JPH0418050A - （ｒ）―２―ヒドロキシ―４―フェニル―３―ブテン酸の製造法 - Google Patents
（ｒ）―２―ヒドロキシ―４―フェニル―３―ブテン酸の製造法Info
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- JPH0418050A JPH0418050A JP12179290A JP12179290A JPH0418050A JP H0418050 A JPH0418050 A JP H0418050A JP 12179290 A JP12179290 A JP 12179290A JP 12179290 A JP12179290 A JP 12179290A JP H0418050 A JPH0418050 A JP H0418050A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、医薬原料として有用な（Ｒ１−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブタン酸へ導くべく （Ｒ）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の立体選択的製
造法に関する。
シ−４−フェニルブタン酸へ導くべく （Ｒ）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の立体選択的製
造法に関する。
〔従来の技術および発明が解決しようとする課題〕種々
のアンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（エナラ
プリル、シラザプリル、ラミプリル、キナプリル、ヘナ
ゼプリルなど）あるいは心房性利尿ペプチド（ＡＮＰ）
分解酵素阻害剤などの医薬を製造する上で重要な中間体
である（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
あるいはそのエステル体の合成に関しては数多くの報告
がなされている。たとえば、２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタン酸のラセミ体を適当な光学活性な塩基を用い
て光学分割により（Ｒ１−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタン酸を得るか、２−オキソ−４−フェニル−３−
ブテン酸のｐ−メンチルエステルを還元し、得られる２
−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸ｌ−メンチルエス
テルのジアステレオ異性体を分離する方法〔ジャーナル
・オプ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、門ｅｄ、
Ｃｈｅｍ、 ）第３０巻、１９８４〜１９９１頁（１９
８７年）〕、光学活性なグリシド酸と塩化ヘンシルマグ
ネシウムを反応させることにより製造する方法（特開昭
６２−２１２３２９号公報）、２−オキソ−４−フェニ
ルブタン酸エチルエステルをシンコニジンの存在下、接
触還元法により立体選択的に（Ｒ）−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブタン酸エチルエステルへと導く方法（特
開昭６２−２８９０７３号公報）、あるいは２−オキソ
−４−フェニル−３−ブテン酸メチルエステルを（４Ｒ
，９Ｒ） −Ｎ−（α−メチルベンジル）−１−プロピ
ル−２，４−ジメチル−１，４−ジヒドロニコチンアミ
ドを用いて、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
３−ブテン酸メチルエステルへと立体選択的に還元する
方法〔ブリティン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ
・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌ、 Ｃｈｅｗ、 Ｓｏｃ、
Ｊｐｎ、 ）第５９巻、２９０５〜２９０６頁（１９
８６年））などが知られている。
のアンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（エナラ
プリル、シラザプリル、ラミプリル、キナプリル、ヘナ
ゼプリルなど）あるいは心房性利尿ペプチド（ＡＮＰ）
分解酵素阻害剤などの医薬を製造する上で重要な中間体
である（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
あるいはそのエステル体の合成に関しては数多くの報告
がなされている。たとえば、２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタン酸のラセミ体を適当な光学活性な塩基を用い
て光学分割により（Ｒ１−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタン酸を得るか、２−オキソ−４−フェニル−３−
ブテン酸のｐ−メンチルエステルを還元し、得られる２
−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸ｌ−メンチルエス
テルのジアステレオ異性体を分離する方法〔ジャーナル
・オプ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、門ｅｄ、
Ｃｈｅｍ、 ）第３０巻、１９８４〜１９９１頁（１９
８７年）〕、光学活性なグリシド酸と塩化ヘンシルマグ
ネシウムを反応させることにより製造する方法（特開昭
６２−２１２３２９号公報）、２−オキソ−４−フェニ
