JPH04182467A - ジアリールメトキシピペリジン誘導体 - Google Patents
ジアリールメトキシピペリジン誘導体Info
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- JPH04182467A JPH04182467A JP2307190A JP30719090A JPH04182467A JP H04182467 A JPH04182467 A JP H04182467A JP 2307190 A JP2307190 A JP 2307190A JP 30719090 A JP30719090 A JP 30719090A JP H04182467 A JPH04182467 A JP H04182467A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、抗ヒスタミン作用及び抗ロイコトリエン作用
を有し、医薬として有用な新規なジアリールメトキシピ
ペリジン誘導体に関するものである。
を有し、医薬として有用な新規なジアリールメトキシピ
ペリジン誘導体に関するものである。
（発明が解決しようとする課題）
本発明者らは、抗アレルギー薬の開発を目的として、ジ
アリールメトキシピペリジン誘導体を合成してその薬理
試験を行い、後記−数式（１）を有する新規な化合物が
抗ヒスタミン作用、抗ロイコトリエン作用などの薬理活
性を示し、しかも毒性が低いものであることを見い出し
、抗アレルギー薬として有用であることを認めて本発明
を完成するに至った。
アリールメトキシピペリジン誘導体を合成してその薬理
試験を行い、後記−数式（１）を有する新規な化合物が
抗ヒスタミン作用、抗ロイコトリエン作用などの薬理活
性を示し、しかも毒性が低いものであることを見い出し
、抗アレルギー薬として有用であることを認めて本発明
を完成するに至った。
（課題を解決するための手段）
本発明のジアリールメトキシピペリジン誘導体は、−数
式 で表わされる化合物及びその塩である。
式 で表わされる化合物及びその塩である。
上記式中、Ａｒ’及びＡｒ２はそれぞれハロゲン、ニト
ロ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロ低級アルキ
ルが置換していてもよいフェニル基、又はピリジル基を
表す。
ロ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロ低級アルキ
ルが置換していてもよいフェニル基、又はピリジル基を
表す。
Ｘは炭素数１〜１０のアルキレン基又は式ＣＨ２−ＣＨ
（ＣＨ２１−を有する基を表し、ｎは１〜８の整数を表
す。
（ＣＨ２１−を有する基を表し、ｎは１〜８の整数を表
す。
Ｙは酸素原子又は式−ＣＯＮＨ−を有する基を表す。
Ｚはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、シアン、カルボキシル、低級ア
ルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルアミ
ノ、メチレンジオキシ、テトラゾリル、式−ＣＯＮＨＲ
’及び式−Ｑ−ＣＯＯＲ”より選ばれた少なくとも１つ
の置換基を有するフェニル基： （式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、シクロアル
キル基、ベンゼンスルホニル基、テトラゾリル基又は後
記式（Ｂ）を有する基を表し、Ｑは低級アルキレン基又
は低級アルケニレン基を表し、Ｒ２は水素原子又は低級
アルキル基を表す） 又は を有する基を表す。
ルコキシ、ヒドロキシ、シアン、カルボキシル、低級ア
ルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルアミ
ノ、メチレンジオキシ、テトラゾリル、式−ＣＯＮＨＲ
’及び式−Ｑ−ＣＯＯＲ”より選ばれた少なくとも１つ
の置換基を有するフェニル基： （式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、シクロアル
キル基、ベンゼンスルホニル基、テトラゾリル基又は後
記式（Ｂ）を有する基を表し、Ｑは低級アルキレン基又
は低級アルケニレン基を表し、Ｒ２は水素原子又は低級
アルキル基を表す） 又は を有する基を表す。
（式中、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルコシキ基又はヒドロキシ基を表し、Ｒ
４はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シ
アン基、フェニル基、カルバモイル基又はテトラゾリル
基を表し、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ６は水素原子又は低級アルコキシカルボニル基を表す
） 前記−数式（Ｉ）において、好適には、Ａｒ’及びＡｒ
”はフェニル基；４−フルオロフェニル、２−１３−又
は４−クロロフェニル、２−又は４−ブロモフェニル、
２−又は４−ヨードフェニルなどのハロゲン原子が置換
したフェニル基、２−１３−又は４−メチルフェニル、
２，４−又は３，４−ジメチルフェニル、４−エチルフ
ェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ｎ−プロピル
フェニル、４−ｎ−ブチルフェニルなどの炭素数１乃至
４個のアルキル基が置換したフェニル基：２−１３−又
は４−トリフルオロメチルフェニルなどのトリフルオロ
メチル基が置換したフェニル基；４−メトキシフェニル
、２．４−又は３．４−ジメトキシフェニル、４−エト
キシフェニル、４−ｎ−プロポキシフェニルなどの炭素
数■乃至３個のアルコキシ基が置換したフェニル基、２
−１３−又は４−ニトロフェニルなどのニトロ基が置換
したフェニル基；又は、２−１３−又は４−ピリジルな
どのピリジル基が挙げられる。
ニル基、低級アルコシキ基又はヒドロキシ基を表し、Ｒ
４はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シ
アン基、フェニル基、カルバモイル基又はテトラゾリル
基を表し、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ６は水素原子又は低級アルコキシカルボニル基を表す
） 前記−数式（Ｉ）において、好適には、Ａｒ’及びＡｒ
”はフェニル基；４−フルオロフェニル、２−１３−又
は４−クロロフェニル、２−又は４−ブロモフェニル、
２−又は４−ヨードフェニルなどのハロゲン原子が置換
したフェニル基、２−１３−又は４−メチルフェニル、
２，４−又は３，４−ジメチルフェニル、４−エチルフ
ェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ｎ−プロピル
フェニル、４−ｎ−ブチルフェニルなどの炭素数１乃至
４個のアルキル基が置換したフェニル基：２−１３−又
は４−トリフルオロメチルフェニルなどのトリフルオロ
メチル基が置換したフェニル基；４−メトキシフェニル
、２．４−又は３．４−ジメトキシフェニル、４−エト
キシフェニル、４−ｎ−プロポキシフェニルなどの炭素
数■乃至３個のアルコキシ基が置換したフェニル基、２
−１３−又は４−ニトロフェニルなどのニトロ基が置換
したフェニル基；又は、２−１３−又は４−ピリジルな
どのピリジル基が挙げられる。
Ｘは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレ
ン、オククメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、１
−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−メチルト
リメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリ
メチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテト
ラメチレン、３−メチルテトラメチレン、４−メチルテ
トラメチレンなどの炭素数１乃至１０個の直鎖状又は分
岐鎖状アルキレン基９式−ＣＨ，−ＣＨ（ＣＨ２Ｆを有
する基としては、２−ヒドロキシトリメチレン、２−ヒ
ドロキシテトラメチレンなどを挙げることができる。
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレ
ン、オククメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、１
−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−メチルト
リメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリ
メチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテト
ラメチレン、３−メチルテトラメチレン、４−メチルテ
トラメチレンなどの炭素数１乃至１０個の直鎖状又は分
岐鎖状アルキレン基９式−ＣＨ，−ＣＨ（ＣＨ２Ｆを有
する基としては、２−ヒドロキシトリメチレン、２−ヒ
ドロキシテトラメチレンなどを挙げることができる。
Ｚは次のような置換基を少なくとも１つを有するフェニ
ル基： フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルのような
炭素数１乃至４個のアルキル基：ビニル、アリル、１−
ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルのような炭素数
