JPH03204816A - 肝・胆道系疾患処置剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 し産業上の利用分野］ この発明は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の
肝・胆道系疾患処置における新用途に関するものである
。

［従来の技術］ プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧ
として示す）はひとおよび他の哺乳類の組織または器官
に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン
酸の１群である。天然に存在するＰＧ類は一般的な構造
特性として、プロスタノ酸骨格を有する。

（α鎖） 一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている
。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ類、
ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＣＥ類、ＰＧＦ類、
ＰＧＧ類、ＰＣＭ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類さ
れ、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不
存在によっても下付１．、．１３．１４−不飽和−１５
−ＯＨ下付２．、．５．６−および１３　１４シネ飽和
−１５−ＯＨ 下付３．、．５．６−１３．１４−および１７．１８−
トリ不飽和 １５−ＯＨとして、 分類される。

さらに、ＰＣＥ類は９位の水酸基の配置によってα（水
酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベー
タ配置である）に分類される。

天然ＰＧＥ、、ＰＧＥ２およびＰＧＥ３は血管拡張、血
圧降下、胃液分泌減少、腸管運動先進、子宮収縮、利尿
、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知られてい
る。また、天然ＰＧＦ、α、ＰＧＦ、αおよびＰＧＦｓ
αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子宮収縮、
黄体退行および気管収縮活性を有することが知られてい
る。

米国特許第４３７４８５６号は、１５−メチルＰ　Ｇ　
Ｅ　ｖおよび１６．１６−シメチルーＰＧＥ２か肝細胞
保護作用を有することを記載し、特開昭５８−１６４５
１２号は、１５−シクロアルキル６−オキソ−ＰＧＥ、
、１５−シクロアルキルＰＣＩ、およびＩ７．１５−シ
クロアルキル−６９α−ニトリロ−ＰＣＩ、、並びに１
５〜シクロアルキル−６９α−チオ−ＰＧＩ、およびＩ
、が肝細胞を含めて細胞に対する保護作用を有すること
を記載し、特開昭５８−２０３９１１号は、ある種の１
５．１６．１７．２０位の１つまたは２つにメチル基を
存する６−オキソ−ＰＣＥ、類およびＰＣＩ、類並びに
特定の１５−ソクロペンヂルーＰＣ１，類が肝細胞を含
めて細胞に対する保護作用を有することを記載し、特開
昭６２−１２９２１８号は、４または７〜チア−Ｐ　Ｇ
　Ｅ　ｌ類が肝疾患治療剤となり得ることを記載してい
る。しかし、これらは何れも１５〜ケト−ＰＧまたはそ
の誘導体に該当するものではない。

１５−ケトーＰＧ類は下剤として使用し得ることが、ヨ
ーロッパ特許出願公開第０３１０３０５号に記載されて
いる。

また、幾つかの１５−ケト（すなわち、水酸基の代わり
に１５位にオキソ基を持つ）ＰＧ類および１３．１４−
ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧは、天然ＰＣの代謝中に酵
素の作用によって自然に産生される物質として知られて
いる［アクタ・フィジオロジカ・スカンジナピカ（Ａ　
ｃｔａ　　Ｐ　ｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ　　Ｓ　ｃａｎ
ｄｉｎａｖｉｃａ）、６６巻、５０９頁、１９６６年］
。さらに、１５−ケト−ＰＧＦ、αは抗妊娠活性を持つ
ことも報告されている。

しかしながら、１５−ケトーＰＧ類が肝・胆道系疾患の
治癒に有効であることは知られていない。

［発明の構成］ この発明者は、１５゛−ケトーＰＧ化合物の生物活性に
ついて研究の結果、これらを肝・胆道系疾患処置剤とし
て使用し得ることを見出してこの発明を完成したのであ
る。

すなわち、この発明は、１５−ケト−プロスタグランジ
ン化合物を有効成分とする、肝・胆道系疾患処置剤を提
供するものである。

この発明において、「肝・胆道系疾患」とは、肝細胞の
障害に基づくかまたは障害を伴なうあらゆる症状および
胆道系の障害に基づくあわゆる症状を包含し、例えば劇
症肝炎、脂肪肝（特にアルコール脂肪肝）、肝性昏睡、
種々の急性・慢性肝炎（アルコール性肝炎、中毒性肝炎
、Ａ型ウィルス肝炎、Ｂ型ウィルス肝炎、非Ａ非Ｂウィ
ルス肝炎、血清肝炎、慢性活動性肝炎等）、肝しンズ核
変性、肝臓肥大、門脈圧冗進症、閉塞性黄だん、肝膿瘍
、肝硬変（特にアルコール性肝硬変、胆汁性肝硬変）、
寄生虫性叶疾叡、旺腫瘍、肝結核、胆のう炎、胆石症、
胆管炎、脂血症、脂肪過敏症等を含む。

この発明において、「処置」の語は、予防、治療、軽減
、悪化防止または悪化の軽減を含めたあらゆる疾壱の管
理を包含する。

［−１５−ケト−プロスタグランジン化合物」は、以下
１５−ケトーＰＧ化合物と略称するが、いずれも１３お
よび１４位の間の２重結合の存在または不存在に関係な
くブロスタン酸骨格の１５位に水酸基の代わりにオキソ
基を持つあらゆるプロスタグランノン誘導体を含む。

この発明の１５−ケトーＰＧ化合置換の命名に際しては
式（Ａ）に示したブロスタン酸の番号を用いる。

前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本
発明では炭素数がこれによって限定されるものではない
。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を
１とじ５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に
、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０まてをω
埴土に付しているが、炭素数がα鎖上て減少する場合、
２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位
にカルホキシル基（１位）に代わる置換基がついたちの
として命名する。同様に、炭素数がω埴土で減少する場
合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω埴土で増加す
る場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名す
る。また、立体配置に関しては、特にことわりのないか
ぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする
。

従って、ω鎖に１０個の炭素原子を有する１５ケト−Ｐ
Ｇ化合物を１５−ケト−２０−エチルＰＧ類と命名する
。

上記式は最も典型的な配位である特定配置を示すが、こ
の明細書において、特にことわらない限り化合物は上記
の配置を有するものとする。

ＰＧＤｌＰＧＥあるいはＰＧＰとは、一般にブロスタン
酸の９位および／または１１位に水酸基を持つ化合物を
指すが、この発明の１５−ケトプロスタグランジン化合
物は９位および／または１１位に他の基を有する化合物
類まで拡張して包含する。上記化合物類は９−デヒドロ
キノ−９置換あるいは１１−デヒドロ上ソー１１−置換
化合物類と称する。

前述のように、本明細書ては１５−ケトーＰＧ化合物の
命名はブロスタン酸骨格に基づいて行う。

これをＩＵＰＡＣに基づいて命名すると、例えば１３　
１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓフルオロ−Ｐ
ＧＥ２は（Ｚ）−７−（（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−２−［（４Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−オキソ
−１−オクチルヨー５−オキソンク口ペンチル）−ヘプ
ト−５−エン酸、１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−
２０−エチル−１１デヒドロキシＩＩＲ−メチル−ＰＧ
Ｅ、メチルエステルはメチル　７−（（ＩＲ，２Ｓ、３
Ｓ）−３メチル−２−［３−オキソ−１−デシル］−５
オキソシクロペンチル）−ヘプト−５−エノエー）；１
３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−１９−メチル
−ＰＧＥ、エチルエステルはエチル７−（（Ｉ　Ｒ，２
Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（７メチルー３−オ
キソ−１−オクチル）−５−オキソ−シクロペンチル）
−６−オキソヘプタノエートである。１３．１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト２０−エチル−ＰＧＰ２αイソプロピ
ルエステルはイソプロピル（Ｚ）−７−［（Ｉ　Ｒ，２
Ｒ，３Ｒ。

５Ｓ）−３，５−ジヒドロ−２−（３−オキソ−１デン
ル）シクロペンチル］−ヘプトー５−エノエートであり
；１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト２０−メチル−Ｐ
ＧＦｚαメチルエステルはメチル（Ｚ）−７−［（ＩＲ
，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５ジヒドロキソ−２−（３
−オキソ−１−ノニル）シクロペンチル）−ヘプト−５
−エノエートである。

本発明において用いられる１５−ケトーＰＧ化合置換は
１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有するあらゆるＰ
Ｇの誘導体類であり得、これらは飽和体でもよく、さら
に１３−１４位に二重結合（１５−ケトーＰＧタイプｌ
化舎物）、１３１４位と５−６位に二重結合（１５−ケ
トーＰＧタイプ２化合物）、または１３−１４位、５−
６位および１７−１８位に二重結合（１５−ケトーＰＧ
タイプ３化合物）を有し得ろ。また、ｌ　３．１４ジヒ
ドロ体ら含まれる。

本発明に用い得る代表的な例は、１５−ケトＰＧＡ、１
５−ケト−ＰＧＤＳ　１５−ケト−ＰＧＥ１１５−ケト
ーＰＧＦ、１３．１４−ジヒドロ１５−ケト−ＰＧＡ、
１３．１４−ジヒドロ１５−ケトーＰＧＤ、１３．１４
−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ、１３　１４−ジヒド
ロ−１５ケト−ＰＧＦ並びにそれらの置換体およびそれ
らの誘導体である。

置換体または誘導体の例は、上記１５−ケトＰＧ類のα
鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、生
理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合
あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物
、３位、６位、１６位、１９位および／または２０位の
炭素に置換基を有する化合物、９位および／または１１
位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキン（
低級）アルキル基を有する化合物等である。

この発明において３位、１７位および／または１９位の
炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜
４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基が
あげられる。１６位の炭素原子に結合する置換基として
は、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、
水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリ
フルオロメチルフェノキシ等のアリールオキン基があげ
られる。２０位の炭素原子に結合する置換基としては、
Ｃ１−４アルキルのような飽和または不飽和の低級アル
キル基、Ｃｌ−４アルコキシのような低級アルコキシ基
、Ｃ３−４アルコキシ−Ｃ１，，４アルキルのような低
級アルコキシアルキルを含む。６位の炭素原子の置換基
としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９
位および／または１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低
級アルキルまたは低級（ヒドロキン）アルキル置換基を
有する場合のこれらの基の立体配置はα、βまたはそれ
らの混合物であってもかまわない。

さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化
合物のω鎖末端にアルコキノ居、フェノキン基、フェニ
ル基等の置換基を有するしのであってらよい。

特に好ましい化合物は、１６位の炭素に例えばメチル基
、エチル基などの低級アルキル基を有する化合物、塩素
、ふっ素などのハロゲン原子を有する化合物、１９位の
炭素に例えばメチル基、エチル基なとの低級アルキル基
を有する化合物、６位の炭素にオキソ基を有する化合物
、２０位の炭素に例えばメチル基、エチル基などの低級
アルキル基を有する化合物であり、また、１６位の炭素
以後のアルキル鎖の代わりにハロゲン原子またはハロゲ
ン化アルキル基等の置換基を有することもあるフェニル
基あるいはフェノキン基り月６位の炭素原子に結合し１
こ化合物である。

この発明に使用される好ましい化合物は式１式中、Ｘお
よびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、
ヒドロキン（低級）アルキル、またはオキソ（但し、Ｘ
およびＹの基の内生なくとも１つは水素以外の基であり
、５員環は少なくとも１つの２重結合を有していてもよ
い）、 Ｚは水素またはハロゲン、 Ａは−ＣＨ２０Ｈ、ＣＯＣＨ２０Ｈ、Ｃ００Ｈまたはそ
の官能性誘導体、 Ｂは−ＣＨ７−ＣＨ，−−ＣＨ＝ＣＨ Ｃ＝Ｃ Ｒ３は非置換またはハロゲン、オキソもしくはアリール
で置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪
族炭化水素残基、Ｒ７は非置換またはハロゲン、ヒドロ
キノ、オキソ、低級アルコキン、低級アルカノイルオキ
ン、ソクロ（低級）アルキル、アリールまたはアリール
オキノで置換された、飽和または不飽和、低〜中吸脂肪
族炭化水素残基である］ を有する。

上式中、Ｒ１およびＲ２における「不飽和］の語は、主
鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１
つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を
孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の
命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い
方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２
つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。

好ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重結
合または３重結合である。

「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の
直鎖または分枝鎖［ただし、側鎖は炭素数１〜３のもの
が好ましい］を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ
３の場合炭素数２〜８の炭化水素てあり、Ｒ７の場合炭
素数２〜ｌＯの炭化水素である。

「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素
を包含する。

「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１
〜６を有する基を包含するものである。

［低級アルキルｊの語は、炭素原子数１〜６の直鎖また
は分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキノルを含む。

「低級アルコキン」の語は、低級アルキルが上述と同意
義である低級アルキル−Ｏを意味する。

「ヒドロキン（低級）アルキル」の語は、少なくとも１
つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを
意味し、例えばヒドロキンメチル、ｌヒドロキンエチル
、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロ
キシエチルである。

「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯＯ−（こ
こて、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化され
て生じるアンル、例えばアセチル）で示される基を意味
する。

「ノクロ（低級）アルキル」の語は、上記のような低級
アルキル基か閉環して生ずる基を意味する。

「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭素
環または複素環基（好ましくは単環性の基）を包含し、
例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエニルを含
む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アル
キル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は
前記の意味）が含まれる。

「アリールオキン」の語は、式Ａｒｃ−（ここで、Ａｒ
は上記のようなアリール基）で示される基を意味する。

Ａで示されるカルホキノル基の「官能性誘導体」の語は
、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エステルお
よびアミド類を含む。

適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非
毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩
（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩
（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩
、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミン塩、ノクロヘキノルアミン塩、ヘン
ノルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エ
タノールアミン塩、ンエタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタ
ン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩
、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩
（例えばアルギニン塩、リジン塩等）テトラアルキルア
ンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば
対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩
交換によって製造し得る。

エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、
ペンチルエステル、ｌ−ンクロプロピルエチルエステル
等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル
、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒ
ドロキシエヂルエステルのようなヒドロキシ（低級）ア
ルキルエステル、メトキソメチルエステル、１−メトキ
ンエヂルエステル等の低級アルコキン（低級）アルキル
エステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニル
エステル、トンルエステル、ｔ〜ブチルフェニルエステ
ル、サリチルエステル、３．４−ジメトキンフェニルエ
ステル、ヘンズアミドフェニルエステル等の所望により
置換されたアリールエステル、ヘンシルエステル、トリ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（
低級）アルキルエステルがあげられる。

アミドとしては、メチルアミド、エチルアミド、ツメチ
ルアミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニ
リド、トルイシド等のアリールアミド、メチルスルホニ
ルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニル
アミＦ等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド
等があげられる。

好ましＬ”Ａ基の例は、−ＣＯＯＨｌ−ｃｏｏｃＨ３、
ＣＯＯＣＨ２ＣＨｓ、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ０
ＮＨ９Ｏ，ＣＨ３である。

上記式（１）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、
天然のＰＣ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい
。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する化合
物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含す
る。

この発明の典型的な化合物類の例は、 １５−ケトーＰＧ類、１３．１４〜ジヒドロ−１５−ケ
トーＰＧ類およびそれらの６−オキソ誘導体、△２−誘
導体、３Ｒ，Ｓ−メチル誘導体、１６Ｒ，Ｓ−メチル誘
導体、１６．１６−ジメチル誘導体、１６Ｒ，Ｓ−フル
オロ誘導体、１６．１６−ジフルオロ誘導体、１７Ｓ−
メチル誘導体、２０メチル誘導体、２０−エチル誘導体
、１９−デスメチル誘導体および１６−ゾスブチルー１
６−フルオロ誘導体である。

この発明で用いる化合物において、１３．１４位が飽和
している場合に１１位のヒドロキソと１５位のケト間の
へミアセクール形成により、ケトヘミアセクール平衡を
生ずる場合がある。このような互変異性体が存在する場
合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基
の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧
倒的に存在することもあるが、この発明においてはこれ
ら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無
にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化
合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであっ
てヘミアセタール型の化合物を排除しようとするもので
はない。

この発明においては、個々の互変異性体、その混合物ま
たは光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体
異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能で
ある。

この発明に使用する化合物のあるものは、特開昭６４−
５２７５３号、特開平１−１０４０４０号、特開平１−
１５１５１９号等に記載の方法によって製造し得る。別
法として、これらの化合物は、ここで記述したのと同様
の方法または既知方法によって製造し得る。

上記１５−ケトーＰＧ化合物は、肝細胞および胆道系の
障害を予防または治療する作用を有するので、肝・胆道
系疾患処置剤として有用である。

このような活性は、標準的方法例えば四塩化炭素障害モ
デル、エタノール障害モデル等を用いて測定することが
できる。

この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬剤とし
て使用することができ、通常、全身的あるいは局所的に
経口、静脈注射（点滴を含む）、皮下注射、直腸内投与
などの方法で使用される。投与量は動物またはひと等の
ような対象の種類、年令、体重、処置されるべき症状、
所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化する
が、通常１日２から４分割用量または持続形態で投与す
る場合０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇの投与量で通常十
分な効果かえられる。

この発明による経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、火剤、散剤、顆粒
剤等が含まれる。このような固体組成物においては１つ
またはそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性
な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ぶどう糖、ヒ
ドロキンプロピルセルロース、微品性セルロース、てん
ぷん、ポリヒニルビロリトン、メタケイ酸アルミン酸マ
グネンウムと混合される。組成物は常法に従って、不活
性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシ
ウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルノウムのよ
うな崩壊剤、α、βまたはγシクロデキストリン、ツメ
チル−α−、ジメチルβ−、トリメチル−β−またはヒ
ドロキンプロピル−β−シクロデキストリン等のエーテ
ル化シクロデキストリン、グリコシルー、マルトシル−
シクロデキストリン等の分枝シクロデキストリン、ホル
ミル化ノクロデキストリン、硫黄含有シクロデキストリ
ン、ミソプロドール、りん脂質のような安定剤を含んで
いてもよい。上記シクロデキストリン類を用いた場合は
シクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定性が
増大する場合がある。また、りん脂質を用いたリポソー
ム化することにより安定性が増大する場合がある。錠剤
または火剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキノプ
ロピルセルロース、ヒトロキノプロピルメヂルセルロー
スフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィル
ムで被覆してもよいし、また、２以上の層で被覆しても
よい。更にゼラチンのような崩壊され得る物質のカプセ
ル剤としてもよい。

速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい。

基剤としてはグリセリン、乳糖等を用いればよい。

経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸
濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等か例示される。−船
釣に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノ
ール等を含んでいてもよい。

この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、１つまたは
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。

この発明による非経口投与のための注射剤としては無菌
の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。

水性の液剤、＠副剤用媒体としては、例えば注射用蒸留
水、生理食塩水およびリンケル液が含まれる。

非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリ
ソルベート等がある。このような組成物は、さらに防腐
剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでい
てもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを
通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌に
よって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を
製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解
して使用することもできる。

別の形態は坐薬または腟坐薬である。これらの坐薬はカ
カオ脂等の体温で軟化する基剤に有効成分を混合して作
ることかでき、適当な軟化温度を有する非イオン界面活
性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。

この発明はまた、処置すべき対象にこの発明の処置剤を
投与することからなる、叶・胆道系疾弘の処置法を提供
するものである。

［実施例］ 以下、この発明を合成例、製剤例および試験例によりさ
らに詳細に説明するが、これらはこの発明を限定するも
のではない。

合成例１ １６．１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ１５−
ケト−ＰＧＥｌ）チルエステル（１２）の合成法 １−１）　　（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ヒトロ
キンメチルー７−テトラヒトロビラニルオキノー２オキ
サヒシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン（２）の
合成 市販の（−）コーリーラクトン（ＩＸＴＨＰ保護体Ｘ３
７．９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液にフッ化テトラブ
チルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１，０Ｍ
、３００　ｍｆ２）を加え、室温で３時間撹拌した。

反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマト
グラフィーに供したところ、表題化合物（２）か得られ
た。

収量：２１．７０ｇ（８２，８％） １−２）（Ｉｓ、５Ｒ，６Ｒ９７Ｒ）−６−（（Ｅ）４
．４−ノフルオロー５−オキソー２−オクテニル）−７
−チトラヒトロビラニルオキシー２−オキサヒンクロ［
３，３，Ｏ］オクタン−３−オン（４）の合成 アルゴン雰囲気下、−７８℃で、塩化オキザリルの塩化
メヂレン溶液（２０Ｍ、４５．５ｍ（りを塩化メチレン
に溶解し、ジメチルスルホキシド（１２、９ｍ１２）を
滴下し、１０分撹拌した。これに（ｌＳ、５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−６−ヒトロキシメチルー７−テトラヒドロピラ
ニルオキシー２−オキサピンクＯ［３，３，０１オクタ
ン−３−オン（２８１１，６５ｇ）の塩化メチレン溶液
を滴下し、３０分撹拌し、トリエチルアミン（５６ｍＣ
）を滴下しさらに１時間撹拌した。反応液を常法に従っ
て処理し、粗生成物としてアルデヒド体（３）を得た。

アルゴン雰囲気下、タリウムエトキンド（３，２６ｍＱ
）の塩化メチレン溶液に３．３−ジフルオロ２−オキソ
ヘプチルホスホン酸ジメチル（１１，９ｇ）を加え、１
時間撹拌した。Ｏ′Ｃに冷却し、上で調製したアルデヒ
ド（３）の塩化メヂレン溶液を加え、室温で１４時間撹
拌した。反応液に酢酸、セライト、飽和ヨウ化カリウム
水を加え、濾過した。

濾液を常法により処理し、得られた粗生成物をカラムク
ロマトグラフィーに供したところ表題化合物（４）が得
られた。

収量ニア　、７８７ｇ（４４，３％） １−３）（Ｉｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（４，４ジ
フルオロ−５−オキソオクチル）−７−テトラヒドロビ
ラニルオキシ−２−オキサビンクロ［３３０］オクタン
−３−オン（５）の合成（Ｉ　Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）
−６〜（（Ｅ）−４，４ジフルオロ−５−オキソ−２−
オクテニル）−７テトラヒドロビラニルオキシー２−オ
キサヒソクロ［３，３，Ｏコオクタン−３−オン（４８
５，５７ｇ）の酢酸エチル溶液に、５％パラジウム−炭
素（触媒上）を加え、水素雰囲気下、室温で７時間撹拌
し１こ。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、粗生成
物として表題化合物（５）を得た。

収量５．４８ｇ（９７，８％） １−４）（ｌｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（４，４ノ
フルオロー５（Ｒ５）−ヒドロキンオクチル）７−テト
ラヒドロビラニルオキノー２−オキサビシクロ［３，３
，０］オクタン−３−オン（６）の合成（ｌ　Ｓ、５Ｒ
，６Ｒ７Ｒ）−６−（４，４−ジフルオロ−５−オキソ
オクチル）−７−テトラヒドロビラニルオキシ−２−オ
キザヒシクロ［３，３，０（オクタン−３−オン（５Ｘ
５．４８ｇ）のメタノール溶液に、０°Ｃで水素化ホウ
素ナトリウム（０８００ｇ）を加え、１０分撹拌した。

反応物を常法により処理し、得られた粗生成物をカラム
クロマトグラフィーに供しｆ二ところ表題化合物（６）
が得られた。

収量５．４６ｇ（９９，５％） ］−５）　　１６．１６−ノフルオロー１３．１４ノヒ
トロー！■−テトラヒトロビラニルオキノＰＣ；Ｐ２α
メチルエステル（９）の合成アルゴン雰囲気下、（Ｉ　
Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）６−（４，４−ノヒドロ−５（
Ｒ８）−ヒドロキンオクチル）−７−チトラヒトロビラ
ニルオキンー２−オキサビシクロ［３，３，０］オクタ
ン〜３−オン（６８２，５７９ｇ）のトルエン溶液を一
７８°Ｃに冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド
のトルエン溶液（１５Ｍ、９　、６　ｍ１２）を滴下し
、３０分撹拌した。反応液にメタノ−少、飽和ロツンエ
ル塩水溶液を加え、常法により処理した。粗生成物とし
て、ラクトール体（７）を得た。

アルゴン雰囲気下、臭化４−カルホキンブチルトリフェ
ニルホスフィン（１１，７２ｇ）のテトラヒドロフラン
懸濁液に、カリウムｔ−ブトキットのテトラヒドロアラ
ン溶液（１，０Ｍ、５２．８４ｍＱ）を滴下し、２０分
撹拌した。この液を０°Ｃに冷却し、上で調製したラク
トール体（７）のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温
で１５時間撹拌した。

反応液を常法により処理し、粗生成物としてカルホン酸
体（８）を得た。

アルゴン雰囲気下、カルボン酸体（８）のアセトニトリ
ル溶液に、１，８−ノアザピンクロ［５，４０］ウンデ
セ−７−エン（Ｄ　Ｂ　ＵＯ３、０ｍｃ）およびヨウ化
メチル（１，７ｍＱ）を加え、６０℃で３時間撹拌した
。常法の処理により得られた粗生成物をカラムクロマト
クラフィーに供したところ、表題化合物（９）が得られ
た。

収電２．７３７ｇ（８４，５％） １−６）　　１６．１６−ジフルオロ−１３，１４ジヒ
ドロ−１５−ケト−１１−テトラヒドロビラニルオキン
ーＰ　Ｇ　Ｅ　２メチルエステル（ｌＯ）の合成 アルゴン雰囲気下、無水クロム酸（１６，１８ｇ）、ヒ
リジン（２６，２ｍのから常法により調製したコリンズ
試薬の塩化メチレン溶液に、−２０℃で、１６．１６−
ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ１【−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−ＰＧＦ２αメチルエステル（９）（２
，６４６ｇ）の塩化メチレン溶液を加え、２時間撹拌し
た。−５℃に昇温してさらに９時間撹拌した。反応液に
、エーテル、硫酸水素ナトリウムを加え、濾過した。濾
液をｄ圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供した
ところ、表題化合物（１０）が得られた。

収量：１．８９０ｇ（６４，４％） １−７）　　１６．１６−ジフルオロ−１３，１４ノヒ
ドロー１５−ケトーＰＧＥ、メチルエステル（ｌｌ）の
合成 １６．１６−ジフルオロ−１３１４−ジヒドロ１５−ケ
ト−１１−テトラヒドロビラニルオキンーＰＧＥ、メチ
ルエステル（ｌ　ＯＸ２．８０９ｇ）を酢酸、水、テト
ラヒドロフランの３・ｌ　ｌ混合溶媒に溶解し、６０℃
で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラムクロ
マトグラフィーに供したところ、表題化合物（１１）が
得られた。

収量・１．７５５ｇ（７５，５％） １−８）　　１６．１６−ジフルオロ−１３，１４ジヒ
ドロ−１５−ケトーＰＧＥ、メチルエステル（１２）の
合成 １６．１６−ノフルオロー１３．１４−ジヒドロ１５〜
ケト−ＰＧＥ、メチルエステル（ＩＩ）（１７５５ｇ）
の酢酸エチル溶液に５％パラジウム−炭素（触媒量）を
加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応液を
濾過し、濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィ
ーに供したところ、表題化合物（１２）が得られた。

収量＋１．６５５ｇ（９３，８％） ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ０．８７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、１．１５−２．０５（２３Ｈ，ｍ）、２１１〜
２．３０（３Ｈ１ｍ）、２．５０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７
．５および１７Ｈｚ）、３．１０〜３．２０（ＩＨ，ｂ
ｒ）、３７１　（３Ｈ、ｓ）、４．０５〜４．２０（Ｉ
Ｈ，ｍ）。

Ｍａｓｓ（Ｄ　１−Ｅ　１　）ｍ／　ｚ４０４　（Ｍ”
　）、３５５（Ｍ＝−Ｈ７Ｏ−ＣＨ３０）、２９７（Ｍ
“Ｃ３Ｈ８Ｆ、）。

経路を下記反応式に示す。

０）１ ｉ１ Ｏ （重量部） １０ ２ 製剤例１（注射用粉末） （重量部） １３．１４−ジヒドロ−１５−ケト １６．１６−ジフルオロＰ　Ｇ　Ｅ　２マンニトール 滅菌水 上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、 から凍結乾燥して注射用粉末を得た。

製剤例２（注射用溶液） ４ ろ過して １３．１４−ジヒドロ−１５−ケト １６．１６−ジフルオロＰＧＥ、　　　　　　０　２非
イオン性界面活性剤　　　　　　　　　　２注射用滅菌
水　　　　　　　　　　　　　９８上記成分を混合して
から凍結乾燥して注射可能な溶液を得た。

製剤例３ メタノール（］００ｍ１に１３．１４−ジヒドロ１５−
ケト−１６，１６−ジフルオロ−２０−メチル−ＰＧＥ
、（５０ｍｇ）を溶解し、さらに生成溶液をマンニトー
ル（１８，５ｇ）と混合した。混合物をふるい（孔径：
３０ｍｍ）に掛け、３０’Ｃで９０分間乾燥させてから
再度ふるいに掛けた。生成粉末を微粒子シリカゲル（ア
エロジル、２００ｇ）と混合し、混合物を３番ゼラチン
硬カプセル（＋００）に充填した。カプセルは、ｌカプ
セル当たり０．５ｍｇの１３．１４−ジヒドロ−１５−
ケト１６．１６−ジフルオロ−２０−メチル−Ｐ　Ｇ　
Ｅ　２を含有する腸溶性カプセルである。

製剤例４（経口投与用粉末） （重量部） １３１４−ジヒドロ−６，１５ ノケトー１６１６−ジフルオロ ＰＧＥ、メチルエステル　　　　　　　　　５軽呈無水
けい酸　　　　　　　　　　　　　５アビセル　　　　
　　　　　　　　　　　　２０ラクトース　　　　　　
　　　　　　　　　７０上記成分を混合して、経口投与
用粉末を得た。

製剤例５（ゼラチン軟カプセル） （重量部） １３．１４−ジヒドロ−６１５ ジケト−１９−メチル−ＰＧＥ。

メチルエステル　　　　　　　　　　　　　１パナセー
ト（ＰａｎａｓａＬｅ）　　　　　　　　　８９９上記
酸分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した。

製剤例６（腸溶性カプセル） メタノール（ｌｏｆｆｉＱ）に１６−ジスブチル−１３
゜１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−ｍ−トリフルオ
ロメチルフェノキノーＰＧＦ、αメチルエステル（５０
＋＋＋９）を溶解し、さらに生成溶液をマンニトール（
＋８．５９）と混合した。混合物をふるい（孔径：３０
ｍｍ）に掛け、３０℃で９０分間乾燥さＵ゛てから再度
ふるいに掛けた。生成粉末を微粒子シリカゲル（アエロ
ジル、２００ｇ）と混合し、混合物を３番ゼラチン硬カ
プセル（１００）に充填した。

カプセルは、１カプセル当たり０，５ｉ９の１３１４−
ジヒドロ−１５−ケト−１６−ゾスブチル１Ｇ−ｍ−）
リフルオロメチルフェノキン−ＰＧ　Ｆ　２αメチルエ
ステルを含有する腸溶性カプセルである。

上記製剤例において、活性成分は、この発明で使用する
範囲の任意の他の化合物に置き換え得る。

試験例１ （方法） Ｃｒｊ：ウィスタ−（Ｗｉｓｔａｒ）雄性ラット（体重
２００−２２０ｇ、７週齢）を１６時間絶食して用いた
。四塩化炭素（ＣＣ１４）　３　ｍｌ／　ｋｇを経口投
与し急性肝障害を生じさせた。２４時間後にエーテル麻
酔下で採血し、血清を自動分析装置（ＡＵ５５０、オリ
ンパス化学工業株式会社）で測定し、血液生化学的検査
を行なった。また肝臓を摘出し重量を測定した。さらに
、肝臓について、その外見により下記のスコアーに基づ
いて採点した。

スコアー　〇、著変認めず。

１：同一形状で肝臓表面が赤褐色 化する。

２：肥大、辺縁の鈍化が認められ淡赤 色で表面構造が明瞭である。

３、さらに肥大および褐色が進む。

被検物質は０５％エタノール生理食塩水に溶解しＣＣ１
，経口投与の２４時間前、３０分前、６時間後に背部へ
皮下投与した。この発明の被検薬としでは、１３．１４
−ジヒドロ−１５−ケト１６、＋　６−ジフルオロ−Ｐ
ＧＥ２を用いた。

投与区分は次の通りとした。

群　　　薬剤　　　　投与量　　ＣＣ１，動物散策１群
　生理食塩水　　５ｍＱ／に９　　０　　　　’５第３
群　本発明化合物　０．０１ｍｇ／ｋｇ　　ノ・　　　
５第４群　　　〃０Ａｙｎ９／ｋｇ　　／／　　　５第
５群　　　／／　　　　１．Ｏｍ＠／ｋｙ　　”　　　
５（結果） 血液生化学的検査の検査は第１表の通りである。

なお、表中、ＧＰＴはグルタミン酸ピルビン酸トランス
アミナーゼ、ＧＯＴはグルタミン酸オキザロ酢酸トラン
スアミナーゼ、ＬＤＨは乳酸脱水素酵素、γ−ＧＴＰは
ガンマ・グルタミルトランスペプチダーゼを示す。また
、数値は平均±ＳＤである。

また、第２表に肝臓重量、杆体重比および肉眼的解剖所
見（スコアー）を示す。

第１表 ＧＰＴ ＧＯＴ ｉ１３ ＬＤＨ γ−ＧＴＰ ±６ ±２５ ±３９ ±３１４ ±０．２ ２９＋８　　　１６５９０　　　１１１．０　　　８６
９０６　　　４．３±１４１６　±２２２７　　±３６
４　　　　：２３１５８　　　±１１１７３６　８９０
０　　８２０　　５５１５２＊３．８＊＊ ±４３０　　±２４３８　　±１０８　　　±１１７４
０　　　±２６１６７０　８４８３　　６１３　　３９
３５８＊＊３．３＊＊ ±１０２６　　±４１１９　　　±１５２　　　±１８
７０９　　　±０．６肝臓重量（９） １１．２３ １＋、２５ Ｉ　　５１ ＋０．５６ 第２表 杆体重比（％）スコアー ４．７８ ５．７９ ８７ ５．６４ ２、５ （有意差検定はダネット法、 ＊はｐ＜　０．０５、＊＊はｐ＜０ 第５群は、肉眼的解剖所見（スコアー）において第２群
に比して肝臓の壊死変性を抑制した。また、第４群も有
意ではないものの抑制傾向がみられた。

四塩化炭素投与による計重量の増加に対して第４．５群
は有意ではないものの抑制傾向を示した。

杆体重比の増加に対して第５群は有意な抑制作用を示し
た。

血液生化学検査では、ＧＰＴ、ＧＯＴ、ＬＤＨ。

γ−ＧＴＰ、ＮＨ３値の四塩化炭素投与による増加を第
５群は有意に抑制し、ＧＯＴ、ＬＤＨ値については第３
−５群とも抑制作用を示した。

以上の結果から、本発明化合物は実験的急性肝障害に対
する改善作用があることがわかった。

試験例２ （方法） 試験例１と同様に行なった。但し、この発明の被検薬と
しては、１３．１４−ジヒドロ−１５ケト−１６Ｒ，Ｓ
−フルオロ−ＰＧＥ２を用いた。

投与区分は試験例１と同様とした。

（結果） 血液生化学検査および肉眼的解剖所見（スコアー）の結
果は第３表の通りである。

第３表 ＧＰＴ　　　ＧＯＴ　　　ＮＨ３ＬＤ）Ｉ　　　γ−Ｇ
ＴＰ　　スコアー±５　　　±２３　　　±５５　　　
±２９９　　　±０．１７２　　２７２０　１３５９８
　　１０４０　　６１５６０　　　２．９８±１９２０
　　±２５５８　　±３２４　　±２２７４２　　　±
１，２８６ ３　　３４０３　１６３７３　　１０４５　　７６３１
０　　　２．１０ｉ２３９３　　±３７７６　　±５２
４　　＋２９４４０　　　±１１７４　２２００　　１
５４４５　　　８７０　　７６４３８　　　２．６５±
４６０　　　土１２６８　　　±３２３　　　±１２６
８３　　　　±０６９２．８ ２．０ ５　２００６　１１８６０　７２０　３７２９０　　１
．２４　　１．２＊±１４１５　　　±５１４９　　±
３０３　　±２１９５６　　　±０６３照群に比して、
肝臓の壊死変性を抑制した。

以上の結果から、本発明化合物は実験的急性肝障害に対
する改善作用があることが示唆された。

試験例３ （方法） 試験例１と同様に行なった。但し、この発明の被検薬と
しては、１３．１４−ジヒドロ−６，１５ジケト〜１９
−メチル−ＰＧＥ、エチルエステル・ジメチルシクロデ
キストリン付加物（１３，１４−ジヒドロ−６，１５−
ジケト−１９−メチルＰＧＥ、エチルエステル：ジメチ
ルンク口デキストリン−１：１０）を用いた。

投与区分は次の通りとした。

（有意差検定は試験例１と同様） 各項目とも、第５群では有意でないが抑制傾向かみられ
、第４群ではＧ　Ｐ　Ｔ　、　Ｎ　Ｈ３についても抑制
傾向がみられた。

肉眼的解剖所見（スコアー）では、第５群は、灯群 薬剤 投与量 ＣＣＩ。

第１群　生理食塩水 ５ｍＱ／に９ ロデキストリン 第４群　本発明化合物　２．２ｍ１？／に９第５群　　
　　　　　１１所／に９ 第６群　　　・７５５所／に９　　　”第４表 ＧＰＴ　　　ＧＯＴ　　　　Ｎ）１３ＬＤＨ＝６ ±１４ ±２２３ 動物数 γ−ＧＴＰ ２２９０　　　１３１９４　　　１１３６　　　７７１
５４　　　０．４６±８３１　　±１８５６　　±１４
８　　　　±１９８３９　　　±０．７８２００２　　
　１３０８０　　　７５８　　　　６１５９０　　　１
．２０±１１１９　立３６６６　　±２２６　　　±１
４１３５　　　±１．００２０９０　　　１３０４２　
　　１０１８　　　７０６８４　　　０．７８±７５２
　　±２４７７　　”＝２５７　　　＋８３９１　　　
±１．２２２６５０　　　１４０７８　　　１１６１１
１　　　７２５５６　　　０．５４″：９４０　　±４
０３３　　±３４２　　　±２２５７１　　　±０．５
０（有意差検定は試験例１と同様） 血液生化学的検査では、第６群でＮ　Ｈｓの抑制および
ＣＰ　’Ｉ”の抑制傾向かみられた。

以上の結果から、本発明化合物は実験的肝障害に対する
改善作用が認められた。

試験例４ （方法） 試験例１と同様に行なった。ただし、被験物質として、
以下に示すものを用いた。

投与区分は次の通りとした。

群　　薬剤　　　　投与量　　ＣＣ１，動物散策１群　
生理食塩水　５ｍＱ／に９　　０　　　５第２群　　　
０．５％エタノール　　　５ｒｔｒＱ／に９　　３ｙｔ
ｔＱ／に９　　　　５生理食塩水 第３群　被験物質（第５表に記載）７１５（結果） 血液生化学検査の結果において、第２群の四塩化炭素投
与により増加した各位を１００％とした場合の第３群の
被験物質投与による各位における抑制率を求めた。結果
を第５表に示す。

また、第６−［０表に杆体重比および肉眼的解削所見（
スコアー）を示す。

第５表 ２　　　　１．０　　　３８　　３０　　　４９３　　
　　１．０　　　３４　　３０　　　３９４　　　　３
．０　　　−−　　　−　　　２８５　　　１．０　　
　３４　　２９　　　１３６　　　１０．０　　　３１
　　４０ ７　　　５０．０　　　３７　　２１　　　６６＊８　
　　　１．０　　　４７　　３２ ９　　　０．１　　　−　　　−　　　２９　　２６第
６表（被験物質１） 群　　　杆体重比（％）スコアー 第１Ｑ　　４．８５　　　０ 第２群　　５，５６　　　２．６ 第３群　　５，１２　　　１．８ ８ ０ ４ 群 第１ｎ 第２群 第３群 群 第１群 第２群 第３群 群 第１群 第２群 第３群 群 第１群 第２群 第３群 第７表（被験物質２） 杆体重比（％）スコアー ４９９　　　０ ６．０６　　　３０ ５．１３　　　２８ 第８表（被験物質３） 杆体重比（％）スコアー ４９２　　　０ ５．７３　　　３．０ ４．８８＊　　、１．４＊ 第９表（被験物質７） 杆体重比（％）スコアー ４．８１　　　　０ ６．５２　　　３０ ５．２６＊＊　　　１．６＊＊ 第１０表（被験物質８） 杆体重比（％）スコアー ５０８　　　０ ６．４５　　　３０ ５．０２＊＊　　　２．０ （有意差検定は、試験例１と同様） 被験物質 １・　１３．１４−ンヒトロー１５−ケトー１６１６−
ノフルオローＰＧＥ、メチルエステル２：　　１３．１
４−ノビトロ−１５−ケト−１６゜１６−−ジフルオロ
−２０−メチル−ＰＧＥ２３・　１３．１４−ンヒトロ
ー１５−ケト−ｔ６゜１６−ンフルオローＰＧＥ　メチ
ルエステル４：　　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト
−１６Ｒ。

Ｓ−フルオロ−ＰＧＥ。

５・　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト１６Ｒ
，Ｓ−フルオロ−ＰＧＥ、エチルエステル６・　１３．
１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６゜１６−ジフルオロ
−ＰＧＰ２αメチルエステル７：　　１３，１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−２０〜エチル−ＰＯＰ２αイソプロ
ピルエステル８：　　１３．１４−ノヒトロー１５−ケ
トー１６１６〜ノフルオロ−ＰＧＥ ９：　　１３，１４−ンヒドロ〜１５−ケト−１６゜１
６−ンフルオローｌｌ−デヒドロキシ１１〜メチル−Ｐ
ＧＥ、メチルエステル試験例５ （方法） ウィスター（Ｗｉｓｔｅｒ）雄性ラット（体重２００２
２０ｇ）を１群５頭とし、１６時間絶食した後、四塩化
炭素３ｍＱ／ｋｑを経口投与した。２４時間後に、エー
テル麻酔下で採血し、血清中のアルカリホスファターゼ
（ＡＬＰ）活性を測定した。被験物質は生理食塩水に溶
解し、四塩化炭素投与の２４時間前、３０分前および６
時間後に背部皮下へ投与した。対照群は生理食塩水のみ
の投与とした。

対照群のアルカリホスファターゼ活性の上昇率を１００
％とした場合の被験物質のアルカリホスファターゼ活性
上昇抑制率を求めた。

（結果） 結果を第１１表に示す。

第１１表 被験 投与量 Ａ　Ｌ　Ｐ上昇抑制率 物質　　　Ｃｙ９／ｋｇ）（％） １　　　　　　　　Ｉ　　　　　　　　　７５２　　　
　　　　　ｌ　　　　　　　　　２０３　　　　　　　
　ｌ　　　　　　　　　３４４　　　　　　　５　　　
　　　　　　ｌ　３５　　　　　　１０　　　　　　　
　　２５６　　　　　　　　１　　　　　　　　　８５
＊７　　　　　　５０　　　　　　　　　７５＊８０１
　　　　　　　　１４ （有意差検定は試験例１に同じ） 被験物質・ １：１３　１４−ジヒド０−１５−ケトー１６１６−ノ
フルオローＰＧＥ２ ２：１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６１６−ノ
フルオローＰ　Ｇ　Ｅ　ｔメチルエステル３：１３．１
４−ジヒドロ−１５−ケト−１６１６−ジフルオロ−２
０−メチル−ＰＧＥ。

４・１３　　，１４−ジヒドロ−６１５−ジケト１６Ｒ
，Ｓ−フルオローＰＧＥ２エチルエステル５：ｌ　３，
１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６１６−ノフルオロー
ＰＧＰ、αメチルエステル６・１３．１４−ジヒドロ−
１５−ケト−１６１６−ジフルオロ−Ｐ　Ｇ　Ｅ　＋メ
チルエステル７：１３．１４〜ジヒドロ−１５−ケト−
２０エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル８：　　
１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６゜１６−ジフ
ルオロ−１１−デヒドロキノ１１−メチル−Ｐ　Ｇ　Ｅ
　ｐメチルエステル以上の結果から本発明化合物は肝臓
・胆道系床も時の指標酵素であるアルカリホスファター
ゼ活性の上昇抑制効果を有するので肝・胆道系疾患の処
置剤として有効である。

試験例６ 供試動物としてＣｒｊ：ウィスタ−（Ｗｉｓｔａｒ）系
雄性ラット（７週齢、体重２００−２２０９）５／群を
用いた。

皮下投与のため、試験化合物を５ｍＱ／に９体重光て投
与できるように０．５％エタノール生理食塩水に溶解し
た。

１８時間絶食したラットに、６０％エタノール１２１１
１７！／に９を経口投与した。エタノール投与の３０分
前、２時間後および８時間後に試験化合物溶液を背部よ
り皮下投与し、２４時間後にエーテル麻酔下で肝臓を摘
出し、重量を測定した。

試験化合物としては、１３．１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−１６１６−ジフルオロ−ＰＧＥ、を用いた。

投与区分は次の通りとした。

群　　薬剤　　　　投与量　　６０％エタノール第１群
　生理食塩水　５ｍＱ／に９０ 第３群　試験化合物　１　ｕ　９／　ｋｇ　　　’２ｍ
Ｑ／　ｋｇ第４群　試験化合物　１０μ９／ｋｙ　　　
１２ｘＱ／に９結果を第１２表に示す。

第１２表 群　　　重量（９）　　　　　　　体重比（％）第１群
　も、７９±０．２６　３．１６±０．９４第２群　７
２４±０．４０　３．９２±０２８第３群　７．０６±
０．２１　３．８８±０．０７（有意差検定は試験例に
同じ） 第２群においてみられる肝臓重量の増大に対して第３群
においては有意ではないが抑制傾向がみられ、第４群に
おいては有意な抑制傾向がみられる。

以上の結果から、本発明化合物はエタノール誘発実験的
急性肝障害に対する改善作用があることが示された。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成
   分とする、肝・胆道系疾患処置剤。
2. （２）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１６
   −モノまたはジハロ−１５−ケト−プロスタグランジン
   化合物である、請求項１記載の剤。
3. （３）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３
   ，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロ−１５−ケ
   ト−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の
   剤。
4. （４）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３
   ，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジフルオロ−１５
   −ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項１記
   載の剤。
5. （５）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、６，
   １５−ジケト−プロスタグランジン化合物である、請求
   項１記載の剤。
6. （６）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３
   ，１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−プロスタグラン
   ジン化合物である、請求項１記載の剤。
7. （７）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１５
   −ケト−１９−アルキル−プロスタグランジン化合物で
   ある、請求項１記載の剤。
8. （８）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３
   ，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１９−アルキル−プロ
   スタグランジン化合物である、請求項１記載の剤。