, piperidino, morpholino, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, N-methylpiperazinyl, N-ethylpipe. Radinyl, azacycloheptyl, azacyclooctyl, isoindolyl, indolyl, indolinyl, 2-isoindolinyl, azacyclononyl,
Examples include azacyclodecyl.
これらのR1，R2とで示されるアルキル基、ア
ルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基、アラルキル基またはアリール基あるいは
R1とR2が隣接する窒素原子とともに形成した環
は、１ないし３個の置換基を有していてもよい。
かかる置換基としては、たとえば炭素数１ないし
４程度のアルキル基（例、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル）、水酸基を置換基として有してい
てもよい炭素数１ないし４程度のアルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、iso−プ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−
ブトキシ、tert−ブトキシ基）、炭素数１ないし
４程度のアルカノイル基（例、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、iso−ブチリ
ル基）、炭素数１ないし４程度のアルカノイルオ
キシ基（例、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、
プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、iso
−ブチリルオキシ基）、カルボキシ基、炭素数２
ないし４程度のアルコキシカルボニル基（例、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プ
ロポキシカルボニル、iso−プロポキシカルボニ
ル基、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル）、ハロゲン
原子（例、フツ素、塩素、臭素、沃素）、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ア
ミノ基、モノ置換アミノ基（例、メチルアミノ、
エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、ブチルアミノ、カルボキシメチルアミノ
基）、ジアルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロ
ピルアミノ、ジブチルアミノ、ジカルボキシメチ
ルアミノ基）、アルカノイルアミド基（例、ホル
ムアミド、アセタミド、プロピオニルアミド、ブ
チリルアミド、イソブチリルアミド基）などがあ
げられる。R3で示される保護基を有しているア
ミノ基における保護基としては、たとえば、アシ
ル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ
カルボニル基、Ｎ−置換カルバモイル基、チオア
ルコキシカルボニル基、チオアリールオキシカル
ボニル基、アリールメチル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキ
ルアミノメチレン基、ホスホリル基、スルホニル
基、トリアルキルシリル基などが挙げられる。 The alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, cycloalkenyl group, aralkyl group or aryl group represented by these R 1 and R 2 or
The ring formed by R 1 and R 2 together with adjacent nitrogen atoms may have 1 to 3 substituents.
Such substituents include, for example, alkyl groups having about 1 to 4 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl,
tert-butyl), alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms which may have a hydroxyl group as a substituent (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-
butoxy, tert-butoxy group), alkanoyl group having 1 to 4 carbon atoms (e.g. formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, iso-butyryl group), alkanoyloxy group having 1 to 4 carbon atoms (e.g. formyl Oxy, acetyloxy,
propionyloxy, n-butyryloxy, iso
-butyryloxy group), carboxy group, carbon number 2
to about 4 alkoxycarbonyl groups (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, iso-propoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl), halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), hydroxyl group,
Nitro group, cyano group, trifluoromethyl group, amino group, monosubstituted amino group (e.g., methylamino,
ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, carboxymethylamino groups), dialkylamino groups (e.g. dimethylamino,
Examples include diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, dicarboxymethylamino groups), alkanoylamide groups (eg, formamide, acetamide, propionylamide, butyrylamide, isobutyrylamide groups), and the like. Examples of the protecting group for an amino group having a protecting group represented by R 3 include an acyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an N-substituted carbamoyl group, a thioalkoxycarbonyl group, and a thioaryloxycarbonyl group. , arylmethyl group, N,N-dialkylaminomethylene group, phosphoryl group, sulfonyl group, trialkylsilyl group, and the like.
該保護基としてのアシル基としては、基として
の分子量が約400以下のものが好ましく、その具
体例としてはたとえばアルカノイル基、アロイル
基などが挙げられる。上記アルカノイル基として
は、炭素数１ないし18のものが好ましく、その例
としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、サクシニル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、
ヘプタノイル、オクタノイル、２−エチルヘキサ
ノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイ
ル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタ
デカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイ
ル、オクタデカノイルなどが挙げられ、なかで
も、炭素数１ないし10のものが好都合に用いられ
る。上記アロイル基としては炭素数７ないし12の
ものが好ましく、その例としてはベンゾイル、ｐ
−アニソイル、ｏ−シアノベンゾイル、ｏ−ニト
ロベンゾイル、トルオイル、フタロイル、ナフト
イルなどがあげられ、なかでもベンゾイル基など
が好都合に用いられる。 The acyl group used as the protective group preferably has a molecular weight of about 400 or less, and specific examples include an alkanoyl group and an aroyl group. The alkanoyl group is preferably one having 1 to 18 carbon atoms, examples of which include formyl, acetyl, propionyl,
Butyryl, isobutyryl, succinyl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl,
Examples include heptanoyl, octanoyl, 2-ethylhexanoyl, nonanoyl, decanoyl, undecanoyl, tridecanoyl, tetradecanoyl, pentadecanoyl, hexadecanoyl, heptadecanoyl, octadecanoyl, among others, those having 1 to 10 carbon atoms. is conveniently used. The above aroyl group preferably has 7 to 12 carbon atoms, examples of which include benzoyl, p
-anisoyl, o-cyanobenzoyl, o-nitrobenzoyl, toluoyl, phthaloyl, naphthoyl and the like, among which benzoyl group is preferably used.
アルコキシカルボニル基としては炭素数１ない
し15のものが好ましく、その例としては、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert
−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、２
−（ｐ−ゼニル）イソプロポキシカルボニルなど
があげられ、なかでもtert−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル基などが好都合に
用いられる。アリールオキシカルボニル基として
は、炭素数６ないし12のものが好ましく、その例
としては、フエノキシカルボニル、ｐ−メトキシ
フエノキシカルボニル、α−ナフトキシカルボニ
ル、β−ナフトキシカルボニルなどがあげられ
る。Ｎ−置換カルバモイル基としてはピペリジノ
カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフエニルカルバモイル
基などが用いられる。チオアルコキシカルボニル
基としては炭素数１ないし７のものが好ましく、
その例としては、チオメトキシカルボニル、チオ
エトキシカルボニル、チオプロポキシカルボニ
ル、チオブトキシカルボニル、チオベンジルオキ
シカルボニルなどがあげられ、なかでもチオベン
ジルオキシカルボニル基などが好都合に用いられ
る。チオアリールオキシカルボニル基としては、
チオフエノキシカルボニル、チオα−ナフトキシ
カルボニル、チオ−β−ナフトキシカルボニル基
などが用いられる。アリールメチル基としては、
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４，５−
トリメトキシベンジル、ジ（ｐ−メトキシベンジ
ル）メチル、トリチル、モノメトキシトリチル基
などが用いられる。Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメ
チレン基としては、ジメチルアミノメチレン、ジ
エチルアミノエチレン、ジプロピルアミノメチレ
ン、ジフエニルアミノメチレン基などが用いられ
る。ホスホリル基としては、ｐ−ニトロベンジル
ホスホリル、ｐ−ブロモベンジルホスホリル、ジ
ベンジルホスホリル、ジ（ｐ−ニトロベンジル）
ホスホリル、ジ（ｐ−ブロモベンジル）ホスホリ
ル、ジ（ｐ−ヨードベンジル）ホスホリル基など
が用いられる。スルホニル基としてはスルホニル
オキシ、ベンジルスルホニル、フエナシルスルホ
ニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル
基などがあげられる。トリアルキルシリル基とし
ては、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチル
シリル基などがあげられる。 The alkoxycarbonyl group preferably has 1 to 15 carbon atoms, and examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert
-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 2
Examples include -(p-zenyl)isopropoxycarbonyl, among which tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, and the like are conveniently used. The aryloxycarbonyl group preferably has 6 to 12 carbon atoms, and examples thereof include phenoxycarbonyl, p-methoxyphenoxycarbonyl, α-naphthoxycarbonyl, β-naphthoxycarbonyl, etc. . As the N-substituted carbamoyl group, piperidinocarbamoyl, N,N-diphenylcarbamoyl, etc. are used. The thioalkoxycarbonyl group preferably has 1 to 7 carbon atoms,
Examples thereof include thiomethoxycarbonyl, thioethoxycarbonyl, thiopropoxycarbonyl, thiobutoxycarbonyl, thiobenzyloxycarbonyl, among which thiobenzyloxycarbonyl group is advantageously used. As a thioaryloxycarbonyl group,
Thiophenoxycarbonyl, thio-α-naphthoxycarbonyl, thio-β-naphthoxycarbonyl groups, etc. are used. As an arylmethyl group,
Benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4,5-
Trimethoxybenzyl, di(p-methoxybenzyl)methyl, trityl, monomethoxytrityl groups, etc. are used. As the N,N-dialkylaminomethylene group, dimethylaminomethylene, diethylaminoethylene, dipropylaminomethylene, diphenylaminomethylene group, etc. are used. Phosphoryl groups include p-nitrobenzylphosphoryl, p-bromobenzylphosphoryl, dibenzylphosphoryl, di(p-nitrobenzyl)
Phosphoryl, di(p-bromobenzyl)phosphoryl, di(p-iodobenzyl)phosphoryl groups, etc. are used. Examples of the sulfonyl group include sulfonyloxy, benzylsulfonyl, phenacylsulfonyl, benzenesulfonyl, and toluenesulfonyl groups. Examples of the trialkylsilyl group include trimethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl groups.
