JPH07157459A

JPH07157459A - ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体

Info

Publication number: JPH07157459A
Application number: JP30439993A
Authority: JP
Inventors: Hideyuki Sugano; 英幸菅野; Takeshi Osanai; 健長内; Kyoko Sakuma; 京子佐久間
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-12-03
Filing date: 1993-12-03
Publication date: 1995-06-20
Anticipated expiration: 2019-10-13
Also published as: JP3576193B2

Abstract

(57)【要約】【目的】心血管障害や腎臓疾患等の予防用及び／また
は治療用医薬品として有用な化合物を提供する。【構成】次式【化１】で表され、X部分がカルボキシル基またはテトラゾール
基であり、エステルとなっていてもよいビフェニルメチ
ル置換バレリルアミド誘導体またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、心血管障害や腎臓疾患
等の予防用および／または治療用医薬品として有用な化
合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】中性エンドペプチダーゼ（EC 3.4.24.1
1、エンケファリナーゼとも称せられる）は、腎や脳な
ど多くの生体内組織に含まれるメタロエンドペプチダー
ゼである。中性エンドペプチターゼは、心房性ナトリウ
ム排泄増加因子（ＡＮＦ）やエンケファリンを含む数種
のペプタイドホルモンを分解する（ＡＮＦ：ステフエン
ソン(Stephenson)ら、Biochem. J., 243, 183, 1987
年、エンケファリン：マルフロイ(Malfroy) ら、Natur
e, 276, 523, 1978年）。

【０００３】ヒトや他の哺乳動物の心臓から分泌される
ＡＮＦと呼ばれる21から28のアミノ酸からなるペプタイ
ドは、利尿、ナトリウム排泄増加、および血管や他の組
織の平滑筋の弛緩を起こす（ニードルマン(Needleman)
ら、Hypertension, 7, 469,1985 年）。また、ヒトのＡ
ＮＦをヒトに投与すると、利尿、ナトリウム排泄増加、
および血圧降下を起こすことが報告されている（リチャ
ーズ(Richards)ら、Hypertention, 7, 812, 1985年）。

【０００４】これから、中性エンドペプチダーゼの作用
を阻害すれば、ＡＮＦの分解が抑制され、ＡＮＦ濃度を
高めることができ、ＡＮＦの持つ生理作用を心血管障害
や腎臓疾患等の予防用および／または治療に利用できる
と考えられる。

【０００５】よって、中性エンドペプチダーゼ作用を阻
害する薬物は、産業上の利用性があると考えられる。

【０００６】現在まで中性エンドペプチダーゼを阻害す
る多くの化合物が知られている。しかし、これらの化合
物は、低用量の投与では期待する効果を十分に発現させ
ることができないと予想された。したがって、より強力
に中性エンドペプチダーゼを阻害することのできる化合
物の開発が必要であると考えた。

【０００７】本発明者らは鋭意研究の結果、一般式(I)
で表される化合物が強力な中性エンドペプチダーゼ阻害
活性を有する化合物であることを見いだし、本研究を完
成させた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物、式(I)

【０００９】

【化１８】

【００１０】（式中、R^１は 1. 水素原子、 2. アルキル基、 3. アルキルチオアルキル基、 4. ヒドロキシアルキル基、 5. アミノアルキル基、 6. アルコキシアルキル基または 7. アリールオキシアルキル基を表し、 Xは、 1. -COOHまたは 2. 基、

【００１１】

【化１９】を表し、R⁴は 1. 水素原子、 2. アルキル基または 3. アリールアルキル基を表し、 AおよびBは独立して 1. 水素原子、 2. ハロゲン原子または 3. アルキル基を表し、 mは0、1または2の整数を表す。）によって表される化合
物、そのエステルまたはそれらの塩であれば、心血管障
害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品とし
て利用できる。式(II)

【００１２】

【化２０】

【００１３】［式中、Yは、 1. -COOR³ または 2. 基

【００１４】

【化２１】

【００１５】を表し、R¹およびＲ⁴は上記定義通りであ
り、mは0、1または2の整数を表し、R²およびR³は独立し
て 1. 水素原子、 2. アルキル基、 3. アリールアルキル基、 4. アリール基、 5. 基、

【００１６】

【化２２】

【００１７】（R⁵は水素原子、アルキル基またはアリー
ル基を表し、R⁶はアルキル基、アルコキシ基、またはシ
クロアルキル基を表す。） 6. 基、

【００１８】

【化２３】

【００１９】7. 基、

【００２０】

【化２４】

【００２１】（R⁷はアルキル基を表す。） 8. 基、

【００２２】

【化２５】

【００２３】（R⁸はアルキル基を表し、nは1から4の整
数を表す。） 9. 基、

【００２４】

【化２６】

【００２５】または 10. 基、

【００２６】

【化２７】

【００２７】（R⁹およびR¹⁰は独立して、水素原子また
はアルキル基を表す。）を表す。］によって表される化
合物またはその塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の
予防および／または治療用薬品として利用できる。式(I
II)

【００２８】

【化２８】

【００２９】［式中、R¹は上記定義通りであり、mは0、1
または2の整数を表し、R¹¹およびR¹²は独立して 1. 水素原子、 2. アルキル基、 3. アリールアルキル基または 4. アリール基、 5. 基、

【００３０】

【化２９】

【００３１】（R⁵は水素原子、アルキル基またはアリー
ル基を表し、R⁶はアルキル基、アルコキシ基またはシク
ロアルキルオキシ基を表す。） 6. 基、

【００３２】

【化３０】

【００３３】7. 基、

【００３４】

【化３１】

【００３５】（R⁷はアルキル基を表す。） 8. 基、

【００３６】

【化３２】

【００３７】（R⁸はアルキル基を表し、nは1から4の整
数を表す。） 9. 基、

【００３８】

【化３３】

【００３９】または 10. 基、

【００４０】

【化３４】

【００４１】（R⁹およびR¹⁰は独立して、水素原子また
はアルキル基を表す。）］によって表される化合物また
はその塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防およ
び／または治療用医薬品として利用できる。

【００４２】N-[(2S)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-カル
ボキシ-5-フェノキシバレリル］グリシン、そのモノエ
ステル、そのジエステルまたはそれらの塩であれば、心
血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬
品として利用できる。

【００４３】更に光学活性物質である、N-[(2S,4R)-2-
(p-ビフェニルメチル)-4-カルボキシ-5-フェノキシバレ
リル］グリシン、そのモノエステル、そのジエステルま
たはそれらの塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予
防および／または治療用医薬品として利用できる。

【００４４】また、N-[(2S,4S)-2-(p-ビフェニルメチ
ル)-4-カルボキシ-5-フェノキシバレリル］グリシン、
そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩で
あれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または
治療用医薬品として利用できる。

【００４５】更に、N-[(2S)-2-(p-ビフェニルメチル)-4
-カルボキシ-5-フェノキシバレリル］-L-アラニン、そ
のモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩であ
れば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治
療用医薬品として利用できる。

【００４６】エステル化合物である、N-[(2S)-2-(p-ビ
フェニルメチル)-4-エトキシカルボニル-5-フェノキシ
バレリル］グリシンまたはその塩であれば、プロドラッ
グとして、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／また
は治療用医薬品として利用できる。

【００４７】更に光学活性物質である、N-[(2S,4R)-2-
(p-ビフェニルメチル)-4-エトキシカルボニル-5-フェノ
キシバレリル］グリシンまたはその塩であれば、プロド
ラッグとして、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／
または治療用医薬品として利用できる。

【００４８】また、N-[(2S,4S)-2-(p-ビフェニルメチ
ル)-4-エトキシカルボニル-5-フェノキシバレリル］グ
リシンまたはその塩であれば、プロドラッグとして、心
血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬
品として利用できる。