２乃至４個のアルケニル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、インプロポキシのような炭素数１乃至３個
のアルコキシ基；水酸基、シアノ基、カルボキシル基、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポ
キシカルボニル、インプロポキシカルボニル、ｎ−ブト
キシカルボニル、インブトキシカルボニル、５ｅｃ−ブ
トキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルのような炭
素数２乃至５個のアルコキシカルボニル基：ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル
のような炭素数１乃至４個のアルカノイル基；ホルミル
アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブ
チリルアミノ、インブチリルアミノのような炭素数１乃
至４個のアルカノイルアミノ基、メチレンジオキシ基；
テトラゾール−５−イル基。
ル基： フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルのような
炭素数１乃至４個のアルキル基：ビニル、アリル、１−
ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルのような炭素数
２乃至４個のアルケニル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、インプロポキシのような炭素数１乃至３個
のアルコキシ基；水酸基、シアノ基、カルボキシル基、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポ
キシカルボニル、インプロポキシカルボニル、ｎ−ブト
キシカルボニル、インブトキシカルボニル、５ｅｃ−ブ
トキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルのような炭
素数２乃至５個のアルコキシカルボニル基：ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル
のような炭素数１乃至４個のアルカノイル基；ホルミル
アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブ
チリルアミノ、インブチリルアミノのような炭素数１乃
至４個のアルカノイルアミノ基、メチレンジオキシ基；
テトラゾール−５−イル基。
カルバモイル基：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル、
ｔ−ブチルのような炭素数１乃至４個のアルキル基が置
換したカルバモイル基ニジクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルのような炭素数３乃至６個のシクロ
アルキル基が置換したカルバモイル基、ベンゼンスルホ
ニルが置換したカルバモイル基：テトラゾール−５−イ
ルが置換したカルバモイル基：６−メトキシ−２−メト
キシカルボニル−クロモン−８−イルが置換したカルバ
モイル基；式−Ｑ−ＣＯＯＲ”を有する基（Ｑはメチレ
ン、エチレン、トリメチレンのような炭素数１乃至３個
のアルキレン基、又はビニレン、ｌ−プロペニレン、２
−プロペニレンのような炭素数１乃至３個のアルケニレ
ン基を：Ｒ２は水素原子又はメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチルのような炭素数１乃至４個のアル
キル基を表す）： を有する基における、Ｒ３は水素原子、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素数１乃至３
個のアルキル基、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル
、３−ブテニルのような炭素数３乃至４個のアルケニル
基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポ
キシのような炭素数１乃至３個のアルコキシ基：又はヒ
ドロキシ基を、Ｒ４はカルボキシル基：メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル
、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル
、インブトキシカルボニル、５ｅｃ−ブトキシカルボニ
ル１、ｔ−ブトキシカルボニルのような炭素数２乃至５
個のアルコキシカルボニル基；シアノ基、フェニル基；
カルバモイル基、又はテトラゾール−５−イル基を、Ｒ
′は水素原子又はメチル、ニチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチルのような炭素数１乃至４個のアルキル基を、
Ｒ６は水素原子又はメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニル、５ｅｃ−ブトキシカルボニル、七−ブトキシカ
ルボニルのような炭素数２乃至５個のアルコキシカルボ
ニル基を表す。
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル、
ｔ−ブチルのような炭素数１乃至４個のアルキル基が置
換したカルバモイル基ニジクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルのような炭素数３乃至６個のシクロ
アルキル基が置換したカルバモイル基、ベンゼンスルホ
ニルが置換したカルバモイル基：テトラゾール−５−イ
ルが置換したカルバモイル基：６−メトキシ−２−メト
キシカルボニル−クロモン−８−イルが置換したカルバ
モイル基；式−Ｑ−ＣＯＯＲ”を有する基（Ｑはメチレ
ン、エチレン、トリメチレンのような炭素数１乃至３個
のアルキレン基、又はビニレン、ｌ−プロペニレン、２
−プロペニレンのような炭素数１乃至３個のアルケニレ
ン基を：Ｒ２は水素原子又はメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチルのような炭素数１乃至４個のアル
キル基を表す）： を有する基における、Ｒ３は水素原子、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素数１乃至３
個のアルキル基、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル
、３−ブテニルのような炭素数３乃至４個のアルケニル
基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポ
キシのような炭素数１乃至３個のアルコキシ基：又はヒ
ドロキシ基を、Ｒ４はカルボキシル基：メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル
、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル
、インブトキシカルボニル、５ｅｃ−ブトキシカルボニ
ル１、ｔ−ブトキシカルボニルのような炭素数２乃至５
個のアルコキシカルボニル基；シアノ基、フェニル基；
カルバモイル基、又はテトラゾール−５−イル基を、Ｒ
′は水素原子又はメチル、ニチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチルのような炭素数１乃至４個のアルキル基を、
Ｒ６は水素原子又はメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニル、５ｅｃ−ブトキシカルボニル、七−ブトキシカ
ルボニルのような炭素数２乃至５個のアルコキシカルボ
ニル基を表す。
前記−数式（Ｉ）における更に好適な化合物としては、
Ａｒ’およびＡｒ”がそれぞれフェニル基、４−クロロ
フェニル基、４−フルオロフェニル基又は２−ピリジル
基を表し、Ｘはエチレン基、トリメチレン基または２−
ヒドロキシトリメチレン基を表し、Ｙは酸素原子または
式−ＣＯＮＨ−を有する基を表し、２は４−ｔ−ブチル
フェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、４−
（テトラゾール−５−イル）フェニル基、４−アセチル
−２−メトキシフェニル基、４−アセチル−２，６−シ
メトキシフエニル基、４−アセチル−３−ヒドロキシフ
ェニル基、３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル基、
３−アセチル−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル
基、４−アセチル−２−アリル−３−ヒドロキシフェニ
ル基、４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−〇−プロピ
ルフェニル基、２−メトキシ−４−メトキシカルボニル
フェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル
フェニル基、４− ［Ｎ−（テトラゾール−５−イル）
カルバモイル］フェニル基、２−カルボキシ−８−ｎ−
プロピルクロモン−７−イル基、８−アリル−２−ｎ−
ブトキシカルボニルクロモン−７−イル基、８−アリル
−２−カルバモイルクロモン−７−イル基、８−アリル
−２−シアノクロモン−７−イル基、８−アリル−２−
（テトラゾール−５−イル）クロモン−７−イル基、２
−メトキシカルボニル−６−メチルクロモン−８−イル
基、２−メトキシカルボニル−６−イツブロビルクロモ
ンー８−イル基、８−アリル−４−メチルクマリン−７
−イル基、又は６−メドキシクマリンー７−イル基を示