化合物（）の塩としては、たとえば塩酸、硫
酸、硝酸、リン酸、ホウ酸などとの鉱酸塩、シユ
ウ酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、カンフアースルホン酸などとの有機
酸塩、臭化メチル、ヨウ化メチル、メタンスルホ
ン酸メチルエステル、ベンゼンスルホン酸メチル
エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなど
との四級塩があげられる。 Examples of salts of the compound () include mineral acid salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, boric acid, etc., oxalic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfone Examples include organic acid salts with acids, camphorsulfonic acid, etc., and quaternary salts with methyl bromide, methyl iodide, methanesulfonic acid methyl ester, benzenesulfonic acid methyl ester, p-toluenesulfonic acid ester, etc.
本発明化合物（）は、たとえば次に示す各合
成法によつて製造し得る。 The compound of the present invention () can be produced, for example, by the following synthetic methods.
Ａ
一般式
〔式中、R3は前記と同意義を有する。〕で表わ
される化合物をCurtius転位反応に付し必要なら
ばR3中の保護基を脱保護反応に付して除去する
ことにより式（；R1＝R2＝水素原子）で表わ
される７−デアザプリン誘導体を得ることができ
る。A General formula [In the formula, R 3 has the same meaning as above. ] is subjected to a Curtius rearrangement reaction and, if necessary, the protecting group in R 3 is removed by a deprotection reaction to obtain 7- represented by the formula (;R 1 =R 2 =hydrogen atom). Deazapurine derivatives can be obtained.
上記Curtius転位反応は文献公知の方法*1)を適
用することにより容易に行うことが出来る。 The above Curtius rearrangement reaction can be easily carried out by applying a method known in the literature *1) .
＊１ P.A.S.Smith，Organic Reacfions ３，
337（1946）；K.Ninomiya，T.Shiori，and S.
Yamada，Chem.Pharm Bull，22，1398
（1974）
R3中の保護基がアシル基の場合、脱アシル化
反応は自体公知の方法*2)により加水分解（例、
酸加水分解、アルカリ加水分解、アンモニア分
解）することにより行うことが出来る。*1 PASSmith, Organic Reacfions 3 ,
337 (1946); K. Ninomiya, T. Shiori, and S.
Yamada, Chem.Pharm Bull, 22 , 1398
(1974) When the protecting group in R 3 is an acyl group, the deacylation reaction is carried out by a method known per se *2) by hydrolysis (e.g.,
This can be done by acid hydrolysis, alkaline hydrolysis, ammonia decomposition).
＊２ ヘンドリツク・クラム・ハモンド、有機化
学（第３版）〔〕および〔〕、広川書店
（1973）
その他の保護基に関しても、自体公知の方法＊
３）により容易に脱保護することが出来る。*2 Hendrick Krum Hammond, Organic Chemistry (3rd edition) [] and [], Hirokawa Shoten (1973) For other protecting groups, methods known per se *
3) allows easy deprotection.
＊３ J.F.W.McOmie，Protective Groups in
Organic Chemistry，Plenum Press，London
and New York（1973）
本法で使用される原料化合物（）はたとえば
次の工程に示す方法によつて製造し得る。*3 JFWMcOmie, Protective Groups in
Organic Chemistry, Plenum Press, London
and New York (1973) The starting compound () used in this method can be produced, for example, by the method shown in the following steps.
上記式中、R3は前記と同意義を有する。R4お
よびR5は同一または異なつて、アシル基、アシ
コキシカルボニル基、Ｎに置換基を有してもよい
カルバモイル基、シアノ基を示す。 In the above formula, R 3 has the same meaning as above. R 4 and R 5 are the same or different and represent an acyl group, an acykoxycarbonyl group, a carbamoyl group which may have a substituent on N, or a cyano group.
上記R4およびR5で表わされるアシル基として
は、炭素数２ないし８のものが好ましく、その例
としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロ
イル、ヘキサノイル、ベンゾイル、トルオイル基
があげられ、なかでもアセチル基が好都合に用い
られる。アルコキシカルボニル基としては、炭素
数２ないし９のものが好ましく、その例として
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボ
ニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル基などがあげられ、なかでもメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル基が好都合
に用いられる。Ｎに置換基を有してもよいカルバ
モイル基の置換基としては、炭素数１ないし４程
度のものが好ましく、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル基などがあげられる。 The acyl group represented by R 4 and R 5 above preferably has 2 to 8 carbon atoms, examples of which include acetyl, propionyl, butyryl,
Mention may be made of isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, benzoyl, toluoyl groups, among which acetyl group is advantageously used. The alkoxycarbonyl group preferably has 2 to 9 carbon atoms, examples of which include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,
Examples include propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, among others methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyl Oxycarbonyl groups are advantageously used. The substituent of the carbamoyl group which may have a substituent on N is preferably one having about 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl,
Examples include tert-butyl group.
R6，R7は、α位がメチレン基であるアルキル
基、アルケニル基またはアラルキル基をそれぞれ
示し、R6とR7とが隣接する窒素原子とともに環
状アミノ基を形成していてもよい。 R 6 and R 7 each represent an alkyl group, an alkenyl group, or an aralkyl group in which the α-position is a methylene group, and R 6 and R 7 may form a cyclic amino group together with the adjacent nitrogen atom.
R6およびR7で示される各基は同一もしくは異
なつていてもよく、α位がメチレン基であるアル
キル基としては、炭素数１ないし10程度の、たと
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル基などがあげられ、なかでも炭素数１
ないし６程度のアルキル基が好都合に用いられ
る。α位がメチレン基であるアルケニル基として
は、炭素数３ないし13程度の、たとえばアリル
（２−プロペニル）、２−ブテニル、２−ペンテニ
ル、２−ヘキセニル、４−プロピル−２−ペンテ
ニル、シンナミル、２−ノニル−２−ブテニル基
などがあげられ、なかでも炭素数３ないし９程度
のアルケニル基が好都合に用いられる。これらの
アルキル基およびアルケニル基はα位以外の任意
の位置に１ないし３個の置換基を有していてもよ
く、かかる置換基としては、炭素数１ないし４程
度のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル）、炭素数１ないし４程度
のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、iso−
ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ基）、
炭素数１ないし４程度のアルカノイル基（例、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリ
ル、iso−ブチリル基）、水酸基、ニトロ基、ハロ
ゲン原子（例、フツ素、塩素、臭素、沃素）、カ
ルボキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、
ジアルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピル
アミノ、ジブチルアミノ基）、アルカノイルアミ
ド基（例、ホルムアミド、アセタミド、プロピオ
ニルアミド、ブチリルアミド、イソブチリルアミ
ド基）などがあげられる。 The groups represented by R 6 and R 7 may be the same or different, and examples of the alkyl group having a methylene group at the α-position include those having about 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, n- -Butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc., among which 1 carbon number
From about 6 to about 6 alkyl groups are advantageously used. Examples of alkenyl groups having a methylene group at the α-position include those having about 3 to 13 carbon atoms, such as allyl (2-propenyl), 2-butenyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl, 4-propyl-2-pentenyl, cinnamyl, Examples include 2-nonyl-2-butenyl group, among which alkenyl groups having about 3 to 9 carbon atoms are conveniently used. These alkyl groups and alkenyl groups may have 1 to 3 substituents at any position other than the α-position, and such substituents include alkyl groups having about 1 to 4 carbon atoms (for example, methyl , ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-
butyl, tert-butyl), alkoxy groups having about 1 to 4 carbon atoms (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-
butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy group),
Alkanoyl groups having about 1 to 4 carbon atoms (e.g., formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, iso-butyryl groups), hydroxyl groups, nitro groups, halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), carboxy groups , cyano group, trifluoromethyl group,
Examples include dialkylamino groups (eg, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino groups), alkanoylamide groups (eg, formamide, acetamide, propionylamide, butyrylamide, isobutyrylamide groups), and the like.
