JP2000516206A - 新規な化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は薬学的に有用な式(Ｉ)

Description

【発明の詳細な説明】 新規な化合物 本発明は薬学的に有用な化合物、それらの製造法、それらの医薬としての使用 、およびそれらを含有する医薬製剤に関する。 特定のピリジノシクロヘキサノ−1,3−ピリミジンはHeterocycles，43，391（ 1996年）および欧州特許出願0 260 642 A2から知られている。２−アリール置換 基は開示されていない。今般、驚くべきことに、一連の構造的に異なるキナゾリ ンおよびピリミジン誘導体が抗アレルギー性および抗炎症性活性を示すことを見 い出した。 第１の態様において、本発明は式Ｉ 〔式中、Ｒは(CH₂)_n、CH=CH、BCH₂またはCH₂Bであり、ここでＢはＯまたはＳで あり； ｎは１〜３であり； Ar¹はチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、２−ベンゾチアゾリ ル、２−もしくは３−キノリル、または２−キノキサリニルであり、これらはす べて場合によりハロ、ニトロ、シアノ、フェニル、フェニルスルホニル、C_{1 〜6} アルキル、C_{1 〜6}アルコキシ、C_{1 〜6}アルキルチオ、C_{1 〜6}アルキルスルフィニル 、COOH、COO(C_{1 〜6}アルキル)、CONH₂、フェニルにより置換されたC_{1 〜6}アルキル 、またはフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されても良く、こ こでアルキル、アルコキシ、アルキルチオ およびアルキルスルフィニル基は何れも場合により１個以上のフッ素原子により 置換されても良く； ＷはCH、CAまたはＮであり； ＸはCH、CA、ＮまたはN⁺-O^-であり； ＹはCH、CA、ＮまたはN⁺-O^-であり； ＺはCH、CA、ＮまたはN⁺-O^-であり； Ａはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、C_{1 〜6}チオアルキル 、CO₂R¹、NR²R³、NR⁴C(O)R⁵、メトキシ（場合によりCO₂R⁶により置換される）、 C_{1 〜6}アルキルまたはC_{2 〜6}アルコキシ（ここで、後者の２つの基は場合によりNH₂ 、ヒドロキシまたはCO₂R⁷から選択される１個以上の置換基により置換される） であり； R²はＨまたはC_{1 〜6}アルキルであり、R³はＨ、C_{1 〜6}アルキルまたはCH₂Ar²であ るか、またはR²およびR³はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリ ジニルまたはピペリジニル環を形成し； R⁵はＨ、C_{1 〜5}アルキルまたはAr³であり； R¹、R⁴、R⁶およびR⁷は独立してＨまたはC_{1 〜6}アルキルであり； Ar²およびAr³は独立して場合によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ（場合に よりフッ素により置換される）、フェノキシ、C_{2 〜6}アルコキシおよびC_{1 〜6}アル キル（後者の３つの基は場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはC_{1 〜6}アルキル から選択される１個以上の置換基により置換される）から選択される１個以上の 置換基により置換されるフェニルである。但し、 （ａ）Ｘ、ＹおよびＺのうち１つがN⁺-0^-である場合、Ｗおよび他の２つの基 はすべてCHであり； （ｂ）ＹがＮであり、そしてＸおよびＺが共にCHである場合、ＷはＮであり； （ｃ）ＺがCHまたはＮであり、ＷがCHであり、そしてＹがCHまたはCAである場 合、ＸはＮであり； （ｄ）ＷがＮまたはCHであり、そしてＸおよびＺが共にCHである場合、ＹはＮ であり； （ｅ）ＸがＮまたはCHであり、ＷがCHであり、そしてＹがCHまたはCAである場 合、ＺはＮであり； （ｆ）ＸまたはＺの何れか一方がＮである場合、ＹはCHであり； （ｇ）Ａがヒドロキシ、ハロゲン(フッ素以外)またはNH₂により置換されたC_{2 〜6} アルコキシである場合、またはAr¹、Ar²もしくはAr³がハロゲン（フッ素以外 ）またはヒドロキシにより置換されたＣ_{2 〜6}アルコキシである場合、適当なヒド ロキシ、ハロゲンまたはNH₂置換基は酸素と同じ炭素原子と結合せず；そして （ｈ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがすべてCHであり、Ｒが(CH₂)₂またはOCH₂である場 合、Ar¹は未置換フェニルではない。〕 の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体を提供するものである。 薬学的に許容しうる誘導体は溶媒和物、塩およびＮ−オキシドを含む。例えば 、式(Ｉ)の化合物は慣用の薬学的に許容しうる酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭 化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸 、酒石酸およびメタンスルホン酸のような酸と酸付加塩を生成することができる 。 本発明の化合物は互変異性を示すことがある。すべての互変異性体およびその 混合物は本発明の範囲内に含まれる。 本発明の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含有することができ、光学 および／またはジアステレオ異性を示す。すべてのジアステレオマーは慣用の方 法を使用して、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶によ り分離することができる。種々の光学異性体は慣用の方法、例えば分別結晶また はHPLCを使用して化合物のラセミまたは他の混合物の分離により単離することが できる。別法として、所望の光学異性体はラセミ化を引き起こさない条件下で適 当な光学的に活性な出発物質を反応させることにより、または例えばホモキラル 酸を使用する誘導体化または塩生成と、続いてジアステレオマー誘導体を慣用の 方法（例えばHPLC、シリカ上のクロマトグラフィー、または塩の場合は結晶化） により分離することによって製造することができる。すべての立体異性体は本発 明の範囲内に含まれる。 アルキル基はそれが単独であるかまたは別の基の一部であるかのいずれを問わ ず直鎖状または分枝状でありうる。 好ましくは、ＲはCH=CH、OCH₂または(CH₂)_nであり、ｎは１、２または３であ る。最も好ましくは、Ｒは(CH₂)_nであり、ｎは２であるかまたはＲはCH=CHであ る。 好ましくは、Ar¹は場合によりメチルにより置換されるチアゾリル、場合によ りクロロ、CF₃、CONH₂またはメチルにより置換されるフェニルであるかまたはAr¹ は場合によりクロロ、CF₃、メチルまたはメトキシにより置換されるピリジルま たはピリジルＮ−オキシドである。存在するならば、フェニルまたはピリジル基 上の置換基は好ましくは分子への残りの結合に関してパラ位にある。好ましい置 換基はハロおよびC_{1 〜6}アルキルである。最も好ましくは、Ar¹はクロロまたはメ チルにより置換されたピリジル、特にメチルにより置換された３−ピリジルであ る。 好ましくは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは場合により置換されるフェニル、ピリジル またはピリミジン環を形成する。より好ましくは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはすべて CHである；ＷはCHであり、ＸはＮであり、ＹはCHまたはCAであり、そしてＺはＮ である；ＷおよびＹは共にＮであり、そしてＸおよび Ｚは共にCHであるかまたはＸ、ＹまたはＺのうち１つはＮまたはＮ⁺-O^-であり、 そして他はＷと共にすべてCHである。好ましい基ＡはC_{1 〜6}アルキル、C_{1 〜6}アル コキシおよびアミノ、特にメチル、メトキシまたはアミノ基を含む。 最も好ましくは、ＷおよびＹは共にCHであり、ＸはCHまたはＮであり、そして ＺはＮである。 本発明の好ましい化合物は： ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−８−メチルピリミド〔4,5−f〕 キナゾリン、 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−８−メトキシピリミド〔4,5− f〕キナゾリン、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド〔4,5−ｈ〕キナゾリン、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリド〔3,4−ｈ〕キナゾリン、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−８−メチルチオピリミド〔4,5− f〕キナゾリン、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド〔4,5−f〕キナゾリン、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリド〔3,4−h〕キナゾリン−８ −オキシド、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド〔4,5−f〕キナゾリン− ８−アミン、 5,6−ジヒドロ−２−(ピリジン−３−イル)ピリミド〔4,5−f〕キナゾリン、 5,6−ジヒドロ−２−(ピリジン−２−イル)ピリミド〔4,5−f〕キナゾリン、 5,6−ジヒドロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミド〔4,5−f〕 キナゾリン、 5,6−ジヒドロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル−Ｎ−オキシド）−ピ リミド〔4,5−f〕キナゾリン−８−アミン、 ２−(４−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド〔2,3−i〕シクロヘ プタピリミジン、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリド〔2,3−h〕キナゾリン、 ２−(ピリジン−３−イル)−5,6−ジヒドロピリド〔2,3−h〕キナゾリン、 ２−（６−メチルピリジン−３−イル）−5,6−ジヒドロピリド〔2,3−h〕キ ナゾリン、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリド〔2,3−h〕キナゾリン，７ −オキシド、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリド〔4,3−h〕キナゾリン、 5,6−ジヒドロ−２−(ピリジン−３−イル)−ピリド〔4,3−h〕キナゾリン、 ２−（ピリジン−３−イル）−ピリド〔4,3−h〕キナゾリン、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリド〔4,3−h〕キナゾリン，９ −オキシド、 5,6−ジヒドロ−２−(６−メトキシピリジン−３−イル)ピリミド〔4,5−f〕 キナゾリン、 ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−5,6−ジヒドロピリミド〔4,5−f〕 