す化合物を挙げることができる。
Ａｒ’およびＡｒ”がそれぞれフェニル基、４−クロロ
フェニル基、４−フルオロフェニル基又は２−ピリジル
基を表し、Ｘはエチレン基、トリメチレン基または２−
ヒドロキシトリメチレン基を表し、Ｙは酸素原子または
式−ＣＯＮＨ−を有する基を表し、２は４−ｔ−ブチル
フェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、４−
（テトラゾール−５−イル）フェニル基、４−アセチル
−２−メトキシフェニル基、４−アセチル−２，６−シ
メトキシフエニル基、４−アセチル−３−ヒドロキシフ
ェニル基、３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル基、
３−アセチル−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル
基、４−アセチル−２−アリル−３−ヒドロキシフェニ
ル基、４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−〇−プロピ
ルフェニル基、２−メトキシ−４−メトキシカルボニル
フェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル
フェニル基、４− ［Ｎ−（テトラゾール−５−イル）
カルバモイル］フェニル基、２−カルボキシ−８−ｎ−
プロピルクロモン−７−イル基、８−アリル−２−ｎ−
ブトキシカルボニルクロモン−７−イル基、８−アリル
−２−カルバモイルクロモン−７−イル基、８−アリル
−２−シアノクロモン−７−イル基、８−アリル−２−
（テトラゾール−５−イル）クロモン−７−イル基、２
−メトキシカルボニル−６−メチルクロモン−８−イル
基、２−メトキシカルボニル−６−イツブロビルクロモ
ンー８−イル基、８−アリル−４−メチルクマリン−７
−イル基、又は６−メドキシクマリンー７−イル基を示
す化合物を挙げることができる。
前記−数式（Ｉ）を有する化合物は必要に応じて薬理上
許容される塩にすることができるそのような塩としては
、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスル
ホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、１）−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のような有機
酸の酸付加塩、又はナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、アルミニ
ウム塩のような金属塩を挙げることができる。
許容される塩にすることができるそのような塩としては
、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスル
ホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、１）−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のような有機
酸の酸付加塩、又はナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、アルミニ
ウム塩のような金属塩を挙げることができる。
なお、本発明の化合物（Ｉ）は水和物としても存在する
ことができる。
ことができる。
本発明−数式（Ｉ）を有する化合物として、第１表に例
示する化合物及びその薬理上許容される塩を挙げること
ができる。
示する化合物及びその薬理上許容される塩を挙げること
ができる。
本発明の前記−数式（Ｉ）を有する化合物は、例えば以
下に示す製法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］又は［Ｅ
］に従って製造される。
下に示す製法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］又は［Ｅ
］に従って製造される。
１盪Ａ
（ＩＩ） 又畷隋右下
（Ｉ）
■虚上
○Ｈ
ｘが式−ＣＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）、−を有する基である
化合物 １盪二 Ｙが式−ＣＯＮＨ−基である化合物 製法Ｃ−１ ８２Ｎ−Ｚ （■） 脱酸剤 製法Ｃ−２ Ｚが式−ＣＯＮＨＲ’が置換したフェニル基である化合
物 製法Ｄ−１ （■） （Ｉ−３） 製法Ｄ−２ （Ｘ） （■） ｕＥ Ｚがテトラゾリル基が置換したフェニル基又は上記反応
式中Ａｒ’、Ａｒ”、ｘ、ｙ及び２は前述したものと同
意義を表し：Ｗは塩素原子、臭素原子′、ヨウ素原子、
メタンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニル
オキシ基などの脱離し得る原子または基を表し、ｎは１
乃至８の整数を表し：ｚ′はフェニレン基又は式−ＣＯ
ＮＨＲ’以外の置換基を有するフェニレン基を表し；Ｒ
′及びＲ３は前述したものと同意義を表し、Ｚ″はテト
ラゾリル基以外の置換基を有していてもよいを表す。
化合物 １盪二 Ｙが式−ＣＯＮＨ−基である化合物 製法Ｃ−１ ８２Ｎ−Ｚ （■） 脱酸剤 製法Ｃ−２ Ｚが式−ＣＯＮＨＲ’が置換したフェニル基である化合
物 製法Ｄ−１ （■） （Ｉ−３） 製法Ｄ−２ （Ｘ） （■） ｕＥ Ｚがテトラゾリル基が置換したフェニル基又は上記反応
式中Ａｒ’、Ａｒ”、ｘ、ｙ及び２は前述したものと同
意義を表し：Ｗは塩素原子、臭素原子′、ヨウ素原子、
メタンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニル
オキシ基などの脱離し得る原子または基を表し、ｎは１
乃至８の整数を表し：ｚ′はフェニレン基又は式−ＣＯ
ＮＨＲ’以外の置換基を有するフェニレン基を表し；Ｒ
′及びＲ３は前述したものと同意義を表し、Ｚ″はテト
ラゾリル基以外の置換基を有していてもよいを表す。
本発明の化合物（１）は、上記反応式に示すように、化
合物（ＩＩ）と化合物（ｎｒ）を脱酸剤の存在下又は非
存在下に反応させる（製法Ａ）か、化合物（ＩＩ）と化
合物（■）を反応させる（製法Ｂ）か、製法Ａ又は製法
Ｂに準じて製造される化合物（Ｖ）からその酸クロリド
（ＶＴ）を経由して化合物（Ｖｔｒ）と反応させる（製
法Ｃ−１）か、又は化合物（Ｖ）を直接化合物（ＶＩ［
）と脱水縮合させる（製法Ｃ−２）ことによって製造さ
れる。
合物（ＩＩ）と化合物（ｎｒ）を脱酸剤の存在下又は非
存在下に反応させる（製法Ａ）か、化合物（ＩＩ）と化
合物（■）を反応させる（製法Ｂ）か、製法Ａ又は製法
Ｂに準じて製造される化合物（Ｖ）からその酸クロリド
（ＶＴ）を経由して化合物（Ｖｔｒ）と反応させる（製
法Ｃ−１）か、又は化合物（Ｖ）を直接化合物（ＶＩ［
）と脱水縮合させる（製法Ｃ−２）ことによって製造さ
れる。
また、Ｚが、式−ＣＯＮＨＲ’が１換したフェニル基で
ある場合や、テトラゾリルが置換したする基である化合
物は、それぞれ製法りや製法Ｅによっても製造すること
ができる。
ある場合や、テトラゾリルが置換したする基である化合
物は、それぞれ製法りや製法Ｅによっても製造すること
ができる。
製法Ａによる製法においては、用いられる溶媒としては
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド、ジメチルアセトアミド等の非
プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類：アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパ
ツール、ブタノール等のアルコール類；アセトニトリル
等のニトリル類を挙げることができる。脱酸剤としては
１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセ
ン、１゜５−ジアザビシクロ［４，３，０］ −５−ノ
ネン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン
、ピコリン、ルチジン、コリジン等の３級アミン類：ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド、又は炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基を例示する
ことができる。脱酸剤の使用量は化合物（ＩＩＩ）に対
して等モル乃至５倍モルが好ましいが、前記脱酸剤とし
て３級アミン類を使用する場合には、溶媒の代りに大過
剰用いることもできる。また化合物（ｎＩ ）に対して
化合物（Ｉｆ）を２倍モル以上使用する場合には、過剰
の化合物（ＩＩ）が脱酸剤として作用するため、他の脱
酸剤を添加しなくても反応が円滑に進行する。
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド、ジメチルアセトアミド等の非
プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類：アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパ
ツール、ブタノール等のアルコール類；アセトニトリル
等のニトリル類を挙げることができる。脱酸剤としては
１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセ
ン、１゜５−ジアザビシクロ［４，３，０］ −５−ノ
ネン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン
、ピコリン、ルチジン、コリジン等の３級アミン類：ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド、又は炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基を例示する
ことができる。脱酸剤の使用量は化合物（ＩＩＩ）に対
して等モル乃至５倍モルが好ましいが、前記脱酸剤とし
て３級アミン類を使用する場合には、溶媒の代りに大過
剰用いることもできる。また化合物（ｎＩ ）に対して
化合物（Ｉｆ）を２倍モル以上使用する場合には、過剰
の化合物（ＩＩ）が脱酸剤として作用するため、他の脱
酸剤を添加しなくても反応が円滑に進行する。
製法Ｂによる製造においては、通常製法Ａにおけると同
様の溶媒が用いられるが、無溶媒でも反応は進行する。
様の溶媒が用いられるが、無溶媒でも反応は進行する。
製法Ｃ又は製法りによる製造においては、用いられる溶
媒としてはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルアセトア
ミド等の非プロトン性極性溶媒：アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類ニジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類：ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類：酢酸メチル、
酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル等のニトリ
ル類ニジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム
、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類を挙げることが
できる。脱水剤としてはジシクロへキシルカルボジイミ
ド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミドなどのカルボジイミド類が用いられ、そ
の使用量は化合物（Ｖ）、（■）又は化合物（ＶＩｔ）
、（Ｘ）に対して等モル乃至５倍モルである。
媒としてはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルアセトア
ミド等の非プロトン性極性溶媒：アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類ニジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類：ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類：酢酸メチル、
酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル等のニトリ
ル類ニジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム
、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類を挙げることが
できる。脱水剤としてはジシクロへキシルカルボジイミ
ド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミドなどのカルボジイミド類が用いられ、そ
の使用量は化合物（Ｖ）、（■）又は化合物（ＶＩｔ）
、（Ｘ）に対して等モル乃至５倍モルである。
製法Ｃ−１又はＤ−１による製造においては、化合物（
Ｖ）又は（■）から化合物（Ｖｌ）又は（ＩＸ）への変
換は、オキザリルクロリド、ホスゲン、塩化チオニルな
どによって常法に従って行われる。中間体（Ｖ’ｌ）又
は（ＩＸ）は単離してもよ（、また化合物（Ｖ）又は（
■）と等モルの前記オキザリルクロリド、ホスゲン又は
塩化チオニルなどを使用して化合物（Ｖｌ）又は（ＩＸ
）となし、続けて化合物（■）又は（Ｘ）を添加する方
法を適用してもよい、この酸クロリド（ＶＩ）又は（Ｉ
Ｘ）と化合物（ＶＵ）又は（Ｘ）との反応は脱酸剤の存
在下に行われが、その種類は製法Ａについて前記したも
のと同様であり、使用量は化合物（Ｖ）、（■）又は化
合物（■）、（Ｘ）に対して等モル乃至５倍モルである
６ 前記製法Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ及びＥの反応は、いずれもＯ乃
至２００℃の範囲で行われ、反応時間はその他の条件に
よって異なるが、通常１乃至４０時間で十分である。
Ｖ）又は（■）から化合物（Ｖｌ）又は（ＩＸ）への変
換は、オキザリルクロリド、ホスゲン、塩化チオニルな
どによって常法に従って行われる。中間体（Ｖ’ｌ）又
は（ＩＸ）は単離してもよ（、また化合物（Ｖ）又は（
■）と等モルの前記オキザリルクロリド、ホスゲン又は
塩化チオニルなどを使用して化合物（Ｖｌ）又は（ＩＸ
）となし、続けて化合物（■）又は（Ｘ）を添加する方
法を適用してもよい、この酸クロリド（ＶＩ）又は（Ｉ
Ｘ）と化合物（ＶＵ）又は（Ｘ）との反応は脱酸剤の存
在下に行われが、その種類は製法Ａについて前記したも
のと同様であり、使用量は化合物（Ｖ）、（■）又は化
合物（■）、（Ｘ）に対して等モル乃至５倍モルである
６ 前記製法Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ及びＥの反応は、いずれもＯ乃
至２００℃の範囲で行われ、反応時間はその他の条件に
よって異なるが、通常１乃至４０時間で十分である。
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混
合物を処理することによって得られ、さらに必要に応じ
て再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精
製手段を用いて精製することができる。また必要に応じ
て、通常の方法によって前記した所望の塩にすることも
できる。
合物を処理することによって得られ、さらに必要に応じ
て再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精
製手段を用いて精製することができる。また必要に応じ
て、通常の方法によって前記した所望の塩にすることも
できる。
このようにして製造される一般式（Ｉ）を有する化合物
は、その分子中の不斉炭素原子に基づく光学異性体又は
幾何（シス、トランス）異性体が存在する場合がある。
は、その分子中の不斉炭素原子に基づく光学異性体又は
幾何（シス、トランス）異性体が存在する場合がある。
このような場合には、所望により光学分割又は分離され
た原料化合物（例えば化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（
ＴＶ）、（Ｖ）、（ＶＵ）、（■）、（Ｘ）、（ＸＩ）
など）を用イテ上記の反応を行うことにより、対応する
目的化合物（Ｉ）の光学異性体又は幾何異性体を得るか
、あるいは化合物（Ｉ）の光学異性体又は幾何異性体混
合物を通常の光学分割法または分離法に従って処理する
ことによって、それぞれの立体異性体を得ることができ
る。
た原料化合物（例えば化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（
ＴＶ）、（Ｖ）、（ＶＵ）、（■）、（Ｘ）、（ＸＩ）
など）を用イテ上記の反応を行うことにより、対応する
目的化合物（Ｉ）の光学異性体又は幾何異性体を得るか
、あるいは化合物（Ｉ）の光学異性体又は幾何異性体混
合物を通常の光学分割法または分離法に従って処理する
ことによって、それぞれの立体異性体を得ることができ
る。
なお上記製法の出発原料である化合物（ＩＴ ）は、例
えば特開平２−２５４６５号に記載の方法によって容易
に得られる。
えば特開平２−２５４６５号に記載の方法によって容易
に得られる。
（発明の効果）
前記−数式（Ｉ）を有する本発明の目的化合物及び塩は
以下に示す抗ヒスタミン作用及びロイコトリエン作用を
目的とする薬理試験において有意な薬効を現す。
以下に示す抗ヒスタミン作用及びロイコトリエン作用を
目的とする薬理試験において有意な薬効を現す。
試験方法
モルモット摘出回腸標本を９５％ｏ２．５％ＣＯ２飽和
Ｔｙｒｏｄｅ液を含むマグヌス槽に等張性に懸垂し、ヒ
スタミン（１０−’Ｍ）又はロイコトリエン（１０−”
Ｍ）収縮に対する被験化合物（１０−’Ｍ）の阻害作用
を求めた。阻害作用の割合（％）は次式により求めた。
Ｔｙｒｏｄｅ液を含むマグヌス槽に等張性に懸垂し、ヒ
スタミン（１０−’Ｍ）又はロイコトリエン（１０−”
Ｍ）収縮に対する被験化合物（１０−’Ｍ）の阻害作用
を求めた。阻害作用の割合（％）は次式により求めた。
試験結果
試験結果を第２表に示す。
第 ２ 表
従って、本発明の化合物（Ｉ）及びその塩は、人及び動
物の葬麻疹、湿疹、皮膚炎等のアレルギー性皮膚疾患、
アレルギー性鼻炎、感冒等の上気道炎によるくしゃみ、
鼻汁、咳喉、気管支喘息などの治療に有用である。その
目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与又は
静脈内注射剤、筋肉内注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収
剤、点眼剤、点鼻剤などによる非経口投与が挙げられる
。
物の葬麻疹、湿疹、皮膚炎等のアレルギー性皮膚疾患、
アレルギー性鼻炎、感冒等の上気道炎によるくしゃみ、
鼻汁、咳喉、気管支喘息などの治療に有用である。その
目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与又は
静脈内注射剤、筋肉内注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収