【００４９】一般式(I)、(II)および(III)で表される化
合物は、２個以上の不斉炭素を有するため、異性体とし
て、ジアステレオマーが存在する。本発明は、ジアステ
レオマーの混合物および分離したジアステレオマーの各
々をも全て含んでいる。また、本発明化合物を、ヒトや
動物に投与する際は、通常は単一のジアステレオマーか
らなるものを投与することが好ましい。ここで「単一の
ジアステレオマーからなる」とは、他のジアステレオマ
ーを全く含有しない場合だけでなく、化学的、生理学的
に純粋な程度でもよいと解される。つまり、物理定数
や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジア
ステレオマーが含まれていてもよいことを意味する。

【００５０】一般式(I)、(II)または(III)の化合物にお
いて遊離のカルボシル基あるいはテトラゾール基が存在
する場合、これは医薬的に許容し得る塩となっていても
よいが、これは無毒性の塩であることを示している。例
えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等アルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属との塩、またはジエチルア
ミン、Ｎ−メチルグルカミン等のアミン類との塩を挙げ
ることができる。一方、毒性のある塩であっても中間体
の単離・精製等や製造のために有用な塩もある。

【００５１】本発明化合物の置換基について以下に説明
する。なお、特定の部位の置換基に対応させて説明をし
ていない場合その説明は、特定の置換部位には限定され
ない本明細書全般にわたって記載されている個々の置換
基についての説明である。

【００５２】アルキル基としては、メチル基、エチル
基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソ
ブチル基または第三級ブチル基等の炭素数１から６のも
のを挙げることができる。直鎖状でも、分枝状であって
もよい。好ましくはメチル基およびエチル基が挙げられ
る。

【００５３】アルキルチオアルキル基は、メチルチオ
基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基またはイソプロピ
ルチオ基等の炭素数１から４のアルキルチオ基と、炭素
数１から６のアルキレン基を組み合わせて構成されるも
のでよい。好ましくはメチルチオエチル基が挙げられ
る。

【００５４】ヒドロキシアルキル基は、水酸基がアルキ
ル基に置換した構造を有する。水酸基の置換位置はアル
キル基の末端あるいは中間等、特に限定されない。

【００５５】アミノアルキル基は、アミノ基がアルキル
基に置換した構造を有する。アミノ基の置換位置はアル
キル基の末端あるいは中間等、特に限定されない。

【００５６】アルコキシ基としては、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基等の炭素数１から６のものを挙げ
ることができる。アルキル部分は直鎖状でもよいが、分
枝鎖状でもよい。さらにシクロアルキル基でもよい。

【００５７】アルコキシアルキル基は、炭素数１から６
のアルコキシ基と炭素数１から６のアルキレン基を組み
合わせて構成されるものでよい。

【００５８】アリール基としては、フェニル基またはナ
フチル基を挙げることができる。フェニル基は置換され
ていなくてもよいが、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロ
キシ基、炭素数１から４のアルキル基および炭素数１か
ら４のアルコキシ基からなる置換基の群から選ばれる置
換基の１個から３個によって置換されていてもよい。ま
たはアリール基に置換した隣接するアルキル基またはア
ルキル置換基およびアルコキシ基が５員環または６員環
（例えば、インダニル環、ジヒドロベンゾフラニル環）
を形成していてもよい。

【００５９】アリールアルキル基は、上記のアリール基
と炭素数１から６のアルキレン基を組み合わせて構成さ
れるものでよい。アリールアルキル基のアリール基とし
てはフェニル基または置換フェニル基が好ましい。ベン
ジル基、置換ベンジル基、フェネチル基等を例示するこ
とができる。

【００６０】アリールオキシアルキル基は、上記のアリ
ール基と酸素原子と炭素数１から６のアルキレン基の順
で組み合わせて構成されるものでよい。フェノキシメチ
ル基、フェノキシエチル基、ナフチルオキシエチル基等
を例示することができる。好ましくはフェノキシメチル
基が挙げられる。

【００６１】実施例で述べている異性体Ａ及びＢとは、
異性体を分離する際の分離法で定義する。つまり、本発
明の一般式で示される化合物がジカルボン酸の場合、Ｈ
ＰＬＣ（溶出溶媒は、アセトニトリル−水）を用いた時
に最初に溶出してきた物質を異性体Ａといい、後から溶
出してきた物質を異性体Ｂという。また、本発明の一般
式で示される化合物がエステル類の場合、シリカカラム
を用いた時に最初に溶出してきた物質を異性体Ａとい
い、後から溶出してきた物質を異性体Ｂという。

【００６２】異性体Ａおよび異性体Ｂは、絶対配位が確
定されていない不斉炭素において片方が(R)体であれ
ば、片方は(S)体という関係にあり、構造分析によりそ
の化合物の配位を決めることができる。

【００６３】本発明の一般式(I)で示される化合物のエ
ステルは、モノエステルまたはジエステルが挙げられ、
化合物中の２つのカルボン酸の水素原子の１つないし２
つが有機基で置換されたものを言い、一般式で示される
化合物のモノエステルとは、化合物中の２つのカルボン
酸の水素原子のどちらか一方が例えば、アルキル基、ア
リールアリキル基あるいはアリール基で置換したエステ
ルを示し、化合物のジエステルとは、化合物中の２つの
カルボン酸の水素原子が例えば、アルキル基、アリール
アリキル基あるいはアリール基で置換したものを示す。
また、アルキル基、アリールアリキル基あるいはアリー
ル基については、前述した説明による。

【００６４】本発明の一般式(I)、(II)および(III)など
で示される化合物のモノエステル、そのジエステルまた
はそれらの塩は、心血管障害や腎臓疾患等の予防および
／または治療用剤のプロドラッグとしての利用が考えら
れ、薬剤の投与を考える上で重要な態様を示す。

【００６５】好ましくはエステルのうちでもプロドラッ
グとして利用できる基で置換されている化合物が挙げら
れる。この基として、 1. アルキル基、 2. アリールアルキル基、 3. アリール基、 4. 基、

【００６６】

【化３５】

【００６７】（R⁵は水素原子、アルキル基またはアリー
ル基を表し、R⁶はアルキル基、アルコキシ基またはシク
ロアルキルオキシ基を表す。） 5. 基、

【００６８】

【化３６】

【００６９】6. 基、

【００７０】

【化３７】

【００７１】（R⁷はアルキル基を表す。） 7. 基、

【００７２】

【化３８】

【００７３】（R⁸はアルキル基を表し、nは1から4の整
数を表す。） 8. 基、

【００７４】

【化３９】

【００７５】または 9. 基

【００７６】

【化４０】

【００７７】（R⁹およびR¹⁰は独立して、水素原子また
はアルキル基を表す。）が挙げられる。

【００７８】本発明の一般式(I)、(II)または(III)で表
される化合物を合成する方法は、部分保護したバレリル
酸誘導体と必要に応じて部分保護したアミノ酸あるいは
アミンから目的のバレリルアミドを得るものである。

【００７９】合成経路を反応工程式１に示す。

【００８０】

【化４１】

【００８１】反応工程式１の、式(IV)で表される化合物
(R¹³は、R²として定義されたものから水素原子を除いた
ものであるか、あるいは通常のカルボン酸の保護基であ
る。）と、式(V)で表される化合物（式中、R¹、R⁴およ
びmは前記の定義に等しく、X′は-COOR¹⁴または

【００８２】

【化４２】

【００８３】を表し、R¹⁴はR³として定義されたものか
ら水素原子を除いたものであるか、あるいは通常のカル
ボン酸の保護基である。）を通常のアミド結合法をもち
いて脱水縮合することによって得ることができる。例え
ば、反応体を有機溶剤（たとえば塩化メチレン）に溶解
し、ジイミド系縮合剤（例えば1ーエチルー3ー(3ージメチル
アミノプロピル) カルボジイミド・塩酸塩またはジシク
ロヘキシルカルボジイミド）を用いて、好ましくは1ーヒ
ドロキシベンゾトリアゾールおよび必要に応じて有機塩
基（例えばN-メチルモルホリン）の存在下で行われる。
反応は一般に室温で５〜２４時間を要す。生成物(VI)は
次いで常法により、例えば水洗または濾過により副生物
である尿素を除去し、溶剤を蒸発させることにより単離
される。