キナゾリン、 ２−(６−メチルピリジン−３−イル)ピリミド〔4,5−f〕キナゾリン、 ２−（４−クロロフェニル）−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジン 、 ２−（４−クロロフェニル）−5H−インデノ〔1,2−d〕ピリミジン、 ２−フェニル−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジン、 ２−ピリジン−４−イル−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジン、 ２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−オキシド−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3 −d〕ピリミジン、 ２−ピリジン−２−イル−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジン、 ２−ピリジン−３−イル−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジン、 ２−(６−メチルピリジン−３−イル)−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピ リミジン、 ２−(６−クロロピリジン−３−イル)−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピ リミジン、 ２−ピラジン−２−イル−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジン、 ２−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−5H−〔１〕ベンゾピラ ノ〔4,3−d〕ピリミジン、 ２−(２−メチルチアゾール−４−イル)−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕 ピリミジン、 ４−（5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジン−２−イル）ベンゼンカ ルボキサミド、 ２−（６−メチルピリジン−３−イル）−5,6−ジヒドロピリド〔4,3−h〕キ ナゾリンおよびその薬学的に許容しうる誘導体を含む。 本発明によれば、 （ａ）式(II)（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは式(Ｉ)で定義された通りであり、そしてＬは 脱離基である）の化合物を式(III) Ar¹C(NH)NH₂ (III) （式中、Ar¹は式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物またはその塩と反応さ せ；または （ｂ）式(Ｉ)（式中、ＹはＮまたはCAであり、そしてＡはＨ、NH₂、C_{1 〜6}アルキ ルまたはC_{1 〜6}アルコキシである）の化合物の場合、式(IV) （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは式(Ｉ)で定義された通りであり、そしてL'は 脱離基である）の化合物を式(Ｖ) Ar¹MgHal (Ｖ) （式中、HalはClまたはBrであり、そしてAr¹は式(Ｉ)で定義された通りである） の化合物と反応させ、 そして場合により(ａ)または(ｂ)の後で、 ・ 式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換する ・ 薬学的に許容しうる誘導体を生成させる ことからなる本発明の化合物の製造法もまた提供される。 式(II)の化合物において、Ｌは適当な脱離基、例えばOR⁸またはN(R⁸)₂であり 、ここでR⁸はC_{1 〜6}アルキル、例えばメチルまたはエチルである。好ましくは、 ＬはNMe₂である。式(II)および（III）の化合物の反応は好適には塩基、例えば ナトリウムメトキシドの存在下、メタノールまたはエタノールのような有機溶媒 中で行われる。反応は高温、例えば還流温度で行うことができる。 式(IV)の化合物においてＬ'は脱離基、好ましくはチオアルキル、特にチオメ チルである。式(IV)および(Ｖ)の化合物は適当な触媒（例えば1,3−ビス(ジスフ ェニルホスフィノ)プロパンニッケルジクロリド）および適当な有機溶媒（例え ばテトラヒドロフラン）の存在下、周囲温度で反応させることができる。 式(II)の化合物は式VI （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物を 式(VII) (R⁹O)₂CHN(R⁸)₂ (VII) （式中、R⁸基は上記で定義された通りであり、そしてR⁹基はC_{1 〜6}アルキルであ る）の化合物と反応させることにより製造することができる。好ましくはR⁸基は 何れもメチルであり、そしてR⁹基は何れもメチルまたはエチルである。好ましい 式(VII)の化合物はN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを含む。好ま しくは、式(VII)の化合物は追加の溶媒なしで過剰に使用され、反応は還流温度 のような高温で行われる。 ＬがOR⁸である式(II)の化合物はNasipuriらのIndian J，Chem．10，897（1972 年）に記載の方法と同様にして製造することができる。 式(VI)の化合物は文献(例えば東独特許62 062;Chem．Pharm．Bull.，31，4554 (1983年);J，Pharm．Soc．Jpn．76，1308(1956年);J．Chem．Soc.，Perkin Tran s．1，2297（1984年）；およびArch．Pharm.，294,759（1961年）を参照)で知ら れており、また既知方法を用いて得られる。例えば、ＸおよびＺが共にＮである 式VIの化合物は式VIII（式中、Ｒは式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物を式IX CA(NH)NH₂ (IX) （式中、Ａは前記で定義された通りである）の化合物と例えば還流下、適当な有 機溶媒（例えばエタノール）の存在下で反応させることにより製造することがで きる。ＲがSCH₂であり、そしてＷ、Ｘ、ＹおよびＺがCA／CAである式(VI)の化合 物は式(Ｘ) の化合物をボリリン酸のような適当な脱水剤の存在下、高温で脱水環化すること により製造することができる。 式(VIII)の化合物は式XI （式中、Ｒは式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物をN,N−ジメチルホルム アミドジメチルアセタールと例えば還流下で反応させることにより製造すること ができる。 式(III)の化合物は商業的に入手でき、また既知方法を用いて容易に得られる 。例えば、式(III)の化合物は式XII Ar¹CN (XII) （式中、Ar¹は前記で定義された通りである）の化合物を塩化アンモニウムと例 えばトリメチルアルミニウムおよび適当な有機溶媒（例えばトルエン）の存在下 、約90℃で反応させることにより製造することができる。 式(IV)の化合物はＹがＮまたはCR^3aであり、そしてR^3aが前記で定義された通 りである相当する式IIの化合物を２−メチル−２−チオプソイド尿素またはその ハロゲン化水素塩と例えば還流下、適当な塩基（例えばナトリウムエトキシド） および適当な有機溶媒（例えばエタノール）の存在下で反応させることにより製 造することができる。 式(Ｉ)の化合物は当該技術分野で知られている方法を使用して別の式(Ｉ)の化 合物に変換することができる。例えば、 （ａ）ＲがCH=CHである式(Ｉ)の化合物の製造はＲがCH₂CH₂である相当する式( Ｉ)の化合物を例えば適当な触媒（例えばパラジウム／炭素または白金／炭素） の存在下、不活性溶媒（例えばジメチルアセトアミド）中で 約170℃に加熱することにより行うことができる； （ｂ）ＹがCHであり、そしてＲが(CH₂)_nである式(Ｉ)の化合物の製造はＹがCA であり、ＡがC_{1 〜6}チオアルキルである相当する式(Ｉ)の化合物を例えば適当な 触媒（例えばラネーニッケル）および適当な有機溶媒（例えばジメチルアセトア ミド）の存在下、約100℃で水添分解することにより行うことができる； （ｃ）Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがN⁺-O^-であり、ｎが１であり、そしてR¹お よびR²が共にＨである式(Ｉ)の化合物の製造はＸ、ＹまたはＺのうち１つが好適 にはＮである相当する式(Ｉ)の化合物を適当な酸化剤（例えば３−クロロ過安息 香酸）および適当な有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下で酸化すること により行うことができる； （ｄ）ＹがCAであり、ＡがNH₂であり、ＸおよびＺが共にＮであり、そしてＲ が(CH₂)_nである式(Ｉ)の化合物の製造はＡがR¹⁰SO₂-であり、R¹⁰がC_{1 〜6}アルキ ルである相当する式(Ｉ)の化合物をアンモニアとジオキサン中で、約180℃のよ うな高温でボンベ中で反応させることにより行うことができる； （ｅ）ＡがNR⁴C(O)R⁵であり、R⁴がC_{1 〜6}アルキルであり、そしてR⁵が前記で定 義された通りである式(Ｉ)の化合物の製造はR⁴がＨである相当する式(Ｉ)の化合 物を式ＸIII R^4aHal (ＸIII) （式中、R^4aはC_{1 〜6}アルキルであり、そしてHalはCl、BrまたはＩである）の化 合物と例えば適当な塩基（例えば炭酸カリウム）および適当な有機溶媒（例えば ジメチルホルムアミド）の存在下、室温で反応させることにより行うことができ る； （ｆ）ＡがNR⁴C(O)R⁵であり、そしてR⁴およびR⁵が前記で定義された通 りである式(Ｉ)の化合物の製造はＡがNR^2aHであり、そしてR^2aがＨまたはC_{1 〜6} アルキルであってR⁴と一致する相当する式(Ｉ)の化合物を式ＸIV R⁵C(O)OH (ＸIV) （式中、R⁵は前記で定義された通りである）の化合物と例えば適当なペプチド合 成剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミドおよび触媒の４−ジメチルアミノ ピリジン）および適当な有機溶媒（例えばジクロロメタンまたはジメチルホルム アミド）の存在下、室温で反応させることにより行うことができる； （ｇ）ＡがNR²R³であり、R²がＨまたはC_{1 〜6}アルキルであり、そしてR³がC_{1 〜 6} アルキルまたはCH₂Ar²である式(Ｉ)の化合物の製造はＡがNR⁴C(O)R⁵であり、R⁴ が前記で定義された通りであってR²と一致し、そしてR⁵が前記で定義された通り であってAr³の時Ar²と一致する相当する式(Ｉ)の化合物を例えば適当な還元剤（ 例えばボラン）および適当な有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン）の存在下、 室温で還元することにより行うことができる； （ｈ）ＡがNR²Hであり、そしてR²がＨまたはC_{1 〜6}アルキルである式(Ｉ)の化 合物の製造はＡがNR⁴C(O)CH₃であり、そしてR⁴が前記で定義された通りであって R²と一致する相当する式(Ｉ)の化合物を例えば還流下、水性酸（例えば塩酸）の 存在下で加水分解することにより行うことができる； （ｉ）ＡがNR²R³であり、そしてR²およびR³がC_{1 〜6}アルキルであるか、または それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル 環を形成する式(Ｉ)の化合物の製造はＡがNH₂である相当する式(Ｉ)の化合物を 式ＸＶ R^xCHO (ＸＶ) (式中、R^xはC_{1 〜5}アルキルまたはHC(O)Z¹であり、そしてZ¹はC_{2 〜3}アルキレ ンである)の化合物および適当な還元剤(例えばシアノホウ水素化ナトリウム)と 例えば塩化亜鉛および適当な有機溶媒（例えばメタノール）の存在下、室温で反 応させることにより行うことができる； （ｊ）Ａがシアノである式(Ｉ)の化合物の製造はＡが臭素である相当する式( Ｉ)の化合物をシアン化銅(Ｉ)と例えば還流下、Ｎ−メチルピロリドンの存在下 で反応させることにより行うことができる； （ｋ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがすべてCHである場合、Ａがフッ素である式(Ｉ)の 化合物の製造は式ＸVI （式中、ＲおよびAr¹は前記で定義された通りである）の化合物をテトラフルオ ロホウ酸ナトリウムと例えば適当な有機溶媒（例えば1,2−ジクロロベンゼン） の存在下で170℃に加熱して反応させることにより行うことができる。