JPS6034931A - プロスタグランジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なプロスタグランジンエ、類似体、それ
らの製造法、それらを含有する製薬学的組成物、および
それらを製造するとき使用できる主要な中間体に関する
。

プロスタグランジンＩ２　（そうでなければＰＧＩ２ま
たはプロスタサイクリンとして知られている）は、一般
式 を有する生理学的に活性な自然物質であり、その化学名
は（５Ｚ、１３Ｅ）−（９３，ＩＩＲ，１５互）−６，
９−エポキシ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−５
，１３−ジェノン酸［Ｎａｔｕｒｅ　、２６３，６６３
　（１９７６）　、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、１
２，６８５（１９７６）、１ｂｉｄ、↓ヱ、９１５　（
１９７６）、↓ｂｉｄ、上３　、３　（１９７７）、１
ｂｉｄ、↓３．３７５　（１９７７）およびＣｈｅｍｉ
ｃａｌａｎｄ　Ｅｎｇｉｎｉｅｅｒｉｎｇ　Ｎ　ｅ　ｗ
ｓ、Ｉ）ｅｃ、２０，１７（１９７６）］　。

ＰＧＩ２はプロスタグランジンＧ２　（ＰＧＧ２）また
はプロスタグランジンＨ２（ＰＧＩ２）を、ブタの胸大
動脈、ブタの腸管膜動脈、ウサギの大動脈またはラット
の前底がら調製した顆粒体の分画とともにインキュベー
ションすることによって調製することができることは、
よく知られている。ＰＣＩ、は動脈およびある種類の平
滑筋に対して強い弛緩活性を有する。さらに、ＰＣＩ２
は人間のアラキドン酸誘発血小板の凝集を強く阻止する
。

ＰＧＧ２またはＰＧＩ２を血小板の顆粒体とともにイン
キュベーションンすることによって調製されたスロンボ
キサンＡ２が、動脈への収縮活性および血小板への凝集
活性を有することを考慮すると、従来知られたＰＣＩ２
の性質はＰＣＩ、が生きている物体において非常に重要
な生理学的部分を果すことを示す。ＰＣＩ２は動脈硬化
、アテローム性動脈硬化症、心不全、血栓症、高血圧症
、アンギナまたは喘息の処置に有用であるう。

自然ＰＧＩ２は非常に不安定（ｐＨ７，６において緩衝
溶液中で２２°Ｃにおいて２０分間後または３７°Ｃに
おいて１０分後に失活される）であるので、医療１」的
のための応用は困難である。

ＰＧＩ２のより安定な類似体の化学的製造、および「自
然ＪＰＧＩ２の薬理学的性質あるいはこのような性質の
１種または２種以」二を増大した程度に有するか、ある
いは従来未知の薬理学的性質を有する生成物を発見する
ために、広範な研究が実施されてきた。広範な研究およ
び実験の結果、ＰＧＩ２のある種の類似体およびそれら
の誘導体において、「自然ＪＰＧＩ２の性質は、活性の
いくつかの面において、改良または変更されることが、
発見された。

したがって、本発明によれば、一般式 式中、 Ｒ１は水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のの、好まし
くは１〜６個の炭素原子を含有する、アルキル基を表わ
し；Ｙｌはカルボニルまたはヒドロキシメチレン基を表
わし；二二二は単結合または二重結合を表わし：Ａ１は
１．２または３個の炭素原子を含有しかつ場合によりメ
チルまたはエチルの置換基を有していてもよいアルキレ
ン結合を表わし；Ｒ２は水素原子またはメチル基または
エチル基を表わし；そしてＲ３は水素原子を表わし；あ
るいはＲ２およびＲ３は２または３個の炭素原子を含有
しかつ場合によりメチルまたはエチルの置換基を有して
いてもよいアルキレン結合を形成し、ここで記号Ａ１．
Ｒ”およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒に
なって、場合により１つまたは２つのメチルまたはエチ
ルの置換基を有していてもよい、５．６．７または８個
の炭素原子のシクロアルキル環を形成することができあ
るいはＡ１およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と一
緒になって、場合によりハロゲン（塩素、フッ素または
ヨウ素）原子によりあるいはトリフルオロメチル基によ
りあるいは１〜６個の炭素原子を含有する直鎖もしくは
分枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基により置換され
ていてもよいフェニレン環を形成することができ、Ａ２
は直接結合または場合によりｌまたは２つのメチルまた
はエチルの置換基を有していてもよいメチレン基を表わ
し；Ｘｌはエチレン、トランス−ビニレンまたはエチニ
レン基ヲ表わし、Ｙ２はカルボニル基またはヒドロキシ
メチレン基を表わし；そして（１）Ａ３は１〜５個の炭
素原子を含有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖を
表わし、Ｚｌは直接結合または酸素原子もしくはイオウ
原子を表わし：かつＲ４は脂肪族または脂環族の炭化水
素基、たとえば、３〜８個の炭素原子を含有するシクロ
アルキル基により置換されていてもよい、１〜１２個の
炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を
表わすか、あるいは場合より各々か３個までの炭素原子
を含有する１つまたは２つの直鎖もしくは分枝鎖のアル
キル基またはアルケニル基により置換されていてもよい
、１０個までの炭素原子を含有する七ノー、ビーもしく
はトリーシクロアルキル基または七ノー、ビーもしくは
トリーシクロアルケニル基、たとえば、シクロヘキシル
基または６，６−シメチルビシクロ［３，１，１］ヘプ
ト−２−エン−２−イル基を表わすか、あるいは場合に
よりハロゲン（Ｉｎ素、フッ素またはヨウ素）原子によ
りあるいはトリフルオロメチル基によりあるいは１〜６
個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル
基またはアルコキシ基により置換されていてもよいフェ
ニル基を表わし；あるいは（２）Ａ３およびＺｌの両者
は直接結合を表わし；かつＲ４は脂肪族または脂環族の
炭化水素基、たとえば、３〜８個の炭素原子を含有する
シクロアルキル基により置換されていてもよい、１〜１
２個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキ
ル基を表わすか、あるいは各々が３個までの炭素原子を
含有する１つまたは２つの直鎖もしくは分枝鎖のアルキ
ル基またはアルケニル基により置換されていてもよい、
１０個までの炭素原子を含有する千ノー、ビーもしくは
トリーシクロアルキル基または千ノー、ビーもしくはト
リーシクロアルケニル基、たとえば、シクロヘキシル基
または６，６−シスチルビシクロ［３，１，１］ヘプト
−２−エン−２−イル基を表わす、 のプロスタグランジン類似体ならびにそのシクロデキス
トリン包接化合物および、Ｒ１が水素原子を表わとき、
それらの無毒の塩が、提供される。

この明細書において、一般式ＩＩの化合物について言及
するとき、前後関係が許すときはいつでも、前記シクロ
デキストリン包接化合物およびその塩についても言及す
ることを意図している。

当業者にとって明らかなように、一般式ＩＩの化合物は
少なくとも４つの対掌性の中心を有し、これらの４つの
対掌性の中心は位置８．９．１１および１２における炭
素原子に存在する。これらの４つの対掌性の中心に加え
て、ＹｌまたはＹ２がヒドロキシメチレン基を表わすと
き、それ以上の対掌性の中心が存在し、そしてなおそれ
以上の対掌性の中心は基Ａ１　、Ａ２　、　Ａ３　、Ｒ
’　、Ｒ２およびＲ４および位置２．５および６におい
て起こりうる。対掌性の中心の存在は、よく知られてい
るように、異性体の存在に導く。しかしながら、一般式
ＩＩの化合物のすべては１位置８および９におけるブリ
・ンジヘッド（ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ）の炭素原子へ結
合する水素原子は互いに関してシスであるような立体配
置を有する。したがって、一般式ＩＩのすべての異性体
およびそれらの混合物のすべては、シス−立体配置にお
いて、８および９位置におけるブリッジヘッドの炭素原
子へ結合した水素原子を有し、本発明の範囲内である。

好ましくは、８および９位置へ結合する水素原子は、Ｐ
ＧＩ２における水素原子と同一の立体配置、すなわち、
それぞれ−二重および≦ニノにある。とくに好ましい化
合物は、１２−位置へ結合する側鎖が位置８および９に
おけるブリッジヘッドの炭素原子へ結合する前記水素原
子に関してシスである化合物、および１１−位置におい
て結合するヒドロキシ基が１２−位置のおいて結合する
側鎖に関してトランスである化合物である。

ニニエは、二重結合を表わするとき、（旦）−立体配置
または（Ａ）−立体配置であることができる。

本発明の１つの面によれば、（５ｚ）−立体配置の一般
式Ｈの化合物は、（５旦）−立体配置の一般式ＩＩの対
応する化合物を照射することによって製造される。通常
紫外線を使用し、そして低圧水銀蒸気ランプにより放出
される２５４ｎｍの光線を使用することは便利である。

ことに重要な一般式ＩＩの化合物は、一般式式中、Ａ　
Ｉ　、　Ａ２　、　Ａ３　、　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
，二二二、Ｘｉ　、　Ｙｌ　、　Ｙ２　オヨびＺｌは」
二に定義した通りである、 の化合物およびその対掌体および無毒の塩およびそれら
のシフロブキスｉ・リン包接化合物である。

一般式ＩＩの化合物のことに好ましい部類は１次の特徴
： （１）ＡＩはメチレン基またはエチレン基を表わす； （２）Ａ２は直接結合またはメチレン基またはジメチル
メチレン基を表わす； （３）Ａ３は直接結合または１〜４個の炭素原子を含有
するアルキレン鎖を表わす； （４）Ｒ１は水素原子またはメチル基またはエチル基を
表わす； （５）Ｒ２は水素原子を表わす： （６）Ｒ３は水素原子を表わす； （７）Ａｌ　、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭
素原子と一緒になって、シクロヘキシル環を形成する： （８）ＡｌおよびＲ３は、それらが結合する炭素原子と
一緒になって、フェニレン、たとえば、ｍ−フェニレン
、環を形成する； （９）Ｒ４は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
またはシクロヘキシル基または６．６−シメチルビシク
ロ［３，１，１１ヘプト−２−エン−２−イル基を表わ
す； （１０）二二二は二重結合を表わす： （１１）Ｘ’はトランス−ビニレン基またはエチニレン
基を表わす； （１２）Ｙ２はヒドロキシメチレン基を表わす；および
／または （１３）Ｚ’は直接結合を表わす；他の記号は上に定義
した通りである； ０１つまたは２つ以上を示す化合物である。

とくに重要な化合物は、次に化合物を包含する： （±）−メチル（５旦）−（９互、１１旦）、［（１５
旦）および（１５互）の程合体コー６ａ−オキシー６，
９−メタノ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロ
ヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタツル
プロスト−５−エン−１３−イノエート；Ａ （＋）　−＃チル（５Ｚ）　−（９Ｓ　、　１１旦）、
［（１５旦）および（１５Ｓ）の混合体コー６ａ−オキ
ソ−６，９−メタノ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５
−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペ
ンタツルプロスト−５−エン−１３−イノエート；　Ｂ （±）−（５μ）−（９互、１１旦）。

［（１５旦）および（１５多）の混合 体］−６ａ−オキソ−６，９−メタノ−１１，１５−ジ
ヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８
，１９゜２０−ペンタツルプロスト−５−エン−１３−
イノン酸（ｙｎｏｉｃ　ａ　ｃ　ｉｄ）　；　Ｃ （±）−メチル（５月、１３亙）−（９５，１１旦、１
５旦）−６ａ−オキソ−６，９−メタン−１１，１５−
ジヒドロキシプロスタ−５，１３−ジェノエー ト；Ｄ （±）−メチル（５旦、１３旦）＝（９互、１１旦、１
５旦）−６ａ−オキソー６．９−メタン−１１，１５−
ジヒドロキシプロスタ−５，１３−ジェノエー ト： （±）−メチル（５月、１３旦）−（９Ｓ　、１１Ｒ，
１５５）−６ａ−オキソ−６，９−メタン−１１，１５
−ジヒドロキシプロスター５，１３−ジェノン酩 （ｄｉｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）； （±）−エチル（９互、１１旦）。

［（１５月）および（１５多）の混合 体］−６ａ−オキソ−６，９−メタン−１１，１５−ジ
ヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１Ｂ
、１９゜２０−ペンタツルプロスト−５−エン−１３−
イノエート； （±）−エチル（１３μ）−（９Ｓ、ＩＩＲ，１５５）
　−６ａ−オキソ−２，５−エタン−６，９−メタノ−
１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタツルプロスタ−５
，１３−ジェノニーＥ　ト　；　Ｈ （±）−エチル（１３旦）−（９Ｓ、ＩＩＲ，１５Ｒ）
−６ａ−オキソ−２，５−エタノ−６，９−メタノ−１
５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシＦ　−
１６，１７，１８，１９，２０−ペンタツルプロスター
５，１３−ジェノエート　；　Ｉ （±）−メチル（１３旦）−（９互、ＩＩＲ，１５ｓ）
−６ａ−オキソ−２，５−エタノ−６，９−メタン−１
５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシＧ　−
１６，１７，１８，１９，２０−ペンタツルプロスター
５，１３−ジェノエート　：　Ｊ （±）−メチル（１３五）−（９Ｓ、ＩＩＲ，１５Ｓ）
−６ａ−オキソ−２，５−エタノ−６，９−メタノ−１
１，１５−ジヒドロキシプロスタ−５，１３−ジェノエ
ート； （±）−メチル（５亙）−（９多、１１Ｒ）、［（４５
Ｂ）および（１５互）の混合体］−２，２−ジメチル−
６ａ−オキソ−６，９−メタノ−１１，１５−ジヒドロ
キシ−１５−シクロへキシル−１６，１７，１８，１９
，２０−ペンタツルプロスタ−５−エン−１３−イノエ
ート； （±）−メチル［（５旦）および（５ Ｚ）のほぼ１０　：　１　ノＮＭ合体］　（９互、１１
旦）、［（１５Ｂ）および（１５多）の混合体］−６ａ
−オキソ−６゜９−メタン−１１，１５−ジヒドはキシ
−１６−フェニル−１７，１８，１９゜２０−テ：・ラ
ノルプロスト−５−エン−１３−イノエート； メチル（５旦）−（９Ｓ、１を旦）。

［（１５旦）および（１５ｓ）の混合 Ｋ　体］−６ａ−オキソ−６，９−メタノ−１１，１５
−ジヒドロキシ−１５− （（ＩＲ，５旦）−６，６−シメチルビシクロ［３、１
、１］ヘプト−２−エン−２−イル）−１６，１７，１
８，１ ９，２０−ペンタツルプロスト−５−エン−１３−イノ
エート；　Ｎ （±）−メチル［（５旦）および（５ Ｌ　Ｚ）のほぼ１：１（７）混合体３−（９Ｓ。

１１旦）、［（１５旦）および（１５ ５）の程合体］−６ａ−オキソ−６，９−メタン−１１
，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，
１９，２０−テトラノルプロスト−５−エンーＩ３−イ
ノエート；　０ メチル［（５μ）および（５ｚ）のほぼＭ　１　：　１
の混合体コー（９３，１１Ｂ）。

［（１５旦）および（１５ｓ）の混合 体］−６ａ−オキソ−６，９−メタノ−１１，１５−ジ
ヒドロキシ−１５− （（１旦、５旦）−６，６−シフチルビシクロ［３、１
、１］ヘプト−２−エン−２−イル）−１６，１７，１
８，１ ９，２０−ペンタツルプロスト−５−エン−１３−イノ
エート： （±）−メチル［（５旦）および（５ ２）のほぼ１：ｌの混合体］−（９互。