R6およびR7で示されるα位がメチレン基であ
るアラルキル基としては、たとえば炭素数７ない
し12程度のベンジル、フエネチル、３−フエニル
プロピル、ナフチルメチル、ナフチルエチル基な
どがあげられ、なかでもベンジル基が好都合に用
いられる。これらのアラルキル基もα位以外のア
ルキレン鎖部分および／またはアリール（フエニ
ル）環部分に置換基を有していてもよく、かかる
置換基としては、上記アルキル基およびアルケニ
ル基について例示した各基があげられる。 Examples of the aralkyl group represented by R 6 and R 7 in which the α-position is a methylene group include benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, naphthylmethyl, and naphthylethyl groups having about 7 to 12 carbon atoms. However, the benzyl group is advantageously used. These aralkyl groups may also have a substituent on the alkylene chain portion and/or the aryl (phenyl) ring portion other than the α-position, and such substituents include the groups exemplified for the alkyl group and alkenyl group above. can give.
R6とR7とが隣接する窒素原子とともに形成す
る環状アミノ基としては、たとえば５ないし６員
程度の環状アミノ基があげられ、上記窒素原子以
外に２個目の環ヘテロ原子（例、Ｎ，Ｏ）を有し
ていてもよい。かかる環状アミノ基としては、た
とえば１−ピロリジニル、１−ピロリニル、１−
イミダゾリジニル、１−イミダゾリニル、１−ピ
ラゾリジニル、１−ピラゾリニル、モルホリノ、
ピペリジノ、１−ピペラジニル基などがあげら
れ、これらの環状アミノ基は窒素原子に隣接する
位置（α位）を除いて置換基を有していてもよ
く、かかる置換基としては、前記アルキル基およ
びアルケニル基について例示した各基があげられ
る。 Examples of the cyclic amino group formed by R 6 and R 7 together with the adjacent nitrogen atom include a 5- to 6-membered cyclic amino group, in which a second ring heteroatom (e.g., N , O). Examples of such cyclic amino groups include 1-pyrrolidinyl, 1-pyrrolinyl, 1-pyrrolidinyl, and 1-pyrrolidinyl.
imidazolidinyl, 1-imidazolinyl, 1-pyrazolidinyl, 1-pyrazolinyl, morpholino,
Examples include piperidino and 1-piperazinyl groups. These cyclic amino groups may have substituents except for the position adjacent to the nitrogen atom (α-position). Such substituents include the alkyl group and Each group illustrated as an alkenyl group is mentioned.
上記工程の反応においては、化合物（）と化
合物（）とを（）／（）＝１ないし50（モル
比）程度でそれら自体又は適当な反応溶媒を用い
て約０℃からその反応溶媒の沸点、好ましくは約
20ないし100℃の範囲の反応温度で約10分間から
48時間程度反応させ化合物（）を得ることがで
きる。なお、反応溶媒としては、水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペ
ンタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、スルホラン又はそれ
らの適宜の混合物が使用される。反応溶液に塩基
（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、水酸化バリウム、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、トリエチルアミン）を添加
することにより反応速度並びに収率を向上させる
ことが出来る。In the reaction of the above step, compound () and compound () are mixed by themselves or in an appropriate reaction solvent at a ratio of ()/() = 1 to 50 (molar ratio) from about 0°C to the boiling point of the reaction solvent. , preferably about
From about 10 minutes at reaction temperatures ranging from 20 to 100°C
Compound () can be obtained by reacting for about 48 hours. In addition, as a reaction solvent, water, methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, tetrahydrofuran, dioxane,
Acetonitrile, pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, sulfolane or suitable mixtures thereof are used. A base (e.g., sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, pyridine, N, N
-dimethylaniline, triethylamine) can improve the reaction rate and yield.
上記方法によつて製造される化合物（）は、
反応混合物から通常の分離精製手段、たとえば濃
縮、溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフイーなど
を適宜利用して単離する事ができる。 The compound () produced by the above method is
It can be isolated from the reaction mixture using conventional separation and purification methods such as concentration, solvent extraction, recrystallization, chromatography, etc.
工程においては、化合物（）を自体公知の
方法で加水分解（例、酸加水分解、アルカリ加水
分解）すると脱炭酸反応又は脱アシル反応が同時
におこり目的とする原料化合物（）が一挙に生
成する。必要ならば、この加水分解反応の工程
で、R3中の保護基を除去することも出来る。本
原料化合物（）は前述の通常の分離精製手段に
より容易に単離することができる。 In the step, when the compound () is hydrolyzed by a method known per se (e.g., acid hydrolysis, alkaline hydrolysis), a decarboxylation or deacylation reaction occurs simultaneously, and the desired raw material compound () is produced all at once. If necessary, the protecting group in R 3 can also be removed during this hydrolysis reaction step. The starting material compound () can be easily isolated by the above-mentioned conventional separation and purification means.
Ｂ
合成法Ａで製造される式
〔式中、R3は前記と同意義を有する。〕で表わ
される化合物と式
〔式中、R1およびR2は前記と同意義を有す
る。〕で表わされるアルデヒドまたはケトン類と
を脱水縮合させ、いわゆるシツフ塩基を形成させ
た後還元反応で還元して、さらに必要ならばR3
中における保護基を脱保護反応に付して除去する
ことにより式（）で表わされる７−デアザプリ
ン誘導体を得ることが出来る。式（）と式
（）の脱水縮合反応によりシツフ塩基を形成す
る際、それら自体又は適当な反応溶媒を用いて、
約０ないし100℃、約10分間ないし２日間反応す
ることによりシツフ塩基に導くことが出来る。B Formula produced by synthesis method A [In the formula, R 3 has the same meaning as above. ] Compounds and formulas represented by [In the formula, R 1 and R 2 have the same meanings as above. ] is dehydrated and condensed with an aldehyde or ketone represented by the formula to form a so-called Schiff base, which is then reduced by a reduction reaction, and if necessary, R 3
A 7-deazapurine derivative represented by the formula () can be obtained by removing the protecting group therein by subjecting it to a deprotection reaction. When forming a Schiff base by dehydration condensation reaction of formula () and formula (), using themselves or a suitable reaction solvent,
A Schiff base can be obtained by reacting at about 0 to 100°C for about 10 minutes to 2 days.
反応溶媒としては、アルコール類（例、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、ブタノール、
sec−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレング
リコール、メトキシエタノール、エトキシエタノ
ール）、エーテル類（ジメチルエーテル、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
モノグライム、ジグライム）、ハロゲン化炭化水
素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素）、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、又はそれ等の
適宜の混合溶媒が使用される。 Alcohols (e.g. methanol, ethanol, propanol, butanol,
sec-butanol, t-butanol, ethylene glycol, methoxyethanol, ethoxyethanol), ethers (dimethyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane,
monoglyme, diglyme), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), benzene, toluene, xylene, acetonitrile, dimethylformamide, or an appropriate mixed solvent thereof.
本縮合反応に際しては、脱水剤（例、モレキユ
ラーシーブス、塩化カルシウム、硫酸マグネシウ
ム）等を添加することにより緩和な条件で速やか
に反応を進行させることが出来る。この様にして
生成したシツフ塩基は、単離してもよくまた単離
せず直接次の還元反応に付してもよい。還元は通
常用いられる試薬（例、水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムア
ルミニウムヒドリド）により行うかまたは接触還
元（触媒例、パラジウム、白金、ロジウム、ニツ
ケル）により水素添加することにより容易にかつ
高収率でアミン誘導体に導くことができる。 In this condensation reaction, the reaction can be rapidly progressed under mild conditions by adding a dehydrating agent (eg, molecular sieves, calcium chloride, magnesium sulfate), etc. The Schiff base thus produced may be isolated or may be directly subjected to the next reduction reaction without being isolated. Reduction is facilitated by hydrogenation by commonly used reagents (e.g., sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride) or by catalytic reduction (e.g., palladium, platinum, rhodium, nickel). And it can lead to amine derivatives in high yield.
さらに必要ならば、R3中の保護基を自体公知
の方法により脱保護することにより行うことがで
きる。 Furthermore, if necessary, the protecting group in R 3 can be deprotected by a method known per se.