別法とし て、カウンターイオンがテトラフルオロボレートの場合、このような式Ｉの化合 物の製造はジアゾニウム塩を適当な有機溶媒（例えば1,2−ジクロロベンゼン） の存在下で170℃に加熱することにより行うことができる； （ｌ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがすべてCHである場合、Ａがニトロである式(Ｉ)の 化合物の製造は前記で定義されたような式(ＸVI)のジアゾニウム塩を亜硝酸ナト リウムと例えば銅粉末および適当な溶媒（例えば水）の存在下、室温で反応させ ることにより行うことができる； （ｍ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがすべてCHである場合、Ａが塩素である式(Ｉ)の化 合物の製造は前記で定義されたような式(ＸVI)のジアゾニウム塩 を塩化銅（Ｉ）と例えば適当な溶媒（例えば水性エタノール）中で加温して反応 させることにより行うことができる； （ｎ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがすべてCHである場合、Ａが臭素である式(Ｉ)の化 合物の製造は前記で定義されたような式(ＸVI)のジアゾニウム塩を臭化銅(Ｉ)と 例えば適当な溶媒（例えば水性エタノール）中で加温して反応させることにより 行うことができる； （ｏ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがすべてCHである場合、Ａが沃素である式(Ｉ)の化 合物の製造は前記で定義されたような式(ＸVI)のジアゾニウム塩を沃化カリウム と例えば適当な溶媒（例えば水性エタノール）中で加温して反応させることによ り行うことができる； （ｐ）ＡがNH₂である式(Ｉ)の化合物の製造はＡがニトロである相当する式(Ｉ )の化合物を適当な還元剤（例えば鉄および塩化アンモニウム）の存在下、例え ば適当な溶媒（例えば水性エタノール）中で加熱還流して還元することにより行 うことができる； （ｑ）ＡがCO₂Hである式(Ｉ)の化合物の製造はＡがシアノである相当する式( Ｉ)の化合物を適当な条件下、例えば50％硫酸の存在下で還流して加水分解する ことにより行うことができる； （ｒ）ＡがCO₂R¹であり、そしてR¹がC_{1 〜6}アルキルである式(Ｉ)の化合物の製 造はＡがCO₂Hである相当する式(Ｉ)の化合物を式ＸVII R^1aOH (ＸVII) （式中、R^1aはC_{1 〜6}アルキルである）の化合物および適当な酸もしくは塩基触媒 、または活性剤（例えば塩化チオニル）の存在下でエステル化することにより行 うことができる； （ｓ）Ａがヒドロキシである式(Ｉ)の化合物の製造はＡがC_{1 〜6}アルコキシで ある相当する式(Ｉ)の化合物を例えば適当なルイス酸（例えば三臭化 ホウ素または三臭化アルミニウム）および適当な有機溶媒（例えばジクロロメタ ンまたはエタンチオール）の存在下、０〜−78℃で加水分解することにより行う ことができる； （ｔ）ＡがC_{1 〜6}アルコキシである式(Ｉ)の化合物の製造はＡがヒドロキシで ある相当する式(Ｉ)の化合物を式ＸVIII R'Hal (ＸVIII) （式中、R'はC_{1 〜6}アルキルであり、そしてHalは前記で定義された通りである） の化合物と例えば塩基（例えば水素化ナトリウム）および適当な有機溶媒（例え ばジメチルホルムアミド）の存在下、室温で反応させることにより行うことがで きる； （ｕ）ＡがC_{1 〜6}アルキルである式(Ｉ)の化合物の製造はＡがヒドロキシであ る相当する式(Ｉ)の化合物を式ＸIX R'(R")₃Sn (ＸIX) （式中、R"はC_{1 〜4}アルキルであり、そしてR'は前記で定義された通りである） の化合物と例えば適当な触媒系（例えばパラジウム／活性炭およびトリフェニル ホスフィンまたはジクロロ（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化リチウ ムおよび2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール）および適当な有機溶媒 （例えばジメチルホルムアミドまたはジオキサン）の存在下で還流温度に加熱し て反応させることにより、または別法として適当な活性剤（例えば無水トリフル オロメタンスルホン酸）を使用してOH基を活性化することにより行うことができ る； （ｖ）Ａがフェニルである式(Ｉ)の化合物の製造はＡが臭素である相当する式 (Ｉ)の化合物をフェニルホウ酸と例えばフッ化セシウムおよびテトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム(Ｏ)の存在下、適当な有機溶媒（例えばジメト キシエタン）中で還流して反応させることにより行う ことができる； （ｗ）ＡがCO₂R⁶により置換されたメトキシ、またはCO₂R⁷により置換されたC_{2 〜6} アルコキシであり、そしてR⁶および／またはR⁷が好適にはC_{1 〜6}アルキルであ る式(Ｉ)の化合物の製造はＡがヒドロキシである相当する式(Ｉ)の化合物を式Ｘ Ｘ R^yOC(O)Z²Hal (ＸＸ) （式中、Z²は直鎖状または分枝状のC_{1 〜6}アルキレンであり、R^yはC_{1 〜6}アルキル であり、そしてHalは前記で定義された通りである）の化合物と例えば適当な塩 基（例えば炭酸カリウム）および適当な有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド ）の存在下、室温で反応させることにより行うことができる； （ｘ）ＡがCO₂Hにより置換されたC_{1 〜6}アルコキシである式(Ｉ)の化合物の製 造はＡがCO₂R⁶により置換されたメトキシ、またはCO₂R⁷により置換されたC_{2 〜6} アルコキシであり、そしてR⁶および／またはR⁷が好適にはC_{1 〜6}アルキルである 相当する式(Ｉ)の化合物を例えば適当な加水分解剤（例えば水酸化リチウム）お よび適当な有機／水性溶媒系（例えばテトラヒドロフラン／水）の存在下、室温 で加水分解することにより行うことができる。 上記に関する他の出発化合物は商業的に入手でき、文献でよく知られており、 また既知方法を使用して得られる。上記で開示した新規な中間体化合物は本発明 の更なる態様をなすものである。 本発明の化合物は慣用の方法を使用してそれらの反応混合物から単離すること ができる。 上記の工程段階において中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要もある ことは当業者ならば理解できよう。官能基の保護は前記の工程段階の前に行なわ れる。保護基は当業者によく知られている方法を用いて反応 段階の後または反応工程の最後に除去することができる。保護基の使用は「有機 化学の保護基」、JWF McOmie編、プレナム出版社(1973年)および「有機合成の保 護基」、第２版、T W GreeneおよびPGM Wutz、ウィリー・インターサイエンス社 （1991年）に詳しく記載されている。 本発明の化合物は薬理活性を示すため有用である。したがって、本発明は治療 に使用される式(Ｉ)の化合物を提供する。 特に、本発明の化合物は例えば下記の試験で示されるような抗アレルギー性お よび抗炎症性活性を有する。 したがって、本発明の化合物は喘息（例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、 内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息）、特に慢性または難治性喘息（例えば 喘息後期および気道の過剰反応）、気管支炎などのような気道のアレルギー性お よび炎症性疾患の治療において使用される。 さらに、本発明の化合物は鼻粘膜の炎症を特徴とするすべての症状を含む鼻炎 のような炎症／アレルギー、例えば急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎； 乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎および乾燥性鼻炎を含む慢性鼻炎；薬誘発 性鼻炎；クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎；腺病性鼻炎； 神経性鼻炎（枯草熱）および血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎などの疾患の治療 において使用される。 本発明の化合物はまた、慢性のアレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、皮膚の 好酸球増加症、好酸性筋膜炎、高度IgE症候群、春季カタル、全身紅斑性狼癒、 甲状腺炎、らい腫らい、セザリー症候群、慢性の対宿主移植片疾患、重症筋無力 症、特発性血小板減少性紫斑病などの治療において使用される。 本発明の化合物はまた、後天性免疫不全症候群（AIDS）の予防および治療、体 液性免疫が関与する同種移植片の慢性拒絶反応の予防、並びに多発 性硬化症およびリウマチ性関節炎の治療において活性を示す。 上記の適用の中で特に重要なのは喘息、とりわけ喘息の予防、並びに鼻炎、と りわけアレルギー性鼻炎および季節性鼻炎、例えば神経性鼻炎（枯草熱）におけ る本発明の化合物の使用である。 本発明の更なる態様において、治療的に有効な量の上記で定義されたような式 Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体をアレルギー性または炎症性疾 患にかかっているまたはこのような疾患に対して感受性のある人間に投与するこ とからなるこのような疾患を治療または予防する方法が提供される。 本発明のさらに別の態様において、上記疾患、特に喘息および鼻炎、とりわけ アレルギー性鼻炎および季節性鼻炎、例えば神経性鼻炎（枯草熱）を治療または 予防するための医薬の製造における式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容しう る誘導体の使用が提供される。 本発明の化合物は（例えば肺への吸入により）局所的に投与することができる 。本発明の化合物は加圧または非加圧乾燥粉末として吸入することができる。 非加圧粉末組成物の場合、微細な活性成分をより大きな薬学的に許容しうる不 活性担体と混合して使用することができる。 