１１旦）、［（１５旦）および（１５ ５）の混合体］−２，２−ジメチル−６ａ−オキソ−６
，９−メタノ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シク
ロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタツ
ルプロスタ−５−エン−１３−イノエート； （±）−メチル（５旦）−（９互、１１旦）、［’（１
５旦）および（１５多）の混合体］　−６、９−メタノ
−６ａ、１１．１５−１リヒドロキシ−１５−シクロへ
キシル−１６，１７，１８，１９゜２０−ペンタツルプ
ロスト−５−エン−１３−イノエート；　Ｒ （±）−メチル（９互、１１旦）。

［（１５旦）および（１５Ｓ）の混合 Ｐ　体］−６ａ−オキソ−６，９−メタン−１１，１５
−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，
１８，１９゜２０−ペンタツルプロスト−５−エン−１
３−イノニート；　Ｓ （±）−メチル（５Ｚ）−［（６ａ旦）および（６ａＳ
）の混合体］、（９Ｓ。

１１旦）、［（１５旦）および（１５ 互）の混合体］−６．９−メタノ−６ Ｑ　ａ、１１．１５’−トリヒドロキシ−１５−シクロ
ヘキシル−１６，１７，１８゜１９．２０−ペンタツル
プロスト−５−エン−１３−イーノ　ニー　ト　： （±）−メチル（５旦）−（９３，１１Ｒ，１５５）−
６ａ−オキ：／−６．９−メタン−１１、１５−ジヒド
ロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１ ８，１９，２０−ペンタツルプロスト−５−エン−１３
−イノエート； （±）−メチル（５Ｚ）−（９蛋、１１旦、１５互）−
６ａ−オキソ−６，９−メタン−１１，１５−ジヒドロ
キシ−１５−シクロヘキシル−１８，１７，１ ８，１９，２０−ペンタツルプロスト−５−エン−１３
−イノエート： （±）−（メチルおよびエチルの混合 体）（５Ｚ）−［６ａ旦および６ａ互の混合体］−（９
蛋、１１旦、１５互）−６，９−メタノ−６ａ、１１．
１５−）ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，
１７，１８，１９，２０−ペンタＴ　ノルプロスト−５
−エン−１３−イノエ　−　ト　；　Ｗ （±）−メチル（５旦）−［６ａ旦および６ａＳｃ７）
混合体］−（９Ｓ、ＩＩＲ。

１５互）−６’、９−メタノ−６ａ、１１．１５−トリ
ヒドロキシ−１５−シフＵ　ロヘキシル−１６，１７，
１８，１９゜２０−ペンタツルプロスト−５−エン−１
３−イノエート；　Ｘ （±）−メチル（５旦）−（９Ｓ、１１旦、１５３）−
６ａ−オキソ−６，９−メタン−１１，１５−ジヒドロ
キシ−１ｖ　５−シクロヘキシル−１，５−ｍ−インタ
ーフェニレン−２，３，４，１６，１７，１８，１９，
２０−オクタツルプロスト−５−エン−１３−イノエー
ト；　Ｙ（＝ｔ−）　−メチＪｌ／　（５Ｚ）　−（９
Ｓ　、　ｌ　ｌ旦、１５互）−６ａ−オキソ−６，９−
メタン−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロへキ
シル−１、５−ｍ−インターフェニレン−２，３，４，
１６，１７、ｌ　８　、　ｌ　９　、２０−＃ｒ’）タ
／’ルプロストー５−エン−１３−イノエート；　２（
±）−メチル（５Ｚ）　−（９Ｓ　、　１１月、１５互
）−６ａ−オキシー６，９−ｊり）−１１，１５−ジヒ
ドロキジブロスト−５−エン−１３−イノエート；　Ａ
（±）＝（メチルおよびエチルのＢＮ合体）（５Ｚ）　
−［６ａ旦および６ａＳの混合体］−（９互、１１旦、
１５蛋）−６，９−メクノー６ａ、１１．１５−トリヒ
ドロキシプロスト−５ヘエンー１３−イノエート；　Ｂ （＋）−メチル（５旦）−（９Ｓ、１１旦、１５３）−
６ａ−オキソ−６，９−メタノ−１１，１５−ジヒドロ
キシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１ ８，１９，２０−ペンタツルプロスタ−５，１３−ジェ
ノニー）；　ＣＣ （＋）−メチル（５Ｚ）　−（９Ｓ　、　１１Ｒ’、１
５Ｓ）　−６ａ−オキソ−６，９−メタノ−１１，１５
−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，
１ ８，１９，２０−ペンタツルプロスター５．１３−ジェ
ノニー１・；ＤＤ Ａ（＋）−メチル（５Ｚ）−［６ａ旦および６ａＳ］　
−（９Ｓ、ＩＩＲ，１５Ｓ）＝６．９−メタノ−６ａ、
１１．１５−トリヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−
１６，１７，１８，１９，２０−ペンタツルプロスタ−
５，１３−ジェノニーＢ）；ＥＥ 文字Ａ−ＥＥは、この明細書において後に参照しやすい
ように化合物に割当だ。

一般式ＩＩの化合物およびそのシクロデキストリン包接
化合物および無毒の塩は、価値ある薬理学的性質、たと
えば、プロスタグランジン類とじて知られている自然生
成物の関連する系列に典λ目的な性質を有する。

実験室のスクリーニング試験において、化合物は、下表
に示すように、人間の血小板に富んだ血漿のコラーゲン
誘発凝集の試験管内抑制を生成した。下表は、凝集の５
０％の抑制を生成した試験化合物の濃度（ｌＬｇ／ｍｌ
）を示す。

−人工− 他の実験室の試験において、化合物は、下表ＩＩに示す
投与量で静脈内に投与するとき、う・ント（ペンタバル
ビトンで麻酔した）における心拡張期血圧を減少した。

下表は、心拡張期血圧を２５％低下するために要する投
与量（ｇｇ／ｋｇ動物体重）（ＥＤ２５）を示す。

それ以上の実験室の試験において、化合物は、下表ｍに
示すように、ヒツジの冠動脈ストリップ（ｓｔｒｉｐ）
へ弛緩活性を４１した。下表は、動脈の長さにおいて測
定可能な増加（少なくとも１％）を生成するために要す
る最小濃度（ＪＬｇ／ｍｌ）を示す。

それ以上の実験室の実験において、モルモットの回腸に
おける化合物、Ｂの活性はＰＧＩ２のナトリウム塩の活
性のわずかにい１００分の１であった。

これらの結果は、高血圧症、血栓症、動脈硬化症、アテ
ローム性動脈硬化症のような状態、およびアンギナおよ
び心筋梗塞症のような心臓の状態の予防または処置にお
ける実用性を示す。

さらに、一般式ＩＩの化合物は、脳の酸素欠乏症のよう
な脳の状態の予防または処置における実用性を有する。

試験において、マウスを試験化合物で皮下的に処置しそ
して、３０分後、マウスを低酸素気体混合物（４％の０
２；９６％のＮ２）へ暴露した。

下表に記載する生存率は、統計的に有意な期間の間、対
照群におけるマウスの後に生存することがわかったマウ
スの数の測度である。

これらの実用性は、一般式ＩＩの化合物が自然ＰＧ■２
よりも安定であり、それゆえ一般式ＩＩの化合物および
その製薬学的組成物がより容易に取扱い、貯蔵しかつ投
与することができるという事実により、増大される。

本発明の１つの面に従えば、Ｙ２がヒドロキシメチレン
基を表わす、一般式ＩＩの化合物は、一般式 式中、ＡＩ　、Ａ２　、Ａ３　、ｌ’（１、Ｒ２，Ｒ３
、Ｈ４，−ｍ−、Ｘ’　、Ｙｌ　、およびＺｌは上ニ定
義した通りであり、モしてＲ５は酸不安定性保護基を表
わす、 の化合物を酸加水分解することによって製造される。

この方法は、Ｒ１がアルキル基を表わし、５二が二重結
合を表わし、ｘｌはトランス−ビニレン基またはエチニ
レン基を表わし、Ｙｌがカルボニル基を表わし、そして
Ｙ２がヒドロキシメチレン基を表わす、一般式ＩＩの化
合物の製造、すなわち、一般式 ％式％ 式中、Ａｌ　、　Ａ２．　Ａ８．ｌ’（２，Ｒ３，Ｒ４
およびＺｌは上に定義した通りであり、ｘ２はトランス
−ビニレン基またはエチニレン基を表わし、モしてＲ６
は、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖も
しくは分枝鎖のアルキＸ”Ｃｔ〕Ａ３Ｚ’Ｒ’ ０１で５ 式中、ＡＩ　、Ａ２　、Ａ３　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４゜Ｒ
５、Ｒ６、Ｘ２およびｚｌは上に定義した通りである。

の化合物を、一般式■の範囲内で、酸加水分解すること
からなる。

一般式■の化合物の加水分解は、一般におだやかな酸性
条件下に、たとえば、水性無機酸、たとえば、希塩酸ま
たは触媒量の過塩素酸または水性有機酩、たとえば、水
性酢酸、たとえば、５０〜８０％ｖ　／　ｖの水性酢酸
で、好ましくは不活性有機溶媒、たとえば、低級アルコ
ール、たとえば、エタノール、またはエーテル、たとえ
ば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランの存在
下に、そして必要に応じてカチオン交換樹脂、たとえば
、Ｄｏｗｅｘ　ＡＧ５ｏＷ−Ｘ８　Ｈ＋樹脂の存在下に
処理することにより実施する。加水分解は一般に０℃〜
ｌＯＯ℃の温度において実施する。希塩酸を使用すると
き、４０〜８０°Ｃ１好ましくは５０〜６０’（！にお
いて、触媒量の過塩素酸を使用するとき、Ｏ〜４０’Ｏ
１好ましくは１５〜２５°Ｃにおいて、そして水性酢酸
を使用するとき、０〜８０°Ｃ１好ましくは３５〜５０
℃において、それぞれ実施する。

Ｒ５により表わされる適当な酸不安定性保護基は、酸加
水分解により容易に除去されかつ副反応を起こさないも
の、たとえば、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖もし
くは分枝鎖のアルキル基の少なくとも１つにより置換さ
れていないかあるいは置換されている２−テトラヒドロ
ピラニル基、または２−テトラヒドロフラニル基、また
はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、または一般式 −３ｉ　Ｒ’　Ｒ８Ｒ’　■ 式中、Ｒ８およびＲ９は、同一であるかあるいは異るこ
とができ、各々メチル基またはエチル基を表わし、モし
てＲ７は１〜４個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分
枝鎖のアルキル基を表わす。

のトリアルキルシリル基、たとえば、トリメチルルシリ
ル、トリエチルシリル、ジメチルイソプロピルシリルま
たはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、または一般式 ％式％ 式中、ＲＩＯは水素原子または１〜４個の炭素原子を含
有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表わし、そし
てＲ１１は１〜４個の炭素原子を含有する直鎖もしくは
分枝鎖のアルキル基を表わす、 の１−アルコキシアルキル基、たとえば、ｌ−工ｌ・キ
シエチル基である。

好ましくはＲ５はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまた
はトリエチルシリル基を表わす。

本発明の別の面として、一般式■［式中。

Ａ”、　Ａ２．Ａ３、Ｈｔ、　Ｒ５Ｈ３，Ｒ４、ユユニ
、Ｚｌ、Ｙｌおよびｚｌは上に定義した通りであり、そ
してＲ５は式■（式中、Ｈ７，Ｈ８およびＲ９は上に定
義した通りである）の基を表わす］の化合物は、フッ素
化第四アンモニウム、好ましくフッ素化テトラブチルア
ンモニウムで、好ましくはテトラヒドロフラン中で、好
ましくは周囲温度においてまたはその伺近において処理
し１次いで水で処理することによって、一般式ＩＩの対
応する化合物に転化される。この方法は、一般式１１（
Ｘ”はエチニレン基を表わし、他の記号は上に定義した
通りである）の化合物の製造に、とくに適用される。

一般式ＩＩの化合物は、一般式Ｈの他の化合物から製造
することができる。こうして、本発明のそれ以上の面に
よれば、一般式■の化合物を一般式ＩＩ　Ｉ式中、Ａ”
、Ａ２．Ａ３．Ｈｔ、Ｒ２、Ｈ３，Ｈ４，−ｍ−、Ｘ”
　、Ｙ”　、Ｙ２およびＺｌは上に定義した通りである
が、記号Ｒ１、□、ｘｉ、ｙｔおよびＹ２のうちの１つ
は、次の意味： （ａ）Ｒ”は水素原子を表わす； （ｂ）二二二は単一結合を表わす； （ｃ）Ｘ１Ｌｔ）ランス−ビニレンまたはエチニレン基
を表わす； （ｄ）Ｙｌはヒドロキシメチレン基を表わす； （ｅ）Ｙ２はカルボニル基を表わす； を有する］の化合物または、Ｒ１が水素原子を表わすと
き、一般式ＩＩのその塩、または一般式ＩＩのシクロデ
キストリン包接化合物へ転化される。この転化は、エス
テルから酸を、ケトンからアルコールを、アルコールか
らケトンを、それぞれ、製造する、炭素−炭素の二重結
合三重結合を還元する、酩から塩を製造する、またはシ
クロデキストリン包接化合物を製造する、既知の方法の
ｌっまたはそれ以上を適用または適合させることにより
実施する。さらに、Ｒ１がアルキル基を表わする一般式
ＩＩのエステルは、Ｒ１が水素原子を表わす一般式ＩＩ
の対応するカルボン酸のエステル化により製造すること
ができる。

こうして、（１）一般式ＩＩ　（式中、Ｒ１は水素原子
を表わす）の化合物は、一般式ＩＩ（Ｒ１はアルキル基
を表わする）の対応する化合物を、たとえば、水性アル
カリ（たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウム）で加水分解し、次いで希酸、たと
えば、塩酸で処理して、それにより生成されたアルカリ
金属塩の溶液から所望のカルボン酸を生成することによ
って、製造することができる。

（２）一般式ＩＩ　（式中、二二二は単結合を表わしお
よび／またはｘｌはエチレン基を表わしおよび／または
ＹｌおよびＹ２の一方または双方はヒドロキシメチレン
基を表わす）の化合物（以後「一般式ＩＩ　ａの化合物
」と呼ぶ）は、一般式ＩＩ（式中、二二二は二重結合を
表わしおよび／またはｘｌはビニレン基を表わしおよび
／またはＹｌおよびＹ２の一方または双方はカルボニル
基を表わす）の化合物（以後「一般式Ｉｌ　ｂの化合物
」と呼ぶ）を還元することによって製造される。こうし
て、 （２）（ａ）一般式ＩＩ　ａ　（式中　ｙｌおよびＹ２
一方または双方はヒドロキシメチレン基を表わす）の化
合物は、一般式ｎｂ（式中、ＹｌおよびＹ２の一方また
は双方はカルボニル基を表わす）の対応する化合物を、
炭素−炭素の二重結合に影響を及ぼさないで、カルボニ
ル基をヒドロキシメチレン基に還元することができる手
段および条件を用いて、還元することにより製造される
。

この還元は、好ましくは金属ホウ水素化物または金属ア
ルキルホウ水素化物（たとえば、ホウ水素化ナトリウム
またはホウ水素化カリウムまたはホウ水素化リチウムト
リー５ｅｃ−ブチル）により、通常水性、アルコール性
または水性アルコール性媒質中で、−４０６Ｃ〜＋３０
°Ｃ１好ましくは一５℃〜＋１５℃において、必要に応
じて、塩基、たとえば、アルカリ金属水酸化物（たとえ
ば、水性水酸化ナトリウムまたは水性水酸化カリウム）
の存在下に、金属ホウ水素化物を使用するとき、ことに
ホウ水素化カリウムを使用するとき、ＰＨ７〜ｐＨ９、
たとえば、ｐＨ８のｐＨに緩衝化された（たとえば、水
性クエン酸溶液の添加により）水性または水性アルコー
ル性条件において、あるいは、金属アルカリホウ水素化
物を使用するとき、エーテル性媒質（たとえば、テトラ
ヒドロフラン）中で一り８℃〜Ｏ℃において実施する。