Ｃ
式（）で表わされる化合物と式
Ｘ−R1 （）
〔式中、Ｘはハロゲン原子、R1は前記と同意
義を有する。〕で表わされる化合物とを反応させ、
必要によりR3中の保護基を脱保護反応で除去す
ることにより式（）で表わされる７−デアザプ
リン誘導体を得ることが出来る。Ｘで示されるハ
ロゲン原子としてはヨウ素、臭素、塩素、フツ素
があげられる。式（）と式（）との反応にお
いて、（）に対して（）を２倍当量モル以上
用いると式（）のアミノ基に対して一挙に２個
以上の炭化水素残基を導入することが出来る。
又、最初に１つの炭化水素残基を導入し次いでこ
れと異る他の炭化水素残基を導入することも出来
る。更に式（）において、置換基としてＸ以外
にもハロゲン原子を有する場合、式（）の２−
アミノエチル基の窒素原子とともに新しい環を形
成することも可能である。式（）と式（）を
反応させる際、それら自体又は適当な反応溶媒を
用いて、約０ないし100℃で、約10分間ないし２
日間反応することにより実施し得るが、特に脱酸
剤（例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、ト
リエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン）を添加すると反応をより緩和
な条件で有利に進めることが出来る。C A compound represented by the formula () and the formula X-R 1 () [wherein, X is a halogen atom and R 1 has the same meaning as above. ] is reacted with a compound represented by
A 7-deazapurine derivative represented by the formula () can be obtained by removing the protecting group in R 3 by a deprotection reaction if necessary. Examples of the halogen atom represented by X include iodine, bromine, chlorine, and fluorine. In the reaction between formula () and formula (), if two or more equivalent moles of () are used with respect to (), two or more hydrocarbon residues are introduced at once to the amino group of formula (). I can do it.
It is also possible to first introduce one hydrocarbon residue and then introduce another different hydrocarbon residue. Furthermore, in formula (), when the substituent has a halogen atom in addition to X, 2-
It is also possible to form new rings with the nitrogen atom of the aminoethyl group. When formula () and formula () are reacted, the reaction is carried out by themselves or using a suitable reaction solvent at a temperature of about 0 to 100°C for about 10 minutes to 2 minutes.
It can be carried out by reacting for several days, but in particular using a deoxidizing agent (e.g., potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, potassium carbonate,
Sodium carbonate, barium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, magnesium oxide, triethylamine, pyridine, picoline, N,N-
By adding dimethylaniline), the reaction can proceed advantageously under milder conditions.
反応溶媒としては、水、アルコール類（例、メ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、sec−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレ
ングリコール、メトキシエタノール、エトキシエ
タノール）、エーテル類（ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、モノグライム、ジグライム）、ハロゲン化炭
化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、又はそれ
等の適宜の混合溶媒が使用される。さらに必要と
あれば、R3中の保護基を自体公知の方法により
脱保護することにより行うことが出来る。 Reaction solvents include water, alcohols (e.g. methanol, ethanol, propanol, butanol, sec-butanol, t-butanol, ethylene glycol, methoxyethanol, ethoxyethanol), ethers (dimethyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), benzene, toluene, xylene, acetonitrile, dimethylformamide, or an appropriate mixed solvent thereof. Furthermore, if necessary, the protecting group in R 3 can be deprotected by a method known per se.
なお、化合物（）は、日本特開昭58−85889
号公報あるいは日本特開昭58−157790号公報に記
載の方法あるいはそれらと同様の方法で製造する
ことができる。 In addition, the compound () is disclosed in Japanese Unexamined Patent Publication No. 58-85889.
It can be produced by the method described in Japanese Patent Application Laid-open No. 157790/1983, or a method similar thereto.
R1，R2で示されるアルキル基、アルケニル基、
シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アラル
キル基またはアリール基が有するこれらの置換基
のうち、例えば、カルボキシ基、水酸基、アミノ
基あるいはアルキルアミノ基のような場合、必要
とあれば、自体公知の方法〔J.F.W.McOmie，
Protective Groups in Organic Chemistry，
Plenum Press，London and New York
（1973）．〕により保護された、または、既に保護
されている置換基（例、アルカノイルオキシ基、
アルコキシカルボニル基、アルカノイルアミド
基）を有する原料化合物（）および（）を用
いて化合物（）としたのちに保護基の脱離反応
を行つてもよい。 Alkyl group, alkenyl group represented by R 1 and R 2 ,
Among these substituents of a cycloalkyl group, cycloalkenyl group, aralkyl group or aryl group, for example, in the case of a carboxy group, hydroxyl group, amino group or alkylamino group, if necessary, a method known per se [ JFW McOmie,
Protective Groups in Organic Chemistry
Plenum Press, London and New York
(1973). ] protected or already protected substituents (e.g., alkanoyloxy groups,
After forming the compound () using starting compounds () and () having an alkoxycarbonyl group or an alkanoylamide group, the protecting group may be removed.
該保護基の脱離反応は通常行なわれる自体公知
の保護基脱離反応に付すことにより行なわれる。 The protecting group elimination reaction is carried out by subjecting it to a commonly performed protecting group elimination reaction known per se.
上記各方法により製造された７−デアザプリン
誘導体（）は、通常の分離精製手段、たとえば
濃縮、溶媒抽出、クロマトグラフイー、再結晶な
どにより、反応混合物から単離することが出来
る。また、化合物（）が遊離形で得られたとき
は、常法により、薬学的に許容される塩の形に変
換してもよい。 The 7-deazapurine derivative () produced by each of the above methods can be isolated from the reaction mixture by conventional separation and purification means, such as concentration, solvent extraction, chromatography, recrystallization, etc. Furthermore, when compound () is obtained in free form, it may be converted into a pharmaceutically acceptable salt form by a conventional method.
産業上の利用可能性
このようにして得られた化合物（）またはそ
の塩は、in vitroにおけるL5178Y培養細胞の増
殖およびin vivoにおけるMeth Ａ，Sarcoma
180などの増殖をそれぞれ抑制するので、抗腫瘍
作用を有する。また、化合物（）またはその塩
は、マウスに200mg／Kgとなる量を腹腔内投与し
ても、死亡例を認めない。したがつて、化合物
（）またはその塩は、温血動物とりわけ哺乳動
物（例、マウス、ラツト、ネコ、犬、ウサギな
ど）の腫瘍の治療を目的として、抗腫瘍剤として
用いることができる。Industrial applicability The compound () or its salt obtained in this way can be used for the growth of L5178Y cultured cells in vitro and for Meth A, Sarcoma in vivo.
180, etc., and therefore has antitumor effects. Furthermore, no mortality was observed when compound () or its salt was administered intraperitoneally to mice at a dose of 200 mg/Kg. Therefore, the compound () or a salt thereof can be used as an antitumor agent for the treatment of tumors in warm-blooded animals, especially mammals (eg, mice, rats, cats, dogs, rabbits, etc.).
抗腫瘍剤として用いる場合には、そのもの、あ
るいは通常用いられる方法により薬理的に許容さ
れうる担体、賦形剤、稀釈剤などを使用して、た
とえば、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与
し得る。投与量は、対象動物、疾患、症状、化合
物の種類、投与経路などにより異なるが、経口投
与の場合は化合物（）として１日当り約10ない
し200mg／Kg体重であり、非経口投与の場合は１
日当り約10ないし100mg／Kg体重である。 When used as an antitumor agent, it can be prepared as such or in the form of powders, granules, tablets, capsules, and suppositories using pharmacologically acceptable carriers, excipients, diluents, etc., using commonly used methods. ,
It can be administered orally or parenterally in the form of an injection. The dosage varies depending on the target animal, disease, symptoms, type of compound, administration route, etc., but in the case of oral administration it is about 10 to 200 mg/Kg body weight of the compound () per day, and in the case of parenteral administration it is about 10 to 200 mg/Kg body weight per day.
Approximately 10 to 100 mg/Kg body weight per day.
さらに、化合物（）またはその塩は種々のウ
イルスおよび微生物に対して抗ウイルス作用およ
び抗菌作用を有し、上述のように毒性が低いの
で、温血動物とりわけ哺乳動物（例、マウス、ラ
ツト、ネコ、犬、ウサギ、人）のウイルスおよび
細菌感染症の予防、治療を目的とする抗ウイルス
剤、抗菌剤、消毒剤として用いることができる。 Furthermore, the compound () or its salt has antiviral and antibacterial effects against various viruses and microorganisms, and has low toxicity as mentioned above, so it is effective against warm-blooded animals, especially mammals (e.g., mice, rats, cats, etc.). It can be used as an antiviral agent, antibacterial agent, and disinfectant for the prevention and treatment of viral and bacterial infections in dogs, rabbits, and humans.
化合物（）またはその塩を殺菌剤、消毒剤と
して使用する場合には、たとえば化合物（）ま
たはその塩を約0.5ないし500mg／mlの濃度で水、
等張のブドウ糖溶液、リンゲル液の様な水溶液又
は植物性（例、木綿種子、ピーナツツ、コーン、
ごま）脂肪油の様な非水溶液中に含有する液剤と
し、これを哺乳動物の手、足、耳などに塗布する
ことにより、投与部位の殺菌、消毒に用いること
ができる。 When using the compound () or its salt as a bactericidal agent or disinfectant, for example, the compound () or its salt may be mixed with water at a concentration of about 0.5 to 500 mg/ml.
Isotonic glucose solutions, aqueous solutions such as Ringer's solution, or vegetable (e.g., cotton seeds, peanuts, corn,
It can be used to sterilize and disinfect the administration site by preparing a solution containing it in a non-aqueous solution such as sesame (sesame) fatty oil and applying it to the hands, feet, ears, etc. of mammals.
また、化合物（）またはその塩を約0.5ない
し500mgを乳糖、澱粉、タルク等の賦形剤を含む
錠剤として経口的に該哺乳動物のウイルス感染
症、細菌感染症の予防、治療に用いることができ
る。この場合の投与量は、化合物（）として一
日約10ないし200mg／Kg体重となる量である。 In addition, about 0.5 to 500 mg of the compound () or its salt can be used orally in the form of tablets containing excipients such as lactose, starch, and talc for the prevention and treatment of viral infections and bacterial infections in mammals. can. The dose in this case is about 10 to 200 mg/Kg body weight of the compound () per day.
本発明の化合物（）および（）は、たとえ
ば化合物（）を製造する際の合成中間体として
有用である。 Compounds () and () of the present invention are useful, for example, as synthetic intermediates in producing compound ().
発明を実施するための最良の形態
以下に、実験例、参考例および実施例を挙げて
本発明をさらに具体的に説明する。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention will be described in more detail below with reference to experimental examples, reference examples, and examples.
参考例 １
２−アミノ−５−（２，２−ジエトキシカルボ
ニルエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４−オンの製造：
５−ジベンジルアミノメチル−２−オクタノイ
ルアミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−
オン（29.2ｇ）、マロン酸エチルエステル（38.4
ｇ）および炭酸カリウム（49.7ｇ）をエタノール
（750ml）に溶解、懸濁し、70℃で1.5時間撹拌下
に反応した。不溶物を去後、液を減圧乾固し
て得られた残渣に水（300ml）を加えて析出する
結晶を取した。このものをエタノール／テトラ
ヒドロフラン（１：１，1.2）に溶解し、少量
の不溶物を去した後、液を濃縮すると目的物
（10.2ｇ）が得られた。Reference example 1 2-amino-5-(2,2-diethoxycarbonylethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-
Preparation of 4-one: 5-dibenzylaminomethyl-2-octanoylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-
on (29.2g), malonic acid ethyl ester (38.4
g) and potassium carbonate (49.7 g) were dissolved and suspended in ethanol (750 ml) and reacted at 70° C. for 1.5 hours with stirring. After removing the insoluble materials, the liquid was dried under reduced pressure, and water (300 ml) was added to the resulting residue to collect precipitated crystals. This product was dissolved in ethanol/tetrahydrofuran (1:1, 1.2) to remove a small amount of insoluble material, and the liquid was concentrated to obtain the desired product (10.2 g).
NMR（DMSO−d6／D2O／CDCl3）δ：1.07
（ｔ，6H）、2.97（ｄ，2H）、3.97（ｑ，4H）、4.00
（ｔ，1H）、6.17（ｓ，1H）。 NMR (DMSO- d6 / D2O / CDCl3 ) δ: 1.07
(t, 6H), 2.97 (d, 2H), 3.97 (q, 4H), 4.00
(t, 1H), 6.17 (s, 1H).
IR（KBr）：ν 3380，1740，1720，1670，
1625，1235cm-1。 IR (KBr): ν 3380, 1740, 1720, 1670,
1625, 1235cm -1 .
参考例 ２
２−アミノ−５−（２−カルボキシエチル）ピ
ロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンの製
造：
参考例１で得られた２−アミノ−５−（２，２
−ジエトキシカルボニルエチル）ピロロ〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−４−オン（13.0ｇ）を２規定
塩酸（150ml）と酢酸（250ml）の混液に溶解し、
130℃で15時間反応した。冷後析出する結晶を
取し、次いでエタノールおよびエチルエーテルで
洗滌後、乾燥すると目的物（8.8ｇ）が得られた。Reference Example 2 Production of 2-amino-5-(2-carboxyethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one: 2-amino-5-(2,2
-diethoxycarbonylethyl)pyrrolo[2,3
-d] Pyrimidin-4-one (13.0 g) was dissolved in a mixture of 2N hydrochloric acid (150 ml) and acetic acid (250 ml),
The reaction was carried out at 130°C for 15 hours. After cooling, the precipitated crystals were collected, washed with ethanol and ethyl ether, and dried to obtain the desired product (8.8 g).
NMR（DMSO−d6／D2O／CDCl3）δ：3.53
（ｓ，2H）、6.37（ｓ，1H）。 NMR (DMSO- d6 / D2O / CDCl3 ) δ: 3.53
(s, 2H), 6.37 (s, 1H).
IR（KBr）：ν 3470，3350，3245，1710，
1630，1590cm-1。 IR (KBr): ν 3470, 3350, 3245, 1710,
1630, 1590cm -1 .
参考例 ３
５−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチル−２−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデンアミノピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンの製造：
２−アミノ−５−ジベンジルアミノメチルピロ
ロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（540mg）
を乾燥したジメチルホルムアミド（10ml）に溶解
し、これにジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール（1.0ml）を加えた後、室温で24時間撹拌反
応した。溶媒を減圧で留去し、残渣をエチルエー
テルで洗滌すると目的物（550mg）が得られた。Reference example 3 5-N,N-dibenzylaminomethyl-2-
Preparation of N,N-dimethylaminomethylideneaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one: 2-amino-5-dibenzylaminomethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (540 mg )
was dissolved in dry dimethylformamide (10 ml), dimethylformamide dimethyl acetal (1.0 ml) was added thereto, and the mixture was stirred and reacted at room temperature for 24 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with ethyl ether to obtain the desired product (550 mg).
NMR（DMSO−d6）δ：2.98（ｓ，3H）、3.10
（ｓ，3H）、3.57（ｓ，4H）、3.75（ｓ，2H）、6.67
（ｄ，1H）、7.10〜7.50（ｍ，10H）、8.47（ｓ，
1H）。 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.98 (s, 3H), 3.10
(s, 3H), 3.57 (s, 4H), 3.75 (s, 2H), 6.67
(d, 1H), 7.10-7.50 (m, 10H), 8.47 (s,
1H).
IR（KBr）：ν 1645，1625，1550cm-1。 IR (KBr): ν 1645, 1625, 1550cm -1 .
参考例 ４
５−（２−カルボキシエチル）−２−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノメチリデンアミノピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−４−オンの製造：
参考例３で得られた５−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノメチル−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリ
デンアミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４
−オン（4.1ｇ）、マロン酸メチルエステル（5.3
ｇ）および炭酸カリウム（8.3ｇ）をtert−ブタノ
ール（300ml）に懸濁、溶解し、85℃で６時間撹
拌反応した。溶媒を減圧で留去し、残渣に水
（150ml）を加えて、生ずる沈澱を取すると、２
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデンアミノ−５
−（２，２−ジメトキシカルボニルエチル）ピロ
ロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（2.5ｇ）
が得られた。このもの全量を酢酸（200ml）と２
規定塩酸（10ml）の混液に溶解し、120℃で13時
間撹拌下に反応した。冷後、溶媒を減圧で留去
し、残渣にアンモニア水を加えて、不溶物を去
し、液を塩酸で中和すると目的物（0.65ｇ）が
得られた。Reference example 4 5-(2-carboxyethyl)-2-N,N-dimethylaminomethylideneaminopyrrolo[2,3-
d] Production of pyrimidin-4-one: 5-N,N-dibenzylaminomethyl-2-N,N-dimethylaminomethylideneaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4 obtained in Reference Example 3
-one (4.1 g), malonic acid methyl ester (5.3
g) and potassium carbonate (8.3 g) were suspended and dissolved in tert-butanol (300 ml), and reacted with stirring at 85°C for 6 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water (150 ml) was added to the residue, and the resulting precipitate was collected.
-N,N-dimethylaminomethylideneamino-5
-(2,2-dimethoxycarbonylethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (2.5g)
was gotten. Combine the entire amount of this with acetic acid (200ml) and
The mixture was dissolved in a mixture of normal hydrochloric acid (10 ml) and reacted at 120°C for 13 hours with stirring. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure, aqueous ammonia was added to the residue to remove insoluble materials, and the solution was neutralized with hydrochloric acid to obtain the desired product (0.65 g).
NMR（DMSO−d6／D2O）δ：2.33〜2.90（ｍ，
4H）、6.23（ｓ，1H）、8.97（ｓ，1H）。 NMR (DMSO-d 6 /D 2 O) δ: 2.33-2.90 (m,
4H), 6.23 (s, 1H), 8.97 (s, 1H).
IR（KBr）：ν 1685，1645，1595cm-1。 IR (KBr): ν 1685, 1645, 1595 cm -1 .
参考例 ５
２−ベンゾイルアミノ−５−（２−カルボキシ
エチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−
オンの製造：
参考例４と同様にして、２−ベンゾイルアミノ
−５−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチルピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（4.6ｇ）か
ら２−ベンゾイルアミノ−５−（２，２−ジメト
キシカルボニルエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−４−オン（2.7ｇ）が得られた。本品
全量を参考例４と同様にして、加水分解、脱炭酸
反応に付すと目的物（0.9ｇ）が得られた。Reference example 5 2-benzoylamino-5-(2-carboxyethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-
Production of 2-benzoylamino-5-N,N-dibenzylaminomethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (4.6 g) in the same manner as in Reference Example 4. 5-(2,2-dimethoxycarbonylethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (2.7 g) was obtained. When the entire amount of this product was subjected to hydrolysis and decarboxylation reactions in the same manner as in Reference Example 4, the desired product (0.9 g) was obtained.
NMR（DMSO−d6／D2O）δ：2.47〜3.13（ｍ，
4H）、6.27（ｓ，1H）、7.17〜7.43（ｍ，3H）、7.67
〜7.93（ｍ，2H）。 NMR (DMSO-d 6 /D 2 O) δ: 2.47-3.13 (m,
4H), 6.27 (s, 1H), 7.17-7.43 (m, 3H), 7.67
~7.93 (m, 2H).
IR（KBr）：ν 1700，1675，1590cm-1。 IR (KBr): ν 1700, 1675, 1590cm -1 .
実施例 １
２−アミノ−５−（２−アミノエチル）ピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（２塩酸塩）
の製造：
参考例２で得られた２−アミノ−５−（２−カ
ルボキシエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−４−オン（6.60ｇ）をジメチルホルムアミド
（300ml）に溶解し、氷水浴で冷却後、撹拌下にジ
フエニルホスホリルアジド（11.0ｇ）およびトリ
エチルアミン（4.6ｇ）を加え３時間反応した。
反応液を氷水（３）に注加し、沈澱を取、次
いで水およびエチルエーテルで洗滌し、乾燥する
と中間体として２−アミノ−５−（２−アジドカ
ルボニルエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−４−オンの粗結晶（5.20ｇ）が得られた。IR
（Nujol）：ν 2140，1715，1670cm-1。Example 1 2-amino-5-(2-aminoethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (dihydrochloride)
Production: 2-Amino-5-(2-carboxyethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (6.60 g) obtained in Reference Example 2 was dissolved in dimethylformamide (300 ml), and dissolved in ice water. After cooling in a bath, diphenylphosphoryl azide (11.0 g) and triethylamine (4.6 g) were added while stirring, and the mixture was reacted for 3 hours.
The reaction solution was poured into ice water (3) to collect the precipitate, which was then washed with water and ethyl ether and dried to yield 2-amino-5-(2-azidocarbonylethyl)pyrrolo[2,3-d ] Crude crystals (5.20 g) of pyrimidin-4-one were obtained. IR
(Nujol): ν 2140, 1715, 1670cm -1 .
このもの全量を酢酸（40ml）に溶解しこれを70
℃に加温した２規定塩酸／酢酸（１：１）の混液
（80ml）に撹拌下滴下した。滴下終了後更に10分
間同温度に放置した後、溶媒を減圧で濃縮乾固し
た。残渣に水（20ml）を加え、不溶物を去し、
液を約半量になるまで濃縮した後、エチルアル
コールを加えて析出させると目的物（3.4ｇ）が
得られた。 Dissolve the entire amount in acetic acid (40ml) and add 70%
The mixture was added dropwise to a mixture (80 ml) of 2N hydrochloric acid/acetic acid (1:1) heated to 0.degree. C. while stirring. After the dropwise addition was completed, the mixture was left at the same temperature for another 10 minutes, and then the solvent was concentrated to dryness under reduced pressure. Add water (20 ml) to the residue to remove insoluble matter,
After concentrating the liquid to about half its volume, ethyl alcohol was added to precipitate it to obtain the desired product (3.4 g).
NMR（D2O）：δ 3.03〜3.73（ｍ，4H）、7.00
（ｓ，1H）。 NMR ( D2O ): δ 3.03-3.73 (m, 4H), 7.00
(s, 1H).
IR（KBr）：ν 3390，3270，3170，2920，
2710，2630，1690，1675cm-1。 IR (KBr): ν 3390, 3270, 3170, 2920,
2710, 2630, 1690, 1675 cm -1 .
実施例 ２
２−アミノ−５−（２−シクロヘキシルアミノ
エチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−
オン（２塩酸塩）の製造：
実施例１で得られた２−アミノ−５−（２−ア
ミノエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４−オン（２塩酸塩）（532mg）、酢酸ナトリウム
（328mg）およびシクロヘキサノン（784mg）を80
％含水メタノール（10ml）に溶解し、室温撹拌
下、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（126mg）を
加えた。次いで酢酸（206mg）を添加し、反応液
を室温で15時間撹拌放置した後、２規定塩酸（15
ml）を加えて液量が約半分になるまで濃縮すると
目的物（566mg）が白色沈澱物として得られた。Example 2 2-amino-5-(2-cyclohexylaminoethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-
2-amino-5-(2-aminoethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- obtained in Example 1
80 mg of 4-one (dihydrochloride) (532 mg), sodium acetate (328 mg) and cyclohexanone (784 mg)
% water-containing methanol (10 ml), and sodium cyanoborohydride (126 mg) was added while stirring at room temperature. Next, acetic acid (206 mg) was added, and the reaction solution was left stirring at room temperature for 15 hours, and then 2N hydrochloric acid (15
ml) and concentrated until the liquid volume was reduced to about half, yielding the desired product (566 mg) as a white precipitate.
NMR（DMSO−d6／D2O）：δ 1.13〜2.43
（bm，10H）、2.83（bm，1H）、3.00〜3.63（ｍ，
4H）、7.03（ｓ，1H）。 NMR (DMSO- d6 / D2O ): δ 1.13-2.43
(bm, 10H), 2.83 (bm, 1H), 3.00~3.63 (m,
4H), 7.03 (s, 1H).
IR（KBr）：ν 3420，3170，2930，2720，
1695，1675cm-1。 IR (KBr): ν 3420, 3170, 2930, 2720,
1695, 1675cm -1 .
実施例 ３
２−アミノ−５−〔２−〔１−（４−クロロフエ
ニル）エチルアミノ〕エチル〕ピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−４−オン（２塩酸塩）の製造：
実施例２と同様にして、実施例１で得られた２
−アミノ−５−（２−アミノエチル）ピロロ〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（２塩酸塩）（532
mg）と４−クロロアセトフエノン（1.54ｇ）とか
ら目的物（470mg）が得られた。Example 3 2-amino-5-[2-[1-(4-chlorophenyl)ethylamino]ethyl]pyrrolo[2,3-
d] Production of pyrimidin-4-one (dihydrochloride): 2 obtained in Example 1 in the same manner as in Example 2
-amino-5-(2-aminoethyl)pyrrolo[2,
3-d] Pyrimidin-4-one (dihydrochloride) (532
mg) and 4-chloroacetophenone (1.54 g) to obtain the desired product (470 mg).
NMR（DMSO−d6／D2O）δ：1.67（ｄ，3H）、
3.07（bm，4H）、4.47（ｑ，1H）、6.73（ｓ，1H）、
7.60（ｓ，4H）。 NMR (DMSO-d 6 /D 2 O) δ: 1.67 (d, 3H),
3.07 (bm, 4H), 4.47 (q, 1H), 6.73 (s, 1H),
7.60 (s, 4H).
IR（KBr）：ν 3350，3130，2950，2770，
1680cm-1。 IR (KBr): ν 3350, 3130, 2950, 2770,
1680cm -1 .
実施例 ４
２−アミノ−５−〔２−（４−シアノベンジルア
ミノ）エチル〕ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
−４−オンの製造：
実施例１で得られた２−アミノ−５−（２−ア
ミノエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４−オン（２塩酸塩）（1.06ｇ）、酢酸ナトリウム
（656mg）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（756mg）を80％含水メタノール（40ml）に溶解
し、これに４−クロロベンツアルデヒド（624mg）
のメタノール（15ml）溶液を約１時間で撹拌下に
滴下した。さらに酢酸（1.0ｇ）を添加し、室温
に100時間放置した後、生じた沈澱を取、次い
で水およびメタノールで洗滌すると目的物（576
mg）が得られた。Example 4 Preparation of 2-amino-5-[2-(4-cyanobenzylamino)ethyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one: 2-amino-5- obtained in Example 1 (2-aminoethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-
4-one (dihydrochloride) (1.06 g), sodium acetate (656 mg) and sodium cyanoborohydride (756 mg) were dissolved in 80% aqueous methanol (40 ml), and 4-chlorobenzaldehyde (624 mg) was dissolved therein.
A methanol (15 ml) solution of was added dropwise over about 1 hour while stirring. Furthermore, acetic acid (1.0 g) was added and left at room temperature for 100 hours. The resulting precipitate was collected and washed with water and methanol to obtain the desired product (576
mg) was obtained.
NMR（DMSO−d6／D2O）δ：2.90〜3.50（ｍ，
4H）、4.30（ｓ，2H）、6.60（ｓ，1H）、7.77（ｄ，
2H）、7.87（ｄ，2H）。 NMR (DMSO-d 6 /D 2 O) δ: 2.90-3.50 (m,
4H), 4.30 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.77 (d,
2H), 7.87(d, 2H).
IR（KBr）：ν 3410，2770，2225，1670cm-1。 IR (KBr): ν 3410, 2770, 2225, 1670cm -1 .
実施例 ５
２−アミノ−５−（２−ピペリジノエチル）ピ
ロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（２塩
酸塩）の製造：
実施例１で得られた２−アミノ−５−（２−ア
ミノエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４−オン（２塩酸塩）（798mg）、炭酸水素ナトリ
ウム（1.23ｇ）、ペンタメチレンジブロミド（760
mg）およびヨウ化カリウム（24mg）を60％含水エ
タノール（100ml）に溶解し、85℃で撹拌下45時
間反応した。冷後、減圧下に大部分のエタノール
を留去すると淡黄色の析出物が生じた。このもの
を取し、再び水（10ml）に懸濁し２規定塩酸
（3.0ml）を加えて溶解後、活性炭（1.0ｇ）処理
した。液を濃縮乾固し、残渣をエタノールで洗
滌すると目的物（156mg）が得られた。Example 5 Production of 2-amino-5-(2-piperidinoethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (dihydrochloride): 2-Amino-5-(2-hydrochloride) obtained in Example 1 -aminoethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-
4-one (dihydrochloride) (798 mg), sodium bicarbonate (1.23 g), pentamethylene dibromide (760
mg) and potassium iodide (24 mg) were dissolved in 60% aqueous ethanol (100 ml) and reacted at 85°C with stirring for 45 hours. After cooling, most of the ethanol was distilled off under reduced pressure, producing a pale yellow precipitate. This material was taken, suspended in water (10 ml) again, dissolved by adding 2N hydrochloric acid (3.0 ml), and treated with activated carbon (1.0 g). The liquid was concentrated to dryness and the residue was washed with ethanol to obtain the desired product (156 mg).
NMR（D2O）δ：1.70〜2.30（bm，6H）、3.03
〜3.90（ｍ，8H）、6.90（ｓ，1H）。 NMR ( D2O ) δ: 1.70-2.30 (bm, 6H), 3.03
~3.90 (m, 8H), 6.90 (s, 1H).
IR（KBr）：ν 3420，3210，2700，1675cm-1。 IR (KBr): ν 3420, 3210, 2700, 1675 cm -1 .
実施例 ６
２−アミノ−５−〔２−（２，４−ジニトロフエ
ニル）アミノエチル〕ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−４−オンの製造：
実施例１で得られた２−アミノ−５−（２−ア
ミノエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４−オン（２塩酸塩）（27mg）をナトリウムメト
キシドのメタノール溶液（0.4mmol／ml；0.5ml）
に溶解し室温で30分間撹拌放置した。これに炭酸
水素ナトリウム（８mg）と２，４−ジニトロフル
オロベンゼン（21mg）とを加え、ジメチルホルム
アミドで稀釈した後、室温で２時間反応した。減
圧下に溶媒を留去し、残渣に水を加えて不溶物を
取、次いで水および少量のエタノールで洗滌後
乾燥すると目的物（28mg）が得られた。Example 6 Preparation of 2-amino-5-[2-(2,4-dinitrophenyl)aminoethyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one: 2-amino-5 obtained in Example 1 -(2-aminoethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-
4-one (dihydrochloride) (27 mg) in methanol solution of sodium methoxide (0.4 mmol/ml; 0.5 ml)
and stirred for 30 minutes at room temperature. Sodium hydrogen carbonate (8 mg) and 2,4-dinitrofluorobenzene (21 mg) were added to this, diluted with dimethylformamide, and then reacted at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue to remove insoluble materials, and the residue was washed with water and a small amount of ethanol and dried to obtain the desired product (28 mg).
NMR（DMSO−d6）δ：2.77〜3.07（bm，
2H）、3.57〜4.00（bm，2H）、6.53（bs，1H）、
7.53（ｄ，1H）、8.17（dd，1H）、8.80（ｄ，1H）。 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.77-3.07 (bm,
2H), 3.57~4.00 (bm, 2H), 6.53 (bs, 1H),
7.53 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.80 (d, 1H).
IR（KBr）：ν 3350，1670，1615，1585，
1335cm-1。 IR (KBr): ν 3350, 1670, 1615, 1585,
1335cm -1 .
実施例 ７
２−アミノ−５−（２−アリルアミノエチル）
ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンの製
造：
実施例１で得られた２−アミノ−５−（２−ア
ミノエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４−オン（２塩酸塩）（266mg）、アリルブロミド
（133mg）および炭酸水素ナトリウム（330mg）を
エタノール（５ml）に懸濁、溶解し、封管中80℃
で15時間撹拌反応した。反応終了後、溶媒を減圧
で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで分離精製すると目的物（65mg）が得られ
た。Example 7 2-amino-5-(2-allylaminoethyl)
Production of pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one: 2-amino-5-(2-aminoethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one obtained in Example 1
4-one (dihydrochloride) (266 mg), allyl bromide (133 mg) and sodium hydrogen carbonate (330 mg) were suspended and dissolved in ethanol (5 ml) and heated at 80°C in a sealed tube.
The reaction was stirred for 15 hours. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (65 mg).
NMR（DMSO−d6／D2O）δ：2.70〜3.23（ｍ，
6H）、4.93〜5.27（ｍ，2H）、5.63〜6.07（ｍ，
1H）、6.68（ｓ，1H）。 NMR (DMSO-d 6 /D 2 O) δ: 2.70-3.23 (m,
6H), 4.93-5.27 (m, 2H), 5.63-6.07 (m,
1H), 6.68 (s, 1H).
IR（KBr）：ν 1680，1645，1600cm-1。 IR (KBr): ν 1680, 1645, 1600cm -1 .
実施例 ８
２−アミノ−５−｛２−（４，５−ジヒドロキシ
シクロペント−１−エン−３−イルアミノ）エチ
ル｝ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン
（２塩酸塩）の製造：
実施例１で得られた２−アミノ−５−（２−ア
ミノエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４−オン（２塩酸塩）（1.1ｇ）を、メタノール
（100ml）中、28％のナトリウムメトキシド−メタ
ノール溶液（1.5ｇ）で中和し、溶媒を減圧で留
去した。この残渣に、３，４−トランス；４，５
−シス−３−ブロモシクロペント−１−エン−
４，５−ジオールジベンゾエート（1.55ｇ）およ
び炭酸水素ナトリウム（360mg）を加えて、ジメ
チルホルムアミド（50ml）に懸濁、溶解した後、
40℃で24時間撹拌反応した。反応終了後、溶媒を
減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで分離精製すると２−アミノ−５−
｛２−（４，５−ジベンゾイルオキシシクロペント
−１−エン−３−イルアミノ）エチル｝ピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（165mg）が
得られた。このもの全量をメタノール（20ml）に
溶解し、氷冷撹拌下４規定カ性ソーダ液（１ml）
を加えて、２時間反応した。反応液をイオン交換
樹脂（CG−50，H+型）で精製し、流出液に１規
定塩酸（１ml）を加えた後、濃縮乾固し、残渣を
エタノールで洗滌すると目的物（85mg）が得られ
た。Example 8 2-Amino-5-{2-(4,5-dihydroxycyclopent-1-en-3-ylamino)ethyl}pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (dihydrochloride) Production: 2-amino-5-(2-aminoethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- obtained in Example 1
4-one (dihydrochloride) (1.1 g) was neutralized with 28% sodium methoxide in methanol (1.5 g) in methanol (100 ml) and the solvent was removed under reduced pressure. This residue contains 3,4-trans;4,5
-cis-3-bromocyclopent-1-ene-
After adding 4,5-diol dibenzoate (1.55 g) and sodium hydrogen carbonate (360 mg) and suspending and dissolving in dimethylformamide (50 ml),
The reaction was stirred at 40°C for 24 hours. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 2-amino-5-
{2-(4,5-dibenzoyloxycyclopent-1-en-3-ylamino)ethyl}pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (165 mg) was obtained. Dissolve the entire amount in methanol (20 ml) and add 4N caustic soda solution (1 ml) under ice-cooling and stirring.
was added and reacted for 2 hours. The reaction solution was purified using an ion exchange resin (CG-50, H + type), 1N hydrochloric acid (1 ml) was added to the effluent, and the mixture was concentrated to dryness. The residue was washed with ethanol to obtain the desired product (85 mg). Obtained.
NMR（D2O）δ：3.00〜3.70（ｍ，4H）、4.10〜
4.80（ｍ，3H）、5.90〜6.30（ｍ，2H）、7.00（ｓ，
1H）。 NMR (D 2 O) δ: 3.00~3.70 (m, 4H), 4.10~
4.80 (m, 3H), 5.90~6.30 (m, 2H), 7.00 (s,
1H).
IR（KBr）：ν 1690，1680，1615cm-1。 IR (KBr): ν 1690, 1680, 1615 cm -1 .
実施例 ９
２−アミノ−５−（２−ｎ−オクチルアミノエ
チル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オ
ンの製造：
実施例７と同様にして、実施例１で得られた２
−アミノ−５−（２−アミノエチル）ピロロ〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（２塩酸塩）（266
mg）、ｎ−オクチルブロミド（205mg）、炭酸水素
ナトリウム（330mg）およびヨウ化カリウム（５
mg）より目的物（31mg）が得られた。Example 9 Preparation of 2-amino-5-(2-n-octylaminoethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one: 2 obtained in Example 1 in the same manner as in Example 7
-amino-5-(2-aminoethyl)pyrrolo[2,
3-d] Pyrimidin-4-one (dihydrochloride) (266
mg), n-octyl bromide (205 mg), sodium bicarbonate (330 mg) and potassium iodide (5
The target product (31 mg) was obtained from 1 mg).
NMR（DMSO−d6／D2O）δ：0.90（bt，3H）、
1.33（bs，12H）、2.70〜3.23（ｍ，6H）、6.33（ｓ，
1H）。 NMR (DMSO-d 6 /D 2 O) δ: 0.90 (bt, 3H),
1.33 (bs, 12H), 2.70~3.23 (m, 6H), 6.33 (s,
1H).
IR（KBr）：ν 1680，1645，1600cm-1。 IR (KBr): ν 1680, 1645, 1600cm -1 .
実施例 10
２−アミノ−５−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルア
ミノエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４−オンの製造：
実施例７と同様にして、実施例１で得られた２
−アミノ−５−（２−アミノエチル）ピロロ〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（２塩酸塩）（532
mg）、ｎ−ブチルブロミド（603mg）、炭酸水素ナ
トリウム（840mg）およびヨウ化カリウム（10mg）
より目的物（72ｇ）が得られた。Example 10 2-amino-5-(N,N-di-n-butylaminoethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-
Production of 4-one: 2 obtained in Example 1 in the same manner as in Example 7
-amino-5-(2-aminoethyl)pyrrolo[2,
3-d] Pyrimidin-4-one (dihydrochloride) (532
mg), n-butyl bromide (603 mg), sodium bicarbonate (840 mg) and potassium iodide (10 mg)
The desired product (72 g) was obtained.
NMR（DMSO−d6／D2O）δ：0.90（bt，6H）、
1.37（bs，8H）、2.73〜3.30（ｍ，8H）、6.30（ｓ，
1H）。 NMR (DMSO-d 6 /D 2 O) δ: 0.90 (bt, 6H),
1.37 (bs, 8H), 2.73~3.30 (m, 8H), 6.30 (s,
1H).
IR（KBr）：ν 1675，1650，1595cm-1。 IR (KBr): ν 1675, 1650, 1595 cm -1 .
実施例 11
５−（２−アミノエチル）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノメチリデンアミノピロロ〔２，３−ｄ〕
ピリミジン−４−オン（２塩酸塩）の製造：
実施例１と同様にして、参考例４で得られた５
−（２−カルボキシエチル）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノメチリデンアミノピロロ〔２，３−ｄ〕
ピリミジン−４−オン（263mg）より目的物（81
mg）が得られた。Example 11 5-(2-aminoethyl)-2-N,N-dimethylaminomethylideneaminopyrrolo[2,3-d]
Production of pyrimidin-4-one (dihydrochloride): 5 obtained in Reference Example 4 in the same manner as in Example 1
-(2-carboxyethyl)-2-N,N-dimethylaminomethylideneaminopyrrolo[2,3-d]
The target compound (81
mg) was obtained.
NMR（DMSO−d6／D2O）δ：3.37（ｓ，3H）、
3.47（ｓ，3H）、3.03〜3.73（ｍ，4H）、6.87（ｓ，
1H）、9.03（ｓ，1H）。 NMR (DMSO-d 6 /D 2 O) δ: 3.37 (s, 3H),
3.47 (s, 3H), 3.03~3.73 (m, 4H), 6.87 (s,
1H), 9.03(s, 1H).
IR（KBr）：ν 1685，1665cm-1。 IR (KBr): ν 1685, 1665cm -1 .
実施例 12
５−（２−アミノエチル）−２−ベンゾイルアミ
ノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン
（塩酸塩）の製造：
実施例１と同様にして、参考例５で得られた２
−ベンゾイルアミノ−５−（２−カルボキシエチ
ル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン
（326mg）より目的物（105mg）が得られた。Example 12 Production of 5-(2-aminoethyl)-2-benzoylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (hydrochloride): Produced in the same manner as in Example 1 in Reference Example 5. Ta2
The desired product (105 mg) was obtained from -benzoylamino-5-(2-carboxyethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (326 mg).
NMR（DMSO−d6／D2O）δ：3.00〜3.63（ｍ，
4H）、6.90（ｓ，1H）、7.20〜7.47（ｍ，3H）、7.70
〜7.97（ｍ，2H）。 NMR (DMSO-d 6 /D 2 O) δ: 3.00-3.63 (m,
4H), 6.90 (s, 1H), 7.20-7.47 (m, 3H), 7.70
~7.97 (m, 2H).
IR（KBr）：ν 1695，1625cm-1。 IR (KBr): ν 1695, 1625cm -1 .
Claims (1)
原子またはそれぞれ置換基を有していてもよいア
ルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シ
クロアルケニル基、アラルキル基またはアリール
基を示し、R1とR2が隣接する窒素原子とともに
環を形成していてもよく、R3は保護されていて
もよいアミノ基を示す。］で表わされる７−デア
ザプリン誘導体またはその塩。[Claims] 1. General formula [In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aralkyl group, or an aryl group, each of which may have a substituent, and R 1 and R 2 may form a ring together with the adjacent nitrogen atom, and R 3 represents an optionally protected amino group. ] A 7-deazapurine derivative or a salt thereof.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP59061995A JPS60204788A (en) | 1984-03-28 | 1984-03-28 | 7-deazapurine derivative |
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|---|---|---|---|
| JP59061995A JPS60204788A (en) | 1984-03-28 | 1984-03-28 | 7-deazapurine derivative |
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|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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1984
- 1984-03-28 JP JP59061995A patent/JPS60204788A/en active Granted
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60204788A (en) | 1985-10-16 |
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