別法として、本組成物は加圧することができ、圧縮ガス、例えば窒素、または 液化ガス噴射剤を含有してもよい。このような加圧組成物の場合、活性成分は微 細に分割されたものであることが好ましい。加圧組成物はまた、界面活性剤を含 有してもよい。加圧組成物は慣用の方法により製造することができる。 本発明の化合物は全身的に（例えば胃腸管への経口投与により）投与すること ができる。活性成分を知られている補助剤、希釈剤または担体と共 に慣用の方法により製剤化して胃腸管への経口投与に適した錠剤またはカプセル 剤を製造することができる。 錠剤、カプセル剤および糖剤の形態における経口投与に適した補助剤、希釈剤 または担体の例は微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、珪藻土、糖、例えば ラクトース、デキストロースまたはマンニトール、タルク、ステアリン酸、スタ ーチ、重炭酸ナトリウムおよび／またはゼラチンである。 本発明のさらに別の態様において、前記で定義されたような式Ｉの化合物また はその薬学的に許容しうる誘導体を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または担 体と共に含有する医薬組成物が提供される。 局所的または経口的に投与するための適当な投与量は１日あたり0.01〜30mg／ kg、例えば0.3mg／kgである。 本発明の化合物中の特定の官能基が適当な保護基を使用して保護され、本発明 の化合物の“保護誘導体”を生成することは当業者ならば理解できよう。このよ うな保護誘導体はそのままでは薬理活性を持たないが、投与後生体内で代謝が起 こって薬理学的に活性な本発明の化合物を生成することもまた理解されよう。し たがって、このような誘導体は“プロドラッグ”と呼ばれる。式Ｉの化合物のす べての保護誘導体およびプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。 本発明を次の実施例により詳しく説明する： 実施例 １ ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−８−メチルピリミド〔4,5−ｆ〕 キナゾリン 6,7−ジヒドロ−２−メチルキナゾリン−５(8H)−オン（530mg；東独特許62 0 62）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール(１ml)を35分間加熱還流し た。反応混合物を周囲温度まで冷却し、揮発性物質を蒸発させた。残留物をエタ ノール（２ml）に溶解し、次に４−クロロフェニルベンズアミジン沃化水素酸塩 (130mg)およびナトリウムメトキシド(25mg)を加え、溶液を75分間加熱還流した 。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（25ml）に溶解した。酢酸エチル溶液を 水（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。酢酸エチル で溶離するクロマトグラフィーにより処理して表題化合物（48mg）を得た。 MS（EI）308／310（M⁺） 融点186〜187℃ 実施例 ２ ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−８−メトキシピリミド〔4,5−ｆ〕 キナゾリン 上記実施例１の方法に従って6,7−ジヒドロ−２−メトキシキナゾリン−５(8H )−オン（1.0ｇ；東独特許62 062）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタ ール（２ml）、次に４−クロロフェニルベンズアミジン沃化水素酸塩（1.6ｇ） およびナトリウムメトキシド（300mg）を使用して製造して表題化合物（550mg） を得た。 MS（EI）324／326（M⁺） 融点192℃ 実施例 ３ ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド〔5,4−ｈ〕キナゾリン 上記実施例１の方法に従って5,6−ジヒドロキナゾリン−８(7H)−オン(180mg ；Chem．Pharm．Bull.，31，4554（1983年）およびジメチルホルムアミドジメチ ルアセタール（１ml）、次に４−クロロフェニルベンズアミジン沃化水素酸塩(3 50mg)およびナトリウムメトキシド（70mg）から製造して表題化合物（24mg）を 得た。 MS（APCI）294／296((M-H)^-) 融点190℃ 実施例 ４ ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロピリド〔3,4−ｈ〕キナゾリン 上記実施例１の方法に従って6,7−ジヒドロイソキノリン−５(8H)−オン(900m g；J．Pharm．Soc．Jpn．76，1308（1956年）およびジメチルホルムアミドジメ チルアセタール（２ml）、次に４−クロロフェニルベンズアミジン沃化水素酸塩 (1.75ｇ)およびナトリウムメトキシド（340mg）から製造して表題化合物（700mg ）を得た。 MS（APCI）294／296（(M+H)⁺） 融点160〜162℃ 実施例 ５ ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−８−メチルチオピリミド〔4,5− f〕キナゾリン 上記実施例１の方法に従って6,7−ジヒドロ−２−メチルチオキナゾリン−５( 8H)−オン（1.0ｇ；東独特許62 062）およびジメチルホルムアミドジメチルアセ タール（２ml）、次に４−クロロフェニルベンズアミジン沃化水素酸塩(1.45ｇ) およびナトリウムメトキシド（278mg）を使用して製造して表題化合物（526mg） を得た。 MS（APCI）341／343（(M+H)⁺） 融点＞200℃（分解）実施例 ６ ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド〔4,5−ｆ〕キナゾリン ジメチルアセトアミド(30ml)中の２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒド ロ−８−メチルチオピリミド〔4,5−ｆ〕キナゾリン（200mg;上記実施例５を参 照）およびラネーニッケル(10ｇ)を100℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却 し、濾過した。ニッケルをジメチルアセトアミドで洗浄し、濾液を濃縮した。残 留物をジクロロメタン：酢酸エチル（１：１）で溶離するクロマトグラフィー、 次に酢酸アンモニウム水溶液：メタノール混合物で溶離する逆相HPLCにより精製 し、最後に水性メタノールから再結 晶して表題化合物（57mg）を得た。 MS（EI）294／296（M⁺） 融点157〜158℃ 実施例 ７ ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロピリド〔3,4−ｈ〕キナゾリン−８ −オキシド ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロピリド〔3,4−ｈ〕キナゾリン（ 220mg;上記実施例４を参照）をジクロロメタン(20ml)に溶解した。３−クロロ過 安息香酸（230mg）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をメタ重亜 硫酸ナトリウム溶液で急冷し、さらにジクロロメタンで希釈した。反応混合物を 重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をTHF:イ ソヘキサンから再結晶し、次にトルエンから再結晶して表題化合物（93mg）を得 た。 MS（APCI）310／312（(M+H)⁺） 融点245℃実施例 ８ ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド〔4,5−ｆ〕キナゾリン− ８−アミン （ａ）２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−８−メチルスルホニルピリ ミド〔4,5−ｆ〕キナゾリン ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−８−メチルチオピリミド 〔4,5−ｆ〕キナゾリン(260mg;上記実施例５を参照)をクロロホルム(20ml)に溶 解し、ｍ−クロロ過安息香酸(430mg)を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、メタ 重亜硫酸ナトリウム溶液で急冷した。有機層を蒸発させ、残留物を酢酸エチルお よび重炭酸ナトリウム溶液に分配した。酢酸エチル相を重炭酸ナトリウム水溶液 、次にブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて副題化合物（200mg）を 得た。 MS（APCI）373／375（(M+H)⁺），MS（ESI）373／375（(M+H)⁺） 融点225℃ （ｂ）２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド〔4,5−ｆ〕キナゾ リン−８−アミン ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−８−メチルスルホニルピリミド 〔4,5−ｆ〕キナゾリン（80mg;上記工程(ａ)から）をジオキサン（15ml）に溶解 し、アンモニア溶液（濃度0.88;10ml）を加えた。混合物をボンベ中で100℃に２ 時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残留物をジオキサン：イソヘキサン混合 物で溶離するクロマトグラフィー、次に酢酸アンモニウム水溶液：メタノール混 合物で溶離する逆相HPLCにより精製した。適当なフラクションを凍結乾燥して表 題化合物（15mg）を得た。 MS（APCI）310／312((M+H)⁺） 融点273〜275℃ 実施例 ９ 5,6−ジヒドロ−２−（ピリジン−３−イル）ピリミド〔4,5−ｆ〕キナゾ リン （ａ）5,6−ジヒドロ−８−メチルチオ−２−(ピリジン−３−イル)ピリミド〔4 ,5−ｆ〕キナゾリン 上記実施例１の方法に従って6,7−ジヒドロ−２−メチルチオキナゾリン−５( 8H)−オン（1.0ｇ；東独特許62 062）およびジメチルホルムアミドジメチルアセ タール(２ml)、次に３−ピリジルアミジン塩酸塩（1.0ｇ）およびナトリウムメ トキシド(460mg)を使用して製造して副題化合物(800mg)を得た。 MS（APCI）308（(M+H)⁺） （ｂ）5,6−ジヒドロ−２−（ピリジン−３−イル）ピリミド〔4,5−ｆ〕キナゾ リン 上記実施例６の方法に従って5,6−ジヒドロ−８−メチルチオ−２−(ピリジン −３−イル)ピリミド〔4,5−ｆ〕キナゾリン(800mg;上記工程(ａ)から)およびラ ネーニッケル(10ｇ)を使用して製造して表題化合物（110mg）を得た。 MS（APCI）262（(M+H)⁺） 融点187〜188℃ 実施例 10 5,6−ジヒドロ−２−（ピリジン−３−イル）ピリミド〔4,5−ｆ〕キナゾ リン （ａ）5,6−ジヒドロ−８−メチルチオ−２−(ピリジン−２−イル)ピリミド 〔4,5−ｆ〕キナゾリン 上記実施例１の方法に従って6,7−ジヒドロ−２−メチルチオキナゾリン−５( 8H)−オン（1.0ｇ；東独特許62 062）およびジメチルホルムアミドジメチルアセ タール（3.5ml）、次に２−ピリジルアミジン塩酸塩(0.81ｇ)およびナトリウム メトキシド（460mg）を使用して製造して副題化合物（1.0ｇ）を得た。 