剤、点眼剤、点鼻剤などによる非経口投与が挙げられる
。
その投与量は年令、体重、症状、投与形態及び投与回数
などによって異なるが、通常は成人に対して１日約１乃
至５０ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口
投与する。
などによって異なるが、通常は成人に対して１日約１乃
至５０ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口
投与する。
（実施例）
本発明を以下の実施例によってさらに具体的に説明する
。
。
実施例１
シ ピペリジン・フマル 菅のＡ
ａ）２．４−ジヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアセト７
ｚ／ン１．９４ｇ （１０，ＯｍｍｏＪ）及び１．３−
ジブロモプロパン２．６２ｇ （１３，□ｍｍｏｆ）を
水酸化ナトリウム０．８ｇ （２０，ＯｍｍｏＪ）
／水６−の溶液と、０．３４ｇ （１，５ｍｍｏｉ’
）のトリエチルベンジルアンモニウムクロリドの存在下
、７０’Ｃで３時間加熱撹拌した。反応終了後水を加え
てクロロホルムで抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。
ｚ／ン１．９４ｇ （１０，ＯｍｍｏＪ）及び１．３−
ジブロモプロパン２．６２ｇ （１３，□ｍｍｏｆ）を
水酸化ナトリウム０．８ｇ （２０，ＯｍｍｏＪ）
／水６−の溶液と、０．３４ｇ （１，５ｍｍｏｉ’
）のトリエチルベンジルアンモニウムクロリドの存在下
、７０’Ｃで３時間加熱撹拌した。反応終了後水を加え
てクロロホルムで抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。
残渣をヘキサンと酢酸エチルの容量比５：ｌの混合溶媒
を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、４〜（３−ブロモプロポキシ）−２−ヒドロキ
シ−３−ｎ−プロピルアセトフェノン１．０４ｇ （収
率３３％）を褐色結晶として得た。
を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、４〜（３−ブロモプロポキシ）−２−ヒドロキ
シ−３−ｎ−プロピルアセトフェノン１．０４ｇ （収
率３３％）を褐色結晶として得た。
ＭＳスペクトルｆＥＩ１ｍ／ｅ ： ３１４ （Ｍ”）
（ＣＩ１ｍ／ｅ ： ３１５ （Ｍ”＋ １ ）’Ｈ
−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｎ、、 δ）０、９５
（３Ｈ，ｔ）、１．４４−１．６２（２Ｈ，ｍ）、２．
３８ｆ２Ｌｍ）、２．５２−２．６９ ｆ５Ｈ，ｓ、
ｍ）、３、６２ （２Ｈ，ｔｌ、４．１９ （２Ｈ，ｔ
）、６．４４ ＴＩＨ，ｄ）、７、５９ ｆｌＨ，ｄｌ
、１２．７４ （ＩＨ，５）ｂ） ４− （（４−ク
ロロフェニル）−２−ピリジルメトキシコピペリジン０
．８０ｇ （２，６４ｍｍｏＩ）及び４−（３−ブロモ
プロポキシ）−２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアセ
トフェノン０．９５ｇ （３，０１ｍｍｏＪ） をアセ
トン６ｉに溶解した後、この混合溶液に炭酸カリウム０
．４４ｇ （３，１８ｍｍｏｆ）を加えて、油浴温度
６０℃前後で６．５時間加熱撹拌した。反応終了後不溶
物を決別し、炉液を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホ
ルムとメタノールの容量比２０．１の混合溶媒を溶出溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
１− ［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシ）プロピル］−４−［（４−クロ
ロフェニル）−２−ピリジルメトキシコピペリジン１．
２４ｇ（収率８７％）を微褐色油状物として得た。
（ＣＩ１ｍ／ｅ ： ３１５ （Ｍ”＋ １ ）’Ｈ
−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｎ、、 δ）０、９５
（３Ｈ，ｔ）、１．４４−１．６２（２Ｈ，ｍ）、２．
３８ｆ２Ｌｍ）、２．５２−２．６９ ｆ５Ｈ，ｓ、
ｍ）、３、６２ （２Ｈ，ｔｌ、４．１９ （２Ｈ，ｔ
）、６．４４ ＴＩＨ，ｄ）、７、５９ ｆｌＨ，ｄｌ
、１２．７４ （ＩＨ，５）ｂ） ４− （（４−ク
ロロフェニル）−２−ピリジルメトキシコピペリジン０
．８０ｇ （２，６４ｍｍｏＩ）及び４−（３−ブロモ
プロポキシ）−２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアセ
トフェノン０．９５ｇ （３，０１ｍｍｏＪ） をアセ
トン６ｉに溶解した後、この混合溶液に炭酸カリウム０
．４４ｇ （３，１８ｍｍｏｆ）を加えて、油浴温度
６０℃前後で６．５時間加熱撹拌した。反応終了後不溶
物を決別し、炉液を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホ
ルムとメタノールの容量比２０．１の混合溶媒を溶出溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
１− ［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシ）プロピル］−４−［（４−クロ
ロフェニル）−２−ピリジルメトキシコピペリジン１．
２４ｇ（収率８７％）を微褐色油状物として得た。
ＭＳスペクトルｆＥＩ１ｍ／ｅ ： Ｍ”ピークなし
くｆＪ）ｍ／ｅ ： ５３７ （Ｍ”＋ １１’Ｈ−
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（１、、δ）０、９３ （３Ｈ
，ｔ）、１．５１ （２Ｈ，ｍｌ、１．６５−２．１０
（７Ｈ，ｂｌ、２．３０−２．６８（６Ｈ，ｓ、ｍ）
、 ２．７１−２．８６（２Ｈ，ｂ）、３、４９ ［
ＩＨ，ｍｌ、４．０８ ｆ２Ｈ，ｔｌ、５．６１ （Ｉ
Ｈ，ｓ）、６、４３ Ｆ２Ｈ，ｄｌ、７．１２−７．１
９ （ＬＨ，ｍ）、７．２５〜７．７５（８Ｈ，ｍｌ
、 ８．５２（ＬＨ，ｄ）Ｃ） 上述のｂ）で得られた
油状物１．１４ｇ（２、１２ｍｍｏｆ）とフマル酸０．
２５ｇ（２，１５ｍｍｏｉ’）をエタノール２０ｍ／に
溶解し、均一溶液にした後、この混合溶液を減圧下で濃
縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ
た。炉別した生成物を酢酸エチルより再結晶して１−
［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−〇−プロ
ピルフェノキシ）プロピル］−４−［（４−クロロフェ
ニル−２−ピリジルメトキシ］ピペリジン・フマル酸塩
０．６６ｇ （収率４７％）を無色結晶として得た。
くｆＪ）ｍ／ｅ ： ５３７ （Ｍ”＋ １１’Ｈ−
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（１、、δ）０、９３ （３Ｈ
，ｔ）、１．５１ （２Ｈ，ｍｌ、１．６５−２．１０
（７Ｈ，ｂｌ、２．３０−２．６８（６Ｈ，ｓ、ｍ）
、 ２．７１−２．８６（２Ｈ，ｂ）、３、４９ ［
ＩＨ，ｍｌ、４．０８ ｆ２Ｈ，ｔｌ、５．６１ （Ｉ
Ｈ，ｓ）、６、４３ Ｆ２Ｈ，ｄｌ、７．１２−７．１
９ （ＬＨ，ｍ）、７．２５〜７．７５（８Ｈ，ｍｌ
、 ８．５２（ＬＨ，ｄ）Ｃ） 上述のｂ）で得られた
油状物１．１４ｇ（２、１２ｍｍｏｆ）とフマル酸０．
２５ｇ（２，１５ｍｍｏｉ’）をエタノール２０ｍ／に
溶解し、均一溶液にした後、この混合溶液を減圧下で濃
縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ
た。炉別した生成物を酢酸エチルより再結晶して１−
［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−〇−プロ
ピルフェノキシ）プロピル］−４−［（４−クロロフェ
ニル−２−ピリジルメトキシ］ピペリジン・フマル酸塩
０．６６ｇ （収率４７％）を無色結晶として得た。
融点 １５６．５−１５７．５°Ｃ
元素分析値：
Ｃ−３ＨｓフＣＪ２Ｎ ２０４・Ｃ−Ｈ４０−・ Ｋ
Ｈ２０として 計算値鴎Ｉ Ｃ６３，９２；Ｈ６，３６：Ｎ ４．２
６実測値（％ｌ Ｃ６３，９９；Ｈ６，２７：Ｎ ４
．１１実施例２−４３ 実施例１の方法に準じて以下の化合物を合成した。
Ｈ２０として 計算値鴎Ｉ Ｃ６３，９２；Ｈ６，３６：Ｎ ４．２
６実測値（％ｌ Ｃ６３，９９；Ｈ６，２７：Ｎ ４
．１１実施例２−４３ 実施例１の方法に準じて以下の化合物を合成した。
実施例４４
ニル メトキシ ピペリジン・フマル 塩の４成
ａ）４−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシコピ
ペリジン０．８８ｇ （２，８９ｍｍｏＩ）をベンゼン
１０ＭＩ及びジメチルホルムアミド５−に溶解し、ジャ
ーナル・才ブ・メディシナルケミストリー、２０巻、３
７１−３７９頁（１９７７年）を参考に合成した４−（
２，３−エポキシ）プロポキシ−２−ヒドロキシ−３−
ｎ−プロピルアセトフェノン０．９４ｇ （３，７６ｍ
ｍｏｆ）を加えて、４時間加熱還流した。反応終了後、
減圧下で？ａ縮して得た残渣を、クロロホルムとメタノ
ールの容量比３０・１の混合溶媒を溶出溶媒とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１− （［３
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル
フェノキシ）−２−ヒドロキシ〕プロピル） −４−［