ルブタン酸エチルエステルをシンコニジンの存在下、接
触還元法により立体選択的に（Ｒ）−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブタン酸エチルエステルへと導く方法（特
開昭６２−２８９０７３号公報）、あるいは２−オキソ
−４−フェニル−３−ブテン酸メチルエステルを（４Ｒ
，９Ｒ） −Ｎ−（α−メチルベンジル）−１−プロピ
ル−２，４−ジメチル−１，４−ジヒドロニコチンアミ
ドを用いて、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
３−ブテン酸メチルエステルへと立体選択的に還元する
方法〔ブリティン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ
・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌ、 Ｃｈｅｗ、 Ｓｏｃ、
Ｊｐｎ、 ）第５９巻、２９０５〜２９０６頁（１９
８６年））などが知られている。
一方、特開昭５３−１０５４０１号公報には、光学活性
なアミノ酸と水素化ホウ素ナトリウムの複合体によるケ
トン部の不斉還元反応を開示しているが、本発明に関す
る化合物への応用はない。
なアミノ酸と水素化ホウ素ナトリウムの複合体によるケ
トン部の不斉還元反応を開示しているが、本発明に関す
る化合物への応用はない。
従来の方法による（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタン酸の製造法は光学異性体の分離に繁雑な操作を
必要としたり、高価な試薬を使用したり、また工程が長
いなど、工業的に製造する上で必ずしも満足されるもの
ではない。
ルブタン酸の製造法は光学異性体の分離に繁雑な操作を
必要としたり、高価な試薬を使用したり、また工程が長
いなど、工業的に製造する上で必ずしも満足されるもの
ではない。
かかる問題点を解決するために鋭意研究を重ねた結果、
ベンズアルデヒドとピルビン酸との反応により容易に得
られる２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸をＬ−
プロリンと水素化ホウ素ナトリウムとの複合体を用いて
還元反応に付すことにより立体選択的に（Ｒ）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸が得られ、次い
で還元反応に付すことにより化学量論的に（Ｒ）−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸が得られることを見
出した。
ベンズアルデヒドとピルビン酸との反応により容易に得
られる２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸をＬ−
プロリンと水素化ホウ素ナトリウムとの複合体を用いて
還元反応に付すことにより立体選択的に（Ｒ）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸が得られ、次い
で還元反応に付すことにより化学量論的に（Ｒ）−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸が得られることを見
出した。
本発明は、２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸を
Ｌ−プロリン−水素化ホウ素ナトリウム複合体を用いて
立体選択的に還元することを特徴トスる（Ｒ）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の製造法を提供
する。
Ｌ−プロリン−水素化ホウ素ナトリウム複合体を用いて
立体選択的に還元することを特徴トスる（Ｒ）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の製造法を提供
する。
本発明の還元反応を詳しく説明すると、等量のし一プロ
リンと水素化ホウ素ナトリウムを不活性？容媒（テトラ
ヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエンなど）中、冷
却下から還流下において２〜２４時間作用させて複合体
を形成させ、次いでこの反応液を冷却下ないし室温下に
おいて多くとも当量の２−オキソ−４−フエニル−３−
フ゛テン酸と接触させる。還元反応は一般に１〜７日間
で行なわれる。還元反応終了後、溶媒を除去し、酸性水
溶液にて結晶化を行なうと、光学純度９４％ｅ、 ｅ、
（ｅｎａｎｔｉｏｎ＋ｅｒ ｅｘｃｅｓｓ）以上の（Ｒ
）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸が得
られる。
リンと水素化ホウ素ナトリウムを不活性？容媒（テトラ
ヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエンなど）中、冷
却下から還流下において２〜２４時間作用させて複合体
を形成させ、次いでこの反応液を冷却下ないし室温下に
おいて多くとも当量の２−オキソ−４−フエニル−３−
フ゛テン酸と接触させる。還元反応は一般に１〜７日間
で行なわれる。還元反応終了後、溶媒を除去し、酸性水
溶液にて結晶化を行なうと、光学純度９４％ｅ、 ｅ、
（ｅｎａｎｔｉｏｎ＋ｅｒ ｅｘｃｅｓｓ）以上の（Ｒ
）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸が得
られる。
かくして得られる（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−３−ブテン酸は有機化学上よく知られた手法により
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸および
そのエステル体へと導くことができる。
ル−３−ブテン酸は有機化学上よく知られた手法により
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸および
そのエステル体へと導くことができる。
本発明方法を用いると、光学純度の高い（Ｒ）−２〜ヒ
ドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸を簡便に、かつ
効率よく製造することができ、工業的に極めて有利な方
法である。また、本発明方法の目的化合物を通常の還元
反応に付すことにより得られる（Ｒ）−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブタン酸あるいはそのエステル体は降圧
剤として有用なエナラプリル、シラザブリル、ラミプリ
ル、キナプリル、ベナゼプリルなどのアンジオテンシン
転換酵素阻害剤あるいは心房性利尿ペプチド分解酵素阻
害剤などの医薬を製造するための重要な中間体である。
ドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸を簡便に、かつ
効率よく製造することができ、工業的に極めて有利な方
法である。また、本発明方法の目的化合物を通常の還元
反応に付すことにより得られる（Ｒ）−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブタン酸あるいはそのエステル体は降圧
剤として有用なエナラプリル、シラザブリル、ラミプリ
ル、キナプリル、ベナゼプリルなどのアンジオテンシン
転換酵素阻害剤あるいは心房性利尿ペプチド分解酵素阻
害剤などの医薬を製造するための重要な中間体である。
本発明を実施例および参考例によりさらに詳細に説明す
るが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
るが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
実施例１
Ｌ−プロリン９．９１ｇと水素化ホウ素ナトリウム３．
２３ ｇをテトラヒドロフラン２７０ａ＋１に懸濁し、
５時間還流する。反応液を水浴上にて冷却後、激しく攪
拌しながら、公知の方法に準じて合成される２−オキソ
−４−フェニル−３−ブテン酸８．３６ｇを加える。反
応温度を徐々に室温まで戻し、２４時間攪拌を続ける。
２３ ｇをテトラヒドロフラン２７０ａ＋１に懸濁し、
５時間還流する。反応液を水浴上にて冷却後、激しく攪
拌しながら、公知の方法に準じて合成される２−オキソ
−４−フェニル−３−ブテン酸８．３６ｇを加える。反
応温度を徐々に室温まで戻し、２４時間攪拌を続ける。
反応液を減圧濃縮し、得られる残香に激しく攪拌しなが
ら５％塩酸水を加え、さらに濃塩酸を加える。析出する
結晶を濾取し、水で充分洗浄すると、５．５６ ｇの（
Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸を
得る。収率＝７３％。〔α）Ｄ＝ １００° （ｃ＝
１、メタノール）、融点１８９〜１９１℃得られた結晶
をジアゾメタン処理によりメチルエステルとし、光学活
性なカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより
その光学純度を求めた。（Ｒ）体の保持時間は１５．２
分、（Ｓ）体は１７．０分であり、９４％ｅ、ｅ、の光
学純度で（Ｒ）体が得られていた。（測定条件：カラム
−スミパック０Ａ−２００００，４Ｘ２５ （ＣＩｌｌ
） 、Ｎ出液＝ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン：エタノ
ール−２００：１５：１、流出速度−１ｍ１／分、測定
波長＝２５４ｎｍ） 参考例 実施例１で得られる（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−ブテンＭ１．Ｏｇをエタノール３０ｍ１に溶
解させ、１０％パラジウム炭素１５０■の存在下、常圧
にて水素ガスと接触させる。水素の吸収が終わると触媒
を濾去し、濾液を濃縮する。得られる残香を石油エーテ
ルにより結晶化すると、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブタン酸０．９５ｇが得られる。
ら５％塩酸水を加え、さらに濃塩酸を加える。析出する
結晶を濾取し、水で充分洗浄すると、５．５６ ｇの（
Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸を
得る。収率＝７３％。〔α）Ｄ＝ １００° （ｃ＝
１、メタノール）、融点１８９〜１９１℃得られた結晶
をジアゾメタン処理によりメチルエステルとし、光学活
性なカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより
その光学純度を求めた。（Ｒ）体の保持時間は１５．２
分、（Ｓ）体は１７．０分であり、９４％ｅ、ｅ、の光
学純度で（Ｒ）体が得られていた。（測定条件：カラム
−スミパック０Ａ−２００００，４Ｘ２５ （ＣＩｌｌ
） 、Ｎ出液＝ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン：エタノ
ール−２００：１５：１、流出速度−１ｍ１／分、測定
波長＝２５４ｎｍ） 参考例 実施例１で得られる（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−ブテンＭ１．Ｏｇをエタノール３０ｍ１に溶