MS（APCI）308（(M+H)⁺） （ｂ）5,6−ジヒドロ−２−（ピリジン−３−イル）ピリミド〔4,5−ｆ〕 キナゾリン 上記実施例６の方法に従って5,6−ジヒドロ−８−メチルチオ−２−（ピリジ ン−２−イル）ピリミド〔4,5−ｆ〕キナゾリン(1.0ｇ；上記工程(ａ)から)およ びラネーニッケル(13ｇ)を使用して製造して表題化合物（260mg）を得た。 MS（APCI）262（M+H） 融点177〜179℃ 実施例 11 5,6−ジヒドロ−2−（ピリジン−３−イル−Ｎ−オキシド）−ピリミド 〔4,5−ｆ〕キナゾリン 5,6−ジヒドロ−２−（ピリジン−３−イル）−ピリミド〔4,5−ｆ〕キナゾリ ン（60mg;上記実施例９を参照）をジクロロメタン（10ml）に溶解し、ｍ−クロ ロ過安息香酸（100mg）を加えた。反応混合物を130分間撹拌し、メタ重亜硫酸ナ トリウム溶液で急冷した。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、 蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー、次にジクロロメタン：メタノール混 合物で溶離するHPLCにより精製して表題化合物（20mg）を得た。 MS（APCI）278（(M+H)⁺） 実施例 12 5,6−ジヒドロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−ピリミド〔4,5−ｆ〕 キナゾリン （ａ）６−メチル−３−ピリジルアミジン塩酸塩 トリメチルアルミニウム（２Ｍ，ヘキサン中；15ml）を氷浴中で冷却したトル エン（25ml）中における塩化アンモニウム（1.65ｇ）の激しく撹拌した懸濁液に 加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温にした。６−メチル−ピリジン− ３−カルボニトリル（1.18ｇ）を加え、反応混合物を90℃に一晩加熱した。反応 混合物を室温まで冷却し、メタノールを滴加した。混合物をクロロホルム(225ml )中におけるアルミナ（25ｇ）のスラリーに注いだ。メタノール(100ml)を加え、 スラリーを30分間撹拌した。混合物を濾過し、固体をメタノールで洗浄し、合一 した濾液を濃縮して、塩化アンモニウムを含む副題化合物（2.78ｇ）を得た。 MS（APCI）136（(M+H)⁺） （ｂ）5,6−ジヒドロ-８−メチルチオ−２−（６−メチルピリジン−３−イル） ピリミド〔4,5−ｆ〕キナゾリン 上記実施例１の方法に従って6,7−ジヒドロ−２−メチルチオキナゾリン−５( 8H)−オン（1.0ｇ；東独特許62 062）およびジメチルホルムアミドジメチルアセ タール（３ml）、次に６−メチル−３−ピリジルアミジン（塩酸塩（上記工程( ａ)から）を次のようにして遊離した塩酸塩を飽和重炭酸ナトリウム溶液（過剰 ）に加え、溶液を蒸発させ、得られた残留物をエタノールで抽出し、エタノール を濾過し、蒸発させて遊離塩基(0.60ｇ)を得た）およびナトリウムメトキシド(2 30mg)を使用して製造して副題化合物（1.10ｇ）を得た。 MS（APCI）322（(M+H）⁺） （ｃ）5,6−ジヒドロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミド〔4,5− ｆ〕キナゾリン 上記実施例６の方法に従って5,6−ジヒドロ−８−メチルチオ−２−（６−メ チルピリジン−３−イル）ピリミド〔4,5−ｆ〕キナゾリン(1.10ｇ；上記工程( ｂ)から)およびラネーニッケル（11.7ｇ）を使用して製造して表題化合物（110m g）を得た。 MS（APCI）276（(M+H）⁺） 融点157〜158℃ 実施例 13 5,6−ジヒドロ−２−(６−メチルピリジン−３−イル−Ｎ−オキシド)−ピリミ ド〔4,5−ｆ〕キナゾリン−８−アミン （ａ）5,6−ジヒドロ−２−(６−メチルピリジン−３−イル−Ｎ−オキシド）− ８−メチルスルホニルピリミド〔4,5−ｆ〕キナゾリン 5,6−ジヒドロ−８−メチルチオ−２−(６−メチルピリジン−３−イル）ピリ ミド〔4,5−ｆ〕キナゾリン（500mg;上記実施例12(ｂ)を参照）および３−クロ ロ過安息香酸(900mg)をジクロロメタン（30ml）に溶解し、室温で２時間撹拌し た。反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液で急冷した。反応混合物をジクロ ロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、水層をジクロロメタンで抽出 し、有機相を合一し、乾燥し、濾過し、蒸発させて副題化合物（270mg）を得た 。 MS（APCI）370（(M+H)⁺） （ｂ）5,6−ジヒドロ−２−(６−メチルピリジン−３−イル−Ｎ−オキシド）− ピリミド〔4,5−ｆ〕キナゾリン−８−アミン 上記実施例８の方法に従って5,6−ジヒドロ−２−(６−メチルピリジン−３− イル−Ｎ−オキシド）−８−メチルスルホニルピリミド〔4,5−ｆ〕キナゾリン （210mg;上記工程(ａ)から）および濃度が0.88のアンモニア溶液(６ml)を使用し て製造して表題化合物（75mg）を得た。 MS（APCI）307（(M+H)⁺） 融点＞250℃ 実施例 14 ２−（４−クロロフェニル）−6,7−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔2,3−ｉ〕シクロ ヘプタピリミジン 上記実施例１の方法に従って6,7,8,9−テトラヒドロシクロヘプタ−ピリジン −５(5H)−オン(600mg;J．Chem．Soc.，Perkin Trans．1，2297(1984年))および ジメチルホルムアミドメチルアセタール（５ml）、次に４−クロロフェニルベン ズアミジン沃化水素酸塩(640mg)およびナトリウムメトキシド（180mg）を使用し て製造して表題化合物（526mg）を得た。 MS（APCI）308／310（(M+H)⁺） 融点143〜145℃ 実施例 15 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロピリド〔2,3−ｈ〕キナゾリン 上記実施例１の方法に従って6,7−ジヒドロキノリン−５−(8H)−オン（150mg ;Arch．Pharm．294，759(1961年)）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタ ール（0.5ml）、次に４−クロロフェニルベンズアミジン塩酸塩(152mg)およびナ トリウムメトキシド（43mg）から製造して表題化合物（82mg）を得た。 MS（APCI）294／6（(M+H)⁺） 融点133〜134℃ 実施例 16 ２−（ピリジン−３−イル）−5,6−ジヒドロピリド〔2,3−ｈ〕キナゾリン 上記実施例１の方法に従って6,7−ジヒドロキノリン−５−(8H)−オン（150mg ;Arch．Pharm．294，759(1961年)）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタ ール(0.5ml)、次に３−アミジノピリジン塩酸塩(125mg)およびナトリウムメトキ シド（43mg）から製造して表題化合物（47mg）を得た。 MS（APCI）261（(M+H)⁺） 融点101〜102℃実施例 17 ２−（６−メチルピリジン−３−イル）−5,6−ジヒドロピリド〔2,3−ｈ〕キナ ゾリン 上記実施例１の方法に従って6,7−ジヒドロキノリン−５−(8H)−オン(400mg; Arch．Pharm．294，759（1961年）)およびジメチルホルムアミドジメチルアセタ ール(２ml)、次に６−メチル−３−ピリジルアミジン塩酸塩（300mg；上記実施 例12(ａ)を参照）およびナトリウムメトキシド（120mg）から製造して表題化合 物（225mg）を得た。 MS（APCI）275（(M+H)⁺） 融点114〜145℃ 実施例 18 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロピリド〔2,3−ｈ〕キナゾリン，７ −オキシド 上記実施例11の方法に従って２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリ ド〔2,3−ｈ〕キナゾリン(60mg;上記実施例15を参照)を３−クロロ過安息香酸（ 85mg）で酸化して表題化合物（29mg）を得た。 MS（APCI）310／2（(M+H)⁺） 融点208〜209℃実施例 19 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロピリド〔4,3−ｈ〕キナゾリン 上記実施例１の方法に従って6,7−ジヒドロイソキノリン−８−(5H)−オン(40 0mg;J．Pharm．Soc．Jpn.，76，1308(1956年))、ジメチルホルムアミドジメチル アセタール（２ml）、４−クロロベンズアミジン塩酸塩（475mg）およびナトリ ウムメトキシド（135mg）を使用して製造して表題化合物（175mg）を得た。 MS（APCI）294／6（(M+H)⁺） 融点152〜153℃ 実施例 20 5,6−ジヒドロ-２-（ピリジン−３−イル）−ピリド〔4,3−ｈ〕キナゾリン 上記実施例１の方法に従って6,7−ジヒドロイソキノリン−８−(5H)−オン(40 0mg;J．Pharm．Soc．Jpn.，76，1308(1956年))、ジメチルホルムアミドジメチル アセタール(２ml)、３−アミジノピリジン塩酸塩（390mg）およびナトリウムメ トキシド(135mg)を使用して製造し、クロマトグラフィーにより処理して表題化 合物（124mg）を得た。 MS（APCI）261（(M+H)⁺） 融点151〜152℃ 実施例 21 ２−(ピリジン−３−イル)−ピリド〔4,3−ｈ〕キナゾリン 表題化合物(11mg)もまた前記実施例で単離した。 MS（APCI）259（(M+H)⁺） 融点243〜244℃ 実施例 22 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロピリド〔4,3−ｈ〕キナゾリ ン，９−オキシド 上記実施例７の方法に従って２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリ ド〔4,3−ｈ〕キナゾリン（290mg;上記実施例19を参照）を３−クロロ過安息香 酸（285mg）で酸化して表題化合物(107mg)を得た。 MS（APCI）310／2（(M+H)⁺） 融点228〜230℃ 実施例 23 5,6−ジヒドロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミド〔4,5−ｆ〕 キナゾリン （ａ）６−メトキシピリジン−３−イルアミジン塩酸塩 上記実施例12（ａ）の方法に従ってトリメチルアルミニウム(9.5mlの２Ｍ溶液 )、塩化アンモニウム（1.10ｇ）および６−メトキシピリジン−３−カルボニト リル（1.218ｇ）を使用して製造して副題化合物(2.02ｇ；塩化アンモニウムを含 む)を得た。 MS（APCI）152（(M+H)⁺）（ｂ）5,6−ジヒドロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミド〔4,5 −ｆ〕キナゾリン 上記実施例１の方法に従って6,7−ジヒドロキナゾリン−５(8H)−オン（151mg ;東独特許62 062）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（0.75ml）、６ −メトキシピリジン−３−イルアミジン（過剰の重炭酸ナトリウム水溶液に溶解 し、次に蒸発させて固体を得、それをエタノールで 摩砕し、濾過し、蒸発させることにより塩酸塩（430mg;上記工程(ａ)から）から 遊離した）およびナトリウムメトキシド（54mg）を使用して製造して表題化合物 （89mg）を得た。 融点212〜213.5℃ MS(APCI)292（(M+H)⁺） 実施例 24 ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−5,6−ジヒドロピリミド〔4,5−ｆ〕キ ナゾリン （ａ）６−クロロピリジン−３−イルアミジン塩酸塩 上記実施例12(a)の方法に従ってトリメチルアルミニウム(4.5mlの２Ｍ溶液） 、塩化アンモニウム（0.54ｇ）および６−クロロピリジン−３−カルボニトリル （0.75ｇ）を使用して製造して副題化合物（0.85ｇ；塩化アンモニウムを含む） を得た。 MS（APCI）156／158（(M+H)⁺） （ｂ）5,6−ジヒドロ−２−（６−クロロピリジン−３−イル）ピリミド 〔4,5−ｆ〕キナゾリン 上記実施例１の方法に従って6,7−ジヒドロキナゾリン−５(8H)−オン（145mg ;東独特許62 062）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（1.5ml）および ６−クロロピリジン−３−イルアミジン（過剰の重炭酸ナトリウム水溶液に溶解 し、次に蒸発させて固体を得、その固体をエタノールで抽出し、濾過し、蒸発さ せることにより上記工程(ａ)からの塩酸塩 （290mg）から遊離した）を使用して製造して表題化合物(62mg)を得た。 融点186〜187℃ MS（APCI）296／298（(M+H)⁺） 実施例 25 ２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミド〔4,5−ｆ〕キナゾリン N,N−ジメチルアセトアミド(５ml)およびシクロヘキセン（５ml）中における5 ,6−ジヒドロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミド〔4,5−ｆ〕キ ナゾリン（50mg;上記実施例12を参照）および５％パラジウム／炭素(５mg)の混 合物を170℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、蒸発させた。残留物 を９：１の酢酸エチル：メタノールで溶離するクロマトグラフィーおよび酢酸ア ンモニウム：メタノール混合物で溶離するRP-HPLCにより処理し、次にフラクシ ョンを凍結乾燥して表題化合物（18mg）を得た。 融点187〜190℃ MS（APCI）274（(M+H)⁺） 実施例 26 ２−(４−クロロフェニル)−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｄ〕ピリミジン （ａ）2,3−ジヒドロ−３−（N,N−ジメチルアミノメチレン）−4H−１− ベンゾピラン−４−オン N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(２ml)を４−クロマノン（１ ｇ）に加え、110℃で105分間加熱した。冷却後、残留物を濃縮して副題化合物（ 1.3ｇ）を得た。 MS（EI）203（M⁺） （ｂ）２−（４−クロロフェニル）−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｄ〕 ピリミジン ナトリウムメトキシド(143mg)および４−クロロベンズアミジン沃化水素酸塩 （730mg）をエタノール（10ml）中における2,3−ジヒドロ−３−（N,N−ジメチ ルアミノメチレン）〔１〕ベンゾピラン−４−オン(510mg；上記工程(ａ)から) の懸濁液に加えた。得られた混合物を窒素下、100℃で８時間加熱した。冷却後 、生成物を反応混合物から結晶させ、濾過により集めた。８：１：１のイソヘキ サン：ジクロロメタン：酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製し て表題化合物(200mg)を得た。 融点149℃ MS（EI）294／296（M⁺） 実施例 27 ２−（４−クロロフェニル）−5H−インデノ〔1,2−d〕ピリミジン （ａ）２−（N,N−ジメチルアミノメチレン）インダノン 実施例26(ａ)に記載の方法と同様にしてインダン−１−オンから副題化合物を 製造した。 MS（APCI）188（(M+H)⁺）（ｂ）２−(４−クロロフェニル)−5H−インデノ〔1,2−d〕ピリミジン 実施例26（ｂ）に記載の方法と同様にして（上記工程(ａ)からの）２−（N,N −ジメチルアミノメチレン）インダノンから表題化合物を製造した。 融点187〜192℃ MS（ESI）279／281（(M+H)⁺） 実施例 28〜38 実施例26および27で使用した方法に従って次の化合物を製造した（表を参照） ： 実施例 39 ２−（６−メチルピリジン−３−イル）−5,6−ジヒドロピリド〔4,3−ｈ〕キナ ゾリン 上記実施例１の方法に従って6,7−ジヒドロイソキノリン−８−(5H)−オン(50 0mg;J．Pharm．Soc.，76，1308)およびジメチルホルムアミドジメチルアセター ル(３ml)、次に６−メチル−３−ピリジルアミジン（450mg）およびナトリウム メトキシド(160mg)を使用して製造し、クロマトグラフィーにより処理して表題 化合物（160mg）を得た。 MS（APCI）275（(M+H)⁺） 融点176〜8℃ 薬理データ 試験Ａ 慢性の対宿主移植片試験 本発明の化合物の薬理活性はJ M Doutrelepontらの方法を使用して証明するこ とができる(〔Clin．Exp．Immunol.，第83巻、133-6(1991年)；マウスにおける 慢性の対宿主移植片(c-GVH)疾患の抑制〕)。試験化合物を21日間毎日、TWEEN-80 を含む塩水の懸濁液としてマウスに皮下投与した。 試験Ｂ 好酸球増加症の抑制 マウス肺の炎症細胞における本発明の化合物の効果をBrusselleらのClin．Exp ．Allergy，24，73−80（1994年）に記載のものを修正した次の方法により評価 した。好酸球の数に対するマーカーとしての好酸球ペルオ キシターゼの測定をChengらのJ．Pharmacol．Exp．Ther.，264，922−929（1993 年）に記載の方法を修正して行った。 雄のBalb/cマウスをオボアルブミン／Al(OH)₃混合物に対して感作した。 感作後14日に化合物の投与を開始した。化合物を５％Tween80中の懸濁液また は溶液（投与量および化合物の溶解度に応じて）として経口的または皮下的に毎 日投与した。 感作後17日および４回目の化合物投与後１時間にマウスをパースペックス室に 入れ、その中にオボアルブミン溶液（２％ｗ／ｖ）を噴霧した。マウスに30〜40 分間オボアルゾミンを吸入させた。この投与をさらに３または７日間同時に毎日 繰り返した。 ４日間の投与の場合、投与最終日にオボアルブミンを最初の投与後４時間に追 加投与した。 次の日に動物を致死させ、次のパラメーターの阻害を対照動物と比較して測定 した： （１）気管支肺胞の洗浄における炎症細胞、特に好酸球の数の増加（４日間の 投与後） （２）均質化した肺組織中の好酸球ペルオキシダーゼ活性の増加により測定さ れる肺組織中の好酸球の蓄積（８日間の投与後） （３）全血から得られた血清中に存在する抗休価（IgE、IgG1およびIgG2a）の 増加（８日間の投与後）。 特定の本発明の化合物は慢性の対宿主移植片試験および好酸球阻害試験におい て活性を示し、ED₅₀は0.1〜10mg／kgの範囲である。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年６月１７日（１９９８．６．１７） 【補正内容】 請求の範囲 １．式Ｉ 〔式中、Ｒは(CH₂)_n)CH=CH、BCH₂またはCH₂Bであり、ここでＢはＯまたはＳで あり； ｎは１〜３であり； Ar¹はチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、２−ベンゾチアゾ リル、２−もしくは３−キノリル、または２−キノキサリニルであり、これらは すべて場合によりハロ、ニトロ、シアノ、フェニル、フェニルスルホニル、C_{1 〜 6} アルキル、C_{1 〜6}アルコキシ、C_{1 〜6}アルキルチオ、C_{1 〜6}アルキルスルフィニル 、COOH、COO(C_{1 〜6}アルキル)、CONH₂、フェニルにより置換されたC_{1 〜6}アルキル 、またはフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されても良く、こ こでアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびアルキルスルフィニル基は何れ も場合により１個以上のフッ素原子により置換されても良く； ＷはCH、CAまたはＮであり； ＸはCH、CA、NまたはN⁺-O^-であり； ＹはCH、CA、ＮまたはN⁺-O^-であり； ＺはCH、CA、ＮまたはN⁺-O^-であり； Ａはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、C_{1 〜6}チオアルキ ル、CO₂R¹、NR²R³、NR⁴C(O)R⁵、メトキシ（場合によりCO₂R⁶により 置換される）、C_{1 〜6}アルキルまたはC_{2 〜6}アルコキシ（ここで、後者の２つの基 は場合によりNH₂、ヒドロキシまたはCO₂R⁷から選択される１個以上の置換基によ り置換される）であり； R²はＨまたはC_{1 〜6}アルキルであり、R³はＨ、C_{1 〜6}アルキルまたはCH₂Ar²であ るか、またはR²およびR³はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリ ジニルまたはピペリジニル環を形成し； R⁵はＨ、C_{1 〜5}アルキルまたはAr³であり； R¹、R⁴、R⁶およびR⁷は独立してＨまたはC_{1 〜6}アルキルであり； Ar²およびAr³は独立して場合によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ（場合に よりフッ素により置換される）、フェノキシ、C_{2 〜6}アルコキシおよびC_{1 〜6}アル キル(後者の３つの基は場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはC_{1 〜6}アルキルか ら選択される１個以上の置換基により置換される)から選択される１個以上の置 換基により置換されるフェニルである。但し、 （ａ）Ｘ、ＹおよびＺのうち１つがN⁺-O^-である場合、Ｗおよび他の２つの基 はすべてCHであり； （ｂ）ＹがＮであり、そしてＸおよびＺが共にCHである場合、ＷはＮであり； （ｃ）ＺがCHまたはＮであり、ＷがCHであり、そしてＹがCHまたはCAである場 合、ＸはＮであり； （ｄ）ＷがＮまたはCHであり、そしてＸおよびＺが共にCHである場合、ＹはＮ であり； （ｅ）ＸがＮまたはCHであり、ＷがCHであり、そしてＹがCHまたはCAである場 合、ＺはＮであり； （ｆ）ＸまたはＺの何れか一方がＮである場合、ＹはCHであり； （ｇ）Ａがヒドロキシ、ハロゲン(フッ素以外)またはNH₂により置換されたC_{2 〜6} アルコキシである場合、またはAr¹、Ar²もしくはAr³がハロゲン（フッ素以外 ）またはヒドロキシにより置換されたC_{2 〜6}アルコキシである場合、適当なヒド ロキシ、ハロゲンまたはNH₂置換基は酸素と同じ炭素原子と結合せず；そして （ｈ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがすべてCHであり、Ｒが(CH₂)₂またはOCH₂である場 合、Ar¹は未置換フェニルではない。〕 の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体。 ２．ＲはCH=CH、OCH₂または(CH₂)_nであり、ｎは１、２または３である請求項１ 記載の化合物。 ３．Ar¹は場合によりメチルにより置換されるチアゾリル、場合によりクロロ、C F₃、CONH₂またはメチルにより置換されるフェニルである、またはAr¹は場合によ りCF₃、メチルもしくはメトキシにより置換されるピリジルまたはピリジルＮ− オキシドである請求項１または２記載の化合物。 ４．Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはすべてCHである請求項１〜３の何れか１項記載の化合 物。 ５．ＷはCHであり、ＸはＮであり、ＹはCHまたはCAであり、そしてＺはＮである 請求項１〜３の何れか１項記載の化合物。 ６．ＷおよびＹは共にＮであり、そしてＸおよびＺは共にCHである請求項１〜３ の何れか１項記載の化合物。 ７．Ｘ、ＹまたはＺのうち１つはＮまたはN⁺-O^-であり、そして他はＷと一緒に なってCHである請求項１〜３の何れか１項記載の化合物。 ８．ＡはC_{1 〜6}アルキル、C_{1 〜6}アルコキシおよびアミノである請求項５記載の化 合物。 ９．２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−８−メチルピリミド〔4,5− ｆ〕キナゾリン、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−８−メトキシピリミド〔4,5− ｆ〕キナゾリン、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド〔4,5−ｈ〕キナゾリン 、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリド〔3,4−ｈ〕キナゾリン、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−８−メチルチオピリミド〔4,5 −ｆ〕キナゾリン、 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド〔4,5−f〕キナゾリ ン、 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロピリド〔3,4−h〕キナゾリン −８−オキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド〔4,5−f〕キナゾリ ン−８−アミン、 5,6−ジヒドロ−２−(ピリジン−３−イル)ピリミド〔4,5−f〕キナゾリン 、 5,6−ジヒドロ−２−(ピリジン−２−イル)ピリミド〔4,5−f〕キナゾリン 、 5,6−ジヒドロ−２−(６−メチルピリジン−３−イル)ピリミド〔4,5−f〕 キナゾリン、 5,6−ジヒドロ−２−(６−メチルピリジン−３−イル−Ｎ−オキシド)−ピ リミド〔4,5−f〕キナゾリン−８−アミン、 ２−(４−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド〔2,3−i〕 シクロヘプタピリミジン、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリド〔2,3−h〕キナゾリン、 ２−(ピリジン−３−イル)−5,6−ジヒドロピリド〔2,3−h〕キナゾリン、 ２−（６−メチルピリジン−３−イル）−5,6−ジヒドロピリド〔2,3−h〕 キナゾリン、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリド〔2,3−h〕キナゾリン， ７−オキシド、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリド〔4,3−h〕キナゾリン、 5,6−ジヒドロ−２−(ピリジン−３−イル)−ピリド〔4,3−h〕キナゾリン 、 ２−（ピリジン−３−イル）−ピリド〔4,3−h〕キナゾリン、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリド〔4,3−h〕キナゾリン， ９−オキシド、 5,6−ジヒドロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミド〔4,5− f〕キナゾリン、 ２−(６−クロロピリジン−３−イル)−5,6−ジヒドロピリミド〔4,5−f〕 キナゾリン、 ２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミド〔4,5−f〕キナゾリン、 ２−（４−クロロフェニル）−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジ ン、 ２−(４−クロロフェニル)−5H−インデノ〔1,2−d〕ピリミジン、 ２−フェニル−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジン、 ２−ピリジン−４−イル−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジン、 ２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−オキシド−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4, 3−d〕ピリミジン、 ２−ピリジン−２−イル−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジン、 ２−ピリジン−３−イル−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジン、 ２−(６−メチルピリジン−３−イル)−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕 ピリミジン、 ２−(６−クロロピリジン−３−イル）−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d 〕ピリミジン、 ２−ピラジン−２−イル−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジン、 ２−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−5H−〔１〕ベンゾピ ラノ〔4,3−d〕ピリミジン、 ２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3 −d〕ピリミジン、 ４−（5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジン−２−イル）ベンゼン カルボキサミド、 ２−（６−メチルピリジン−３−イル）−5,6−ジヒドロピリド〔4,3−h〕 キナゾリン である請求項１記載の化合物およびその薬学的に許容しうる誘導体。 10．医薬として使用される請求項１〜９の何れか１項記載の化合物または その薬学的に許容しうる誘導体。 11．請求項１〜９の何れか１項記載の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導 体を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体と混合して含有する医薬製剤 。 12．アレルギー性または炎症性疾患の治療に使用される請求項１〜９の何れか１ 項記載の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体。 13.(ａ)式(II) （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ）ＺおよびＲは式(Ｉ)で定義された通りであり、そしてＬは 脱離基である）の化合物を式(III) Ar¹C(NH)NH₂ (III) （式中、Ar¹は式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物またはその塩と反応 させ；または （ｂ）式(Ｉ)(式中、ＹはＮまたはCAであり、そしてＡはＨ、NH₂、C_{1 〜6}アル キルまたはC_{1 〜6}アルコキシである)の化合物の場合、式(IV) （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは式(Ｉ)で定義された通りであり、そしてL' は脱離基である）の化合物を式(Ｖ) Ar¹MgHal (Ｖ) （式中、HalはClまたはBrであり、そしてAr¹は式(Ｉ)で定義された通りである ）の化合物と反応させ、 そして場合により(ａ)または(ｂ)の後で、 ・ 式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換する ・ 薬学的に許容しうる誘導体を生成させる ことからなる式(Ｉ)の化合物の製造法。 14．請求項13で定義された通りであるが、但し、Ｗ、ＸおよびＹがそれぞれCHで あり、ＺがＮであり、そしてＲが(CH₂)_nである場合、ＬはN(CH₃)₂基ではない式( II)の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 Ｃ０７Ｄ 215/20 Ｃ０７Ｄ 215/20 217/24 217/24 471/04 １１６ 471/04 １１６ 487/04 １４７ 487/04 １４７ 491/052 491/052 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ペリー，マシュー イギリス国レスターシア州エル・イー11 ４エス・エル．ラフバラ．ケニルワースア ベニュー11 (72)発明者 ソーン，フィリップ イギリス国レスターシア州エル・イー11 ２エル・イー．ラフバラ．ベインブリッジ ロード20