ビス（４−フルオロフェニル）メトキシコピペリジン１
．２５ｇ （収率７８％）を、微禮色油状物として得
た。
ペリジン０．８８ｇ （２，８９ｍｍｏＩ）をベンゼン
１０ＭＩ及びジメチルホルムアミド５−に溶解し、ジャ
ーナル・才ブ・メディシナルケミストリー、２０巻、３
７１−３７９頁（１９７７年）を参考に合成した４−（
２，３−エポキシ）プロポキシ−２−ヒドロキシ−３−
ｎ−プロピルアセトフェノン０．９４ｇ （３，７６ｍ
ｍｏｆ）を加えて、４時間加熱還流した。反応終了後、
減圧下で？ａ縮して得た残渣を、クロロホルムとメタノ
ールの容量比３０・１の混合溶媒を溶出溶媒とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１− （［３
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル
フェノキシ）−２−ヒドロキシ〕プロピル） −４−［
ビス（４−フルオロフェニル）メトキシコピペリジン１
．２５ｇ （収率７８％）を、微禮色油状物として得
た。
ＭＳスペクトルｆＥＩ１ｍ／ｅ ： Ｍ”ピークなし
くＣＩ）ｍ／ｅ ： ５５４ （Ｍ”＋ １ ）’Ｈ
−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（１３，６）０、９３ Ｆ３
Ｈ，ｔｌ、１．４６−１．６０ （２Ｈ，ｍｌ 、１．
６８−２．２９ｆ６Ｈ，ｂ） 、 ２．３５−２．７９
（９Ｈ，ｓ、ｍ）、３、４７ （ＩＨ，ｍ）、４．０５
（３Ｈ，ｍ）、５．４９ （ＩＨ，ｓ）、６、４４
（２Ｈ，ｄ）、６．９５−７．０９ （４Ｈ，ｍ）、７
．２１〜７．３５ （４Ｈ劃）、７．５８ ｆｌＨ，ｄ
）ｂ） 上述のａ）で得た油状物１１０ｇ（１、９８ｍ
ｍｏｉ’）をエタノール１０Ｒ１に溶解し、フマル酸０
．２３ｇ （１，９８ｍｍｏＪ）を加えて、加熱し、均
一溶液にした。−夜放置後減圧下で濃縮し、粗結晶物を
得た。これを１９０−のエタノールより再結晶して１−
（［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシ］プロピル）
−４−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシコピペ
リジン・フマル酸塩０．７９ｇ （収率６４％）を無色
結晶として得た。
くＣＩ）ｍ／ｅ ： ５５４ （Ｍ”＋ １ ）’Ｈ
−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（１３，６）０、９３ Ｆ３
Ｈ，ｔｌ、１．４６−１．６０ （２Ｈ，ｍｌ 、１．
６８−２．２９ｆ６Ｈ，ｂ） 、 ２．３５−２．７９
（９Ｈ，ｓ、ｍ）、３、４７ （ＩＨ，ｍ）、４．０５
（３Ｈ，ｍ）、５．４９ （ＩＨ，ｓ）、６、４４
（２Ｈ，ｄ）、６．９５−７．０９ （４Ｈ，ｍ）、７
．２１〜７．３５ （４Ｈ劃）、７．５８ ｆｌＨ，ｄ
）ｂ） 上述のａ）で得た油状物１１０ｇ（１、９８ｍ
ｍｏｉ’）をエタノール１０Ｒ１に溶解し、フマル酸０
．２３ｇ （１，９８ｍｍｏＪ）を加えて、加熱し、均
一溶液にした。−夜放置後減圧下で濃縮し、粗結晶物を
得た。これを１９０−のエタノールより再結晶して１−
（［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシ］プロピル）
−４−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシコピペ
リジン・フマル酸塩０．７９ｇ （収率６４％）を無色
結晶として得た。
融点 １９１．０−１９２．５°Ｃ
元素分析値：
Ｃ３−Ｈ３９Ｎ Ｏｔ Ｆ ２・！’１Ｈａｏとして計
算値（％） Ｃ６５，７９：Ｈ６，５０：Ｎ ２．２
６実測値（％ｌ Ｃ６５，９５、Ｈ６，４７，Ｎ ２
．３７実施例４５−４７ 実施例４４の方法に準じて以下の化合物を合成した。
算値（％） Ｃ６５，７９：Ｈ６，５０：Ｎ ２．２
６実測値（％ｌ Ｃ６５，９５、Ｈ６，４７，Ｎ ２
．３７実施例４５−４７ 実施例４４の方法に準じて以下の化合物を合成した。
実施例４８
ピリジルメトキシ ピペリジンの人成
Ｏ
ａ） ２−ヒドロキシ−５−メチルアセトフェノン５
０ｇ （３３，３ｍｍｏｆ）を酢酸２５−に溶解し、１
５°Ｃ前後に冷却下撹拌しながら、濃硝酸５．３−を約
３０分かけて滴下した。滴下終了後約１０分して反応液
が３５℃まで発熱し、黄色結晶物が析出した。反応液を
氷水に注ぎ、結晶物を炉取、氷水的３００−で洗浄した
。得られた粗結晶７ｇをｎ−プロパツール７０−で再結
晶し、２−ヒドロキシ−５−メチル−３〜ニトロアセト
フェノン４．６６ｇ （収率７２％）を黄色針状結晶と
して得た。
０ｇ （３３，３ｍｍｏｆ）を酢酸２５−に溶解し、１
５°Ｃ前後に冷却下撹拌しながら、濃硝酸５．３−を約
３０分かけて滴下した。滴下終了後約１０分して反応液
が３５℃まで発熱し、黄色結晶物が析出した。反応液を
氷水に注ぎ、結晶物を炉取、氷水的３００−で洗浄した
。得られた粗結晶７ｇをｎ−プロパツール７０−で再結
晶し、２−ヒドロキシ−５−メチル−３〜ニトロアセト
フェノン４．６６ｇ （収率７２％）を黄色針状結晶と
して得た。
融点 １３０−１３２°Ｃ
ＭＳスペクトル（ＥＩ）ｍ／ｅ ： １９５ （Ｍ’）
ｆｃＩ）ｍ／ｅ ： １９６ （Ｍ”＋ １ ）元素
分析値・ Ｃ、Ｈ、Ｎｏ ４として 計算値（％） Ｃ５５，３９：Ｈ４，６５；Ｎ ７．
１８実測値（％） Ｃ５５，４２：）（４，９２；Ｎ
７．１９ｂ） ２−ヒドロキシ−５−メチル−３−
ニトロアセトフェノン４． ０ｇ （２０，５ｍｍｏ
ｆ）をエタノール２００−に溶解し、５％パラジウム炭
素１．０ｇの存在下、水素ガスを吹き込みながら約２時
間室温で撹拌した。無機物を炉別し、炉液を濃縮して、
３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルアセトフェノ
ン３．３０ｇ （収率９７％）を茶色針状結晶として得
た。
ｆｃＩ）ｍ／ｅ ： １９６ （Ｍ”＋ １ ）元素
分析値・ Ｃ、Ｈ、Ｎｏ ４として 計算値（％） Ｃ５５，３９：Ｈ４，６５；Ｎ ７．
１８実測値（％） Ｃ５５，４２：）（４，９２；Ｎ
７．１９ｂ） ２−ヒドロキシ−５−メチル−３−
ニトロアセトフェノン４． ０ｇ （２０，５ｍｍｏ
ｆ）をエタノール２００−に溶解し、５％パラジウム炭
素１．０ｇの存在下、水素ガスを吹き込みながら約２時
間室温で撹拌した。無機物を炉別し、炉液を濃縮して、
３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルアセトフェノ
ン３．３０ｇ （収率９７％）を茶色針状結晶として得
た。
融点 ５３−５５℃
ＭＳスペクトル（ＥＩ１ｍ／ｅ ： ｌ ６５ （Ｍ
”）（ＣＩ１ｍ／ｅ ： ｌ ６６ （Ｍ”＋ １
）’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆｆ、、δ）２、２
４ （３Ｈ，ｓｌ、２．５９ （３Ｈ，ｓｌ、３．８５
（２Ｈ，ｂ）、６、７８ （ＬＨ，ｄ）、６．９５
（ＬＨ，ｄｌ、１２．２８ （ＩＨ，ｂ４ｃ） ４−
（４−Ｃ（４−クロロフェニル）−２−ピリジルメト
キシコピペリジニル）ブタン酸１ 、０ ｇ （２、５
７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｉに溶解し、ジシク
ロへキシルカルボジイミド０．７３ｇ （３，５３ｍｍ
ｏ１）を加え、０°Ｃで１時間撹拌した。この反応混合
物に３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルアセトフ
ェノン０４７ｇ （２，８５ｍｍｏｌ）を加え、さら
に０℃で２時間撹拌した。室温で一夜放置後、反応液を
減圧下で濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて不溶物を？
戸別した。炉液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム
とメタノールの容量比３０．１の混合溶媒を溶出溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｌ−
（３−（Ｎ−［（３−アセチル−２−ヒドロキシ−５−
メチル）フェニル］カルバモイル）プロピル）−４−［
（４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシコピペ
リジン０．４３ｇ （収率３１％）を橙色泡状物として
得た。
”）（ＣＩ１ｍ／ｅ ： ｌ ６６ （Ｍ”＋ １
）’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆｆ、、δ）２、２
４ （３Ｈ，ｓｌ、２．５９ （３Ｈ，ｓｌ、３．８５
（２Ｈ，ｂ）、６、７８ （ＬＨ，ｄ）、６．９５
（ＬＨ，ｄｌ、１２．２８ （ＩＨ，ｂ４ｃ） ４−
（４−Ｃ（４−クロロフェニル）−２−ピリジルメト
キシコピペリジニル）ブタン酸１ 、０ ｇ （２、５
７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｉに溶解し、ジシク
ロへキシルカルボジイミド０．７３ｇ （３，５３ｍｍ
ｏ１）を加え、０°Ｃで１時間撹拌した。この反応混合
物に３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルアセトフ
ェノン０４７ｇ （２，８５ｍｍｏｌ）を加え、さら
に０℃で２時間撹拌した。室温で一夜放置後、反応液を
減圧下で濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて不溶物を？
戸別した。炉液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム
とメタノールの容量比３０．１の混合溶媒を溶出溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｌ−
（３−（Ｎ−［（３−アセチル−２−ヒドロキシ−５−
メチル）フェニル］カルバモイル）プロピル）−４−［
（４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシコピペ
リジン０．４３ｇ （収率３１％）を橙色泡状物として
得た。
ＭＳスペクトルｉＥＩ）ｍ／ｅ ： （Ｍ”）ピーク
なしく（Ａ）ｍ／ｅ ： ５３６ （Ｍ”＋ １ ）
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆｆ、、δ）：１．６
７−２．０２（６Ｈ，ｍ） 、 ２．１２−２．２５（
２Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓｌ、２．７６ （２Ｈ
，ｂｌ、３．４９ （ＩＨ，ｍ）、５、５９ （ＩＨ，
ｓ）、７．１１−７．７１（８Ｈ，ｍ）、８．１８ （
ＩＨ，ｂｌ 。
なしく（Ａ）ｍ／ｅ ： ５３６ （Ｍ”＋ １ ）
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆｆ、、δ）：１．６
７−２．０２（６Ｈ，ｍ） 、 ２．１２−２．２５（
２Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓｌ、２．７６ （２Ｈ
，ｂｌ、３．４９ （ＩＨ，ｍ）、５、５９ （ＩＨ，
ｓ）、７．１１−７．７１（８Ｈ，ｍ）、８．１８ （
ＩＨ，ｂｌ 。
８、４３−８．５２ （２Ｈ，ｍ） 、 １２．６６
（ＬＭ、 ｂ）実施例４９−５８ 実施例４８の方法に準して以下の化合物を合成した。
（ＬＭ、 ｂ）実施例４９−５８ 実施例４８の方法に準して以下の化合物を合成した。
実施例５９
一ピリジルメトキシ ピペリジンのＡ成ａ） 実施例４
８−ａ）と同様にして合成した２−ヒドロキシ−５−メ
トキシ−３−ニトロアセトフェノン７、 １７ｇ （３
３，９５ｍｍｏｌ）にメタノール５〇−及びシュウ酸ジ
メチル９０２ｇ（７６、３８ｍｍｏＩ）を加え、室温下
で撹拌しながら、ナトリウムメチラート（２８％メタノ
ール溶液）２６．２０ｇ （１３５，８ｍｍｏｆりを５
０−のメタノールで稀釈した用液を滴下した。滴下と同
時に赤色ゲル状物が析出した。滴下終了後、室温で２時
間撹拌した。−夜放置後、反応液を？濾過し、得られた
赤色結晶物にクロロホルム６００−１水５００ｉ及びＩ
Ｎ塩酸５０−を加えて抽出し、有機相を減圧下で濃縮し
た。残渣にメタノール８〇−及び濃塩酸２ｍｌ！を加え
約３０分間加熱還流した。室温下で放冷後、析出物を炉
別して黄色結晶物７ｇを得た。これを、さらに６００−
のメタノールで再結晶し、６−メドキシー２−メトキシ
カルボニル−８−ニトロクロモン３．００ｇ（収率３２
％）を黄色針状結晶として得た。
８−ａ）と同様にして合成した２−ヒドロキシ−５−メ
トキシ−３−ニトロアセトフェノン７、 １７ｇ （３
３，９５ｍｍｏｌ）にメタノール５〇−及びシュウ酸ジ
メチル９０２ｇ（７６、３８ｍｍｏＩ）を加え、室温下
で撹拌しながら、ナトリウムメチラート（２８％メタノ
ール溶液）２６．２０ｇ （１３５，８ｍｍｏｆりを５
０−のメタノールで稀釈した用液を滴下した。滴下と同
時に赤色ゲル状物が析出した。滴下終了後、室温で２時
間撹拌した。−夜放置後、反応液を？濾過し、得られた
赤色結晶物にクロロホルム６００−１水５００ｉ及びＩ
Ｎ塩酸５０−を加えて抽出し、有機相を減圧下で濃縮し
た。残渣にメタノール８〇−及び濃塩酸２ｍｌ！を加え
約３０分間加熱還流した。室温下で放冷後、析出物を炉
別して黄色結晶物７ｇを得た。これを、さらに６００−
のメタノールで再結晶し、６−メドキシー２−メトキシ
カルボニル−８−ニトロクロモン３．００ｇ（収率３２
％）を黄色針状結晶として得た。
融点 １９２−１９３°Ｃ
ＭＳスペクトル（ＥＩ）ｍ／ｅ ： ２７９ （Ｍ”）
（ＣＩ１ｍ／ｅ ： ２８０ （Ｍ”＋ １ ）’Ｈ−
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（１，、δ）３、９８ （３Ｈ
，ｓ）、４．０２ （３Ｈ，ｓ）、７．１６ （ＩＨ，
ｓ）、７、８３ ｆｌＨ，ｄ）、７．９５ （ＩＨ，ｄ
）ｂ） ６−メドキシー２−メトキシカルボニル−８
−二トロクロモン２．９８ｇ （１０，６７ｍｍｏｆ
）を酢酸５０−に溶解し、５％パラジウム炭素１．０ｇ
の存在下、水素ガスを吹き込みながら１５時間室温で撹
拌した。反応終了後、無機物を炉別し、炉液を減圧下で
ｆｆｉ縮した。残渣を１００−のクロロホルムに溶解し
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を
減圧下で濃縮して８−アミノ−６−メドキシー２−メト
キシカルボニルクロモン２．３１ｇ （収率８７％）を
褐色結晶として得た。
（ＣＩ１ｍ／ｅ ： ２８０ （Ｍ”＋ １ ）’Ｈ−
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（１，、δ）３、９８ （３Ｈ
，ｓ）、４．０２ （３Ｈ，ｓ）、７．１６ （ＩＨ，
ｓ）、７、８３ ｆｌＨ，ｄ）、７．９５ （ＩＨ，ｄ
）ｂ） ６−メドキシー２−メトキシカルボニル−８
−二トロクロモン２．９８ｇ （１０，６７ｍｍｏｆ
）を酢酸５０−に溶解し、５％パラジウム炭素１．０ｇ
の存在下、水素ガスを吹き込みながら１５時間室温で撹
拌した。反応終了後、無機物を炉別し、炉液を減圧下で
ｆｆｉ縮した。残渣を１００−のクロロホルムに溶解し
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を
減圧下で濃縮して８−アミノ−６−メドキシー２−メト
キシカルボニルクロモン２．３１ｇ （収率８７％）を
褐色結晶として得た。
融点 １４５−１４７°Ｃ
ＭＳスペクトル（Ｅｌ１ｍ／ｅ ： ２４９ （Ｍ”）
（ＣＩ１ｍ／ｅ ： ２５０ （Ｍ”＋ １ ）ｃ）
４− （４−［（４−クロロフェニル）−２−ピリジ
ルメトキシコピペリジニル）ブタン酸２、 ０ｇ （
５，１４ｍｍｏｆ）をジクロロメタン２０−に溶解し、
ジシクロへキシルカルボジイミド１．２７ｇ （６，
１７ｍｍｏｊりを加えて０°Ｃて３０分間撹拌した。こ
の反応混合物に８−アミノ−６−メドキシー２−メトキ
シカルボニルクロモン１．５４ｇ （６，１８ｍｍｏ１
）を加え、０℃でさらに３時間撹拌した。室温で一夜放
置後反応液を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え
て不溶物を炉別した。炉液を減圧下で濃縮し、残渣をク
ロロホルムとメタノールの容量比２０・ｌの混合溶媒を
溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ｌ−（３−［Ｎ−（６−メドキシー２−メトキシ
カルボニルクロモン−８−イル）カルバモイル］プロピ
ル）−４−［（４−クロロフェニル）−２−ピリジルメ
トキシ１ピペリジン０．５０ｇ （収率１７％）を褐色
泡状物として得た。
（ＣＩ１ｍ／ｅ ： ２５０ （Ｍ”＋ １ ）ｃ）
４− （４−［（４−クロロフェニル）−２−ピリジ
ルメトキシコピペリジニル）ブタン酸２、 ０ｇ （
５，１４ｍｍｏｆ）をジクロロメタン２０−に溶解し、
ジシクロへキシルカルボジイミド１．２７ｇ （６，
１７ｍｍｏｊりを加えて０°Ｃて３０分間撹拌した。こ
の反応混合物に８−アミノ−６−メドキシー２−メトキ
シカルボニルクロモン１．５４ｇ （６，１８ｍｍｏ１
）を加え、０℃でさらに３時間撹拌した。室温で一夜放
置後反応液を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え
て不溶物を炉別した。炉液を減圧下で濃縮し、残渣をク
ロロホルムとメタノールの容量比２０・ｌの混合溶媒を
溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ｌ−（３−［Ｎ−（６−メドキシー２−メトキシ
カルボニルクロモン−８−イル）カルバモイル］プロピ
ル）−４−［（４−クロロフェニル）−２−ピリジルメ
トキシ１ピペリジン０．５０ｇ （収率１７％）を褐色
泡状物として得た。
ＭＳスペクトル（ＥＩ）ｍ／ｅ ： （Ｍ”）ピーク
なしくＣｌ１ｍ／ｅ ： ６２０ （Ｍ”＋ Ｌ ｌ
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆｆ、、 δ）１．
６８（２Ｈ，ｂ）、１．７７−２．２０ ｆ６Ｈ，ｍ）
、２．４５ （２Ｈ，ｔ）、２．５７（２Ｈ，ｔ］、
２．７４ｆ２Ｈ，ｂｌ、３．４４ （ＩＨ，ｍ）、３．
８７（３Ｈ，ｓ）、 ３．９８ｆ３Ｈ，ｓ］、５．５６
（ＩＨ，ｓｌ、？、 ０９ （ＩＨ，ｓ）、７．１１
−７．７４ （８Ｈ，ｍｌ、８．４９ ｆＬＨ，ｄ）、
８．５１ （ＬＨ，ｍｌ、８．６５ ｆｌＨ，ｂ４実施
例６０．６１ 実施例５９の方法に準じて以下の化合物を合成した。
なしくＣｌ１ｍ／ｅ ： ６２０ （Ｍ”＋ Ｌ ｌ
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆｆ、、 δ）１．
６８（２Ｈ，ｂ）、１．７７−２．２０ ｆ６Ｈ，ｍ）
、２．４５ （２Ｈ，ｔ）、２．５７（２Ｈ，ｔ］、
２．７４ｆ２Ｈ，ｂｌ、３．４４ （ＩＨ，ｍ）、３．
８７（３Ｈ，ｓ）、 ３．９８ｆ３Ｈ，ｓ］、５．５６
（ＩＨ，ｓｌ、？、 ０９ （ＩＨ，ｓ）、７．１１
−７．７４ （８Ｈ，ｍｌ、８．４９ ｆＬＨ，ｄ）、
８．５１ （ＬＨ，ｍｌ、８．６５ ｆｌＨ，ｂ４実施
例６０．６１ 実施例５９の方法に準じて以下の化合物を合成した。
実施例６２
−２−ピリジルメトキシ ピペリジンのＡ成１− ［３