【００８４】式(VI)で表される化合物（式中、R¹、
R¹³、mおよびX′は前記の定義に同じ）は、式中の基R¹³
およびR¹⁴（あるいはR⁴）の化学的性質に応じ、それら
の基を選択的除去あるいはそれらの基のすべての除去を
経ることによって、式(I)、(II)または(III)で表される
多数の化合物に変換することが可能である。例えば一方
がベンジルエステルであり、他方がアルキルエステルで
ある化合物から、水素添加によりベンジル基のみを脱保
護した化合物が得られる。また、一方がメチルエステル
で他方がベンジルエステルである化合物を有機溶剤（例
えば塩化メチレン）に溶解し、スルフィド（例えばメチ
ルスルフィド）とアルミニウムハライド（例えば塩化ア
ルミニウム）とを加え、氷冷から室温で10分〜５日撹拌
すると、試薬の量と反応時間に応じてベンジル基のみが
脱保護されたモノカルボン酸あるいはメチル基とベンジ
ル基両方が脱保護されたジカルボン酸を選択的に合成す
ることもできる。ジメチルエステルあるいはモノメチル
エステルの場合も同様の条件でジカルボン酸を得ること
ができる。また、例えば酸またはアルカリ条件下の加水
分解等の方法もあるが、使用した保護基に応じた方法を
用いて保護基を除去すればよい。X′がN-パラメトキシ
ベンジル置換テトラゾール基の場合には、トリフルオロ
酢酸で処理することにより対応する遊離テトラゾール誘
導体が得られる。

【００８５】式(IV)で表されるモノカルボン酸は反応工
程２に示される方法によって製造することができる。

【００８６】

【化４３】

【００８７】文献記載の方法（Cavallini ら、J. Am. C
hem. Soc., 79, 3514 1957年)に従って製造した3-(p-ビ
フェニル）プロピオン酸(VII)を常法（例えばチオニル
クロライドを用いる方法）を用いて酸クロライドに変換
し、市販のオキサゾリジノン(VIII)を低温でn-ブチルリ
チウムと処理することにより誘導されたリチウム塩と直
接反応させて、N-アシルオキサゾリジノン(IX)となす。
次いでこれを強塩基（たとえばリチウムジイソプロピル
アミド）を用いて低温で反応させることにより、リチウ
ムエノレートを生成させ、式(X)で表される化合物（式
中、Ｚは脱離基であり、例えばハロゲン原子またはp-ト
ルエンスルホニルオキシ、好ましくはヨウ素原子であ
る）を添加して化合物(XI)を得る。この化合物は、低温
でn-ブチルリチウムとベンジルアルコールとを処理する
ことにより誘導されたリチウム塩と直接反応させて、光
学活性のベンジルエステル(XII)へ変換できる。ここで
は(S)-配位を持つオキサゾリジノン(VIII)をもちいた
が、(R)-配位を持つ化合物(VIII)の対掌体あるいは関連
化合物（例えば(4R,5S)-4-メチルー5ーフェニルー2ーオキサ
ゾリジノン）を代わりに用いれば、逆の配位を持つ化合
物(XII)の対掌体を得ることもできる。

【００８８】オレフィンをアルコールに変換する方法と
して、例えばハイドロボレーションを利用する方法など
がある。式(XII)の化合物を不活性溶媒（例えばテトラ
ヒドロフラン）に溶解し、氷冷下あるいは室温でボラン
化合物（例えば9ーボラビシクロ[3,3,1]ノナン）を添加
し１から８時間反応させた後、アルカリ（例えば水酸化
ナトリウム）存在下に過酸化水素水で処理すると、使用
したボラン化合物に応じたジアステレオマーの混合比を
持つアルコール(XIII)を得ることができる。この化合物
を酸化剤（例えば 4ーベンゾイルオキシ-2,2,6,6-テト
ラメチルピペリジンー1ーオキシルを触媒として亜臭素酸
ナトリウム）で処理し、モノカルボン酸(XIV)を得るこ
とができる。

【００８９】モノカルボン酸(XIV)からジエステル(XV)
の変換は、導入する置換基に応じて方法を選択すればよ
い。例えば、ジアゾメタンを用いる方法、縮合剤（例え
ばジシクロヘキシルカルボジイミド）を用いる方法また
は塩基と種々のハライドを用いる方法等である。このよ
うにして得られたジエステル(XV)（式中、R¹³ は前記の
定義に同じ）を水素添加により、脱ベンジル化して式(I
V)の化合物を得ることができる。式(V)のX´がエステル
基である化合物は市販化合物であるが、X´が遊離した
テトラゾール基である化合物は、文献記載の方法（特開
昭63-41469号公報）に従って製造することができる（例
えば適宜置換されたアミノアセトニトリルとアジ化ナト
リウムとの反応による）。一方、N-置換テトラゾール(X
X)は、例えば反応工程３に示される方法で製造できる。
文献記載の方法（菅野ら、Chem.Pharm.Bull., 39, 109
9, 1991年）に従って製造したテトラゾール酢酸(XVI)
（式中、R¹⁵ は通常のカルボン酸保護基を表し、R¹⁶はR
⁴について定義したものから水素原子を除いたものを表
す）をヒドラジンと無溶媒あるいは溶媒（例えばエタノ
ール）中縮合し、ヒドラジド(XVII)となす。次いで、こ
の化合物を塩酸水溶液に溶解し、冷却下に亜硝酸ナトリ
ウムで処理し、得られるアシルアジド(XVIII)を有機溶
媒（例えばトルエン）中加熱してイソシアン酸エステル
(XIX)とした後、アルカリ（例えば水酸化ナトリウム）
と反応させ、酸性にすると目的とする式(XX)で表される
化合物を得ることができる。

【００９０】

【化４４】

【００９１】なお、各反応における反応生成物は、通常
の精製方法、例えば真空ポンプを用いた蒸留、シリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフィー、再結晶、高速液
体クロマトグラフィー等の方法あるいはこれらを組み合
わせて精製を行うことができる。

【００９２】

【実施例】以下に、本発明を更に実施例により説明する
が、本発明はこれにより限定されるものではない。

【００９３】［参考例］ 2-ヨードメチル-3-フェノキシ
-1-プロペン 2-クロロメチル-3-フェノキシ-1-プロペン 29.7 g を
メチルエチルケトン 150 ml に溶解した溶液に、ヨ
ウ化ナトリウム 26.8 g を加え、2時間30分加熱還流し
た。反応液を濃縮し、残渣にエーテルを加え、水洗後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去する
と、褐色油状の標記の化合物 45.4 g を得た。

【００９４】¹H-NMR(CDCl₃, 90 MHz) δ: 4.05(2H, s), 4.69(2H, s), 5.32(1H, s), 5.48(1H,
s),6.8 - 7.0(3H, m), 7.2 - 7.4(2H, m).

【００９５】［実施例１］ (4S)-3-[3-(p-ビフェニル)
プロピオニル]-4-(1-メチルエチル)-2-オキサゾリジノ
ン 3-(p-ビフェニル)プロピオン酸 15g をチオニルクロラ
イド 100 ml に溶解して、2時間加熱還流した。溶媒を
留去後、酸クロライドを褐色結晶として得、これをその
まま次の反応に用いた。(4S)-4-(1-メチルエチル)-2-オ
キサゾリジノン8.56 g をテトラヒドロフラン 200 ml
に溶解し、-78 ℃に冷却した後 n-ブチルリチウム(1.6M
溶液) 48 ml を加え、1時間撹拌後、前述の酸クロライ
ドのテトラヒドロフラン溶液を加え、更に2時間撹拌を
続け、温度を 0℃まで戻した。反応液に1N炭酸カリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒; 酢酸エチル: n
-ヘキサン = 1:4) にて精製し、目的物を含む分画を減
圧濃縮することにより標記の化合物を融点 103-104℃
の白色結晶として19.4 g 得た。［α］_D ＋ 53.7 (c = 1.0, クロロホルム).