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ 〔式中、Ｒは(CH₂)_n、CH=CH、BCH₂またはCH₂Bであり、ここでＢはＯまたはＳ であり； ｎは１〜３であり； Ar¹はチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、２−ベンゾチアゾ リル、２−もしくは３−キノリル、または２−キノキサリニルであり、これらは すべて場合によりハロ、ニトロ、シアノ、フェニル、フェニルスルホニル、C_{1 〜 6} アルキル、C_{1 〜6}アルコキシ、C_{1 〜6}アルキルチオ、C_{1 〜6}アルキルスルフィニル 、COOH、COO(C_{1 〜6}アルキル)、CONH₂、フェニルにより置換されたC_{1 〜6}アルキル 、またはフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されても良く、こ こでアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびアルキルスルフィニル基は何れ も場合により１個以上のフッ素原子により置換されても良く； ＷはCH、CA、またはＮであり； ＸはCH、CA、NまたはN⁺-O^-であり； ＹはCH、CA、NまたはN⁺-O^-であり； ＺはCH、CA、ＮまたはN⁺-O^-であり； Ａはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、C_{1 〜6}チオアルキ ル、CO₂R¹、NR²R³、NR⁴C(O)R⁵、メトキシ（場合によりCO₂R⁶により 置換される）、C_{1 〜6}アルキルまたはC_{2 〜6}アルコキシ（ここで、後者の２つの基 は場合によりNH₂、ヒドロキシまたはCO₂R⁷から選択される１個以上の置換基によ り置換される）であり； R²はＨまたはC_{1 〜6}アルキルであり、R³はＨ、C_{1 〜6}アルキルまたはCH₂Ar²であ るか、またはR²およびR³はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリ ジニルまたはピペリジニル環を形成し； R⁵はＨ、C_{1 〜5}アルキルまたはAr³であり； R¹、R⁴、R⁶およびR⁷は独立してＨまたはC_{1 〜6}アルキルであり； Ar²およびAr³は独立して場合によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ（場合に よりフッ素により置換される）、フェノキシ、C_{2 〜6}アルコキシおよびC_{1 〜6}アル キル(後者の３つの基は場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはC_{1 〜6}アルキルか ら選択される１個以上の置換基により置換される)から選択される１個以上の置 換基により置換されるフェニルである。 但し、 （ａ）Ｘ、ＹおよびＺのうち１つがN⁺-O^-である場合、Ｗおよび他の２つの基 はすべてCHであり； （ｂ）ＹがＮであり、そしてＸおよびＺが共にCHである場合、ＷはＮであり； （ｃ）ＺがCHまたはＮであり、ＷがCHであり、そしてＹがCHまたはCAである場 合、ＸはＮであり； （ｄ）ＷがＮまたはCHであり、そしてＸおよびＺが共にCHである場合、ＹはＮ であり； （ｅ）ＸがＮまたはCHであり、ＷがCHであり、そしてＹがCHまたはCAである場 合、ＺはＮであり； （ｆ）ＸまたはＺの何れか一方がＮである場合、ＹはCHであり； （ｇ）Ａがヒドロキシ、ハロゲン(フッ素以外)またはNH₂により置換されたC_{2 〜6} アルコキシである場合、またはAr¹、Ar²もしくはAr³がハロゲン（フッ素以外 ）またはヒドロキシにより置換されたC_{2 〜6}アルコキシである場合、適当なヒド ロキシ、ハロゲンまたはNH₂置換基は酸素と同じ炭素原子と結合せず；そして （ｈ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがすべてCHであり、Ｒが(CH₂)₂またはOCH₂である場 合、Ar¹は未置換フェニルではない。〕 の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体。 ２．ＲはCH=CH、OCH₂または(CH₂)_nであり、ｎは１、２または３である請求項１ 記載の化合物。 ３．Ar¹は場合によりメチルにより置換されるチアゾリル、場合によりクロロ、C F₃、CONH₂またはメチルにより置換されるフェニルである、またはAr¹は場合によ りCF₃、メチルもしくはメトキシにより置換されるピリジルまたはピリジルＮ− オキシドである請求項１または２記載の化合物。 ４．Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはすべてCHである請求項１〜３の何れか１項記載の化合 物。 ５．ＷはCHであり、ＸはＮであり、ＹはCHまたはCAであり、そしてＺはＮである 請求項１〜３の何れか１項記載の化合物。 ６．ＷおよびＹは共にＮであり、そしてＸおよびＺは共にCHである請求項１〜３ の何れか１項記載の化合物。 ７．Ｘ、ＹまたはＺのうち１つはＮまたはN⁺-O^-であり、そして他はＷと一緒に なってCHである請求項１〜３の何れか１項記載の化合物。 ８．ＡはC_{1 〜6}アルキル、C_{1 〜6}アルコキシおよびアミノである請求項５記載の化 合物。 ９．２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−８−メチルピリミド〔4,5− f〕キナゾリン、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−８−メトキシピリミド〔4,5− ｆ〕キナゾリン、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド〔4,5−ｈ〕キナゾリン 、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリド〔3,4−ｈ〕キナゾリン、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−８−メチルチオピリミド〔4,5 −f〕キナゾリン、 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド〔4,5−f〕キナゾリ ン、 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロピリド〔3,4−h〕キナゾリン −８−オキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド〔4,5−f〕キナゾリ ン−８−アミン、 5,6−ジヒドロ−２−(ピリジン−３−イル)ピリミド〔4,5−f〕キナゾリン 、 5,6−ジヒドロ−２−(ピリジン−２−イル)ピリミド〔4,5−f〕キナゾリン 、 5,6−ジヒドロ−２−(６−メチルピリジン−３−イル)ピリミド〔4,5−f〕 キナゾリン、 5,6−ジヒドロ−２−(６−メチルピリジン−３−イル−Ｎ−オキシド)−ピ リミド〔4,5−f〕キナゾリン−８−アミン、 ２−(４−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド〔2,3−i〕 シクロヘプタピリミジン、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリド〔2,3−h〕キナゾリン、 ２−(ピリジン−３−イル)−5,6−ジヒドロピリド〔2,3−h〕キナゾリン、 ２−（６−メチルピリジン−３−イル）−5,6−ジヒドロピリド〔2,3−h〕 キナゾリン、 ２−(４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロピリド〔2,3−h〕キナゾリン， ７−オキシド、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリド〔4,3−h〕キナゾリン、 5,6−ジヒドロ−２−(ピリジン−３−イル)−ピリド〔4,3−h〕キナゾリン 、 ２−（ピリジン−３−イル）−ピリド〔4,3−h〕キナゾリン、 ２−(４−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリド〔4,3−h〕キナゾリン， ９−オキシド、 5,6−ジヒドロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミド〔4,5− f〕キナゾリン、 ２−(６−クロロピリジン−３−イル)−5,6−ジヒドロピリミド〔4,5−f〕 キナゾリン、 ２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミド〔4,5−f〕キナゾリン、 ２−（４−クロロフェニル）−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジ ン、 ２−(４−クロロフェニル)−5H−インデノ〔1,2−d〕ピリミジン、 ２−フェニル−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジン、 ２−ピリジン−４−イル−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジン、 ２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−オキシド−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4, 3−d〕ピリミジン、 ２−ピリジン−２−イル−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジン、 ２−ピリジン−３−イル−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジン、 ２−(６−メチルピリジン−３−イル)−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕 ピリミジン、 ２−(６−クロロピリジン−３−イル)−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕 ピリミジン、 ２−ピラジン−２−イル−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジン、 ２−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−5H−〔１〕ベンゾピ ラノ〔4,3−d〕ピリミジン、 ２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3 −d〕ピリミジン、 ４−（5H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−d〕ピリミジン−２−イル）ベンゼン カルボキサミド、 ２−（６−メチルピリジン−３−イル）−5,6−ジヒドロピリド〔4,3−h〕 キナゾリン である請求項１記載の化合物およびその薬学的に許容しうる誘導体。 10．医薬として使用される請求項１〜９の何れか１項記載の化合物または その薬学的に許容しうる誘導体。 11．請求項１〜９の何れか１項記載の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導 体を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体と混合して含有する医薬製剤 。 12．アレルギー性または炎症性疾患の治療に使用される請求項１〜９の何れか１ 項記載の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体。 13.(ａ)式(II) （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは式(Ｉ)で定義された通りであり、そしてＬ は脱離基である）の化合物を式(III) Ar¹C(NH)NH₂ (III) （式中、Ar¹は式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物またはその塩と反応 させ；または （ｂ）式(Ｉ)(式中、ＹはＮまたはCAであり、そしてＡはＨ、NH₂、C_{1 〜6}アル キルまたはC_{1 〜6}アルコキシである)の化合物の場合、式(IV) （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは式(Ｉ)で定義された通りであり、そしてL' は脱離基である）の化合物を式(Ｖ) Ar¹MgHal (Ｖ) （式中、HalはClまたはBrであり、そしてAr¹は式(Ｉ)で定義された通りである ）の化合物と反応させ、 そして場合により(ａ)または(ｂ)の後で、 ・ 式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換する ・ 薬学的に許容しうる誘導体を生成させる ことからなる式(Ｉ)の化合物の製造法。 14．請求項13で定義された式(II)の化合物。