あるいは、還元はアルミニウムイソプロポキシドとの反
応により、好ましくは溶媒として、インプロパツールの
存在下に、高温において、有利には反応混合物の環流温
度において実施する。

（２）（ｂ）一般式ＩＩａ（二二二は単結合を表わしお
よび／またはＸｉはエチレン基を表わしおよび／または
ＹｌおよびＹ２の各々はカルボニルまたはヒドロキシメ
チレン基を表わす）の化合物は、一般式ＩＩ　ｂ　（式
中、二二二は二重結合を表わしおよび／またはｘｌはビ
ニレン基を表わしおよび／またはＹｌおよびＹ２の各々
はカルボニルまたはヒドロキシメチレン基を表わす）の
対応する化合物を、カルボニル基に影響を及ぼさないで
、炭素−炭素の二重結合を還元できる手段および条件を
用いて、還元することによって製造される。

この還元は好ましくは水素化触媒、たとえば、炭素相持
ロジウムの存在下に、不活性有機溶媒、たとえば、低級
アルコール、たとえば、エタノールの存在下に、一般に
周囲温度および高圧、たとえば、１５ｋｇ／ｃｍ２の水
素圧において水素化により実施する。

（２）（ｃ）一般式１１ａ（式中、□は単結合を表わし
、ＸＩはエチレン基を表わし、そしてＹｌおよびＹ２の
双方はヒドロキシメチレン基を表わす）の化合物は、一
般式Ｉｌ　ｂの対応する化合物を、カルボニル基をヒド
ロキシメチレン基に還元しかつビニレン基をエチレン基
に還元することができる手段および条件を用いる還元に
より実施製造される。この還元は好ましくは水素化触媒
、たとえば、炭素相持パラジウムの存在下に、不活性有
機溶媒、たとえば、低級アルコール、たとえば、エタノ
ールの存在下、一般に周囲温度において、好ましくは高
圧、たとえば、１５ｋｇ／Ｃｍ２の水素圧において水素
化により実施する。

（３）一般式ＩＩ　Ｃ式中、ＹｌおよびＹ２の一方また
は双方はカルボニル基を表わす）の化合物は、一般式Ｉ
Ｉ　（式中、ｙｔおよびＹ２の一方または双方はヒドロ
キシメチレン基を表わす）の化合物を、分子の残部に影
響を及ぼさないで、ヒドロキシメチレン基を酸化してカ
ルボニル基を形成することができる手段および条件を用
いて、酸化することにより製造される。この酸化は好ま
しくはピリジニウムクロロクロメートにより、好ましく
はジクロム酸ピリジニウムにより、好ましくはジメチル
ホルムアミドまたはジクロロメタン中において、室温ま
たはその付近において、あるいは三酸化クロム、硫酸お
よび水から調製した溶液中で、好ましくはアセトンの存
在下にかつ室温またはそれより低い温度において実施す
る。

（４）「無毒の塩」という用語は、そのカチオンが治療
的投与量で使用した時、動物の有機体に対して比較的無
毒であり、それゆえ一般式ＩＩの親化合物の有益な性質
がそのカチオンに帰する副作用により損なわれない塩を
意味する。好ましくは、塩は水溶性である。適当な塩は
、アルカリ金属、たとえば、ナトリウムまたはカリウム
の塩、およびアンモニウム塩および製薬学的に許容され
うる（すなわち、無毒の）アミン塩を包含する。

このような塩をカルボン酸と形成するために適当なアミ
ンは、よく知られておりかつ、たとえば、理論的にアン
モニアの水素原子の１つまたはそれ以上が、次の群の中
から選択される基（この基は１つより多い水素原子が置
換されるとき、同一であるかあるいは異ることができる
）により置換されることにより誘導されたアミンである
＝１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、２または
３個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキル基、３〜
６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、フェニル
基、７〜１１個の４炭素原子を含有するフェニルアルキ
ル基および７〜１５個の炭素原子を含有するフェニルア
ルキル基（ここでアルキル部分はヒドロキシ基により置
換されている）。フェニル基およびこのようなフェニル
アルキル基のフェニル部分は、１〜６個の炭素原子を含
有する１つまたは２つのアルキル基により置換されてい
ないかあるいは置換されている。また、適当なアミンは
、理論的には、アンモニアの水素原子の２つを炭化水素
鎖（これは窒素、酸素またはイオウ原子により中断され
ることができる）で置換されて、その末端基が結合する
アンモニアの窒素原子と一緒になって、５員または６員
の窒素含有複素環式環（この複素環式環は１〜６個の炭
素原子を含有する１つまたは２つのアルキル基により置
換されていないかあるいは置換されている）を形成する
ことにより誘導されたものを包含する。適当なアミンの
カチオンの例は、次のとおりである：モノー、ジーおよ
びトリーメチルアンモニウム、モノ−、ジーおよびトリ
ーエチルアンモニウム、モノ−１・ジーおよびトリーエ
チルアンニウム、モノ−、ジーむよびトリーイソプロピ
ルアモニウム、エチルジメチルアンモニウム、七ノー、
ビス−およびトリス−（２−ヒドロキシエチル）アンモ
ニウム、エチルビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニ
ウム、ブチルモノ−（２−ヒドロキシエチル）アンモニ
ウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム
、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム
、ベンジルジメチルアンモニウム、ジベンジルアンモニ
ウム、フェニル−２−ヒドロキシエチルアンモニウム、
ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピ
ペラジニウム、ｌ−メチルピペリジニウム、４−エチル
モルホリニウム、１−イソプロピルピロリジニウム、１
，４−ジメチルピペラジニウム、１−ブチルピペラジニ
ウム、２−メチルピペリジウムおよびｌ−エチル−２−
メチルアンモニウム。

無毒の塩は、一般式ＩＩの親化合物から、既知の方法に
より、たとえば、一般式■（式中、Ｒ１は水素原子を表
わす）の化合物を適当な塩基、たとえば、アルカリ金属
の水酸化物または炭酸塩、アンモニアまたはアミンと、
適当な溶媒中において、好ましくは、アルカリ金属塩の
調製の場合に水中において、およびアミン塩の調製の場
合に水またはインプロパツール中において、反応させる
ことによって調製することができる。塩は溶液の凍結乾
燥によりまたは、反応媒質中に不溶性の場合において、
必要に応じて、溶媒の一部分の除去後に、癌過により、
単離することができる。

製薬学的に有用な化合物としてそれ自体有用であるばか
りでなく、一般式ＩＩ　（式中、Ｒ１は水素原子を表わ
す）の化合物の塩は、一般式ＩＩの親耐を精製する目的
に有用である。たとえば、この精製は、塩と親酸との水
中および有機溶媒中の溶解度の差の利用、この分野にお
いてよく知られている技術により、実施される。一般式
ＩＩの親酸は、その塩から、既知の方法により、たとえ
ば、鉱酸、たとえば、希塩酸で処理することにより、再
生することができる。

（５）　ｆｉ式ＩＩのプロスタグランジン類似体ノシク
ロデキストリン包接化合物は、シクロデキストリンを水
または水と混和性の有機溶媒中に、トリエチルアミンの
存在下に溶解し、そしてこの溶液に水混和性有機溶媒中
のプロスタグランジン類似体を添加することにより調製
することができる。次いでこの混合物を加熱し、そして
所望のシフロブキス）・リン包接化合物生成物を、混合
物の減圧濃縮により、または生成物の冷却および濾過も
しくはデカンテーションによる分間により単離する。有
機溶媒対水の比は、出発物質および生成物の溶解度に従
い変更することができる。好、ましくは温度はシクロデ
キストリン包接化合物の調製中に７０°Ｃを超えないよ
うにする。α−１β−またはγ−シクロデキストリンま
たはそれらの混合物をシクロデキストリン包接化合物の
調製において使用できる。シクロデキストリン包接化合
物への転化はプロスタグランジン類似体の溶解度を増大
する役目をする。

（６）一般式ＩＩ　（式中、Ｒ１はアルキル基を表わす
）の化合物は、一般式ＩＩ　（式中、Ｒ１は水素原子を
表わす）の対応するカルボン酸を、一般式 ％式％ 式中、Ｒ６は上に定義した通りである、のアルコール（
このアルコールの過剰量を溶媒として使用できる）と、
有機酸、たとえば、塩酸または硫酩の存在下に、好まし
くは５０〜１６０℃の温度、有利には反応混合物の環流
温度において、反応させるか、あるいは、Ｒ６が式０式
％ 式中、Ｒ１２およびＲ１３は、同一であるかあるいは異
ることができ、各々アルキル（２つの基Ｒ１２およびＨ
Ｉ３中の炭素原子の合計は最大１２である）または好ま
しくは水素原子を表わす。

を表わすことができる場合、一般式 ％式％ 式中、Ｒ１２およびＲ１３は上に定義した通りである、 のジアゾアルカンと、不活性有機溶媒、好ましくはジア
ルキルエーテル（たとえば、ジエチルエーテル）中で、
好ましくは周囲温度において反応させることによって調
製することができる。あるいは、一般式ＩＩのこのよう
なカルボン酸の銀塩を、一般式 ％式％ Ｚ２はハロゲン原子を表わし、そしてＲ６は上に定義し
た通りである、 のアルキルハライドと、必要に応じて不活性有機溶媒、
たとえば、芳香族炭化水素（たとえば、ベンゼン）の存
在下に高温および有利には反応混合物の環流温度におい
て反応させることができ、あるいは、一般式ＩＩの前記
カルボン酸のナトリウム塩を前記アルキルハライドと、
極性溶媒、たとえば、ヘキサメチルホスホルトリアミド
中で、好ましくは室温において反応させることができる
。

この明細書において使用する「既知の方法」という用語
は、この明細書において、従来使用されてきているか、
あるいは文献に従来記載された方法を意味する。

一般式１１の化合物は、前記対掌性の中心から生ずる異
性体を包含し、既知の方法を応用することにより分離す
ることができる。たとえば、ジアステレオマーの形態は
、クロマトグラフィーにより、誘導体からまたは蒸気相
から適当な吸着剤上へ選択的に吸着させることにより分
離することができ、そして一般式ＩＩ　（式中、Ｒ１は
水素原子を表わす）の化合物の対掌体の形態は光学的に
活性な塩基と塩を形成し、次いで得られた対のジアステ
レオマーを、たとえば、適当な溶媒系からの分別結晶化
により１次いで対掌体の酸の分離精製により分離するこ
とができる。

一般式■の化合物は、既知の方法、たとえば、一般式■
の化合物の製造の参考例の説明中に例示されている方法
応用または適用することにより製造することができる。

一級°式ＩＩの化合物の製造に丞される多段工程の方法
の木質的な面は、一般式 式中、記号Ｒ１４は同一のアルキル基を表わし、各々は
１．２または３個の炭素原子を含有し、あるいは基Ｒ１
４と一緒になって、エチレン結合を形成し、前記エチレ
ン結合は各々が１．２または３個の炭素原子を含有する
同一アルキル基により各炭素原子上において置換されて
いないかるいは置換されていることができ、記号Ｒ１４
は好ましくは置換されていないエチレン結合と一緒にな
って一般式■中に記載されるエポキシ基を形成し、前記
エポキシ基は好ましくはブリッジヘッドの炭素原子へ結
合した水素原子に関してトランス−立体配置である。

の新規な主要な中間体、および参考例３に例示されてい
る新規な方法のような方法による前記中間体の製造であ
る。

こうして、本発明の１つの面に従えば、一般式ＸｌＩＣ
式中、Ｒ１’は上に定義した通りである）の主要な中間
体は、一般式層 式中、記号Ｒ１５および１（１１１の一方はハロゲン、
たとえば、臭素、原子を表わし、そして記号Ｒ１５およ
びＲ１６の他方はヒドロキシ基を表わす、 の化合物を塩基と反応させることによって製造される。

好ましくは、Ｒ１６はブリッジヘッドの炭素原子へ結合
されたハロゲン原子に関してシス−立体配置にあるハロ
ゲン原子を表わし、そしてＲ１６１（１５に関してトラ
ンス−立体配置にあるヒドロキシ基を表わす。この反応
は、たとえば、アルカリ金属水酸化物、たとえば、水酸
化すトリウム、によりアルコース性奴質、たとえば、メ
タノール、中において、好ましくは室温またはそれより
低い温度において実施することができる。

一般式■の得られる化合物を、以下の実施例および参考
例に例示される方法を応用または適用して一般式ＩＩの
化合物に形成する。

一般式Ｘｌ［（式中、Ｒ１４は上に定義した通りである
）は新規な化合物でありかつ、それ自体、本発明のそれ
以上の面を構成する。

以下の実施例は本発明の化合物の製造を例示し、そして
参考例は一般式■の中間体の製造を例示する。参考例３
は、一般式用の主要な中間体化合物の製造を例示する。

実施例および参考例において製造された化合物は、種々
の対常体の中心を含有し、生成物は特記しないかぎり、
すべての可能なジアステレオマーの混合物であり、そし
て各々は等量のその対常体を伴う。しかしながら、ビシ
クロオクタン環中のブリッジヘッドの炭素原子へ結合し
た２つの水素原子は互いに関してを常にシスである。慣
用法に従い、一般式に記載される構造を用いると、ブリ
ッジヘッドへ結合した６７１記＊↓原子ｌオβ−立体配
置であるといわれ、そして１２−位置へ結合した側鎖は
、前記側鎖がβ−立体配置であるといわれるとき、前記
水素原子に関してシスである。表示（±）は、このよう
な化合物は等量の対常体を伴う。

＼ 一文」１１よ− ３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（３
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロ
ヘキシルプロプ−１−イニル）−７−（４−メトキシカ
ルボニルブチリデン）ビシクロ［３，３，０コオクタン
−６−オン（１２５ｍｇ）（これは参考例９に記載する
ように調製しかつ（±）−３α−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２β−［（３αおよび３βの混合体
）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−シク
ロヘキシルプロプ−１−イニル］−７−［（Ｅ）−４−
メトキシカルボニルブチリデン〕ビシクロ［３、３、０
］オクタン−６−オン［はぼ１１％の（７ｚ）−異性体
を含有する］の形態であり、そうでなければ（±）−メ
チル（５旦）−（９多、１１旦）、［（１５旦）および
（１５５）の混合体コー６ａ−オキシー６，９−メタン
−１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１
９，２，０−ペンタツルプロスト−５−エン−１３−イ
ノエート［はぼ１１％の（７２）−異性体を含有する］
として知られている）を氷酢酸、水およびテトラヒドロ
フラン（７ｍ　ｌ；１３ニア：２ｖ／ｖ）の混合物で処
理し、そしてこの混合物を４５℃において６．２５時間
かきまぜた。次いでこの混合物をジエチルエーテル（５
０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３Ｘ２
０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）および飽和水性塩化ナトリウ
ム溶液（１０ｍ　ｌ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧濃縮すると、３−ヒドロキシ−２
−（３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロプ−１−
イニル）−７＝（４−メトキシカルボニルブチリデンロ
［３　、　３　、　０］オクタン−６ーオン（５３．７
ｍｇ）（これは（±）−３α−ヒドロキシ−２β。

＝［（３αおよび３βの混合体）−ヒドロキシ−３−シ
クロヘキシルプロプ−１−イニル］　−７−［（Ｅ．）
−４−メトキシカルボニルブチリデン］ビシクロ［３　
、　３　、　０］オクタン−６ーオン、そうでなければ
（±）−メチル（５旦）−（９Ｓ。

１１旦）、［（１５旦）および（１５蛋）の混合体］ー
６ａーオキソ−６、９−メタノ−１１，１５−ジヒドロ
キシ−１５−シクロへキシル−１６、１７．１８，１９
．２０−ペンタツルプロスト−５−エン−１３−イノエ
ートとじて知られている、および（±）−３α−ヒドロ
キシ−２β−［（３αおよび３βの混合体）−ヒドロキ
シ−３−シクロへキシルプロプ−１−イニル］　−７−
［（Ｚ）−４−メトキシカルボニルブチリデン］ビシク
ロ［ｊ，３　、Ｏ］オクタン−６ーオン、そうでなけれ
ば（±）−メチル（５Ｚ）−（９３　。

１１旦）、［（１５旦）および（１５Ｓ）の混合体］ー
６ａーオキソ−６、９−メタノ−１１．１５−ジヒドロ
キシ−１５−シクロヘキシル−１６、１７．１８，１９
．２０−ペンタツルプロスト−５−エン−１３−イノエ
ートの程合物（はぼ８：１ｗ／Ｗ）の形態である）が得
られた。

この混合物の試料を高圧液体クロマトグラフィーにかけ
て、６．５ｍｇの（μ）−異性体の形態の生成物［Ｎ、
Ｍ、Ｒ，（シュウテロクロロホルム中）：多垂線、０　
、７−３　、０．３．９−４．２．６．３−６．７ｐｐ
ｍ、−重線、３，６−３．７ｐｐｍ；質量スペクトル　
ｍ／ｅ　３８８．３７０］および０．８ｍｇ（７）（Ｚ
）−異性体の形態の生成物［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（シュウテロ
クロロホルム中）：多垂線、０　、７−２　、９．３．
９−４．２．５．８−６．ｌｐｐｍ、−重線、３゜６−
３．７ｐｐｍ；Ｕ、Ｖ、（エタノール）入ｍａＸ　２４
７ｎｍ、εｍａｘ　ｌ　０　、　０００コ。

３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−３−シクロヘ
キシルプロプ−１−イニル）　−７−（４＝メトキシカ
ルボニルブチリデン）ビシクロ［３、３、ＯＦオクタン
−６−オン（１７ｍｇ）（これは実施例１におけるよう
にして調製しかつ（±）−３α−ヒドロキシ−２β−［
（３αおよび３βの混合体）−ヒドロキシ−３−シクロ
ヘキシルプロプ−１−イニルコ−７−［（旦）−４−メ
トキシカルボニルブチリデン］ビシクロ［３゜３．０］
オクタン−６−オン、そうでなければ（±）−メチル（
５旦）−（９Ｓ、１１旦）。

［（１５旦）および（１５Ｓ）の混合体］−６ａ−オキ
ソ−６，９−メタノ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５
−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペ
ンタツルプロスト−５−エン−１３−イノエートとして
知られている、および（±）−３α−ヒドロキシ−２β
−［（３αおよび３βの混合体）−ヒドロキシ−３−シ
クロヘキシルプロプ−１−イニル］　−７−［（Ｚ）−
４−メトキシカルボニルブチリデンコビシクロ［３゜３
、Ｏ］オクタン−６−オン、そうでなければ（±）−メ
チル（５Ｚ）−（９互、１１Ｂ）。

［（１５旦）および（１５互）の混合体］−６ａ−オキ
ソ−６，９−メタノ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５
−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペ
ンタツルプロスト−５−エン−１３−イノエートの混合
物（はぼ８：１ｗ／Ｗ）の形態である）、テトラヒドロ
フラン（０゜０２　ｍ　ｌ　）および水酸化リチウム水
溶液（１，ＯＮ；０．３０ｍ１）の混合物を５°Ｃで９
０分間かきまぜた。次いでこの混合物を水（４ｍｌ）で
処理し、酢酸エチル（３Ｘ１ｍｌ）で抽出した。

合せた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍ
　ｌ　）で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（
１ｍ　ｌ　）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮して、回収された出発物質（５，４ｍｇ）を得
た。

初期の水層を飽和シュウ酩水溶液（０，２０ｍ１）で処
理することによりｐＨ４に酸性化し、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液（０，５ｍ１）で処理し、酢酸エチル（４Ｘ　
２　ｍ　ｌ　）で抽出した。合せた有機抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮すると、３−ヒドロキ
シ−２−（３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロプ
−１−イニル）−７−（４−カルボキシブチリデン）ビ
シクｅ＋［３，３，０］オクタン−６−オｙ（４，５ｍ
ｇ）（これは（±）−３α−ヒドロキシ−２β−［（３
αおよび３βの混合体）−ヒドロキシ−３−シクロヘキ
シルプロプ−１−イニル］−７−［（Ｅ）−４−カルボ
キシブチリデン］ビシクロ［３、３、０］　オクタン−
６−オンの形態であり、そうでなければ（±）−（５旦
）−（９互。

１１旦）、［（１５旦）および（１５Ｓ）の混合体］−
６ａ−オキソ−６，９−メタノ−１１，１５−ジヒドロ
キシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９
，２０−ペンタツルプロスト−５−エン−１３−イノン
酸として知られている）　［Ｕ、ｖ、（エタノール）入
ｍａｘ２４７ｎｍ、εｍａｘ　１０，０００；質量スペ
クトルｍ／ｅ　３７４　（Ｍ”）　、　３５６　（Ｍ＋
　−Ｈ２０）］　。

３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−［（
旦）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシオフ
）−１−エニル］　−７−（４−メトキシカルボニルブ
チリデン）ビシクロ［３゜３．０］オクタン−６−オン
（６１ｍｇ）（これは参考例１６に記載するように調製
しかつ（±）−３α−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−２β−［（旦）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシオクト−１−エニル］　−７−［（Ｅ）
−４−メトキシカルボニルブチリデン］ビシクロ［３，
３，０］オクタン−６−オンの形態であり、そうでなけ
れば（±）−メチル（５Ｅ、１３Ｅ）−（９Ｓ、ＩＩＲ
）−６ａ−オキソ−６，９−メタノ−１１，１５−ビス
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキキシ）プロスタ
−５，１３−ジェノエートとして知られている）を氷酢
酸（６，４ｍ１）、水（３，４ｍ１）およびテトラヒド
ロフラン（１，０ｍ１）で処理し、そしてこの混合物を
２０°Ｃにおいて４８時間かきまぜた。減圧濃縮すると
、油（４２’ｍｇ）が得られ、これをシリカゲルの中圧
の短いカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで
溶離し、次いで酢酸エチルとメタノールとの混合物（１
９：ＩＶ　／　Ｖ　）で溶離すると、３−ヒドロキシ−
２−［（Ｅ）−３β−ヒドロキシオクト−１−エニル］
　−７−（４−メトキシカルボニルブチリデン）ビシク
ロ［３、３、０］オクタン−６−オン（１１，４ｍｇ）
（これは（±）−３α−ヒドロキシ−２β−［（Ｅ）−
３β−ヒドロキシオクト−１−エニルコ−７−［（旦）
−４−メトキシカルボニルブチリデン］ビシクロ［３，
３，０］オクタン−６−オンの形態であり、そうでなけ
れば（±）−メチル（５旦、１３μ）−（９３，１１旦
、１５Ｂ）−６ａ−オキソ−６，９−メタノ−１１，１
５−ジヒドロキシプロスタ−５，１３−ジェノエートと
して知られている）、および３−ヒドロキシ−２−［（
Ｅ）−３α−ヒドロキシオクト−１−エニル］　−７−
（４−メトキシカルボニルブチリデン）ビシクロ［３、
３、０］オクタン−６−オン（１４，０ｍｇ）（これは
（±）−３α−ヒドロキシ−２β−［（旦）−３α−ヒ
ドロキシオクト−１−エニル］　−７−［（旦）−４−
メトキシカルボニルブチリデン］ビシクロ［３、３、Ｏ
］オクタン−６−オンの形態であり、そうでなければ（
±）−メチル（５Ｅ、１３旦）−（９３，１１旦、１５
互）−６ａ−オキソ−６，９−メタノ−１１，１５−ジ
ヒドロキシプロスタ−５，１３−ジェノエートとして知
られている）が得られた。

３−ヒドロキシ−２−［（旦）−３α−ヒドロキシオク
ト−１−エニル］　−７−（４−メトキシカルボニルブ
チリデン）ビシクロ［３、３，Ｏ］オクタン−６−オン
（１０ｍｇ）（これは実施例３に記載するように調製し
かつ（±）−３α−ヒドロキシ−２β−［（旦）−３α
−ヒドロキシオクト−１−エニルコ−７−［（旦）−４
−メトキシカルボニルブチリデン］ビシクロ［３、３。

０］オクタン−６−オンの形態であり、そうでなければ
（±）−メチル（５互、１３μ）−（９Ｓ　、１１Ｒ，
１５Ｓ）−６ａ−オキソ−６，９−メタノ−１１，１５
−ジヒドロキシプロスタ−５，１３−ジェノエートとし
て知られている）、水酸化リチウム（９，５ｇ）、ネタ
ノール（ｏ。

３０ｍ１）および水（０、３０ｍ　ｌ）　０１１合物を
２０℃で３．５時間かきまぜた。次いでこのかきまぜた
混合物を２０℃において水（１，５ｍ１）およびジクロ
ロメタン（１ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、水層
をそれ以上の量のジクロロメタン（２Ｘ　１　ｍ　ｌ　
）で抽出した。合せた有機抽出液を炭酸ナトリウムおよ
び硫酸ナトリウムの混合物（１：１ｗ／ｗ）で乾燥し、
次いで減圧濃縮して回収された出発物質（２，８ｍｇ）
を得た。

初期の水層を希塩酸（２Ｎ；０．２０ｍ１）で処理する
ことにより注意して酸性化し、酢酸エチル（４Ｘ２ｍｌ
）で抽出した。合せた有機抽出液を水（２ｍｌ）、飽和
塩化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）で洗浄し、次いで無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。真空濃縮すると、油が得ら
れ、これをシリカゲルの短いカラムクロマトグラフィー
にかけ、クロロホルム、メタノールおよび酢酸の混合物
（９０：１０：ｌｖ／ｖ）溶離剤として使用すると、３
−ヒドロキシ−２−［（旦）−３α−ヒドロキシオクト
−１−エニル］　−７−（４−カルボキシブチリデン）
ビシクロ［３，３，０］　オクタン−６−オン（４，２
ｍｇ）（これは実施例３に記載するように調製しかつ（
±）−３α−ヒドロキシ−２β−［（Ｅ）−３α−ヒド
ロキシオクト−１−エニル］−７−［（旦）−４−カル
ポキシブチリデンコビシクロ［３、３、Ｏ］オクタン−
６−オンの形態であり、そうでなければ（±）−（５旦
、１３互）−（９５，１１旦、１５互）−６ａ−オキソ
−６，９−メタノ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ
−５，１３−ジエン酸として知られている）　［Ｕ、Ｖ
、（エタノール）入ｍａｘ　２５０ｎｍ、εｍａｘ　１
０，０００；Ｎ、Ｍ、Ｒ，（シュウテロクロロホルム中
）：多垂線、０．７−２．９．３　、５−４　、５．６
．３−６・７ｐｐｍ］。

３−ｔｅｒｔ−”ブチルジメチルシリルオキシ−２−（
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−シク
ロヘキシルプロプ−１−イニル）−７−（４−エトキシ
カルボニルブチリデンクロ［３　、　３　、　Ｏ］オク
タン−６ーオン（１５ｍｇ）（これは参考例１８に記載
するように調製しかつ（±）−３α−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−２β−［（３αおよび３βの混
合体）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−
シクロヘキシルプロプ−１−イニル］−７−［（Ｅ）−
４−エトキシカルボニルブチリデン］ビシクロ［３　、
　３　、　Ｏ］オクタン−６ーオンの形態であり、そう
でなければ（±）−エチル（９５、１１旦）、［（１５
旦）および（１５互）の混合体］ー６ａーオキソ−６、
９−エタノ−１１、１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−５−シクロヘキシル−１６．１７
。

１８、１９．２０−ペンタツルプロスト−５−エン−１
３−イノエートとして知られている）を氷酢酪、水およ
びテトラヒドロフラン（０．４８１ｍｌ　；　１　３　
：　７　：　２ｖ／ｖ）　ｔｙ）％合物で処理し、そし
てこの混合物を４５°Ｃにおいて１３時間かきまぜた。

冷却後、この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（　５
　ｍ　ｌ　）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ２ｍｌ）で抽
出した。合せた有機抽出液を飽和炭酸ナトリウム水溶液
（２モル；３Ｘ１ｍｌ）、飽和水性塩化ナトリウム溶液
（２Ｘ１．ｍｌ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧濃縮すると、淡黄色の粘稠な液体（ｌ
１ｍｇ）が得られた。これを中圧の短いカラムクロマト
グラフィーにかけると、３−ヒドロキシ−２−　（３−
ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロプ−１−イニル）
−７−　（４−エトキシカルボニルブチリデン）ビシク
ロ［３　、　３　、　Ｏ］オクタン−６ーオン（６　、
７ｍｇ）（これは（±）−３α−ヒドロキシ−２β−［
（３αおよび３βの混合体）−ヒドロキシ−３−シクロ
ヘキシルプロプ−１−イニル］　−７−　［　（Ｅ）−
４−エトキシカルボニルブチリデン］ビシクロ［３　、
　３　、　Ｏ］オクタン−６ーオンの形態であり、そう
でなければ（±）−エチル（９Ｓ，１１旦）、［（１５
旦）および（１５互）の混合体］ー６ａーオキソ−６、
９−エタノ−１１．１５−ジヒドロキシ−５−シクロヘ
キシル−１６．１７．１８，１９．２０−ペンタツルプ
ロスト−５−エン−１３−イノエートとして知られてい
る）が得られた［算量スペクトル　ｍ／ｅ　４２８　（
Ｍ＋）　、４１０　（Ｍ＋　Ｈ２　０）；Ｎ、Ｍ、Ｒ，
（シュウテロクロロホルム中）：多重線、０．７５−３
．０．３．６−４．３ＰＰｍ、三重線、１．２５ｐｐｍ
；Ｕ、Ｖ、（ｘタノール）入ｍａｘ　２５９．５ｎｍ、
ｅｍａｘ１９．４００］。

前述の方法、たとえば、前の実施例に記載の方法に類似
する方法に従い、一般式ＩＩの次の化合物が製造された
： （±）−エチル（１３旦）−（９互、１１旦、１５互）
−６ａ−オキソ−２，５−エタノ−６，９−メタン−１
５−シクロへキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６
，１７，１８，１９，２０−ペンタツルプロスタ−５，
１３−ジェノエート［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（シュウテロクロロ
ホルム中）：多垂線、０．７−２．９．３．９−４．２
．５゜４−５　、７　ｐ　ｐｍ］　； ５旦）−６ａ−オキソ−２，５−エタノ−６，９−メタ
ン−１５−シクロへキシル−１１，１５−ジヒドロキシ
−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタツルプロスタ
−５，１３−ジェノエート［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（シュウテロ
クロロホルム中）：多重線、０．８−２．９．３．８−
４．２．５゜５−５．７ｐｐｍ］； （±）−メチル（１３旦）−（９Ｓ、１１旦、１５互）
−６ａ−オキソ−２，５−エタノ−６，９−メタノ−１
５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６
，１７，１８，１９，２０−ペンタツルプロスタ−５，
１３−ジェノエート［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（シュウテロクロロ
ホルム中）：多垂線、０．８−２．８．３．７−４．０
．５゜４−５．６．　−重線、　３．６５ｐｐｍコ　；
（±）−メチル（１３貝）−（９蛋、１１旦、１５Ｓ）
−６ａ−オキソ−２，５−エタノ−６，９−メタノ−１
１，１５−ジヒドロキシプロスタ−５，１３−ジェノエ
ート［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（シュウテロクロロホルム中）：多
重線、１．２−２゜８．３．８−４．２．５　、５−５
　、７、三重線、０．９２、−重線、３．７ｐｐｍ］； （±）−メチル（５旦）−（９互、１１旦）。

［（１５旦）および（１５互）の混合体］−２゜２−ジ
メチル−６ａ−オキソ−６，９−メタノ−１１，１５−
ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１
８，１９，２０−ペンタ／　ルプロスター５−エンー１
３−イノエート　［Ｎ。

Ｍ、Ｒ，（シュウテロクロロポルム中）：多重線、０．
８−２．９．４．０−４．３．６．４−６．５、−重線
、０．８．０．９．３．６−３゜７　ｐｐｍコ　： （±）−メチル［（５旦）および（５ｚ）のほぼ１０：
１の混合体コー（９Ｓ、１１旦）、［（１５旦）および
（１５３）の程−合体］−６ａ−オキソ−６，９−メタ
ン−１１、ｌ　５−ジヒドロキシ−１６−７、＝ルー１
７．１８，１９．２０−テ［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（シュウテロ
クロロホルム中）：多重線、０．７−１．４，１．５−
３．２．３゜８−４．３．４．５−４．８．６．４−６
．７゜７．２−７．５ｐｐｍ、−重線、３．６５ｐｐｍ
；Ｕ、■、（エタノール）入ｍａｘ２４７ｎｍ、εｍａ
ｘ　９，７００］　； メチル（５旦）−（９互、１１旦）　、［（１５旦）お
よび（１５３）の混合体］　−６ａ−オキソ−６，９−
メタノ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−（（１旦、
５旦）−６，６−シフチルビシクロ［３，１，１］ヘプ
ト−２−エン−２−イル）−１６，１７，１８，１９，
２０−ペンタツルプロスト−５−エン−１３−イノエー
ト　［Ｎ。

Ｍ、Ｒ，（シュウテロクロロホルム中）：多垂線、０．
８−１．０．１．２−１．４．１．４−２．９．３．０
−３．２．４．１−４．３．４゜３−４．４．５　、５
−５　、６．６．５−６．７ｐｐｍ、−重線、０．７．
１．３４．３．７ｐｐｍ］　： （±）−メチル［（５旦）および（５ｚ）のほぼ１：１
の混合体］−（９３，１１旦）　、［（１５旦）および
（１５Ｓ）の混合体］−６ａ−オキソ−６，９−メタン
−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスト−５−エン−１
３−イノエート［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（シュウテロクロロホル
ム中）：多垂線、０．８−３．１．４．０−４．３．４
゜５−４．７．５．９−６．１．６．５−６．７ｐｐｍ
、−重線、３．７ｐｐｍ］； メチル［（５旦）および（５ｚ）のほぼ１：ｌの混合体
］−（９互、１１旦）、［（１５旦）および（１５互）
の混合体］−６ａ−オキソ−６，９−メタノ−１１，１
５−ジヒドロキシ−１５−（（１旦、５月）−６，６−
シフチルビシクロ［３，１，１］ヘプト−２−エン−２
−イル）−１ｓ、ｘ７．ｔｓ、ｔｓ、２０−ペンタツル
プロスト−５−エン−１３−イノエート　［Ｎ　、　Ｍ
　。

Ｒ，（シュウテロクロロホルム中）：多重線、０．７−
１．０、１．０−３．１、４．１−４゜３．４．３−４
．４．４．７−４．９．５．２−５．３、５．５−５．
５５、５．９−６．１．６．５−６．６ｐｐｍ、−重線
、０．６４，３゜６６ｐｐｍ］； （±）−メチル［（５互）および（５ｚ）のほぼ１：１
の混合体］−（９互、１１旦）　、［（１５旦）および
（１５多）の混合体］−２，２−ジメチル−６ａ−オキ
ソ−６，９−メタノ−１１，１’５−ジヒドロキシー１
５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−
ペンタツルプロスタ−５−エン−１３−イノエート　［
Ｎ、Ｍ、Ｒ。

（シュウテロクロロホルム中）：多垂線、０．８−３．
０．３．６−３．８．４．０−４．３．５．９−６．１
．６．４−６．６ｐｐｍ］　；（±）−メチル（５旦）
−（９互、１１旦）。

［（１５旦）および（１５互）の混合体］−６゜９−メ
タノ−６ａ、１１．１５−トリヒドロキシ−１５−シク
ロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタツ
ルプロスト−５−エン−１３−イノニー）　［Ｎ、Ｍ、
Ｒ，（シュウテロクロロホルム中）：多重線、０．９−
３．２．４．１−４．３．４．３−４．４．５．４−５
．５５ｐｐｍ、−重線、３．６７ｐｐｍ］； （±）−メチル（９蛋、１１旦）、［（１５旦）および
（１５３）の混合体］−６ａ−オキソ−６，９−メタノ
−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロへキシル−
１６，１７，１８，１９゜２０−ペンタツルプロスト−
５−エン−１３−イノエート　［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（シュウ
テロクロロホルム中）二条垂線、０　、８−２　、０．
２．０−２゜９．４．１−４．３ｐｐｍ、−重線、３．
６５ｐｐｍ］　； （±）−メチル（５Ｚ）’　［（６ａ旦）および（６ａ
蛋）の混合体］　、（９Ｓ、１１旦）。

［（１５旦）および（１５互）の混合体］−６゜９−メ
タン−６ａ、１１．１５−１−リヒドロキシー１５−シ
クロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタ
ツルプロスト−５−エン−１３−イノエート　［Ｎ、Ｍ
−Ｒ，（シュウテロクロロホルム中）：多重線、０　、
８−３　、０．３，３５−３．６．４．１−４．３．４
．５−４．７．５．１５−５．３ｐｐｍ、−重線、３．
７ｐｐｍ］　； 前述の方法、たとえば、前の実施例に記載の方法に類似
する方法に従い、一般式ＩＩの次の化合物が製造された
： （±）−メチル（５旦）−（９旦、１１旦、１５Ｓ）−
６ａ−オキソ−６，９−メタノ−１１，１５−ジヒドロ
キシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９
，２０−ペンタツルプロスト−５−エン−１３−イノエ
ート　［Ｎ、Ｍ、Ｒ。

（シュウテロクロロホルム中）：多垂線、０．８−２．
９．４．１−４．３ｐｐｍ、−重線、３゜６８　ｐ　ｐ
ｍ、三重線、６　、５８　ｐ　ｐｍ、］　；（＋）　−
＃チＡｙ　（５Ｚ）　−（９Ｓ　、　１１Ｒ、１５旦）
−６ａ−オキソ−６，９−メタン−１１，１５−ジヒド
ロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１
９，２０−ペンタツルプロスト−５−エン−１３−イノ
ニーＩ・　［Ｎ、Ｍ、Ｒ。

（シュウテロクロロホルム中）：多垂線、０．８−２．
０．２　、２−３　、０．４．１−４．３ｐｐｍ、−重
線、３、−６６ｐｐｍ、Ｅ重線、６．０ｐｐｍ］　； （±）−（メチルおよびエチルの混合体）（５Ｚ）−［
６ａＲおよび６ａＳｙｌ’Ｂ合体］−（９互、１１旦、
１５Ｓ）−６，９−メタン−６ａ。

１１．１５−１リヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−
１６，１７，１８，１９，２０−ペンタツルプロスト−
５−エン−１３−イノニー１−［Ｎ。

Ｍ、Ｒ，（シュウテロクロロホルム中）：多垂線、０．
８−２．９．３．３−３．４．４．１−４．３ｐｐｍ、
−重線、３．６４ｐｐｍ、二重線、４．５８ｐｐｍ、三
重線、５．１４ｐｐｍ０トリメチルシリルエーテルの質
量スペクトル　ｍ／ｅ　、６２０　（Ｍ”）、６０６　
（Ｍ”）］　；（±）−メチル（５旦）−［６ａ旦およ
び６ａＳの混合体］−（９互、１１旦、１５Ｓ）−６，
９−メタノ−６ａ、１１．１５−１−リヒドロキシー１
５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−
ペンタツルプロスト−５−エン−１３−イノエート　［
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（シュウテロクロロホルム中）：多重線、
０．８−２．８．３．０−３．２ｐｐｍ、−重線、３．
６４ｐｐｍ、二重線、４．１８．４．２８ｐｐｍ、三重
線、５．５ｐｐｍ］； （±）−メチル（５旦）−（９５，１１Ｂ、１５Ｓ）−
６ａ−オキソ−６，９−メタ／−１１，１５−ジヒドロ
キシ−１５−シクロヘキシル−１゜５−ｍ−インターフ
ェニレン−２，３，４，１６，１７，１８，１９，２０
−才クタノルプロスト−５−エン−１３−イノニー１−
［Ｎ、Ｍ、Ｒ。

（シュウテロクロロホルム中）：多重線、０．８−２．
６５　、２．８−２．６５．　２．８−３゜４、４．０
−４．４、７　、　４−７　、　６、７．７−７．８．
８．０−８．ｌｐｐｍ、−重線、３．９８、８．２４ｐ
ｐｍ］； （ｆ）　−メチ）ｌ／　（５Ｚ）　−’（９Ｓ　、　１
１Ｒ、ｌ’５Ｓ）−６ａ−オキソ−６，９−メタ／−１
１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１゜
５−ｍ−インターフェニレン−２，３，４，１６，１７
，１８，１９，２０−才クタノルプロスト−５−エン−
１３−イノエート； （±）−メチル（５Ｚ）−（９３，ＩＩＲ，１５Ｓ）−
６ａ−オキソ−６，９−メタノ−１１，１５−ジヒドロ
キジブロスト−５−エン−１３−イノエート　［Ｎ、Ｍ
、Ｒ，（シュウテロクロロホルム中）：多垂線、１．１
−３．４．４．１−４゜３．４．３−４．５ｐｐｍ、三
重線、０．９２ｐｐｍ、−重線、３．６８ｐｐｍ］　； （±）−（メチルおよびエチルの程合体）（５Ｚ）−［
６ａ旦および６ａ互の混合体］−（９互、１１旦、１５
互）−６，９−メタノ−６ａ。

１１．１５−１リヒドロキシプロスト−５−エン−１３
−イノエート［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（シュウテロクロロホルム
中）：多垂線、０．８−１．０．１．１−２．８．４．
１−４．４ｐｐｍ、三重線、５．２１ｐｐｍ、二重線、
４．５９ｐｐｍ、−重線、３．７ｐｐｍ］； （＋）−メチル（５旦）−（９３，１１Ｂ、１５Ｓ）−
６ａ−オキソ−６，９−メタノ−１１，１５−ジヒドロ
キシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９
，２０−ペンタツルプロ＋２４°　（０，１２５％ｗ　
／　ｖ　１．メタノール中））。

（＋）−メチル（５Ｚ）−（９Ｓ、ＩＩＲ，１５Ｓ）−
６ａ−オキソ−６，９−メタン−１１，１５−ジヒドロ
キシ−１５−シクロヘキシル−１６．１７．１８，１９
．２０−ペンタツルプロ＋７８．４°　（０，１２５％
ｗ／ｖ、メタノール中））；および゛ （＋）−メチル（５Ｚ）　−［６ａ旦および６ａＳ］　
−（９多、１１旦、１５互）−６，９−メタノ−６ａ、
１１．１５−トリヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−
１６，１７，１８’、１９．２０−ペンタツルプロスタ
−５，１３−ジェノエート／Ｖ、メタノール中））。

一麦」目粗よ− （±）−ビシクロ［３、３、Ｏ］オクト−２−エンー６
−オｙ［４，２ｇ；Ｎｅｅ　ｅｔ　ａユ、、Ｊ　、Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ、、（１９８１）。

４６．６７に記載されているようにして調製した］、ト
ルエン（３０ｍｌ）、エチレングリコール（１２，３ｍ
１）およびＰ−１ルエンスルホン酸（１０ｍ　ｌ）の混
合物を、ディーン・スターク装置を使用して３６時間環
流させた。冷却後、この反応混合物を飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を取り出した。

次いで水層を酢酸エチル（３ｘ２ｏｍｌ）で抽出した。

合せた有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで飽和塩
化ナトリウム水溶液（１０ｍ　ｌ　）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮すると、（±）−スピ
ロ（（ビシクロ［３，３，０］　オクト−６−二ン）−
２，２’−（１，３−ジオキシラン））　（５，１ｇ）
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（シュウテロクロロホルム中）：多垂線
、１．５−１．８．２．３−２．７、３　、　０−３　
、　６、５．４−５゜７ｐｐｍ、−重線、３．８−４．
０ｐｐｍｌが得られ、これは次の工程における使用のた
めに十分に純粋であった。

一１考為ヱー アセトン（２５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中の（±
）−スピロ（（ビシクロ［３，３，０］オクト−６−エ
ン）−２，２°−（１，３−ジオキソラン））　（１２
，５ｇ；参考例１に記載するようにして調製した）のか
きまぜた溶液を、３℃において、１．３−ジブロモ−５
，５−ジメチルヒダントイン（１２，２ｇ）で１時間少
しずつ処理した。次いでこの溶液を２０°Ｃに加温し、
−夜２４時間かきまぜた。アセトンを真空（１４ｍｍＨ
ｇ）除去し、残留物を水（５０ｍｌ）で処理した。次い
でこの混合物をジクロロメタン（４×５０　ｍ　ｌ　）
で抽出し、合せた抽出液をまず水（１０ｍ　ｌ　）で洗
浄し、次いで飽和塩化すトリウム水溶液（２５ｍ　ｌ　
）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空（１４
ｍ　ｍ　Ｈｇ　）濃縮すると、油（１６ｇ）が得られ、
これをトルエン（３００ｍｌ）中に溶解し、エチレング
リコール（５０ｍ１）およびｐ−）ルエンスルホン酸（
０、５ｇ）で処理し、次いでディーン・スターク装置内
で３０時間環流加熱した。次いでこの溶液を冷却し、ま
ず飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、
次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、木炭とともにかきまぜ
、濾過し、真空濃縮するト、（±）−６β−プロモーフ
α−ヒドロキシスピロ（（ビシクロ［３、３、Ｏ］オク
タン）＝２．２’−（１，３−ジオキソラン））（９゜
４ｇ）が淡黄色油［１，Ｒ，（赤外）３４２０ａｍ−”
］の形態で得られた。

一釡Ａ目舛」− メタノール（１８ｍ、ｌ）中の（±）−６β−プロモー
フα−ヒドロキシスピロ（（ビシクロ［３、３、Ｏ］　
オクタン）−２，２’−（１，３−ジオキソラン））（
７，５ｇ；参考例２に記載するようにして調製した）の
溶液を、メタノール（４５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム
（２、７ｇ）のかきまぜた溶液に添加し、この混合物を
２０時間２０’Ｃにおいてかきまぜた。メタノールを真
空除去し、残留する混合物を水（ｌｏＯｍｌ）で処理し
た。次いでこの混合物をジクロロメタン（４Ｘ　２５　
ｍ　ｌ　）で抽出し、そして合せた抽出液を飽和塩化ナ
トリウム水溶液（２０ｍ　ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空濃縮すると、粗製油（４，５ｇ）
が得られ、これをシリカゲルの中圧の短いカラムクロマ
トグラフィーにかけ、溶離剤として酢酸エチルとヘキサ
ンとの混合物（１：５ｖ／ｖ）を使用すると、　（±）
−６α。

７α−エポキシスピロ（（ビシクロ［３、３。

０］オクタン）−２，２“−（１，３−ジオキソラン）
）　（１，２ｇ）［元素分析：Ｃ，６５，８％；８．０
％：計算値：Ｃ，６５，９％；７．７％；Ｎ、Ｍ、Ｒ６
（シュウテロクロロホルム中）：多垂線、１．６−２．
９ｐｐｍ、−重線、３゜４および３’、　９　ｐ　ｐｍ
］が得られた。

−参」目舛Ａ− テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中のりチウムアセチ
リド−エチレンジアミン錯体（９，５ｇ）のかきまぜた
懸濁液を、アルゴン雰囲気中で、テトラヒドロフラン（
５０ｍ　ｌ）中のシクロヘキサンカルボアルデヒド（５
，６ｇ）で処理した。この混合物を２０°Ｃにおいて２
０時間かきまぜた。次いで氷（２００ｇ）をこの混合物
へ添加し、次いでこれを酢酸ジエチル（４Ｘ５０ｍｌ）
で抽出した。合せた有機抽出液を塩酸（２Ｎ、１０　ｍ
　ｌ　）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍ　
ｌ　）で順次に洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空濃縮すると、油が得られ、これをシリカゲル
の中圧の短いカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサ
ン（２００ｍ　ｌ　）およびヘキサンと酢酸エチルとの
混合物（４：１ｖ／ｖ）で溶離すると、（±）−３−シ
クロヘキシル−３−ヒドロキシプロビン（４，２ｇ）［
Ｎ、Ｍ。

Ｒ，（シュウテロクロロホルム中）：多重線、０．７−
２．２．２　、３−２　、６．２．６５−２．９．３．
９−４．３ｐｐｍ］が得られた。

＝４１倒」− （±）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピン
（３，９ｇ；参考例４に記載するようにして調製した）
、イミダゾール（４，８ｇ）、１−リエチルクロロシラ
ン（５、Ｏｇ）およびジメチルホルムアミド（８ｍｌ）
のｌＪ１合物を、アルゴン雰囲気中で２０°Ｃにおいて
４目間かきまぜた。次いで水（５０ｍ　ｌ　）および酢
酸エチル（５０ｍｌ）を添加した。有機層を取り出し、
水層を酢酸エチル（２Ｘ　５０　ｍ　ｌ　）抽出した。

合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（ｌ　Ｏｍ　
ｌ　）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃
縮するト、（±）−３−シクロヘキシル−３−トリエチ
ルシリルオキシプロピン（７，９ｇ）［Ｎ、Ｍ。

Ｒ，（シュウテロクロロホルム中）：多垂線、０．２−
２．０．２．１５−２．２５．３．８５−４．Ｏ５ｐｐ
ｍ１が得られ、これｔよ次の工程において使用するため
に十分に純粋であった。

−艶考１ 乾燥トルエン（１２ｍｌ）中の（±）−３−シクロヘキ
シル−３−トリエチルシリルオキシプロピン（３，２ｇ
；参考例５に記載するようにして調製した）のかきまぜ
た溶液を、０°Ｃにおいて、アルゴンのもとにヘキサン
（１，５モル；８．３ｍ１）中のブチルリチウムの給液
で処理した。０°Ｃにおいて１時間後、この混合物をヘ
キサン（４，８ｍｌ；２５％ｗ／ｗ）中の塩化ジエチル
アルミニウムの溶液で処理し、次いでこの反応混合物を
Ｏ′Ｃにおいてさらに７５時間かきまぜた。

次いでこの混合物ヲ、トルエン（４ｍｌ）中の（±）−
６α、７α−エポキシスピロ（（ビシクロ［３、３、Ｏ
］オクタン）−２，２°−（１゜３−ジオキソラン））
（９００ｍｇ；参考例３に記載するようにして調製した
）の溶液を２分間滴下し、次いでこの溶液を８０℃に１
６時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、次い
で飽和硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍ　ｌ　）および酢
酸エチル（５０ｍｌ）で処理した。合せた有機層を水（
１０ｍｌ）で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液
（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。真空濃縮すると、粗製油（３゜９ｇ）が得られ、これ
をシリカゲルの中圧の短いカラムクロマトグラフィーに
かけ、酢酸エチルとへキサンとの混合物（５０：５０ｖ
／ｖ）で溶離すると、（±）−７β−（３−シクロヘキ
シル−３−トリエチルシリルオキシプロプ−１−イニル
）−６α−ヒドロキシスピロ（（ビシクロ［３、３、Ｏ
］　オクタン）−２，２’−（１，３−ジオキソラン）
）（６３５ｍｇ）および（±）−６β−（３−シクロヘ
キシル−３−トリエチルシリルオキシプロプ−１−イニ
ル）−７α−ヒドロキシスピロ（（ビシクロ［３、３、
Ｏ］オクタン）−２，２’−（１，３−ジオキソラン）
）（４３２ｍｇ）が得られた。［Ｎ、Ｍ、Ｒ。

（シュウテロクロロホルム中）：多重線、Ｏ２０−０，
９，０，９−１，８，１，８−３，２，３、２−３、’
　８．５　、５−６　、０ｐｐｍ、質量スペクトル　ｍ
／ｅ　４０５　（Ｍ”　−ｃ２Ｈｓ］。

一１考簀ｌ− （±）−６β−（３−シクロへキシル−３−トリエチル
シリルオキシプロプ−１−イニル）−７α−ヒドロキシ
スピロ（（ビシクロ［３、３。

０］オクタン）−２，２’−（１，３−ジオキソラン）
）（１７０ｍｇ；参考例６に記載するようにして調製し
た）氷酢酸（４，８ｍ１）および水（３、２ｍ　ｌ）　
（１’）１４合物を、２０°Ｃにおいて１６時間かきま
ぜた。次いで、飽和炭酸ナトリウム重水溶液（２５ｍ　
ｌ　）を添加し、次いでそれを酢酸エチル（２Ｘ　２５
　ｍ　ｌ　）で抽出した。合せた有機抽出液を水（１０
ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空濃縮すると、
（±）−２β−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
プロプ−１−イニル）−３α−ヒドロキシビシクロ［３
゜３．０］オクタン−６−オンが、油に形態で得られた
。［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（シュウテロクロロホルム中）：多垂
線、０．７−’３．１．４．０−４．４ｐｐｍコ得られ
た。

一莢考負Ｊ− （±）−２β−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
プロプ−１−イニル）−３α−ヒドロキシビシクロ［３
、３、０］オクタン−６−オン（１４１ｍ　ｇ　；参考
例７に記載するようにして調製した）、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルクロロシラン（３６０ｍｇ）、イミダゾール
（２９０ｍ　ｇ）およびジメチルホルムアミド（４ｍ　
ｌ　）の混合物を２０°Ｃにおいて１８時間かきまぜた
。次いでこの混合物を水（５０ｍ　ｌ　）で処理し、次
いでそれをヘキサン（’３　Ｘ　２０　ｍ　ｌ　）で抽
出した。合ぜた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液（１０ｍ　１　）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。真空濃縮すると、（±）−３α−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−２β−（３−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−３−シクロヘキシルプロプ
−１−イニル）ビシクロ［３゜３．０コオクタン−６−
オン（２１５ｍｇ）［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（シュウテロクロロ
ホルム中）：多重線、０．０−０．３．０．７−３．２
．３゜９−４．３ｐｐｍ、質量スペクトル　ｍ／ｅ４４
７、（Ｍ”−ｔｅｒｔ−ブチル）］得られた。

一漆」月１２− 無水テトラヒドロフラン（６ｍ　ｌ　）中の（±）−３
α−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２β−（
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−シク
ロヘキシルプロプ−１−イニル）ビシクロ［３、３、Ｏ
］オクタン−６−オン（２１０ｍｇ　；参考例８に記載
するようにして調製した）のかきまぜた溶液に、−７８
°Ｃにおいてアルゴンのもとに、テトラヒドロフラン（
１，０モル；０．５５ｍ１）中のリチウムビス（トリメ
チルシウリル）アミドの溶液で２分間滴々処理した。こ
の溶液を一７８°Ｃにおいて２０分間かきまぜ、次いで
それを４−メトキシカルボニルブタナール（１５８ｍｇ
）で滴々処理し、この混合物をさらに１５分間−７８℃
においてかきまぜた。

次いでこの混合物をジエチルエーテル（１ｍ　ｌ　）中
の氷酢酸（０，０６ｍ１）の溶液で処理し、この混合物
を室温にさせた。次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（２
ｍ　ｌ　）を添加し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液
（３０ｍ　ｌ　）およびジエチルエーテル（３０ｍｌ）
を添加した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル
（３×２０ｍｌ）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空濃縮すると、粗製油（３３２
ｍ　ｇ）が得られた。次いでこの油を乾燥ベンゼン（３
ｍｌ）中に溶かし、５°Ｃに冷却し、塩化メタンスルホ
ニル（７０ｍｇ）およびｉ・リエチルアミン（７Ｏｍ　
ｇ　）で処理した。次いでこの混合物を５０分間２０℃
においてかきまえ、次いで１，８−ジアザビシクロ［５
、４、０１ウンデク−７−エン（０，３８ｍ１）で処理
し、周囲温度におＬｒ’で１６時間かきまぜた。粗製混
合物を氷酢酸（ｏ　、　１５ｍ１）で処理し、次いで水
（１０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２０ｍ　ｌ　）
で処理した。有機層を取り出し、水層をジエチルエーテ
ル（３×１０　ｍ　ｌ　）で抽出した。合せた有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍ　ｌ　）で洗浄し、
次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍ　ｌ）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空濃縮すると
、粗製油が得られ、これをシリカゲルの中圧の短いカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルとへキサンと
の混合物（１：９ｖ／ｖ）で溶離すると、ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−３−シクロヘキシルプロプ−
１−イニル）−７−（４−メトキシカルボニルブチリデ
ン）ビシクロ［３、３、０］オクタン−６−オン（１３
８ｍｇ）が、（±）　−３ａ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−２β−［（３αおよび３βの混合体）
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロ
ヘキシルプロプ−１−イニル］　−７−［（Ｅ）−４−
メトキシカルボニルブチリデンビシクロ［３、３、０３
オクタン−６−オン［はぼ１１％の（Ｚ）−異性体を含
有する］、（±）−メチル（５貝）＝（９互、１１旦）
、［（１５旦）および（１５互）の混合体］−６ａ−オ
キソ−６，９−メタノ−１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−１５−シクロヘキシル
−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタツルプロスト
−５−エン−１３−イノニート［はぼ１１％の（Ｚ）−
異性体を含有する］得られた。［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（シュウ
テロクロロホルム中）：多垂線、０．０−０．２．０．
８−１．０．１．０−２．９．３．９−４゜２．６．３
−６．７ｐｐｍ、−重線、３．６−３　、７’ｐ　ｐ　
ｍ、質量スペクトル　ｍ／ｅ　５　５９、（Ｍ”−ｔｅ
ｒｔ−ブチル）　；Ｕ、Ｖ、（エタノール）入ｍａｘ　
２４７ｎｍ、εｍａｘｌＯ，６００］　。

−１」」（Ｌ立− 乾燥トルエン（６ｍｌ）中の（±）−３−）リフチルシ
リルオキシオクト−１−イン（１，３ｇ）のかきまぜた
溶液をＯ′Ｃに冷却し、ヘキサン（１，５モル；４−４
ｍ１）中のブチルリチウムの溶液でアルゴンのもとに処
理し、０°Ｃにおけるかきまぜを３０分間つづけた。次
いでかきまぜた混合物をヘキサン中の塩化ジエチルアル
ミニウムの溶液（２５％ｗ／ｗ；　２．６ｍ　ｌ）で滴
々処理し、０°Ｃにおけるかきまぜを９０分間つづけた
。

次いでトウニン（２ｍ　ｌ　）中の（±）−６α、７α
−エポキシスピロ（（ビシクロ［３、３、Ｃ１］オクタ
ン）−２，２’−（１，３−ジオキソラン））　（０，
４８ｇ；参考例３に記載するようにして調製した）の溶
液で滴々処理し、この溶液な５℃において２時間かきま
ぜ、次いでｇ　ｏ　’ｃにおいて８時間かきまぜた。次
いでこの混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍ　
ｌ）で処理し、次いで酢酸エチル（５０ｍ　ｌ　）で処
理した。次いで、この混合物をケイソウ上で自適した。

有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（２Ｘ１５ｍ
ｌ）で抽出した。合せた有機層を水（１０ｍ　ｌ　）で
洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）
で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空
濃縮すると、油（１，５ｇ）が得られた。この油をメタ
ノール（２０ｍ　ｌ　）中に溶解し、水（４ｍｌ）およ
び炭酸カリウム（１，０ｇ）でかきまぜながら２０℃に
おいて処理した。

この混合物を２０°Ｃにおいてさらに４時間かきまぜた
。次いでメタノールを真空除去し、残留物をジエチルエ
ーテル（４Ｘ１５ｍｌ）で抽出した。

合せた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮
すると、油（１，２ｇ）が得られ、これをシリカゲルの
中圧の短いカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ルとへキサンとの混合物（５０：　５０ｖ／ｖ）−ｃ溶
離すると、（＋）　−７β−（３−ヒドロキシオクト−
１−イニル）−６０−ヒドロキシスピロ（（ビシクロ［
３、３。

０］オクタン）　−２，２’−（１，３−ジオキソラン
））（３３７ｍｇ）、および（±）−６β−（３−ヒド
ロキシオクト−１−イニル）−７α−ヒドロキシスピロ
（（ビシクロ［３，３，ＯＦオクタン）−２，２’−（
１，３−ジオキソラン）ｌ　（１９１ｍｇ）［Ｎ、Ｍ、
Ｒ，：多垂線、０．７−１．０．１　、０−３　、０．
３．５−４゜１．３．１−４．５ｐｐｍ］が得られた。

二＄Ｊｉｌｌ− テトラヒドロフラン（１０ｍ　ｌ）中の水素化リチウム
アルミニウム（１２４ｍｇ）のかきまぜたｗ”−’ＦＡ
液を、２０′Ｃにおいてアルゴンのもとに、テトラヒド
ロフラン（５ｍ　ｌ　）中の（±）−６β−（３−ヒド
ロキシオクト−１−イニル）−７α−ヒドロキシスピロ
（（ビシクロ［３、３、Ｏ］オクタン）−２，２’−（
１，３−ジオキソラン）ｌ　（２００ｍｇ；参考例１０
に記載するようにして調製した）の溶液で滴々処理した
。次いでこの混合物を８時間環流加熱し、次いで水（０
゜１６ｍ１）、水酸化カリウム水溶液（１５％Ｗ／ｖ；
０．１６ｍ１）、水（４，８ｍ１）およびジエチルエー
テル（３５ｍ　ｌ　）で順次に処理した。

次いでこの混合物を１０分間かきまぜ、ケイソウ上で自
適した。有機層を取り出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮すると、（±）−６β−［（Ｅ）−３−ヒ
ドロキシオフ）−１−エニル］−７α−ヒドロキシスピ
ロ（（ビシクロ［３，３，Ｏｌ　オクタン）−２，２”
　（１，３−ジオキシラン））（１６８ｍｇ）［Ｎ、Ｍ
。

Ｒ，（シュウテロクロロホルム中）：多重線、０．７−
１．１．１．１−３．１．３．７−４゜５．５．４−５
．７ｐｐｍ］が得られた。

−芥１日江ユ」− （±）−６β−［（旦）−３−ヒドロキシオクト−１−
エニル］−７α−ヒドロキシスピロ（（ビシクロ［３、
３、Ｏコオクタン）−２゜２’−（１，３−ジオキソラ
ン））（１３５ｍｇ；参考例１１に記載するようにして
調製した）。

アセトニトリル（’５ｍ１）、水性硫酸（２Ｎ；１．４
ｍ１）および水（１，７ｍ１）の混合物を２０°Ｃにお
いて６０時間放置した。次いでアセトニトリルを減圧下
に除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でそれ
がｐＨ７となるまで処理した。次いでこの混合物を酢酸
エチル（３ＸｌＯｍ　ｌ　）で抽出した。合せた抽出液
を飽和塩化すトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無
水硫酸すトリウムで乾燥した。真空濃縮すると、（±）
−３α−ヒドロキシ−２β−［（旦）−３−ヒドロキシ
オクト−１−エニル］−ビシクロ［３、３。

０］オクタン６−オン（１０７ｍｇ）が得られ、これは
次の工程における使用のために十分に純粋であった［Ｎ
、Ｍ、Ｒ，（シュウテロクロロホルム中）：多垂線、０
．７−１．１．１．１−３　、１　、３　、　７−４　
、　３　、５．４−５．７ｐｐｍ］　。

一歩」」（Ｖニー ジエチルエーテル（ｊ　Ｏｍ　ｌ　）中（７）３−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシル１−ヨードオクト
−１−エン（ｉ、７ｇ）のかきまぜた溶液を、ヘキサン
（１，６モル；　５．８ｍ１）中のブチルリチウムの溶
液で一７８°Ｃにおいてアルゴンのもとに処理し、−７
８°Ｃにおいて１時間かきまぜた。次いでこの混合物を
、ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の銅ペンチン（６００
ｍｇ）とホアスホラストリアミド（１，５ｇ）との反応
により調製した溶液で滴々処理し、次いで一７８°Ｃに
おいて１時間かきまぜた。次いでこの混合物を、ジエチ
ルエーテル（１，０ｍ１）中の（±）−６α、７α−エ
ポキシスピＵ（Ｃビシク’　Ｅ　３ｒ３．０コオクタン
）−２，２”−（１，３−ジオキソラン））（７６０ｍ
ｇ；参考例３に記載するようにして調製した）の溶液で
処理した。この程合物を一７８°Ｃにおいて３時間かき
まぜ、次いで−２０’Ｏにおいて１７時間放置した。こ
の混合物を飽和アンモニウム水溶液（２０ｍ　ｌ　）で
処理し、２０’Ｃにおいて２時間かきまぜた。この混合
物をジエチルエーテル（４Ｘ　２０　ｍ　ｌ　）で抽出
し、そして合せた抽出液を希塩酸（２Ｎ；Ｉｏｎｌ）、
水（１０ｍｌ）、飽和炭酸ナトリウム表面溶液（１０ｍ
ｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で順次
に洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空
乾燥すると、油（２゜４ｇ）が得られ、これをシリカゲ
ルの中圧の短いカラムクロマトグラフィーにかけ、石油
エーテルとジエチルエーテル（２０ｍ　ｌ　）との混合
物（３：１ｖ／ｖ）で溶離すると、（±）−６β−［（
旦）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシオク
ト−１−エニルｊ−７α−ヒドロキシスピロ（（ビシク
ロ［３、３、Ｏ］オクタン）−２，２’−（１，３−ジ
オキソラン））（２４０ｍｇ）が得られた。［質量スペ
クトル　ｍ　／　ｅ４２４　（Ｍ”　）、４０６　（Ｍ
”　−Ｈ２０）　；　３６７（Ｍ”−ｔｅｒｔ−ブチル
）；Ｎ、Ｍ、Ｒ。

（シュウテロクロロホルム中）：多重線、０，０−０．
２．０．６−２．７．３．５−４．３．５．４−５．６
ｐｐｍｌ。

一釡２」１１」− （±）−６β−［（旦）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシオフ）−１−エニル］−７α−ヒドロキ
シスピロ（（ビシクロ［３、３。

０コオクタン）−２，２”　（１，３−ジオキソラン）
）（２４０ｍｇ；参考例１３に記載するようにして調製
した）、アセトニトリル（１５ｍｌ）、水（５ｍ　ｌ　
）および希硫酸（２Ｎ　；　４ｍ１）の混合物を２０°
Ｃにおいて７２時間かきまぜた。次いでアセトニトリル
を真空除去し、残留物を酢酸エチル（４Ｘ２０ｍｌ）で
抽出した。合せた有機抽出液を順次に飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）次いで飽和塩
化ナトリウム水溶液（１０ｍ　ｌ　）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。真空濃縮すると、（±）−３
α−ヒドロキシ−２β−［（旦）−３−ヒドロキシオク
ト−１−エニル］−ビシクロ［３、３、Ｏコオクタン−
６−オン（１４０ｍｇ）が得られ、これは次の工程にい
て使用するために十分に純粋であった［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（
シュウテロクロロホルム中）：多重線、０．７−１゜１
．１．１−３．１．３　、７−４　、３．５．４−５・
７ｐｐｍｌ。

一芥」」生よ」− （±）−３α−ヒドロキシ−２β−［（旦）−３−ヒド
ロキシオクト−１−エニルコービシクロ［３、３、Ｏｌ
オクタン−６−オン（，１０７ｍｇ；参考例１２または
１４に記載するようにして調製した）、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルクロロシラン（２４１ｍｇ）、イミダゾール
（１９０ｍ）およびジメチルホルムアミド（３ｍ　ｌ　
）の混合物を周囲温度において２０時間かきまぜた。次
いで水（３０ｍ　ｌ　）を添加し、次いでヘキサン（３
０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。水層をヘキサン
（２Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合せた有機層を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空濃縮すると、（±
）−３α−ｔｅｒｔ〜ブチルジメチルシリルオキシ−２
β−［（旦）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシオクト−１−エニルコービシクロ［３゜３．０］オ
クタン−６−オン（１４０ｍｇ）が得られ、これは次の
工程にいて使用するために十分に純粋であった［Ｎ、Ｍ
、Ｒ，（シュウテロクロロホルム中）：多重線、Ｏ、Ｏ
−０、３，０，７−１，７，１、７−３、１，３，７−
４，２，５，３−５，５ｐｐｍ；質量スペクトル　ｍ／
ｅ４３７（Ｍ”−ｔｅｒｔ−ブチル］。

−崖老目１Ｌ旦− 無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の（±）−３α−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２β−［（旦
）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシオクト
−１−エニル］−ビシクロ［３、３、Ｏ］オクタン−６
−オン（１８０ｍｇ）のかきまぜた溶液を、−７８°Ｃ
においてアルゴンのもとに、テトラヒドロフラン中のリ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド（１，０モル：
０．４８ｍ１）の溶液で２分間処理する。この溶液を一
７８°Ｃにおいて１０分間かきまぜ、次いで４−メトキ
シカルボニルブタナール（１０４ｍｇ）で１分間滴々処
理した。この混合物をきらに１０分間−７８°Ｃにおい
てかきまぜた。次いでこの混合物をジエチルエーテル（
１ｍｌ）中の氷酢酸（０，１０ｍ１）の溶液で処理し、
次いで周囲温度に加温させた。次いでこの混合物を飽和
塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）、次いで飽和塩化ナ
トリウム水溶液（４ｍ　ｌ　）および酢酸エチル（２０
ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル
（３Ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合せた有機層を飽和重度
酸すＩ・リウム水溶液（ｌ　０ｍ１）で洗浄し、次いで
飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍ１）で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮すると、油（２５
０ｍｇ）が得られ、これをベンゼン（３ｍｌ）中に溶か
し、５℃にアルゴンのもとに冷却し、次いで塩化メタン
スルホニル（６０ｍｇ）でかきまぜながら処理し、次い
でベンゼン（０，５ｍ１）中のトリエチルアミン（６５
ｍｇ）の溶液で処理した。この混合物を周囲温度に１時
間加温させた。この混合物を次いで１．８−ジアザビシ
クロ［５、４、０］ウンデク−７−エン（１２０ｍｇ）
で処理し、２０°Ｃにおいて３時間かきまぜた。この粗
製混合物を氷酢酸（０−１ｍｌ）で、次いで水（１０ｍ
１）および酢酸エチル（２０ｍ　ｌ　）で処理した。

有機層を取り出し、水層を酢酸エチル（３Ｘ１０ｍｌ）
で抽出した。合せた有機層を順次に飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（１０ｍ　ｌ　）および飽和塩化ナトリウム水
溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧濃縮すると、粗製油が得られ、これをシリカ
ゲルの中圧の短いカラムクロマトグラフィーにかけ、酢
酸エチルとへキサンとの混合物（１：９ｖ／ｖ）で溶離
すると、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−
［（旦）−’３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シオク）−１−エニル］−７−（４−メトキシカルボニ
ルブチリデン）−ビシクロ［３゜３．０］オクタン−６
−オン（６１、７ｎｎｇ）（これは（±）−３α−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２β−［（旦）−
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシオフ）−１
−エニル］　−７−［（Ｅ）−４−メトキシカルボニル
ブチリデン〕ビシクロ［３、３、Ｏ］オクタン−６−オ
ンの形態であり、そうでなければ（±）−メチル（５Ｅ
、１３Ｅ）−（９３，ＩＩＲ）−６ａ−オキソ−６，９
−メタノ−１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）プロスタ−５，１３−ジェノエートと
して知られている）が得られた。

一咎」」引上１− 無水テトラヒドロフラン（１，５５ｍ１）中の（±）−
３α−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２β−
（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−イ
ニル）ビシクロ［３、３。

０］オクタン−６−オン（５０ｍｇ；参考例８に記載す
るようにして調製した）のかきまぜた溶液を、−７０℃
においてアルゴンのもとに、テトラヒドロフラン中のリ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド（１，０モル；
０．１２ｍ１）の溶液で２分間処理する。この混合物を
一７０’Ｃにおいて１０分間かきまぜ、次いで４−オキ
ソシクロへキシルカルボキシレー）（３４ｍｇ）で２分
間滴々処理し、さらに１０分間−７０℃においてかきま
ぜた。次いでこの混合物をジエチルエーテル（’０．１
０３ｍ１）中の氷酢酸（０、０１２ｍ１）の溶液で処理
し、次いで周囲温度に加温させた。次いでこの混合物を
水（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（４×３ｍｌ）で
抽出した。合せた酢酸エチル抽出液を飽和重炭酸すトリ
ウム水溶液（２×２ｍｌ）で洗浄し、次いで飽和塩化ナ
トリウム水溶液（２Ｘ　２　ｍ　ｌ　）で洗浄し、無水
硫酸すトリウムで乾燥し、減圧濃縮すると、粘稠な油（
１１３ｍｇ）が得られた。この油をシリカゲルの中圧の
短いカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルとヘ
キサンとの混合物（１：６ｖ／Ｖ）で溶離すると、（±
）−３α−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
β−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３
−シクロヘキシルプロプ−１−イニル］−７−（４−工
トキシカルボニル−１−ヒドロキシシクロヘキシ−１−
イル）ビシクロ［３、３、０］オクタン−６−オン（２
９ｍｇ）が得られた。［質量スペクトル＋ｍ／ｅ　６１
７　（Ｍ”−ｔｅｒｔ−ブチル）：Ｎ、Ｍ、Ｒ，（シュ
ウテロクロロホルム中）：多垂線、０．０−０．２．０
．７−０．９．０．５−３．０．３．９−４．３ｐｐｍ
、三重線、１゜２ｐｐｍ、二重線、３．３ｐｐｍ］。

−多＝１１１旦− ベンゼン（０，１７２ｍ１）中１７）（＝ｌ＝）　−３
ａ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２β−（
３−ｔ　ｅ　ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−
シクロヘキシルプロプ−１−イニル）−７−（４−エト
キシカルボニル−１−ヒドロキシシクロヘキシ−１−イ
ル）ビシク１：＋［３，３゜Ｏ］オクタン−６−オン（
２９ｍｇ）がきまぜた溶液を、室温においてアルゴンの
もとに、塩化メチルスルホニル（６，５ｍｇ）およびト
リエチルアミン（５，３ｍｇ）で処理し、７５分間かき
まぜた。この混合物を次いで１，８−ジアザビシクロ［
５，４，’０］ウンデク−６−エン（０，０４ｍ１）せ
処理した。この混合物をさらに１０５分間かきまぜ、次
いで塩化メタンスルボニル（６゜５　ｍ　ｇ　）で処理
し、さらに１４５分間かきまぜた。この混合物を水（ｌ
　０ｍ１）で希釈し、酢酸エチル（３×３ｍｌ）で抽出
した。合せた酢酸エチル抽出液を飽和塩化ナトリウム水
溶液（２×０　、５　ｍ　ｌ　）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮すると、琥珀色の粘稠な油
（３２ｍｇ）が得られた。この液体をシリカゲルの中圧
の短いカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルと
へキサンとの混合物（１：６ｖ／ｖ）で溶離すると、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（３−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロヘキシ
ルプロプ−１−イニル）−７−（４−メトキシカルボニ
ルシクロへキシリデン）ビシクロ［３、３、Ｏｌオクタ
ン−６−オン（１６ｍｇ）（これは（±）−３α−Ｌｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２β−［（３αお
よび３βの混合体）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−３−シクロへキシルプロプ−１−イニル］−７
−（４−エトキシカルボニルシクロへキシリデン）ビシ
クロ［３、３。

０］オクタン−６−オンの形態であり、そうでなければ
（±）−エチル（９Ｓ、１１旦）、［（１５旦）および
（１５互）の混合体］−６ａ−オキソ−６，９−−ｆ−
メノー１１．１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１
８，１９，２０−ペンタツルプロスト−５−エン−１３
−イノエートとして知られている）　［質量スペクトル
：　ｍ　／　ｅ５９９（Ｍ”−ｔｅｒｔ−ブチル）；Ｎ
、Ｍ。

Ｒ，（シュウテロクロロホルム中）：多垂線、０．０−
０．２．０．７−０．９．０．５−３゜０．３．９−４
．３ｐｐｍ、三重線、１．２ｐｐｍ］。

本発明は、一般式ＩＩの化合物あるいは、ＲＩが水素原
子を表わすとき、その無毒の塩、またはそのシクロデキ
ストリン包接化合物の少なくとも１種と、製薬学的担体
または被膜とからなる製薬学的組成物を、その範囲内に
包含する。臨床的実施において、一般式ＩＩの化合物は
、通常経口的に、直腸に、腟内に、あるいは非経口的に
投与されるであろう。

製薬学的に活性な化合物の提供方法は、この分野におい
てよく知られており、そして適当な賦形剤は医者、薬剤
師または獣医により、探究する効果、大きさ、年令、性
および患者の状態のような因子に依存して、および獣医
により、処置すべき動物の種に依存して、および活性化
合物の物理的性質に依存して決定される。組成物は、ま
た、この分野において通常なように、固体または液体の
希釈剤、湿潤剤、防腐剤、香味剤および着色剤などを含
有することができる。

経［１的投与のための固体組成物は、錠剤、ピル、分散
性粉末および粒剤を包含する。このような固体組成物に
おいて、１種または２種以」二の活性化合物を、少なく
とも１種の希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、ジャガ
イモでんぷん、アルギン酸またはラクトースと混合する
。組成物は、また、通常実施されているように、活性希
釈剤以外の追加の物質、たとえば、潤滑剤、たとえば、
ステアリン酸ナトリウムを含むことができる。経口的投
与のだめの液体組成物は、製薬学的に許容されうる乳濁
液、溶液、懸渇液、シロップおよびエリキシルを包含し
、これらはこの分野で普通に使用されている不活性希釈
剤、たとえば、水および液体パラフィンを含有する。不
活性希釈剤のほかに、このような組成物は、補助薬、た
とえば、湿潤剤および懸濁剤、および甘味剤、香味剤、
香料および防腐剤を含むことができる。本発明の組成物
は、経「１的投与のため、希釈剤の存在または不存在に
おいて活性物質の１種または２種以」二を含有する吸収
性材料、たとえば、ゼラチンのカプセルを包含する。

腟内の投与のだめの固体組成物は、それ自体既知の方法
で配合されかつ活性化合物の１種または２種以上を含有
するペッサリーを包含する。

直腸の投与のための固体組成物は、それ自体既知の方法
で配合されかつ活性化合物の１種または２種以上を含有
する生薬を包含する。

本発明の非経口的投与のための製剤は、無菌の水性また
は非水性の溶液、懸濁濠または乳濁液を包含する。非水
性溶媒または懸濁媒質の例は、プ、ロピレングリコール
、ポリエチレングリコール、植物油、たとえば、オリー
ブ油、および注射用有機エステル、たとえば、オレイン
酸エチルである。これらの組成物は、補助剤、たとえば
、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含むこともで
きる。それらは、たとえば、バクテリア保持フィルター
を通す濾過により、組成物中の滅菌剤の添加により、照
射により、あるいは加熱により滅菌することができる。

それらは、また、使用直前に無菌の水または他の無機の
注射用媒質中に溶解ＩＩｆ能な、無菌の固体の形態に製
造することができる。

一般式ＩＩの化合物は、別法として、既知の投与方法に
より、通常の条件下でそれ自体気体でない薬物の吸入に
より、投与するこができる。こうして、適当な製薬学的
に許容されうる溶媒、たとえば、水中の活性成分の溶液
を、機械的噴霧機、たとえば、ライト・ネブライザー（
ＷｒｉｇｈｔＮｅｂｕｌｉｚｅｒ）により噴霧して、吸
入に適当な微細な液体粒子のエアゾールにすることがで
きる。活性成分は、また、ｌ］己推進性の製薬学的組成
物から発生されるエアゾールの形態の吸入により経口的
に投与することができる。

活性成分の百分率は、変更することができる。

それは所望の治療効果のための投与量が得られるような
比率を構成すべきである。明らかなように、いくつかの
投与単位形ｆｍをほぼ同時に投与することができる。一
般に、製剤は、通常、注射により投与するとき、少なく
とも０．０２５重量％の活性物質を含有すべきであり、
そして経「１的投与のためには、少なくとも０．１重量
％の活性成分を含有する。用いる投与量は、所望の治療
効果、投与の道筋および処置期間に依存する。大人にお
いて、投与量は一般に０．０００２〜２．０ｍｇ１ｋｇ
体重である。より詳しくは、人間の大人において、１人
当りの各投与量は、一般に、高血圧症または末梢循環の
疾患の処置において０゜０５〜５００　ｇ’ｇであり、
そして脳の血栓症、心筋梗塞症および動脈硬化症の予防
または処置において０．０５〜ｓｏｏｐｇである。必要
に応じて、これらの投与量は要求される昨反復すること
ができる。

本発明の製薬学的組成物を、次の実施例により例示する
。

一組ＪＪ妖仰− （±）−メチル（５Ｚ）−（９互、１１旦）。

［（１５Ｒ）および（１５Ｓ）の混合体］−６ａ−オキ
ソ−６，９−メタン−１１，１５−ジヒドロキシ−１５
−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペ
ンタツルプロスト−５−エン−１３−イノエート（化合
物Ｂ）をエタノール（５ｍ　ｌ　）中の溶解した。次い
で、この溶液をバクテリア保持フィルターに通過させる
ことにより滅菌し、Ｑ、１ｍｌの部分ずつ１ｍｌ容のア
ンプルに入れて、１０ｐ−ｇ／アンプルの（±）−メチ
ル（５ス）−（９３，１１旦）　、　［（１５旦）およ
び（１５互）の混合体］−６ａ−オキソ−６゜９−メタ
ノ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロへキシル
−１６，，１７，１８，１９，２０、＜フタノルプロス
ト−５−エン−１３−イノエートを得た。アンプルを密
封する。アンプルの内容物を適当な水性緩衝溶液で適当
な容積に希釈すると、注射により投与できる溶液が形成
された。

化合物Ｂの代わりに他の化合物Ａ−ＥＥを使用して、同
様な組成物を調製できる。

７１眉メ１出願人　メイ・アンド・ベーク−・リミテソ
ド第１頁の続き ＱＩｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁 優先権主張　［相］１９８′：Ｒ−１１月２５日［相］
イギリ＠発　明　者　テランスーウィリア ム・ハート 内整理番号 ６６４０−４Ｃ ７１１８−４Ｈ ス（ＧＢ）［株］８３３１５２５ イギリス国王セックス・ブレンドウッド・ハラトン・ロ
ウヘツジ１７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ、一般式 式中、 Ｒ１は水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基
   を表わし；Ｙｌはカルボニルまたはヒドロキシメチレン
   基を表わし；ニニニは単結合または二重結合を表わし、
   ＡＸは１．２または３個の炭素原子を含有しかつ場合に
   よりメチルまたはエチルの置換基を有していてもよいア
   ルキレン結合を表わし、Ｒ２は水素原子またはメチル基
   またはエチル基を表わし；そしてＲ３は水素原子を表わ
   し：あるいはＲ２およびＲ３は２または３個の炭素原子
   を含有しかつ場合によりメチルまたはエチルの置換基を
   有していてもよいアルキレン結合を形成し、ここで記号
   Ａ１．Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭゛素原子
   と一緒になって、場合により１つまたは２つのメチルま
   たはエチルの置換基を有していてもよい、５．６．７ま
   たは８個の炭素原子のシクロアルキル環を形成すること
   ができあるいはＡ１およびＲ３は、それらが結合する炭
   素原子と一緒になって、場合によりハロゲン原子により
   あるいはトリフルオロメチル基により、あるいは１〜６
   個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル
   基もしくはアルコキシ基により置換されていてもよいフ
   ェニレン環を形成することができ、Ａ２は直接結合また
   は場合によりｌまたは２つのメチルまたはエチルの置換
   基を有していてもよいメチレン基を表わし；ｘｌはエチ
   レン、′トランスービニレンまたは工チニレン基を表わ
   し；Ｙ２はカルボニル基またはヒドロキシメチレン基を
   表わし；そして（１）Ａ３は１〜５個の炭素原子を含有
   する直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖を表わし；Ｚｌ
   は直接結合または酸素原子もしくはイオウ原子を表わし
   ；かつＲ４は脂肪族または脂環族の炭化水素基を表わす
   かまたは場合により／＼ロゲン原子によりあるいはトリ
   フルオロメチル基により、あるいは１〜６個の炭素原子
   を含有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはアル
   コキシ基により置換されていてもよいフェニル基を表わ
   し；あるいは（２）Ａ３およびＺｌの両者は直接結合を
   表わし：かつＲ４は脂肪族または脂環族の炭化水素基を
   表わす、 のプロスタグランジン類似体およびそのシクロデキスト
   リン包接化合物および、Ｒ１が水素原子を表わとき、そ
   れらの無毒の塩。 ２、Ａ１およびＲ３は特許請求の範囲第１項において定
   義したとおりであり、ただしＡ１およびＲ３はそれらが
   結合する炭素原子と一緒になってフェニレン環を形成す
   ることはできず、そして（１）Ａ３は１〜５個の炭素原
   子を含有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖を表わ
   し；Ｚｌは直接結合または酸素原子もしくはイオウ原子
   を表わし；かつＲ４は場合により３〜８個の炭素原子を
   含有するシクロアルキル基により置換されてし）でもよ
   い、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝
   鎖のアルキル基を表わすか、あるＩ／）は３〜８個の炭
   素原子を含有するシクロアルキル基を表わすか、または
   ハロゲン原子によりあるｌ，）はトリフルオロメチル基
   によりあるいは１〜６個の炭素原子を含有する直鎖もし
   くは分枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基により置換
   されてし）てもよいフェニル基を表わし：あるいは（２
   ）Ａ３およびＺｌの両者は直接結合を表わし：かつＲ４
   は場合により３〜８個の炭素原子を含有するシクロアル
   キル基で置換されていてもよい、１−１２個の炭素原子
   を含有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表わすか
   、あるいは３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキ
   ル基を表わす、特許請求の範囲第１項記載のプロスタグ
   ランジン。 ３、Ｒ１は水素原子または１〜６個の炭素を含有する直
   鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表わし；そして（１）
   Ａ３は１〜５個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝
   鎖のアルキレン鎖を表わし；Ｚｌは直接結合または酸素
   原子もしくはイオウ原子を表わし；Ｒ４は場合により３
   〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル基により置
   換されていてもよい、１−１２個の炭素原子を含有する
   直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表わすか、あるいは
   場合により各々が３個までの炭素原子を含有する１つま
   たは２つの直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはアル
   ケニル基により置換されていてもよい、１０個までの炭
   素原子を含有する千ノー、ビーもしくはトリーシクロア
   ルキル基または七ノー、ビーもしくはトリーシクロアル
   ケニル基を表わすか、あるいはハロゲン原子によりある
   いはトリフルオロメチル基によりあるいは１〜６個の炭
   素原子を含有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基また
   はアルコキシ基により置換されていてもよいフェニル基
   を表わし：あるいは（２）Ａ３およびＺｌの両者は直接
   結合を表わし；かつＲ４は場合により３〜８個の炭素原
   子を含有するシクロアルキル基で置換されていてもよい
   、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝鎖
   のアルキル基を表わすか、あるいは場合により各々が３
   個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝鎖のアル
   キル基またはアルケニル基により置換されていてもよい
   、１０（！！までの炭素原子を含有する七ノー、ビーも
   しくはトリーシクロアルキル基または七ノー、ビーもし
   くはトリーシクロアルケニル基を表わす、特許請求の範
   囲第１項記載のプロスタグランジン類似体。 ４、一般式１１における８および９位置へ結合する水素
   原子は５二）立体配置にある特許請求の範囲第１、２ま
   たは３項記載のプロスタグランジン類似体。 ５、一般式ＩＩにおける１２−位置へ結合する側鎖は８
   および９位置へ結合する水素原子に関してシスである特
   許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載のプロスタグ
   ランジン類似体。 ６、一般式ＩＩにおける１１−位置へ結合するヒドロキ
   シ基は１２−位置へ結合する側鎖に関してトランスであ
   る特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載のプロス
   タグランジン類似体。 ７、一般式 式中、Ａ’、Ａ２．Ａ３．Ｒ’、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、ユ
   ニー、Ｘｌ、Ｙｌ、Ｙ２およびＺｌは特許請求の範囲第
   １項において定義したとおりである、 の特許請求の範囲第１項記載のプロスタグランジン類似
   体、その対常体、それらのシクロデキストリン包接化合
   物および、Ｒ１が水素原子を表わすとき、それらの無毒
   の塩。 ８、次の特徴： （１）ＡＩはメチレン基またはエチレン基を表わす； （２）Ａ２は直接結合またはメチレン基またはジメチル
   メチレン基を表わす； （３’）Ａ３は直接結合または１〜４個の炭素原子を含
   有するアルキレン鎖を表わす： （４）Ｒ”は水素原子またはメチル基もしくはエチル基
   を表わす； （５）Ｒ２は水素原子を表わす； （６）Ｒ３は水素原子を表わす； （７）Ａｌ　、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭
   素原子と一緒になって、シクロヘキシル環を形成する； （８）Ａ’およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と
   一緒になって、フェニレン環を形成する； （９）Ｒ’は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
   またはシクロヘキシル基または６，６−シスチルビシク
   ロ［３，１，１］ヘプト−２−エン−２−イル基を表わ
   す： （１０）二二二は二重結合を表わす； （１１）Ｘｌはトランス−ビニレン基マたはエチニレン
   基を表わす； （１２）Ｙ”はヒドロキシメチレン基を表わす；および
   ／または （１３）Ｚ’は直接結合を表わす：他の記号は特許請求
   の範囲第１項において定義したとおりである； の１つまたは２つ以」二により特徴つけられる特許請求
   の範囲第１〜７　ＪＪ’［のいずれかに記載のプロスタ
   グランジン類似体。 ９、後にＡ−ＥＥとして同定するプロスタグランジン類
   似体およびそれらのシクロデキストリン包接化合物およ
   び無毒の塩。 １０、（５旦）−立体配置の一般式ＩＩの対応する化合
   物を紫外線照射することことを特徴とする（５名）−立
   体配置の特許請求の範囲第１項において示した一般式Ｉ
   Ｉのプロスタグランジン類似体の製造法。 １１、一般式 式中、Ａ’　、Ａ２．Ａ３．Ｒ’　、Ｒ２，Ｒ３゜Ｒ４
   ，ニュニ、Ｘｌ、Ｙｌ、およびｚｌは特許請求の範囲第
   １項において定義したとおりであり、そしてＲ５は酸不
   安定性保護基を表わす、 の化合物を耐加水分解することを特徴とする特許がヒド
   ロキシメチレン基を表わす特許請求の範囲第１項におい
   て示した一般式ＩＩのプロスタグランジン類似体の製造
   法。 １２、一般式 式中、Ａ’　、Ａ２．Ａ３．Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’および２
   、特許請求の範囲第１項において定義したとおりであり
   、Ｒ５は特許請求の範囲第１１項において定義したとお
   りであり、Ｒｅは直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表
   わし；そしてｘ２はトランス−ビニレンまたはエチニレ
   ンを表わす、 の化合物を酸加水分解することによって、Ｒ１がアルキ
   ル基を表わし；ニニ：が二重結合を表わし：Ｘ１がトラ
   ンス−ビニレンまたはエチニレン基を表わし、Ｙｌがカ
   ルボニル基を表わし；そしてＹ２がヒドロキシメチレン
   基を表わす特許請求の範囲第１項において示す一般式Ｉ
   Ｉのプロスタグランジン類似体を製造する特許請求の範
   囲第１１項記載の方法。 １３、Ａｌ　、Ａ２．Ａ３　、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｈ４
   ，−ｍ−、ＸＩ　、　Ｙｌ　、　オヨヒＺｌ　ハ特許請
   求の範囲第１項において定義したとおりであり、そして
   Ｒ５は一般式 ％式％ 式中、Ｒ８およびＲ９は、同一であるかあるいは異るこ
   とができ、各々メチル基またはエチル基を表わし；そし
   てＲ７は１〜４個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分
   枝鎖のアルキル基を表わす、 の基を表わす、特許請求の範囲第１１項において示す一
   般式■の化合物を、フッ化第四アンモニウで処理し、次
   いで水で処理することを特徴とする特許請求の範囲第１
   項において示す一般式ＩＩのプロスタグランジン類似体
   の製造法。 １４、一般式ＩＩ中のｘｌはエチニレン基を表わす特許
   請求の範囲第１３項記載の方法。 １５、特許請求の範囲第１項において示す一般式ＩＩの
   化合物を既知の方法により一般式ＩＩの他の化合物に転
   化する工程を引き続いて実施する特許請求の範囲第１１
   −１４項のいずれかに記載の方法。 １６、得られた一般式ＩＩのプロスタグランジン類似体
   をそのシクロデキストリン包接化合物に転化するか、あ
   るいは得られた一般式ＩＩのプロスタグランジン類似体
   を、Ｒ１が水素原子を表わすとき、その無毒の塩に転化
   する工程を引き続いて実施する特許請求の範囲第１１〜
   １５ゲ１のいずれかに記載の方法。 １７、活性成分として、特許請求の範囲第１〜１０項の
   いずれかに記載のプロスタグランジン類似体または、Ｒ
   １が水素原子を表わすときのそり無毒の塩、またはそれ
   らのシクロデキストリン包接化合物を、製薬学的担体ま
   たは被膜と一緒に有する製薬学的組成物。 １８、治療に使用するための、特許請求の範囲第１項に
   おいて示す一般式ＩＩのプロスタグランジン類似体また
   はＲ１が水素原子を表わすときのその無毒の塩、または
   それらのシクロデキストリン包接化合物。 １９、Ａ１．Ａ２．Ａ３．Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ニ
   ニニ、Ｘｌ、Ｙ】、およびＺ】は特許請求の範囲第１項
   において定義したとおりであり、そしてＲ５は特許請求
   の範囲第１１項において定義したとおりである、特許請
   求の範囲第１１項ににおいて示す一般式■の化合物。 ２０、一般式 式中、記号Ｒ１４は同一のアルキル基を表わし；ここで
   各々はｌ、２または３個の炭素原子を含有し、あるいは
   基Ｒ１４は一緒になってエチレン基を表わし；ここで前
   記エチレン基は、置換されていないかあるいは各炭素原
   子上において、各々が１．２または３個の炭素原子を含
   有する同一のアルキル基により置換されている、 の化合物。 ２１、一般式 式中、記号１１ｉ１５およびＲ１１＋の一方はハロゲン
   原子を表わし；かつ記号Ｒ１５およびＲ１６の他方はヒ
   ドロキシ基を表わす、 の化合物を塩基と反応させることを特徴とするＲ１４が
   特許請求の範囲第２０項において定義したとおりである
   、特許請求の範囲第１Ｏ項において示した一般式■の化
   合物を製造する方法。