【００９６】¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ: 0.84(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.91(3H, d, J = 6.8 Hz),
2.36(1H, m),3.05(2H, m), 3.2 - 3.4(2H, m), 4.2
(2H, m), 4.5(1H, m),7.2 - 7.7(9H, m).

【００９７】［実施例２］ (4S)-3-[(2S)-2-(p-ビフェ
ニルメチル)-4-フェノキシメチル-4-ペンテノイル］-4-
(1-メチルエチル)-2-オキサゾリジノンジイソプロピルアミン 1.27 g をテトラヒドロフラン 3
0 ml に溶解し、-78℃に冷却した後、n-ブチルリチウム
(1.6M ヘキサン溶液) 7.6 ml を加え30分撹拌した。同
温度で (4S)-3-[3-(p-ビフェニル)プロピオニル]-4-(1-
メチルエチル)-2-オキサゾリジノン 2.82 g のテトラヒ
ドロフラン溶液を滴下して1 時間撹拌し、2ークロロメチ
ルー3ーヨードー1ープロペン 2.75 g を加えた後、-20℃か
ら-15℃へと徐々に温度を上げながら3時間撹拌を続け
た。反応液に10%塩化アンモニウム水溶液を加え、クロ
ロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出溶媒; 酢酸エチル: n-ヘキサン = 1:5)
にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することに
より標記の化合物を無色油状物として 2.39 g 得た。

【００９８】¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ: 0.77(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.84(3H, d, J = 6.8 Hz),
2.2(1H, m),2.40(1H, d.d, J = 4.9 and 14.4 Hz),
2.69(1H, d.d, J = 9.3 and14.6 Hz), 2.9(2H, m),
3.7(1H, t, J = 8.8 Hz,), 4.0(1H, m),4.1(1H, m),
4.49(1H, d, J = 13.2 Hz), 4.55(1H, d, J = 13.2 H
z),4.7(1H, m), 5.11(1H, s), 5.20(1H, s), 6.8 -
7.0(3H,m),7.2 - 7.7(11H, m).

【００９９】［実施例３］ベンジル (2S)-2-(p-ビフ
ェニルメチル)-4-フェノキシメチル-4-ペンテノアートベンジルアルコール 1.4 g をテトラヒドロフラン 30 m
l に溶解した溶液に-10℃で n-ブチルリチウム(1.6M ヘ
キサン溶液) 10 ml を加え20分撹拌し、ついで(4S)-3-
[(2S)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-フェノキシメチル-4-
ペンテノイル]-4-(1-メチルエチル)-2-オキサゾリジノ
ン 3.2 g のテトラヒドロフラン溶液を加え、-5℃で一
晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え減圧下濃縮し、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー( 溶出溶媒; 酢酸エ
チル: n-ヘキサン= 1:10)にて精製し、目的物を含む分
画を減圧濃縮することにより標記の化合物を融点 52-54
℃の淡黄色針状結晶として 1.99 g 得た。［α］_D ＋ 8.76 (c=1.78, クロロホルム).

【０１００】¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz) δ: 2.43(1H, d.d, J = 5.0 and 14.6 Hz), 2.56(1H, d.d,
J = 9.3 and14.6 Hz), 2.87(1H, d.d, J = 5.9 and 1
3.2 Hz), 2.9 - 3.1(2H, m),4.43(1H, d, J = 12.7 H
z), 4.48(1H, d, J = 12.2 Hz),4.97(1H, d, J = 12.2
Hz), 5.03(1H, d, J = 12.3 Hz), 5.04(1H, s),5.17
(1H, s), 6.8 - 7.6(19H, m).

【０１０１】［実施例４］ベンジル (2S,4RS)-2-(p-
ビフェニルメチル)-4-メトキシカルボニルー5-フェノキ
シバレラートベンジル (2S)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-フェノキシ
メチル-4-ペンテノアート2.0 g をテトラヒドロフラン
10 ml に溶解した溶液に、氷冷下 9-ボラビシクロ[3,3,
1] ノナン (9-BBN) 12.2 ml を加え、室温で3 時間30分
撹拌した。反応液に同温度で 3N 水酸化ナトリウム水溶
液 3 ml 、ついで 20 %過酸化水素水 3ml を加え、20分
撹拌後、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することによりベンジ
ル(2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-ヒドロキシメチ
ルー5-フェノキシバレラートを無色油状物として 1.33 g
を得た。この油状物はそのまま次の反応に用いた。

【０１０２】ベンジル (2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメチ
ル)-4-ヒドロキシメチルー5-フェノキシバレラート 1.33
g 及び 4-ベンゾイルオキシ-2,2,6,6-テトラメチルピ
ペリジン-1-オキシル 0.01 g をアセトニトリル 15 ml
に溶解した溶液に 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 15 ml
を加え、更に氷冷下に亜臭素酸ナトリウム 1.58 g を加
えた。反応液を室温で2 時間30分撹拌した後、10%酒石
酸水溶液 50 mlを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、溶媒を減圧留去すると、(2RS,4S)-4-ベンジルオ
キシカルボニルー5ー(p-ビフェニル)-2-(フェノキシメチ
ル) 吉草酸を淡黄色油状物として 1.4 g得た。この油状
物は精製せずに次の反応に用いた。

【０１０３】40%水酸化カリウム水溶液 7 ml とエーテ
ル 20 ml との混合物を5 ℃に冷却し、激しく撹拌しな
がら、N-メチル-N-ニトロソウレア 1.0 g を加え、約20
分撹拌した後、エーテル層を分離し、水酸化カリウムで
乾燥した。このジアゾメタンのエーテル溶液を(2RS,4S)
-4-ベンジルオキシカルボニルー5ー(p-ビフェニル)-2-(フ
ェノキシメチル) 吉草酸 1.4 g のエーテル溶液 100 ml
に加え、30分撹拌した後、酢酸を加え残存するジアゾ
メタンと反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出溶媒；酢酸エチル: n-ヘキサン=1:8)
にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することによ
り標記の化合物を無色油状物として 0.73 g 得た。

【０１０４】¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ: 1.8 - 2.1(2H, m), 2.7 - 2.9(3H, m), 3.0(1H, m),
3.66 and 3.69(total 3H, each s), 3.9 - 4.1(2H,
m), 4.9 - 5.1(2H, m),6.6 - 6.8(3H,m), 7.1 - 7.7
(16H, m).

【０１０５】［実施例５］ (2S,4RS)-2-(p-ビフェニル
メチル)-4-メトキシカルボニルー5-フェノキシ吉草酸ベンジル (2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-メトキ
シカルボニルー5-フェノキシバレラート 0.73 g をメタ
ノール 10 ml に溶解し、10%のパラジウムを担持した活
性炭触媒 0.09 g を加え、10気圧の水素圧下で 2時間撹
拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を
濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフフィ
ー( 溶出溶媒；クロロホルム: メタノール=10:1)にて精
製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記
の化合物を無色油状物として 0.38g 得た。

【０１０６】¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ: 1.8 - 2.3(2H, m), 2.8 - 3.2(4H, m), 3.66 and 3.6
7(total 3H,each s), 3.9 - 4.2(2H, m), 6.7 - 7.0
(3H, m), 7.1 - 7.6(11H, m).

【０１０７】［実施例６］ベンジル (2S,4RS)-2-(p-
ビフェニルメチル)-4-エトキシカルボニルー5-フェノキ
シバレラート実施例４と同様の方法によって、ベンジル (2S)-2-(p-
ビフェニルメチル)-4-フェノキシメチル-4-ペンテノア
ート 17 g から(2RS,4S)-4-ベンジルオキシカルボニルー
5ー(p-ビフェニル)-2-フェノキシメチル吉草酸 19 g を
得た後、これを塩化メチレン 100 ml に溶解した溶液
に、4-ピロリジノピリジン 510 mg 、エタノール 1.75
g およびジシクロヘキシルカルボジイミド 7.82 g を加
え、室温で3時間撹拌した。反応液の不溶物をグラスフ
ィルターを用いて濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し水
洗した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
フィー(溶出溶媒；酢酸エチル: n-キサン=1:7) にて精
製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記
の化合物を淡黄色油状物として 7.15 g 得た。

【０１０８】¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ: 1.18 and 1.26(total 3H, each t, J = 7.3 Hz), 1.8
- 2.2(2H, m),2.7 - 3.1(4H, m), 3.9 - 4.2(4H, m),
4.98 and 5.00 (total 1H,each d, J = 12.2 Hz), 5.
05 and 5.06(total 1H, each d,J = 12.2 Hz), 6.7 -
6.9(3H, m), 7.1 - 7.7(16H, m).

【０１０９】［実施例７］ (2S,4RS)-2-(p-ビフェニル
メチル)-4-エトキシカルボニルー5-フェノキシ吉草酸ベンジル (2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-エトキ
シカルボニルー5-フェノキシバレラート 7.15 g をエタ
ノール 100 ml に溶解し、5 %のパラジウムを担持した
活性炭触媒 0.7 g を加え、10気圧の水素圧下で2 時間
撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液
を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフフ
ィー(溶出溶媒；クロロホルム: メタノール=10:1)にて
精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標
記の化合物を無色油状物として 2.64 g を得た。

【０１１０】¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ: 1.19 and 1.22(total 3H, each t, J = 7.3 Hz), 1.9
- 2.0(2H, m),2.7 - 3.1(4H, m), 4.0 - 4.2(4H, m),
6.7 - 7.0(3H, m),7.2 - 7.6(16H, m).

【０１１１】［実施例８］ N-[(2S,4RS)-2-(p-ビフェ
ニルメチル)-4-メトキシカルボニルー5-フェノキシバレ
リル] グリシンベンジルエステル (2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-メトキシカルボニ
ルー5-フェノキシ吉草酸 0.38 g を塩化メチレン 10 ml
に溶解した溶液に、グリシンベンジルエステル p-ト
ルエンスルホン酸塩 0.31 g 、1-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール0.125 g および N-メチルモルホリン 0.3 ml
を加えた。ついで、氷冷下 1-エチル-3-(3-ジメチルア
ミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩 0.35 g を加え、
室温に戻し4 時間撹拌した。反応液を水洗し、2N塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の順にで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 溶出溶
媒；酢酸エチル: n-ヘキサン=1:3) にて精製し、目的物
を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を無
色油状物として 0.45 g 得た。

【０１１２】¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ: 1.8 - 2.1(2H, m), 2.6(1H, m), 2.8(1H, m), 3.0(2
H, m),3.70 and 3.71(total 1H, each s), 3.8 - 4.2
(4H, m),5.12(2H, s), 5.95 and 6.07(total 1H, eac
h t, J = 5 Hz),6.8 - 7.0 (3H, m), 7.1 - 7.6(16H,
m).

【０１１３】［実施例９］ N-[(2S)-2-(p-ビフェニル
メチル)-4-カルボキシー5-フェノキシバレリル]グリシン N-[(2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-メトキシカル
ボニルー5-フェノキシバレリル] グリシンベンジル
エステル 1.08 g を塩化メチレン 20 ml に溶解した溶
液に、塩化アルミニウム 1.04 g およびジメチルスルフ
ィド 5 ml を加え、室温で10時間撹拌した。反応液に1N
塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物を高速
液体クロマトグラフィー( カラム: センシューパック O
DS-5251-SH 20 φ× 250 mm ；溶媒: 55% アセトニト
リル；流速:4 ml/min)にて精製し、溶出時間 13分の分
画を減圧濃縮することにより標記の化合物（異性体A ）
0.15 gを白色結晶として得た。また溶出時間 15.6分の
分画を減圧濃縮することにより、標記の化合物（異性体
B）0.46 g を白色結晶として得た。

【０１１４】異性体A: 融点 78-80℃, [α]_D ＋ 22.8
(c=1.0, メタノール).¹ H-NMR(CD₃OD, 400 MHz)δ: 1.9(2H, m), 2.7 - 3.0(4H, m), 3.72(1H, d.d, J =
17.6 and8.3 Hz), 3.90(1H, d.d, J = 17.6 and 7.8 H
z), 4.0 - 4.2(2H, m),6.8 - 7.0(3H, m), 7.1 - 7.6
(11H, m). 異性体B: 融点 84-86℃, [α]_D ＋ 26.7 (c=0.97,
メタノール).¹ H-NMR(CD₃OD, 400 MHz)δ: 1.95(2H, m), 2.8 - 3.0(4H, m), 3.75(1H, d, J = 1
7.6 Hz),3.89(1H, d, J = 17.6 Hz), 4.08(2H, m), 6.
8 - 7.0(3H, m),7.1 - 7.6(11H, m).

【０１１５】［実施例１０］ N-[(2S)-2-(p-ビフェニ
ルメチル)-4-メトキシカルボニルー5-フェノキシバレリ
ル]-L-アラニンベンジルエステル実施例８と同様の方法で(2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメチ
ル)-4-メトキシカルボニルー5-フェノキシ吉草酸 1.0 g
と L-アラニンベンジルエステル p-トルエンスルホ
ン酸塩 0.84 g を縮合させた後、生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）
にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することによ
り、最初に溶出した分画から標記の化合物（異性体A）
を無色アメ状物として 0.22 g 得た。さらに後から溶出
した分画から粗製の異性体Bを無色アメ状物として 0.55
g 得た。異性体A: [α]_D ＋17.0 (c=1.0, 塩化メチレン).¹ H-NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ: 1.37(3H, d, J = 6.9 Hz), 1.8 - 2.1(2H, m), 2.4 -
2.6(1H, m),2.73(1H, d,d, J = 13.7 and 6.3 Hz),
2.8 - 3.0(1H, m),3.00(1H, d,d, J = 13.7 and 7.3 H
z), 3.70(3H, s),3.9 - 4.2(2H, m), 4.54(1H, q, J
= 7.3 Hz), 5.03(1H, d,J = 12.2 Hz), 5.07(1H, d,
J = 12.7 Hz), 6.08(1H, d, J = 6.8 Hz),6.85(2H, d,
J = 8.8 Hz), 6.94(1H, t, J = 7.3 Hz),7.1 - 7.6(1
1H, m).

【０１１６】［実施例１１］ N-[(2S)-2-(p-ビフェニ
ルメチル)-4-カルボキシー5-フェノキシバレリル]ーL-ア
ラニン A) 実施例９と同様に N-[(2S)-2-(p-ビフェニルメチル)
-4-メトキシカルボニルー5-フェノキシバレリル]-L-アラ
ニンベンジルエステル（異性体A） 0.22 gを反応さ
せた後、高速液体クロマトグラフィー( カラム: センシ
ューパック ODS-6251-SH 30 φ× 250 mm ；溶媒:58%ア
セトニトリル；流速:10 ml/min) にて精製し、溶出時間
29.2分の分画を減圧濃縮することにより標記の化合物
(異性体B)を白色泡状物として 0.13 g 得た。 [α]_D ＋13.7 (c=0.97, メタノール).¹ H-NMR(CD₃OD, 400 MHz)δ: 1.36(2H, d, J = 7.3 Hz), 1.8 - 2.0(2H, m), 2.73
(1H, d,d,J = 12.7 and 7.3 Hz), 2.6 - 2.9(2H, m),
3.04(1H, d,d, J = 12.7and 6.3 Hz), 4.0 - 4.2(2H,
m), 4.35(1H, q, J = 7.3Hz),6.87(2H, d, J = 8.3 H
z), 6.90(1H, t, J = 8.3 Hz),7.1 - 7.6(11H, m).

【０１１７】B) 実施例９と同様の方法によって、N-[(2
S)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-メトキシカルボニルー5-
フェノキシバレリル]-L-アラニンベンジルエステル
（粗製の異性体B）0.55 g を反応させた後、高速液体ク
ロマトグラフィー( カラム:センシューパック ODS-6251
-SH 30 φ× 250 mm ；溶媒:58%アセトニトリル；流速:
10 ml/min) にて精製し、溶出時間28.3分の分画を減圧
濃縮することにより標記の化合物( 異性体A:B=3:1 ;異
性体比はＮＭＲの積分比より計算した。）を白色泡状物
として 0.16 g 得た。

【０１１８】¹H-NMR(CD₃OD, 400 MHz)δ: 1.36(2H, d, J = 7.3 Hz), 1.8 - 2.0(5/4H, m),2.0 -
2.2(3/4H, m), 2.7 - 2.9(3H, m), 2.9 - 3.1(1H,
m),3.9 - 4.2(2H, m), 4.3 - 4.4(1H, m), 6.84(2H,
d, J = 8.3 Hz),6.90(1H, t, J = 8.1 Hz), 7.1 - 7.6
(11H, m).

【０１１９】［実施例１２］ N-[(2S,4RS)-2-(p-ビフ
ェニルメチル)-4-カルボキシー5-フェノキシバレリル]ーL
-メチオニン実施例８と同様の方法で(2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメチ
ル)-4-メトキシカルボニルー5-フェノキシ吉草酸 2.0 g
と L-メチオニンメチルエステル塩酸塩0.96 g を
縮合させ、無色油状のN-[(2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメ
チル)-4-メトキシカルボニルー5-フェノキシバレリル]-L
-メチオニンメチルエステル 2.60 g得た。

【０１２０】この化合物は、さらに実施例９で示された
方法で処理した後、高速液体クロマトグラフィー( カラ
ム: センシューパック ODS-6251-SH 30 φ× 250 mm ；
溶媒:58%アセトニトリル；流速:10 ml/min) にて精製
し、溶出時間37.6分の分画を減圧濃縮することにより標
記の化合物を白色泡状物として 0.71 g 得た。

【０１２１】¹H-NMR(CD₃OD, 400 MHz)δ: 1.8 - 2.2(4H, m), 2.01 and 2.02(total 3H, each
s),2.3 - 2.6(2H, m), 2.7 - 2.9(3H, m), 2.9 - 3.1
(1H, m),4.0 - 4.2(2H, m), 4.44 and 4.49(total 1H,
each d.d,J = 9.3 and 4.4 Hz), 6.8 - 7.0(3H, m),
7.1 - 7.6(11H, m).

【０１２２】［実施例１３］ N-[(2S,4RS)-2-(p-ビフ
ェニルメチル)-4-エトキシカルボニルー5-フェノキシバ
レリル] グリシンベンジルエステル実施例８と同様の方法によって、(2S,4RS)-2-(p-ビフェ
ニルメチル)-4-エトキシカルボニルー5-フェノキシ吉草
酸 2.64 g とグリシンベンジルエステル p-トルエ
ンスルホン酸塩 2.06 g とを縮合させ、標記の化合物を
無色油状物として3.13 g 得た。

【０１２３】¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ: 1.20 and 1.25(total 3H, each t, J = 7.3 Hz), 1.8
- 2.0(2H, m),2.5 - 3.1(4H, m), 3.8 - 4.3(6H, m),
5.12(2H, s),6.8 - 7.0(3H, m), 7.1 - 7.6(16H, m).

【０１２４】［実施例１４］ N-[(2S,4RS)-2-(p-ビフ
ェニルメチル)-4-エトキシカルボニルー5-フェノキシバ
レリル] グリシン N-[(2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-エトキシカル
ボニルー5-フェノキシバレリル] グリシンベンジル
エステル 3.13 g をメタノール 20 ml に溶解し、5 %
のパラジウムを担持した活性炭触媒 0.3 g を加え、10
気圧の水素圧下で2時間撹拌した。反応混合物をセライ
トを通して濾過し、濾液を濃縮後、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフフィー( 溶出溶媒；クロロホル
ム: メタノール=10:1)にて精製し、目的物を含む分画を
減圧濃縮することにより標記の化合物を白色結晶として
1.69 g 得た。

【０１２５】¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ: 1.2(3H, m), 1.5 - 1.9(2H, m), 2.5 - 3.0(4H, m),
3.8 - 4.2(6H, m), 6.8 - 7.0(3H, m), 7.1 - 7.6(11
H, m).

【０１２６】［実施例１５］メチル (2RS,4S)-5ー(p-
ビフェニル)-4-[N-[1H-1-(p-メトキシベンジル)ー5ーテト
ラゾリル] メチル] カルバモイル-2-フェノキシメチル
バレラート実施例８の方法によって、(2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメ
チル)-4-メトキシカルボニルー5-フェノキシ吉草酸 0.5
g と 5-アミノメチルー1H-1-(p-メトキシベンジル) テト
ラゾール塩酸塩 0.31 g とを縮合し、標記の化合物を
無色油状物として 0.55 g 得た。

【０１２７】¹H-NMR(CDCL₃, 400 MHz)δ: 1.8 - 2.2(2H, m), 2.6 - 3.0(4H, m), 3.65(3H, s),
3.77(3H, s),4.0 - 4.2(2H, m), 4.4 - 4.6(2H, m),
5.4(2H, s),6.8 - 7.6(18H, m).

【０１２８】［実施例１６］メチル (2RS,4S)-5ー(p-
ビフェニル)-4-[N-[(5ーテトラゾリル)メチル]カルバモ
イル]-2-フェノキシメチルバレラートメチル (2RS,4S)-5ー(p-ビフェニル)-4-[N-[1H-1-(p-メ
トキシベンジル)ー5ーテトラゾリル]メチル] カルバモイ
ル-2-フェノキシメチルバレラート 0.53 g をトリフル
オロ酢酸 6 ml に溶解した溶液を60℃で2 時間撹拌した
後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒；クロロホルム:メタノー
ル=10:1)にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮する
ことにより標記の化合物を無色油状物として 0.43 g を
得た。

【０１２９】¹H-NMR(CDCL₃, 400 MHz)δ: 1.8 - 2.2(2H, m), 2.5 - 3.0(4H, m), 3.70(3H,s),
3.9 - 4.2(2H,m),4.4 - 4.7(2H, m), 6.6 - 7.6(14H,
m).

【０１３０】［実施例１７］ (2RS,4S)-5ー(p-ビフェニ
ル)-4-[N-[(5ーテトラゾリル)メチル]カルバモイル]-2-
フェノキシメチル吉草酸メチル (2RS、4S)-5ー(p-ビフェニル)ー(4S)-4-[N-[(5ーテ
トラゾリル)メチル]カルバモイル]-2-フェノキシメチル
バレラート 0.43 g を塩化メチレン 5 ml に溶解した溶
液に、ジメチルスルフィド 2 ml および塩化アルミニウ
ム 0.6 g を加え12時間室温で撹拌した。反応液に1N塩
酸を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物を高速液
体クロマトグラフィー( カラム: センシューパック ODS
-5251-SH 20 φ× 250 mm ；溶媒:55%アセトニトリル；
流速:4 ml/min)にて精製し、溶出時間14分の分画を減圧
濃縮することにより標記の化合物を白色結晶として 0.1
1 g を得た。

【０１３１】¹H-NMR(CD₃OD, 400 MHz)δ: 1.7 - 1.9(2H, m), 3.5 - 4.0(4H, m), 3.8 - 4.1(2
H, m),4.5(2H, m), 6.6 - 7.6(14H, m).

【０１３２】［実施例１８］ 2ー[1H-1ー(p-メトキシベ
ンジル)ー5ーテトラゾリル]アセトヒドラジドエチル 2ー[1H-1ー(p-メトキシベンジル)ー5ーテトラゾリ
ル]アセタート 2.5 gエタノール 15 ml に溶解した溶液
にヒドラジン一水和物 2.5 ml を加え、室温で 3日間
撹拌した。反応液から析出した結晶を濾取し、エタノー
ルから再結晶すると標記の化合物を融点 143-144℃の白
色リン片状晶として 1.68 g 得た。

【０１３３】¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ: 1.60(1H, broad s), 3.73(2H, s), 3.80(3H, s), 3.
85(1H, broad s),5.60(2H, s), 6.89(2H, d, J = 8.8
Hz), 7.20(2H, d, J = 8.8 Hz),7.99(1H, broad s).

【０１３４】［実施例１９］ 5-イソシアナトメチルー1
H-1ー(p-メトキシベンジル)テトラゾール 2ー[1H-1ー(p-メトキシベンジル)ー5ーテトラゾリル]アセト
ヒドラジド 3.07 g を1N塩酸 20 ml に懸濁した溶液
に、氷ー塩で冷却下に亜硝酸ナトリウム 0.81 gの水溶
液 10 ml を滴下した。滴下終了後、20分間撹拌し、ト
ルエンと酢酸エチルの混合溶媒（混合比1:2）を加え、
さらに20分間撹拌を継続した。有機層を分離し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を約1/3に減圧濃縮
し、2時間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧留去する
と、標記の化合物を淡黄色油状物として3.2 g得た。

【０１３５】¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ: 3.81(3H, s), 4.59(2H, s), 5.56(2H, s), 6.91(2H,
d, J = 8.8 Hz),7.20(2H, d, J = 8.8 Hz).

【０１３６】［実施例２０］ 5-アミノメチルー1H-1-(p
-メトキシベンジル)テトラゾール塩酸塩水酸化ナトリウム 1.5 g の水溶液 15 ml に 5-イソシ
アナトメチルー1H-1ー(p-メトキシベンジル)テトラゾール
3.2 g を加え、さらにメタノール 10 mlを加えた後、5
0-60℃で1 時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、濃縮
液を濃塩酸で酸性にして30分撹拌した。ついで水酸化ナ
トリウム水溶液でアルカリ性にして、酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残留物をエーテルに溶解し、10% 塩酸−メタノール
を加え、再度減圧下溶媒を留去した。残留物に酢酸エチ
ルを加え析出する結晶を濾取し、標記の化合物を融点 2
07-209℃の淡黄色プリズム晶として 1.29 g 得た。

【０１３７】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 3.74(3H, s), 4.48(2H, s), 5.67(2H, s), 6.95(2H,
d, J = 8.3 Hz),7.34(2H, d, J = 8.3 Hz).

【０１３８】［実施例２１」 N-[(2S)-2-(p-ビフェニ
ルメチル)-4-エトキシカルボニル-5-フェノキシバレリ
ル］グリシンベンジルエステル実施例８と同様の方法で (2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメ
チル)-4-エトキシカルボニル-5-フェノキシ吉草酸 1.72
g とグリシンベンジルエステルP-トルエンスルホ
ン酸塩 1.35 g を縮合させた後、生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：
メタノール＝100:2）にて生成し、目的物を含む分画を
減圧濃縮することにより、最初に溶出した分画から標記
の化合物（異性体A）を無色アメ状物として 0.61 gを、
さらに後から溶出した分画から標記の化合物（異性体
B）を無色アメ状物として 0.53 g 得た。

【０１３９】異性体A:¹ H-NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ: 1.21(3H, t, J = 7.36 Hz), 1.8 - 2.1(2H, m), 2.
6(1H, m),2.77(1H, d.d, J = 13.7 and 6.3 Hz), 2.9
-3.1(2H, m),3.89(1H, d.d, J = 18 and 5 Hz), 4.0
(1H, m),4.0 - 4.3(4H, m), 5.13(2H, s), 6.13(1
H, t, J = 5 Hz),6.8 - 7.0(3H, m), 7.1 - 7.6(16H,
m).

【０１４０】異性体B:¹ H-NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ: 1.25(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.9(1H, m), 2.2(1H,
m),2.6(1H, m), 2.83(1H, d.d, J = 13.7 and 5.9 H
z),2.9 - 3.1(2H, m), 3.87(1H, d.d, J = 18.6 and
4.9 Hz),3.9 - 4.2(5H, m), 5.11(2H, s), 5.98(1
H, t, J = 5Hz),6.8 - 7.0(3H, m), 7.2 - 7.6(16H,
m).

【０１４１】［実施例２２」 N-[(2S)-2-(p-ビフェニ
ルメチル)-4-エトキシカルボニル-5-フェノキシバレリ
ル］グリシン A) N-[(2S)-2-(P-ビフェニルメチル)-4-エトキシカル
ボニル-5-フェノキシバレリル］グリシンベンジル
エステル（異性体A）0.71 g を酢酸エチル 10 mlに溶解
し、10 %のパラジウムを担持した活性炭触媒 0.1 g を
加え、常圧の水素存在下で15時間撹拌した。反応混合物
をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮することに
より標記の化合物（異性体A）を白色泡状物として 0.56
g 得た。 [α]_D ＋12.6 (c=0.1, クロロホルム）．¹ H-NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ: 1.18(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.8 - 2.1(2H, m), 2.7
(1H, m),2.76(1H, d.d, J = 13.7 and 6.4 Hz), 2.9
- 3.1(2H, m),3.86(1H, d.d, J = 18.5 and 4.8 Hz),
4.0 - 4.2(5H, m),6.28(1H, t, J = 5 Hz), 6.8 -
7.0(3H, m), 7.2 -7.6(16H, m).

【０１４２】B) 同様の方法でN-[(2S)-2-(P-ビフェニ
ルメチル)-4-エトキシカルボニル-5-フェノキシバレリ
ル］グリシンベンジルエステル（異性体B）0.52 g
から標記の化合物（異性体B）を融点 155 - 156℃の白
色結晶として 0.38 g 得た。［α]_D ＋21.1 (c=0.1, クロロホルム）．¹ H-NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ: 1.23(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.8 -2.0(1H, m), 2.1
- 2.3(1H, m) 2.6 - 2.7(1H, m), 2.82(1H, d.d, J = 13.6 and 5.8
Hz),2.9 - 3.1(2H, m), 3.85(1H, d.d, J = 18.6 an
d 4.9 Hz),3.97(1H, d.d, J = 18.6 and 5.4 Hz), 4.
0 - 4.2(4H, m),6.19(1H, t, J = 4.9 Hz), 6.8 - 7.
0(3H, m), 7.2 - 7.6(16H, m).

【０１４３】［実施例２３］ N-[(2S)-2-(p-ビフェニ
ルメチル)-4-メトキシカルボニル-5-フェノキシバレリ
ル］−β−アラニンベンジルエステル実施例８と同様の方法で (2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメ
チル)-4-メトキシカルボニル-5-フェノキシ吉草酸 1.0
g とβ−アラニンベンジルエステル P-トルエンス
ルホン酸塩 0.84 g を縮合させた後、生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレ
ン：メタノール＝200:1）にて精製し、目的物を含む分
画を減圧濃縮することにより、最初に溶出した分画から
標記の化合物（異性体A）を無色アメ状物として 0.46 g
を、さらに後から溶出した分画から標記の化合物（異性
体B）を無色アメ状物として 0.43 g 得た。

【０１４４】異性体A: [α]_D ＋4.39 (c=1.0, 塩化メチレン）．¹ H-NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ: 1.9(1H, m), 2.06(1H, m), 2.3(1H, m), 2.3 -
2.5(2H, m),2.76(1H, d.d, J = 13.7 and 5.4 Hz),
2.8 - 2.9(1H, m),2.94(1H, d.d, J = 13.7 and 9.3 H
z), 3.3 - 3.4(1H, m),3.4 - 3.5(1H, m), 3.70(3H,
s), 4.03(1H, d.d, J = 9.3 and 5.4 Hz),4.12(1H,
d.d, J = 9.3 and 7.8 Hz), 4.85(1H, d, J = 12.2 H
z),5.03(1H, d, J = 12.7 Hz), 5.95(1H, t, J = 6.
3 Hz),6.86(2H, d, J = 7.8 Hz), 6.94(1H, t, J =
7.3 Hz),7.1 - 7.6(13H, m).

【０１４５】［実施例２４］ N-[(2S)-2-(p-ビフェニ
ルメチル)-4-カルボキシ-5-フェノキシバレリル]-β-ア
ラニン A) 実施例９と同様に N-[(2S)-2-(p-ビフェニルメチ
ル)-4-メトキシカルボニル-5-フェノキシバレリル]-β-
アラニンベンジルエステル(異性体A) 0.42 gを反応
させた後得られた結晶をアセトニトリルから再結晶し、
標記の化合物（異性体B)を白色結晶として 0.13 g 得
た。融点 110-112℃, [α]_D ＋ 29.0 (c=1.0, メタノー
ル).¹ H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 1.6 - 1.9(2H, m), 2.2 - 2.4(2H, m), 2.5 - 2.7
(3H, m),2.86(1H, d.d, J = 12.7 and 6.3 Hz), 3.1
- 3.3(2H, m),4.01(2H, d, J = 5.9 Hz), 6.88(2H,
d, J = 8.3 Hz),6.92(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.2 - 7.
7(11H, m),7.97(1H, t, J = 5.4 Hz).

【０１４６】B) 実施例９と同様の方法によって、 N-
[(2S)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-メトキシカルボニル-
5-フェノキシバレリル]-β-アラニンベンジルエス
テル（粗製の異性体B) 0.43 g を反応させた後、高速液
体クロマトグラフィー（カラム：センシューパック ODS
-6251-SH 30 φ × 250 mm; 溶媒：56 % アセトニロリ
ル；流速：10 ml/min)にて精製し、溶出時間 28.7 分の
分画を減圧濃縮することにより標記の化合物（異性体A)
を白色泡状物として 0.15 g 得た。 [α]_D ＋ 13.3 (c=1.0, メタノール）．¹ H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 1.66(1H, m), 1.92(1H, m), 2.1 - 2.3(2H, m),2.5
- 2.7(3H, m), 2.83(1H, d.d, J = 12.7 and 8.3 H
z),3.1 - 3.3(2H, m), 4.05(1H, d.d, J = 9.3 and
7.3 Hz),4.15(1H, d.d, J = 9.3 and 4.4 Hz), 6.87
(2H, d, J = 7.8 Hz),6.92(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.2
- 7.7(11H, m),8.04(1H, t, J = 5.4 Hz).

【０１４７】［実施例２５］中性エンドペプチダーゼ(E
C 3.4.24.11)に対する阻害活性の測定法測定は、フロレンチンらの方法（フロレンチン(Florent
in) ら、Anal. Biochem., 141, 62, 1984年）に準拠し
行った。

【０１４８】SD系雄性ラット(300 - 350 g) をネンブタ
ール(40 mg/kg, i.p.)で麻酔後に腎臓を摘出し、腎臓の
重量の２倍(V/W) の冷却した 50 mM トリスー塩酸(pH
7.4)緩衝液を加え、ポリトロン(KINEMATICA 社製) を用
いてホモジナイズした。

【０１４９】これを最終的に10倍量(V/W、腎重量の数値
の10倍、たとえば腎臓が 5 gであれば、50 ml であ
る。) になる様に上記緩衝液を加えて調整した。この様
にして調整した混合液を遠心(1000G、5 分、4℃)し、こ
れによって得られた上清をさらに遠心(60000G 、60分、
4℃)して沈渣を得た。この沈渣を 50 mM トリスー塩酸
(pH7.4)緩衝液で再び懸濁し、これを中性エンドペプチ
ダーゼ酵素源として用いた。

【０１５０】中性エンドペプチダーゼの合成基質（ダン
シルーD-アラニルーグリシルーp-ニトロフェニルアラニルー
グリシン）50 μM および被検化合物、そしてアンジオ
テンシン変換酵素およびアミノペプチダーゼの活性を抑
制するために各々の阻害剤（カプトプリル 0.5 μM 、
ピューロマイシン 0.5 μM）を添加し、37℃で15分間予
備インキュベートした後、前述した中性エンドペプチダ
ーゼ酵素源を加え、37℃で30分間インキュベートした。
反応は、100℃ で 5分間加熱して停止した。反応停止
後、50 mM トリスー塩酸(pH 7.4)緩衝液を加え遠心(500
0G、30分、室温)し、その上清を蛍光光度計( λex : 35
5 nm 、λex : 538 nm)にて測定した。検体の効果は、
基質の加水分解を50% 抑制する濃度(ＩＣ₅₀)として示す
ことができる。

【０１５１】中性エンドペプチダーゼに対する阻害活性
の対照として、阻害薬として知られているUK-69578（Da
nilewiczら， Biochem. Biophys. Res. Commun., 164,
58,1989年）も同様に測定した。

【０１５２】本発明化合物の測定結果を表１に示す。

【０１５３】

【表１】

【０１５４】

【発明の効果】本発明の化合物は、強力な中性エンドペ
プチダーゼ阻害活性を有する。したがって、本発明の化
合物およびその塩は心臓血管性疾患や腎疾患用薬として
期待される。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(I) 【化１】（式中、R¹は 1. 水素原子、 2. アルキル基、 3. アルキルチオアルキル基、 4. ヒドロキシアルキル基、 5. アミノアルキル基、 6. アルコキシアルキル基または 7. アリールオキシアルキル基を表し、 AおよびBは独立して 1. 水素原子、 2. ハロゲン原子または 3. アルキル基を表し、 Xは、 1. -COOHまたは 2. 基、【化２】を表し、R⁴は 1. 水素原子、 2. アルキル基または 3. アリールアルキル基を表し、 mは0、 1または2の整数を表す。）によって表される化合
物、そのエステルまたはそれらの塩。
【請求項２】式(II) 【化３】［式中、Yは、 1. -COOR³ または 2. 基【化４】を表し、R¹およびR⁴は上記定義通りであり、mは0、1また
は2の整数を表し、R²およびR³は独立して 1. 水素原子、 2. アルキル基、 3. アリールアルキル基、 4. アリール基、 5. 基、【化５】（R⁵は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、
R⁶はアルキル基、アルコキシ基、またはシクロアルキル
基を表す。） 6. 基、【化６】 7. 基、【化７】（R⁷はアルキル基を表す。） 8. 基、【化８】（R⁸はアルキル基を表し、nは1から4の整数を表す。） 9. 基、【化９】または 10. 基、【化１０】（R⁹およびR¹⁰は独立して、水素原子またはアルキル基
を表す。）を表す。］によって表される化合物またはそ
の塩。
【請求項３】式(III) 【化１１】［式中、R¹は上記定義通りであり、mは0、1または2の整
数を表し、R¹¹およびR¹²は独立して 1. 水素原子、 2. アルキル基、 3. アリールアルキル基または 4. アリール基、 5. 基、【化１２】（R⁵は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、
R⁶はアルキル基、アルコキシ基またはシクロアルキルオ
キシ基を表す。） 6. 基、【化１３】 7. 基、【化１４】（R⁷はアルキル基を表す。） 8. 基、【化１５】（R⁸はアルキル基を表し、nは1から4の整数を表す。） 9. 基、【化１６】または 10. 基、【化１７】（R⁹およびR¹⁰は独立して、水素原子またはアルキル基
を表す。）］によって表される化合物またはその塩。
【請求項４】 N-[(2S)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-カ
ルボキシ-5-フェノキシバレリル］グリシン、そのモノ
エステル、そのジエステルまたはそれらの塩。
【請求項５】 N-[(2S,4R)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-
カルボキシ-5-フェノキシバレリル]グリシン、そのモノ
エステル、そのジエステルまたはそれらの塩。
【請求項６】 N-[(2S,4S)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-
カルボキシ-5-フェノキシバレリル]グリシン、そのモノ
エステル、そのジエステルまたはそれらの塩。
【請求項７】 N-[(2S)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-カ
ルボキシ-5-フェノキシバレリル]-L-アラニン、そのモ
ノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩。
【請求項８】 N-[(2S)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-エ
トキシカルボニル-5-フェノキシバレリル］グリシンま
たはその塩。
【請求項９】 N-[(2S,4R)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-
エトキシカルボニル-5-フェノキシバレリル］グリシン
またはその塩。
【請求項１０】 N-[(2S,4S)-2-(p-ビフェニルメチル)-
4-エトキシカルボニル-5-フェノキシバレリル］グリシ
ンまたはその塩。