解させ、１０％パラジウム炭素１５０■の存在下、常圧
にて水素ガスと接触させる。水素の吸収が終わると触媒
を濾去し、濾液を濃縮する。得られる残香を石油エーテ
ルにより結晶化すると、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブタン酸０．９５ｇが得られる。
Claims (1)
- （１）２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸を、Ｌ
−プロリン−水素化ホウ素ナトリウム複合体を用いて立
体選択的に還元することを特徴とする（Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12179290A JPH0418050A (ja) | 1990-05-10 | 1990-05-10 | （ｒ）―２―ヒドロキシ―４―フェニル―３―ブテン酸の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12179290A JPH0418050A (ja) | 1990-05-10 | 1990-05-10 | （ｒ）―２―ヒドロキシ―４―フェニル―３―ブテン酸の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0418050A true JPH0418050A (ja) | 1992-01-22 |
Family
ID=14820019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12179290A Pending JPH0418050A (ja) | 1990-05-10 | 1990-05-10 | （ｒ）―２―ヒドロキシ―４―フェニル―３―ブテン酸の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0418050A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0759424A1 (en) | 1995-08-22 | 1997-02-26 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing optically active 2-hydroxy-4-arylbutyric acid or its ester, and intermediate therefor |
| CN105732373A (zh) * | 2016-03-17 | 2016-07-06 | 苏州引航生物科技有限公司 | 一种制备(r)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的方法 |
| WO2021049200A1 (ja) | 2019-09-10 | 2021-03-18 | 株式会社カネカ | 難燃性繊維複合体及び難燃性作業服 |
| WO2023171288A1 (ja) | 2022-03-09 | 2023-09-14 | 株式会社カネカ | 難燃性アクリル系繊維、その製造方法、並びにそれを含む難燃性繊維集合体及び難燃性作業服 |
| WO2024171804A1 (ja) | 2023-02-15 | 2024-08-22 | 株式会社カネカ | 難燃性布帛、及びそれを含む難燃性作業服 |
| WO2024185345A1 (ja) | 2023-03-07 | 2024-09-12 | 株式会社カネカ | モダクリル繊維、及びそれを含む難燃性繊維集合体 |
-
1990
- 1990-05-10 JP JP12179290A patent/JPH0418050A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0759424A1 (en) | 1995-08-22 | 1997-02-26 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing optically active 2-hydroxy-4-arylbutyric acid or its ester, and intermediate therefor |
| CN105732373A (zh) * | 2016-03-17 | 2016-07-06 | 苏州引航生物科技有限公司 | 一种制备(r)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的方法 |
| WO2021049200A1 (ja) | 2019-09-10 | 2021-03-18 | 株式会社カネカ | 難燃性繊維複合体及び難燃性作業服 |
| KR20220038782A (ko) | 2019-09-10 | 2022-03-29 | 가부시키가이샤 가네카 | 난연성 섬유 복합체 및 난연성 작업복 |
| WO2023171288A1 (ja) | 2022-03-09 | 2023-09-14 | 株式会社カネカ | 難燃性アクリル系繊維、その製造方法、並びにそれを含む難燃性繊維集合体及び難燃性作業服 |
| WO2024171804A1 (ja) | 2023-02-15 | 2024-08-22 | 株式会社カネカ | 難燃性布帛、及びそれを含む難燃性作業服 |
| WO2024185345A1 (ja) | 2023-03-07 | 2024-09-12 | 株式会社カネカ | モダクリル繊維、及びそれを含む難燃性繊維集合体 |
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