−（４−カルボキシフェノキシ）プロピル］−４−［（
４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシコピペリ
ジン０８４ｇ（１、７５ｍｍｏＩ）をジクロロメタン８
−に溶解し、水浴中で冷却しながらオキザリルクロリド
１．５Ｎｌを滴下した。０°Ｃで０．５時間、つづいて
室温で０．５時間撹拌して、減圧下で濃縮した。得られ
た残渣を５−アミノ−１，２，３，４−テトラゾール０
．１５ｇ （１，７６ｍｍｏｆ）のジクロロメタン１〇
−及びピリジン５−との混合液中に水浴中で冷却しなが
ら滴下した。滴下終了後０°Ｃで２時間、室温で２時間
撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を、まずクロロホ
ルムとメタノールの容量比を２０．１とする混合溶媒、
つづいてクロロホルムとメタノールと２８％アンモニア
水の容量比を１００：１０：１とする混合溶媒を溶出溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
１− （３−７４−［Ｎ−（１゜２．３．４−テトラゾ
ール−５−イル）カルバモイル］フェノキシ）プロピル
） −４−［（４−クロロフェニル）−２−ピリジルメ
トキシコピペリジンｏ、５４ｇ （収率５７％）を橙色
泡状物として得た。
−（４−カルボキシフェノキシ）プロピル］−４−［（
４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシコピペリ
ジン０８４ｇ（１、７５ｍｍｏＩ）をジクロロメタン８
−に溶解し、水浴中で冷却しながらオキザリルクロリド
１．５Ｎｌを滴下した。０°Ｃで０．５時間、つづいて
室温で０．５時間撹拌して、減圧下で濃縮した。得られ
た残渣を５−アミノ−１，２，３，４−テトラゾール０
．１５ｇ （１，７６ｍｍｏｆ）のジクロロメタン１〇
−及びピリジン５−との混合液中に水浴中で冷却しなが
ら滴下した。滴下終了後０°Ｃで２時間、室温で２時間
撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を、まずクロロホ
ルムとメタノールの容量比を２０．１とする混合溶媒、
つづいてクロロホルムとメタノールと２８％アンモニア
水の容量比を１００：１０：１とする混合溶媒を溶出溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
１− （３−７４−［Ｎ−（１゜２．３．４−テトラゾ
ール−５−イル）カルバモイル］フェノキシ）プロピル
） −４−［（４−クロロフェニル）−２−ピリジルメ
トキシコピペリジンｏ、５４ｇ （収率５７％）を橙色
泡状物として得た。
ＭＳスペクトル（ＥＩ）ｍ／ｅ ： （Ｍ”）ピーク
なしｆｃＩ１ｍ／ｅ ： ５４８ （Ｍ’＋ １ ）
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ氾３．δ）：２．０１
−２．２１１２Ｈ，ｍ） 、 ２．２３−２．４９ｆ４
Ｈ，ｍ）、３．２８（ＬＨ，ｍ）、３．２９−３．８３
（６Ｈ，ｍ）、３．８６ ｆｌＨ，ｓ）、４、００
ｆｌＨ，ｓ）、４．０９ ｉ２Ｈ，ｍｌ、５．５９ ｆ
ｌＨ，ｓ）、６、８１ ｆｌ）１． ｄ）、６．８７
＋１）！、ｄｌ、７．１７−７、４８ （６Ｈ，Ｉｌ＋
）、７．６７−７．７７ｆｌＨ，ｍ） 、 ７．９
１−７．９９ ｆ２Ｈ，ｍ］。
なしｆｃＩ１ｍ／ｅ ： ５４８ （Ｍ’＋ １ ）
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ氾３．δ）：２．０１
−２．２１１２Ｈ，ｍ） 、 ２．２３−２．４９ｆ４
Ｈ，ｍ）、３．２８（ＬＨ，ｍ）、３．２９−３．８３
（６Ｈ，ｍ）、３．８６ ｆｌＨ，ｓ）、４、００
ｆｌＨ，ｓ）、４．０９ ｉ２Ｈ，ｍｌ、５．５９ ｆ
ｌＨ，ｓ）、６、８１ ｆｌ）１． ｄ）、６．８７
＋１）！、ｄｌ、７．１７−７、４８ （６Ｈ，Ｉｌ＋
）、７．６７−７．７７ｆｌＨ，ｍ） 、 ７．９
１−７．９９ ｆ２Ｈ，ｍ］。
８．５１１１Ｈ，ｄｌ
実施例６３−６６
実施例６２の方法に準じて以下の化合物を合成した。
実施例６７
実施例１−ｂ）と同様にして合成した１−［３−（４−
シアノフェノキシ）プロピル］−４−ジフェニルメトキ
シピペリジン１．６７ｇｆ３．９２ｍｍｏｉ’）をジメ
チルホルムアミド１５Ｍ１に溶解し、塩化アンモニウム
１．２６ｇ （２３，６ｍｍｏりを加えて４５’Ｃで１
５分間撹拌した。次いでアジ化ナトリウム１．０２ｇ
（１５，７ｍｍｏｆ）を加えて１００℃乃至１１０℃で
１２時間加熱撹拌した。
シアノフェノキシ）プロピル］−４−ジフェニルメトキ
シピペリジン１．６７ｇｆ３．９２ｍｍｏｉ’）をジメ
チルホルムアミド１５Ｍ１に溶解し、塩化アンモニウム
１．２６ｇ （２３，６ｍｍｏりを加えて４５’Ｃで１
５分間撹拌した。次いでアジ化ナトリウム１．０２ｇ
（１５，７ｍｍｏｆ）を加えて１００℃乃至１１０℃で
１２時間加熱撹拌した。
反応終了後７０°Ｃまで放冷し、濃塩酸１．６−を５０
−の水で希釈した溶液を加えた。次に３５°Ｃまで放冷
した後、ｎ−ヘキサン１０−と亜硝酸ナトリウム１．３
５ｇ （１９，６ｍｍｏｌ）を５−の水に溶解した液を
加えると激しく発泡した後、アメ状物が遊離した。デカ
ンテーションにより上澄液を除去し、残渣のアメ状物に
酢酸エチル５０ｍＮを加えて激しく振とうした。析出し
た結晶物を？戸別し、酢酸エチルで十分に洗浄して１−
（３−［４−（１，２，３，４−テトラゾール−５〜
イル）フェノキシ］プロピル）−４−ジフェニルメトキ
シピペリジン１．２０ｇ （収率６５％）を微褐色結晶
として得た。
−の水で希釈した溶液を加えた。次に３５°Ｃまで放冷
した後、ｎ−ヘキサン１０−と亜硝酸ナトリウム１．３
５ｇ （１９，６ｍｍｏｌ）を５−の水に溶解した液を
加えると激しく発泡した後、アメ状物が遊離した。デカ
ンテーションにより上澄液を除去し、残渣のアメ状物に
酢酸エチル５０ｍＮを加えて激しく振とうした。析出し
た結晶物を？戸別し、酢酸エチルで十分に洗浄して１−
（３−［４−（１，２，３，４−テトラゾール−５〜
イル）フェノキシ］プロピル）−４−ジフェニルメトキ
シピペリジン１．２０ｇ （収率６５％）を微褐色結晶
として得た。
融点 １６７−１７１ ’Ｃ
ＭＳスペクトル（ＥＩ）ｍ／ｅ ： （Ｍ”）ピー
クなしくＣＩ）ｍ／ｅ ： ４７０ （Ｍ”＋ １
）実施例６８−７０ 実施例６７の方法に準して以下の化合物を合成した。
クなしくＣＩ）ｍ／ｅ ： ４７０ （Ｍ”＋ １
）実施例６８−７０ 実施例６７の方法に準して以下の化合物を合成した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式（ I ）で示されるジアリールメトキシピペリジ
ン誘導体及びその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 上記式中、Ａｒ＾１及びＡｒ＾２はそれぞれハロゲン、
ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロ低級ア
ルキルが置換していてもよいフェニル基、又はピリジル
基を表す。 Ｘは炭素数１〜１０のアルキレン基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼を有する基を表し、
ｎは １〜８の整数を表す。 Ｙは酸素原子又は式−ＣＯＮＨ−を有する基を表す。 Ｚはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、低級ア
ルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルアミ
ノ、メチレンジオキシ、テトラゾリル、式−ＣＯＮＨＲ
＾１及び式−Ｑ−ＣＯＯＲ＾２より選ばれた少なくとも
１つの置換基を有するフェニル基： （式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、シクロア
ルキル基、ベンゼンスルホニル基、テトラゾリル基又は
後記式（Ｂ）を有する基を表し、Ｑは低級アルキレン基
又は低級アルケニレン基を表し、Ｒ＾２は水素原子又は
低級アルキル基を表す） 又は 式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ）もしくは式
▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ） を有する基を表す。 （式中、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、低級アルコシキ基又はヒドロキシ基を表し、
Ｒ＾４はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基
、シアノ基、フェニル基、カルバモイル基又はテトラゾ
リル基を表し、Ｒ＾５は水素原子又は低級アルキル基を
表し、Ｒ＾６は水素原子又は低級アルコキシカルボニル
基を表す）
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| JP2624372B2 JP2624372B2 (ja) | 1997-06-25 |
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-
1991
- 1991-11-13 EP EP91119350A patent/EP0485984B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1991-11-14 US US07/791,512 patent/US5225559A/en not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |