JPH0417196B2

JPH0417196B2 -

Info

Publication number: JPH0417196B2
Application number: JP59061995A
Authority: JP
Inventors: Susumu Nishimura; Masaaki Nomura; Hiroshi Akimoto
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-03-28
Filing date: 1984-03-28
Publication date: 1992-03-25
Also published as: JPS60204788A

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、新規な７−デアザプリン誘導体に関
する。

背景技術本発明と同一の骨格を有する天然のＱ塩基類
（例、Ｑ塩基、PreQ₁塩基）は、特定のtRNA
（tRNA^Tyr、tRNA^His、tRNA^AspおよびtRNA^Asn）
の構成成分として、広く生物界に分布しており、
上記tRNAのアンチコドンの第一字目に位置し、
直接mRNAからの遺伝情報を認識し蛋白質合成
に関与する重要な生物学的意義を有している。特
に最近の生化学的基礎研究の進展にともない、
種々のtRNAの構造解析や生命現象における役割
の解明が急速に進み、癌細胞と正常細胞との間に
おけるtRNAの差異が明らかになつてきた。その
差異の１つは、癌細胞では、Ｑ塩基のtRNA前駆
体への取り込みが完全ではなく、常にＱ欠損
tRNAが存在することである。又、外部よりＱ塩
基を与えることにより、Ｑ欠損tRNAはＱ塩基を
所定の位置（アンチコドンの第一字目）に取り込
み正常なtRNAになること、さらにＱ塩基の取り
込みは一般の正常細胞には認められず癌細胞に特
異的であることが観察されている〔西村暹、代
謝、vol.17，臨時増刊号「癌80」p127〜136
（1980）〕。

発明の開示本発明者らは、Ｑ塩基類と同一の骨格を有する
７−デアザプリン誘導体について種々検索したと
ころ、Ｃ−７位にＱ塩基類よりも炭素数が１つ伸
びた２−アミノエチル基または２−置換アミノエ
チル基を持つ７−デアザグアニン類が新規化合物
であり、かつtRNA前駆体へ効率よく取り込まれ
優れた抗腫瘍作用を示すことを見い出し、さらに
研究を重ねた結果、本発明を完成した。

本発明は、一般式〔式中、R¹およびR²は同一又は異つて水素原
子またはそれぞれ置換基を有していてもよいアル
キル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シク
ロアルケニル基、アラルキル基またはアリール基
を示し、R¹とR²が隣接する窒素原子とともに環
を形成していてもよく、R₃は保護されていても
よいアミノ基を示す。〕で表わされる７−デアザ
プリン誘導体またはその塩である。

上記式中、R¹およびR²で示されるそれぞれ置
換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ア
ラルキル基またはアリール基としては、基として
の分子量が約400以下のものが好ましい。

上記式中、R¹およびR²で示されるアルキル基
としては、たとえば炭素数１ないし18のアルキル
基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イ
ソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ル、ウンデニル、ドデシル、テトラデシル、ヘキ
サデシル、オクタデシル、１，２−ジメチルプロ
ピル、１−エチルプロピル、１，２，２−トリメ
チルプロピル、１−プロピルブチル、２−エチル
ヘキシル基）があげられる。R¹およびR²で示さ
れるアルケニル基としては、たとえば炭素数２な
いし12のアルケニル基〔例、ビニル、アリル
（allyl）、１−メチルビニル、２−メチルビニル、
１−オクテニル、１−デセニル基〕があげられ
る。R¹およびR²で示されるシクロアルキル基と
しては、たとえば炭素数３ないし12のシクロアル
キル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、アダマンチル基）があげら
れる。R¹およびR²で示されるシクロアルケニル
基としては、たとえば炭素数３ないし８のシクロ
アルケニル基（例、シクロペンテニル、シクロヘ
キセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニ
ル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニ
ル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニ
ル基）があげられる。R¹およびR²で示されるア
ラルキル基としては、たとえば炭素数７ないし13
のアラルキル基（例、ベンジル、α−メチルベン
ジル、フエネチル、ジフエニルメチル基）があげ
られる。R¹およびR²で示されるアリール基とし
ては、たとえば炭素数６ないし10程度のアリール
基（例、フエニル、α−ナフチル、β−ナフチル
基）があげられる。

R¹とR²とは隣接する窒素原子とともに環を形
成してもよい。かかる環としては、４ないし10員
環が好ましく、たとえばアゼチジニル、ピロリジ
ニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、イミダゾリニル、ピペリジノ、モルホ
リノ、ジヒドロピリジル、テトラハイドロピリジ
ル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラ
ジニル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチ
ル、イソインドリル、インドリル、インドリニ
ル、２−イソインドリニル、アザシクロノニル、
アザシクロデシルなどが挙げられる。

これらのR¹，R²とで示されるアルキル基、ア
ルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基、アラルキル基またはアリール基あるいは
R¹とR²が隣接する窒素原子とともに形成した環
は、１ないし３個の置換基を有していてもよい。
かかる置換基としては、たとえば炭素数１ないし
４程度のアルキル基（例、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル）、水酸基を置換基として有してい
てもよい炭素数１ないし４程度のアルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、iso−プ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−
ブトキシ、tert−ブトキシ基）、炭素数１ないし
４程度のアルカノイル基（例、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、iso−ブチリ
ル基）、炭素数１ないし４程度のアルカノイルオ
キシ基（例、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、
プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、iso
−ブチリルオキシ基）、カルボキシ基、炭素数２
ないし４程度のアルコキシカルボニル基（例、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プ
ロポキシカルボニル、iso−プロポキシカルボニ
ル基、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル）、ハロゲン
原子（例、フツ素、塩素、臭素、沃素）、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ア
ミノ基、モノ置換アミノ基（例、メチルアミノ、
エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、ブチルアミノ、カルボキシメチルアミノ
基）、ジアルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロ
ピルアミノ、ジブチルアミノ、ジカルボキシメチ
ルアミノ基）、アルカノイルアミド基（例、ホル
ムアミド、アセタミド、プロピオニルアミド、ブ
チリルアミド、イソブチリルアミド基）などがあ
げられる。R₃で示される保護基を有しているア
ミノ基における保護基としては、たとえば、アシ
ル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ
カルボニル基、Ｎ−置換カルバモイル基、チオア
ルコキシカルボニル基、チオアリールオキシカル
ボニル基、アリールメチル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキ
ルアミノメチレン基、ホスホリル基、スルホニル
基、トリアルキルシリル基などが挙げられる。

該保護基としてのアシル基としては、基として
の分子量が約400以下のものが好ましく、その具
体例としてはたとえばアルカノイル基、アロイル
基などが挙げられる。上記アルカノイル基として
は、炭素数１ないし18のものが好ましく、その例
としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、サクシニル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、
ヘプタノイル、オクタノイル、２−エチルヘキサ
ノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイ
ル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタ
デカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイ
ル、オクタデカノイルなどが挙げられ、なかで
も、炭素数１ないし10のものが好都合に用いられ
る。上記アロイル基としては炭素数７ないし12の
ものが好ましく、その例としてはベンゾイル、ｐ
−アニソイル、ｏ−シアノベンゾイル、ｏ−ニト
ロベンゾイル、トルオイル、フタロイル、ナフト
イルなどがあげられ、なかでもベンゾイル基など
が好都合に用いられる。

アルコキシカルボニル基としては炭素数１ない
し15のものが好ましく、その例としては、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert
−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、２
−（ｐ−ゼニル）イソプロポキシカルボニルなど
があげられ、なかでもtert−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル基などが好都合に
用いられる。アリールオキシカルボニル基として
は、炭素数６ないし12のものが好ましく、その例
としては、フエノキシカルボニル、ｐ−メトキシ
フエノキシカルボニル、α−ナフトキシカルボニ
ル、β−ナフトキシカルボニルなどがあげられ
る。Ｎ−置換カルバモイル基としてはピペリジノ
カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフエニルカルバモイル
基などが用いられる。チオアルコキシカルボニル
基としては炭素数１ないし７のものが好ましく、
その例としては、チオメトキシカルボニル、チオ
エトキシカルボニル、チオプロポキシカルボニ
ル、チオブトキシカルボニル、チオベンジルオキ
シカルボニルなどがあげられ、なかでもチオベン
ジルオキシカルボニル基などが好都合に用いられ
る。チオアリールオキシカルボニル基としては、
チオフエノキシカルボニル、チオα−ナフトキシ
カルボニル、チオ−β−ナフトキシカルボニル基
などが用いられる。アリールメチル基としては、
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４，５−
トリメトキシベンジル、ジ（ｐ−メトキシベンジ
ル）メチル、トリチル、モノメトキシトリチル基
などが用いられる。Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメ
チレン基としては、ジメチルアミノメチレン、ジ
エチルアミノエチレン、ジプロピルアミノメチレ
ン、ジフエニルアミノメチレン基などが用いられ
る。ホスホリル基としては、ｐ−ニトロベンジル
ホスホリル、ｐ−ブロモベンジルホスホリル、ジ
ベンジルホスホリル、ジ（ｐ−ニトロベンジル）
ホスホリル、ジ（ｐ−ブロモベンジル）ホスホリ
ル、ジ（ｐ−ヨードベンジル）ホスホリル基など
が用いられる。スルホニル基としてはスルホニル
オキシ、ベンジルスルホニル、フエナシルスルホ
ニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル
基などがあげられる。トリアルキルシリル基とし
ては、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチル
シリル基などがあげられる。

化合物（）の塩としては、たとえば塩酸、硫
酸、硝酸、リン酸、ホウ酸などとの鉱酸塩、シユ
ウ酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、カンフアースルホン酸などとの有機
酸塩、臭化メチル、ヨウ化メチル、メタンスルホ
ン酸メチルエステル、ベンゼンスルホン酸メチル
エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなど
との四級塩があげられる。

本発明化合物（）は、たとえば次に示す各合
成法によつて製造し得る。

Ａ一般式〔式中、R³は前記と同意義を有する。〕で表わ
される化合物をCurtius転位反応に付し必要なら
ばR³中の保護基を脱保護反応に付して除去する
ことにより式（；R¹＝R²＝水素原子）で表わ
される７−デアザプリン誘導体を得ることができ
る。

上記Curtius転位反応は文献公知の方法^*1)を適
用することにより容易に行うことが出来る。

＊１ P.A.S.Smith，Organic Reacfions ３，
337（1946）；K.Ninomiya，T.Shiori，and S.
Yamada，Chem.Pharm Bull，22，1398
（1974） R³中の保護基がアシル基の場合、脱アシル化
反応は自体公知の方法^*2)により加水分解（例、
酸加水分解、アルカリ加水分解、アンモニア分
解）することにより行うことが出来る。

＊２ヘンドリツク・クラム・ハモンド、有機化
学（第３版）〔〕および〔〕、広川書店
（1973）その他の保護基に関しても、自体公知の方法＊
３）により容易に脱保護することが出来る。

＊３ J.F.W.McOmie，Protective Groups in
Organic Chemistry，Plenum Press，London
and New York（1973）本法で使用される原料化合物（）はたとえば
次の工程に示す方法によつて製造し得る。

上記式中、R³は前記と同意義を有する。R⁴お
よびR⁵は同一または異なつて、アシル基、アシ
コキシカルボニル基、Ｎに置換基を有してもよい
カルバモイル基、シアノ基を示す。

上記R⁴およびR⁵で表わされるアシル基として
は、炭素数２ないし８のものが好ましく、その例
としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロ
イル、ヘキサノイル、ベンゾイル、トルオイル基
があげられ、なかでもアセチル基が好都合に用い
られる。アルコキシカルボニル基としては、炭素
数２ないし９のものが好ましく、その例として
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボ
ニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル基などがあげられ、なかでもメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル基が好都合
に用いられる。Ｎに置換基を有してもよいカルバ
モイル基の置換基としては、炭素数１ないし４程
度のものが好ましく、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル基などがあげられる。

R⁶，R⁷は、α位がメチレン基であるアルキル
基、アルケニル基またはアラルキル基をそれぞれ
示し、R⁶とR⁷とが隣接する窒素原子とともに環
状アミノ基を形成していてもよい。

R⁶およびR⁷で示される各基は同一もしくは異
なつていてもよく、α位がメチレン基であるアル
キル基としては、炭素数１ないし10程度の、たと
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル基などがあげられ、なかでも炭素数１
ないし６程度のアルキル基が好都合に用いられ
る。α位がメチレン基であるアルケニル基として
は、炭素数３ないし13程度の、たとえばアリル
（２−プロペニル）、２−ブテニル、２−ペンテニ
ル、２−ヘキセニル、４−プロピル−２−ペンテ
ニル、シンナミル、２−ノニル−２−ブテニル基
などがあげられ、なかでも炭素数３ないし９程度
のアルケニル基が好都合に用いられる。これらの
アルキル基およびアルケニル基はα位以外の任意
の位置に１ないし３個の置換基を有していてもよ
く、かかる置換基としては、炭素数１ないし４程
度のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル）、炭素数１ないし４程度
のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、iso−
ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ基）、
炭素数１ないし４程度のアルカノイル基（例、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリ
ル、iso−ブチリル基）、水酸基、ニトロ基、ハロ
ゲン原子（例、フツ素、塩素、臭素、沃素）、カ
ルボキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、
ジアルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピル
アミノ、ジブチルアミノ基）、アルカノイルアミ
ド基（例、ホルムアミド、アセタミド、プロピオ
ニルアミド、ブチリルアミド、イソブチリルアミ
ド基）などがあげられる。

R⁶およびR⁷で示されるα位がメチレン基であ
るアラルキル基としては、たとえば炭素数７ない
し12程度のベンジル、フエネチル、３−フエニル
プロピル、ナフチルメチル、ナフチルエチル基な
どがあげられ、なかでもベンジル基が好都合に用
いられる。これらのアラルキル基もα位以外のア
ルキレン鎖部分および／またはアリール（フエニ
ル）環部分に置換基を有していてもよく、かかる
置換基としては、上記アルキル基およびアルケニ
ル基について例示した各基があげられる。

R⁶とR⁷とが隣接する窒素原子とともに形成す
る環状アミノ基としては、たとえば５ないし６員
程度の環状アミノ基があげられ、上記窒素原子以
外に２個目の環ヘテロ原子（例、Ｎ，Ｏ）を有し
ていてもよい。かかる環状アミノ基としては、た
とえば１−ピロリジニル、１−ピロリニル、１−
イミダゾリジニル、１−イミダゾリニル、１−ピ
ラゾリジニル、１−ピラゾリニル、モルホリノ、
ピペリジノ、１−ピペラジニル基などがあげら
れ、これらの環状アミノ基は窒素原子に隣接する
位置（α位）を除いて置換基を有していてもよ
く、かかる置換基としては、前記アルキル基およ
びアルケニル基について例示した各基があげられ
る。

上記工程の反応においては、化合物（）と化
合物（）とを（）／（）＝１ないし50（モル
比）程度でそれら自体又は適当な反応溶媒を用い
て約０℃からその反応溶媒の沸点、好ましくは約
20ないし100℃の範囲の反応温度で約10分間から
48時間程度反応させ化合物（）を得ることがで
きる。なお、反応溶媒としては、水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペ
ンタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、スルホラン又はそれ
らの適宜の混合物が使用される。反応溶液に塩基
（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、水酸化バリウム、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、トリエチルアミン）を添加
することにより反応速度並びに収率を向上させる
ことが出来る。

上記方法によつて製造される化合物（）は、
反応混合物から通常の分離精製手段、たとえば濃
縮、溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフイーなど
を適宜利用して単離する事ができる。

工程においては、化合物（）を自体公知の
方法で加水分解（例、酸加水分解、アルカリ加水
分解）すると脱炭酸反応又は脱アシル反応が同時
におこり目的とする原料化合物（）が一挙に生
成する。必要ならば、この加水分解反応の工程
で、R³中の保護基を除去することも出来る。本
原料化合物（）は前述の通常の分離精製手段に
より容易に単離することができる。

Ｂ合成法Ａで製造される式〔式中、R³は前記と同意義を有する。〕で表わ
される化合物と式〔式中、R¹およびR²は前記と同意義を有す
る。〕で表わされるアルデヒドまたはケトン類と
を脱水縮合させ、いわゆるシツフ塩基を形成させ
た後還元反応で還元して、さらに必要ならばR³
中における保護基を脱保護反応に付して除去する
ことにより式（）で表わされる７−デアザプリ
ン誘導体を得ることが出来る。式（）と式
（）の脱水縮合反応によりシツフ塩基を形成す
る際、それら自体又は適当な反応溶媒を用いて、
約０ないし100℃、約10分間ないし２日間反応す
ることによりシツフ塩基に導くことが出来る。

反応溶媒としては、アルコール類（例、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、ブタノール、
sec−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレング
リコール、メトキシエタノール、エトキシエタノ
ール）、エーテル類（ジメチルエーテル、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
モノグライム、ジグライム）、ハロゲン化炭化水
素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素）、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、又はそれ等の
適宜の混合溶媒が使用される。

本縮合反応に際しては、脱水剤（例、モレキユ
ラーシーブス、塩化カルシウム、硫酸マグネシウ
ム）等を添加することにより緩和な条件で速やか
に反応を進行させることが出来る。この様にして
生成したシツフ塩基は、単離してもよくまた単離
せず直接次の還元反応に付してもよい。還元は通
常用いられる試薬（例、水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムア
ルミニウムヒドリド）により行うかまたは接触還
元（触媒例、パラジウム、白金、ロジウム、ニツ
ケル）により水素添加することにより容易にかつ
高収率でアミン誘導体に導くことができる。

さらに必要ならば、R³中の保護基を自体公知
の方法により脱保護することにより行うことがで
きる。

Ｃ式（）で表わされる化合物と式Ｘ−R¹ （）〔式中、Ｘはハロゲン原子、R¹は前記と同意
義を有する。〕で表わされる化合物とを反応させ、
必要によりR³中の保護基を脱保護反応で除去す
ることにより式（）で表わされる７−デアザプ
リン誘導体を得ることが出来る。Ｘで示されるハ
ロゲン原子としてはヨウ素、臭素、塩素、フツ素
があげられる。式（）と式（）との反応にお
いて、（）に対して（）を２倍当量モル以上
用いると式（）のアミノ基に対して一挙に２個
以上の炭化水素残基を導入することが出来る。
又、最初に１つの炭化水素残基を導入し次いでこ
れと異る他の炭化水素残基を導入することも出来
る。更に式（）において、置換基としてＸ以外
にもハロゲン原子を有する場合、式（）の２−
アミノエチル基の窒素原子とともに新しい環を形
成することも可能である。式（）と式（）を
反応させる際、それら自体又は適当な反応溶媒を
用いて、約０ないし100℃で、約10分間ないし２
日間反応することにより実施し得るが、特に脱酸
剤（例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、ト
リエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン）を添加すると反応をより緩和
な条件で有利に進めることが出来る。

反応溶媒としては、水、アルコール類（例、メ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、sec−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレ
ングリコール、メトキシエタノール、エトキシエ
タノール）、エーテル類（ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、モノグライム、ジグライム）、ハロゲン化炭
化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、又はそれ
等の適宜の混合溶媒が使用される。さらに必要と
あれば、R³中の保護基を自体公知の方法により
脱保護することにより行うことが出来る。

なお、化合物（）は、日本特開昭58−85889
号公報あるいは日本特開昭58−157790号公報に記
載の方法あるいはそれらと同様の方法で製造する
ことができる。

R¹，R²で示されるアルキル基、アルケニル基、
シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アラル
キル基またはアリール基が有するこれらの置換基
のうち、例えば、カルボキシ基、水酸基、アミノ
基あるいはアルキルアミノ基のような場合、必要
とあれば、自体公知の方法〔J.F.W.McOmie，
Protective Groups in Organic Chemistry，
Plenum Press，London and New York
（1973）．〕により保護された、または、既に保護
されている置換基（例、アルカノイルオキシ基、
アルコキシカルボニル基、アルカノイルアミド
基）を有する原料化合物（）および（）を用
いて化合物（）としたのちに保護基の脱離反応
を行つてもよい。

該保護基の脱離反応は通常行なわれる自体公知
の保護基脱離反応に付すことにより行なわれる。

上記各方法により製造された７−デアザプリン
誘導体（）は、通常の分離精製手段、たとえば
濃縮、溶媒抽出、クロマトグラフイー、再結晶な
どにより、反応混合物から単離することが出来
る。また、化合物（）が遊離形で得られたとき
は、常法により、薬学的に許容される塩の形に変
換してもよい。

産業上の利用可能性このようにして得られた化合物（）またはそ
の塩は、in vitroにおけるL5178Y培養細胞の増
殖およびin vivoにおけるMeth Ａ，Sarcoma
180などの増殖をそれぞれ抑制するので、抗腫瘍
作用を有する。また、化合物（）またはその塩
は、マウスに200mg／Kgとなる量を腹腔内投与し
ても、死亡例を認めない。したがつて、化合物
（）またはその塩は、温血動物とりわけ哺乳動
物（例、マウス、ラツト、ネコ、犬、ウサギな
ど）の腫瘍の治療を目的として、抗腫瘍剤として
用いることができる。

抗腫瘍剤として用いる場合には、そのもの、あ
るいは通常用いられる方法により薬理的に許容さ
れうる担体、賦形剤、稀釈剤などを使用して、た
とえば、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与
し得る。投与量は、対象動物、疾患、症状、化合
物の種類、投与経路などにより異なるが、経口投
与の場合は化合物（）として１日当り約10ない
し200mg／Kg体重であり、非経口投与の場合は１
日当り約10ないし100mg／Kg体重である。

さらに、化合物（）またはその塩は種々のウ
イルスおよび微生物に対して抗ウイルス作用およ
び抗菌作用を有し、上述のように毒性が低いの
で、温血動物とりわけ哺乳動物（例、マウス、ラ
ツト、ネコ、犬、ウサギ、人）のウイルスおよび
細菌感染症の予防、治療を目的とする抗ウイルス
剤、抗菌剤、消毒剤として用いることができる。

化合物（）またはその塩を殺菌剤、消毒剤と
して使用する場合には、たとえば化合物（）ま
たはその塩を約0.5ないし500mg／mlの濃度で水、
等張のブドウ糖溶液、リンゲル液の様な水溶液又
は植物性（例、木綿種子、ピーナツツ、コーン、
ごま）脂肪油の様な非水溶液中に含有する液剤と
し、これを哺乳動物の手、足、耳などに塗布する
ことにより、投与部位の殺菌、消毒に用いること
ができる。

また、化合物（）またはその塩を約0.5ない
し500mgを乳糖、澱粉、タルク等の賦形剤を含む
錠剤として経口的に該哺乳動物のウイルス感染
症、細菌感染症の予防、治療に用いることができ
る。この場合の投与量は、化合物（）として一
日約10ないし200mg／Kg体重となる量である。

本発明の化合物（）および（）は、たとえ
ば化合物（）を製造する際の合成中間体として
有用である。

発明を実施するための最良の形態以下に、実験例、参考例および実施例を挙げて
本発明をさらに具体的に説明する。

参考例１２−アミノ−５−（２，２−ジエトキシカルボ
ニルエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４−オンの製造：５−ジベンジルアミノメチル−２−オクタノイ
ルアミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−
オン（29.2ｇ）、マロン酸エチルエステル（38.4
ｇ）および炭酸カリウム（49.7ｇ）をエタノール
（750ml）に溶解、懸濁し、70℃で1.5時間撹拌下
に反応した。不溶物を去後、液を減圧乾固し
て得られた残渣に水（300ml）を加えて析出する
結晶を取した。このものをエタノール／テトラ
ヒドロフラン（１：１，1.2）に溶解し、少量
の不溶物を去した後、液を濃縮すると目的物
（10.2ｇ）が得られた。

NMR（DMSO−d₆／D₂O／CDCl₃）δ：1.07
（ｔ，6H）、2.97（ｄ，2H）、3.97（ｑ，4H）、4.00
（ｔ，1H）、6.17（ｓ，1H）。

IR（KBr）：ν 3380，1740，1720，1670，
1625，1235cm^-1。

参考例２２−アミノ−５−（２−カルボキシエチル）ピ
ロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンの製
造：参考例１で得られた２−アミノ−５−（２，２
−ジエトキシカルボニルエチル）ピロロ〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−４−オン（13.0ｇ）を２規定
塩酸（150ml）と酢酸（250ml）の混液に溶解し、
130℃で15時間反応した。冷後析出する結晶を
取し、次いでエタノールおよびエチルエーテルで
洗滌後、乾燥すると目的物（8.8ｇ）が得られた。

NMR（DMSO−d₆／D₂O／CDCl₃）δ：3.53
（ｓ，2H）、6.37（ｓ，1H）。

IR（KBr）：ν 3470，3350，3245，1710，
1630，1590cm^-1。

参考例３５−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチル−２−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデンアミノピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンの製造：２−アミノ−５−ジベンジルアミノメチルピロ
ロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（540mg）
を乾燥したジメチルホルムアミド（10ml）に溶解
し、これにジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール（1.0ml）を加えた後、室温で24時間撹拌反
応した。溶媒を減圧で留去し、残渣をエチルエー
テルで洗滌すると目的物（550mg）が得られた。

NMR（DMSO−d₆）δ：2.98（ｓ，3H）、3.10
（ｓ，3H）、3.57（ｓ，4H）、3.75（ｓ，2H）、6.67
（ｄ，1H）、7.10〜7.50（ｍ，10H）、8.47（ｓ，
1H）。

IR（KBr）：ν 1645，1625，1550cm^-1。

参考例４５−（２−カルボキシエチル）−２−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノメチリデンアミノピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−４−オンの製造：参考例３で得られた５−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノメチル−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリ
デンアミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４
−オン（4.1ｇ）、マロン酸メチルエステル（5.3
ｇ）および炭酸カリウム（8.3ｇ）をtert−ブタノ
ール（300ml）に懸濁、溶解し、85℃で６時間撹
拌反応した。溶媒を減圧で留去し、残渣に水
（150ml）を加えて、生ずる沈澱を取すると、２
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデンアミノ−５
−（２，２−ジメトキシカルボニルエチル）ピロ
ロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（2.5ｇ）
が得られた。このもの全量を酢酸（200ml）と２
規定塩酸（10ml）の混液に溶解し、120℃で13時
間撹拌下に反応した。冷後、溶媒を減圧で留去
し、残渣にアンモニア水を加えて、不溶物を去
し、液を塩酸で中和すると目的物（0.65ｇ）が
得られた。

NMR（DMSO−d₆／D₂O）δ：2.33〜2.90（ｍ，
4H）、6.23（ｓ，1H）、8.97（ｓ，1H）。

IR（KBr）：ν 1685，1645，1595cm^-1。

参考例５２−ベンゾイルアミノ−５−（２−カルボキシ
エチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−
オンの製造：参考例４と同様にして、２−ベンゾイルアミノ
−５−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチルピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（4.6ｇ）か
ら２−ベンゾイルアミノ−５−（２，２−ジメト
キシカルボニルエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−４−オン（2.7ｇ）が得られた。本品
全量を参考例４と同様にして、加水分解、脱炭酸
反応に付すと目的物（0.9ｇ）が得られた。

NMR（DMSO−d₆／D₂O）δ：2.47〜3.13（ｍ，
4H）、6.27（ｓ，1H）、7.17〜7.43（ｍ，3H）、7.67
〜7.93（ｍ，2H）。

IR（KBr）：ν 1700，1675，1590cm^-1。

実施例１２−アミノ−５−（２−アミノエチル）ピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（２塩酸塩）
の製造：参考例２で得られた２−アミノ−５−（２−カ
ルボキシエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−４−オン（6.60ｇ）をジメチルホルムアミド
（300ml）に溶解し、氷水浴で冷却後、撹拌下にジ
フエニルホスホリルアジド（11.0ｇ）およびトリ
エチルアミン（4.6ｇ）を加え３時間反応した。
反応液を氷水（３）に注加し、沈澱を取、次
いで水およびエチルエーテルで洗滌し、乾燥する
と中間体として２−アミノ−５−（２−アジドカ
ルボニルエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−４−オンの粗結晶（5.20ｇ）が得られた。IR
（Nujol）：ν 2140，1715，1670cm^-1。

このもの全量を酢酸（40ml）に溶解しこれを70
℃に加温した２規定塩酸／酢酸（１：１）の混液
（80ml）に撹拌下滴下した。滴下終了後更に10分
間同温度に放置した後、溶媒を減圧で濃縮乾固し
た。残渣に水（20ml）を加え、不溶物を去し、
液を約半量になるまで濃縮した後、エチルアル
コールを加えて析出させると目的物（3.4ｇ）が
得られた。

NMR（D₂O）：δ 3.03〜3.73（ｍ，4H）、7.00
（ｓ，1H）。

IR（KBr）：ν 3390，3270，3170，2920，
2710，2630，1690，1675cm^-1。

実施例２２−アミノ−５−（２−シクロヘキシルアミノ
エチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−
オン（２塩酸塩）の製造：実施例１で得られた２−アミノ−５−（２−ア
ミノエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４−オン（２塩酸塩）（532mg）、酢酸ナトリウム
（328mg）およびシクロヘキサノン（784mg）を80
％含水メタノール（10ml）に溶解し、室温撹拌
下、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（126mg）を
加えた。次いで酢酸（206mg）を添加し、反応液
を室温で15時間撹拌放置した後、２規定塩酸（15
ml）を加えて液量が約半分になるまで濃縮すると
目的物（566mg）が白色沈澱物として得られた。

NMR（DMSO−d₆／D₂O）：δ 1.13〜2.43
（bm，10H）、2.83（bm，1H）、3.00〜3.63（ｍ，
4H）、7.03（ｓ，1H）。

IR（KBr）：ν 3420，3170，2930，2720，
1695，1675cm^-1。

実施例３２−アミノ−５−〔２−〔１−（４−クロロフエ
ニル）エチルアミノ〕エチル〕ピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−４−オン（２塩酸塩）の製造：実施例２と同様にして、実施例１で得られた２
−アミノ−５−（２−アミノエチル）ピロロ〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（２塩酸塩）（532
mg）と４−クロロアセトフエノン（1.54ｇ）とか
ら目的物（470mg）が得られた。

NMR（DMSO−d₆／D₂O）δ：1.67（ｄ，3H）、
3.07（bm，4H）、4.47（ｑ，1H）、6.73（ｓ，1H）、
7.60（ｓ，4H）。

IR（KBr）：ν 3350，3130，2950，2770，
1680cm^-1。

実施例４２−アミノ−５−〔２−（４−シアノベンジルア
ミノ）エチル〕ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
−４−オンの製造：実施例１で得られた２−アミノ−５−（２−ア
ミノエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４−オン（２塩酸塩）（1.06ｇ）、酢酸ナトリウム
（656mg）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（756mg）を80％含水メタノール（40ml）に溶解
し、これに４−クロロベンツアルデヒド（624mg）
のメタノール（15ml）溶液を約１時間で撹拌下に
滴下した。さらに酢酸（1.0ｇ）を添加し、室温
に100時間放置した後、生じた沈澱を取、次い
で水およびメタノールで洗滌すると目的物（576
mg）が得られた。

NMR（DMSO−d₆／D₂O）δ：2.90〜3.50（ｍ，
4H）、4.30（ｓ，2H）、6.60（ｓ，1H）、7.77（ｄ，
2H）、7.87（ｄ，2H）。

IR（KBr）：ν 3410，2770，2225，1670cm^-1。

実施例５２−アミノ−５−（２−ピペリジノエチル）ピ
ロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（２塩
酸塩）の製造：実施例１で得られた２−アミノ−５−（２−ア
ミノエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４−オン（２塩酸塩）（798mg）、炭酸水素ナトリ
ウム（1.23ｇ）、ペンタメチレンジブロミド（760
mg）およびヨウ化カリウム（24mg）を60％含水エ
タノール（100ml）に溶解し、85℃で撹拌下45時
間反応した。冷後、減圧下に大部分のエタノール
を留去すると淡黄色の析出物が生じた。このもの
を取し、再び水（10ml）に懸濁し２規定塩酸
（3.0ml）を加えて溶解後、活性炭（1.0ｇ）処理
した。液を濃縮乾固し、残渣をエタノールで洗
滌すると目的物（156mg）が得られた。

NMR（D₂O）δ：1.70〜2.30（bm，6H）、3.03
〜3.90（ｍ，8H）、6.90（ｓ，1H）。

IR（KBr）：ν 3420，3210，2700，1675cm^-1。

実施例６２−アミノ−５−〔２−（２，４−ジニトロフエ
ニル）アミノエチル〕ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−４−オンの製造：実施例１で得られた２−アミノ−５−（２−ア
ミノエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４−オン（２塩酸塩）（27mg）をナトリウムメト
キシドのメタノール溶液（0.4mmol／ml；0.5ml）
に溶解し室温で30分間撹拌放置した。これに炭酸
水素ナトリウム（８mg）と２，４−ジニトロフル
オロベンゼン（21mg）とを加え、ジメチルホルム
アミドで稀釈した後、室温で２時間反応した。減
圧下に溶媒を留去し、残渣に水を加えて不溶物を
取、次いで水および少量のエタノールで洗滌後
乾燥すると目的物（28mg）が得られた。

NMR（DMSO−d₆）δ：2.77〜3.07（bm，
2H）、3.57〜4.00（bm，2H）、6.53（bs，1H）、
7.53（ｄ，1H）、8.17（dd，1H）、8.80（ｄ，1H）。

IR（KBr）：ν 3350，1670，1615，1585，
1335cm^-1。

実施例７２−アミノ−５−（２−アリルアミノエチル）
ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オンの製
造：実施例１で得られた２−アミノ−５−（２−ア
ミノエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４−オン（２塩酸塩）（266mg）、アリルブロミド
（133mg）および炭酸水素ナトリウム（330mg）を
エタノール（５ml）に懸濁、溶解し、封管中80℃
で15時間撹拌反応した。反応終了後、溶媒を減圧
で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで分離精製すると目的物（65mg）が得られ
た。

NMR（DMSO−d₆／D₂O）δ：2.70〜3.23（ｍ，
6H）、4.93〜5.27（ｍ，2H）、5.63〜6.07（ｍ，
1H）、6.68（ｓ，1H）。

IR（KBr）：ν 1680，1645，1600cm^-1。

実施例８２−アミノ−５−｛２−（４，５−ジヒドロキシ
シクロペント−１−エン−３−イルアミノ）エチ
ル｝ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン
（２塩酸塩）の製造：実施例１で得られた２−アミノ−５−（２−ア
ミノエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４−オン（２塩酸塩）（1.1ｇ）を、メタノール
（100ml）中、28％のナトリウムメトキシド−メタ
ノール溶液（1.5ｇ）で中和し、溶媒を減圧で留
去した。この残渣に、３，４−トランス；４，５
−シス−３−ブロモシクロペント−１−エン−
４，５−ジオールジベンゾエート（1.55ｇ）およ
び炭酸水素ナトリウム（360mg）を加えて、ジメ
チルホルムアミド（50ml）に懸濁、溶解した後、
40℃で24時間撹拌反応した。反応終了後、溶媒を
減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで分離精製すると２−アミノ−５−
｛２−（４，５−ジベンゾイルオキシシクロペント
−１−エン−３−イルアミノ）エチル｝ピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（165mg）が
得られた。このもの全量をメタノール（20ml）に
溶解し、氷冷撹拌下４規定カ性ソーダ液（１ml）
を加えて、２時間反応した。反応液をイオン交換
樹脂（CG−50，H⁺型）で精製し、流出液に１規
定塩酸（１ml）を加えた後、濃縮乾固し、残渣を
エタノールで洗滌すると目的物（85mg）が得られ
た。

NMR（D₂O）δ：3.00〜3.70（ｍ，4H）、4.10〜
4.80（ｍ，3H）、5.90〜6.30（ｍ，2H）、7.00（ｓ，
1H）。

IR（KBr）：ν 1690，1680，1615cm^-1。

実施例９２−アミノ−５−（２−ｎ−オクチルアミノエ
チル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オ
ンの製造：実施例７と同様にして、実施例１で得られた２
−アミノ−５−（２−アミノエチル）ピロロ〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（２塩酸塩）（266
mg）、ｎ−オクチルブロミド（205mg）、炭酸水素
ナトリウム（330mg）およびヨウ化カリウム（５
mg）より目的物（31mg）が得られた。

NMR（DMSO−d₆／D₂O）δ：0.90（bt，3H）、
1.33（bs，12H）、2.70〜3.23（ｍ，6H）、6.33（ｓ，
1H）。

IR（KBr）：ν 1680，1645，1600cm^-1。

実施例 10 ２−アミノ−５−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルア
ミノエチル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４−オンの製造：実施例７と同様にして、実施例１で得られた２
−アミノ−５−（２−アミノエチル）ピロロ〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（２塩酸塩）（532
mg）、ｎ−ブチルブロミド（603mg）、炭酸水素ナ
トリウム（840mg）およびヨウ化カリウム（10mg）
より目的物（72ｇ）が得られた。

NMR（DMSO−d₆／D₂O）δ：0.90（bt，6H）、
1.37（bs，8H）、2.73〜3.30（ｍ，8H）、6.30（ｓ，
1H）。

IR（KBr）：ν 1675，1650，1595cm^-1。

実施例 11 ５−（２−アミノエチル）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノメチリデンアミノピロロ〔２，３−ｄ〕
ピリミジン−４−オン（２塩酸塩）の製造：実施例１と同様にして、参考例４で得られた５
−（２−カルボキシエチル）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノメチリデンアミノピロロ〔２，３−ｄ〕
ピリミジン−４−オン（263mg）より目的物（81
mg）が得られた。

NMR（DMSO−d₆／D₂O）δ：3.37（ｓ，3H）、
3.47（ｓ，3H）、3.03〜3.73（ｍ，4H）、6.87（ｓ，
1H）、9.03（ｓ，1H）。

IR（KBr）：ν 1685，1665cm^-1。

実施例 12 ５−（２−アミノエチル）−２−ベンゾイルアミ
ノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン
（塩酸塩）の製造：実施例１と同様にして、参考例５で得られた２
−ベンゾイルアミノ−５−（２−カルボキシエチ
ル）ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン
（326mg）より目的物（105mg）が得られた。

NMR（DMSO−d₆／D₂O）δ：3.00〜3.63（ｍ，
4H）、6.90（ｓ，1H）、7.20〜7.47（ｍ，3H）、7.70
〜7.97（ｍ，2H）。

IR（KBr）：ν 1695，1625cm^-1。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、R¹およびR²は同一又は異なつて水素
原子またはそれぞれ置換基を有していてもよいア
ルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シ
クロアルケニル基、アラルキル基またはアリール
基を示し、R¹とR²が隣接する窒素原子とともに
環を形成していてもよく、R₃は保護されていて
もよいアミノ基を示す。］で表わされる７−デア
ザプリン誘導体またはその塩。