JPH0419231B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−位にアミノ置換基を有するテトラ
ヒドロピリダジノ〔１，６−ａ〕ベンズイミダゾ
ール類に関するものである。より詳しくは本発明
は次の一般式を有する化合物に関する。

式中−NRR′は（低級アルキル）アミノ、１−
ピロリジニル、１−ピペリジニル、メチル−１−
ピペリジニル、４−メチルヘキサヒドロ−１，４
−ジアゼピン−１−イル、及び４−モリホリニル
である。本発明は更に前記アミノ化合物の製薬上
受け入れられる酸付加塩を包含している。

上に述べた低級アルキル基は１〜６個の炭素原
子を含有し、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、及びヘキシルなどの基によつて
例示される。

本発明の目的には前記の化合物の製薬上受け入
れられる酸との酸付加塩も上記アミンと同等であ
る。その様な塩の例は無機酸との塩例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、燐酸、及び類似の酸類との
塩、有機カルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コ
ハク酸、フマール酸、りんご酸、酒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマ
レイン酸、及びジヒドロキシマレイン酸、安息香
酸、フエニル酢酸、４−アミノ安息香酸、４−ヒ
ドロキシ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サ
リチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フエノキ
シ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、マンデル
酸及び類似の酸との塩、有機スルホン酸例えばメ
タンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸との
塩である。

上に記した置換テトラヒドロピリダジノ〔１，
６−ａ〕ベンズイミダゾール化合物は気管支拡張
剤であつて、従つて気管支喘息などの気管支の症
害の治療に有用である。本発明は更に気管支拡張
を行う方法（気管支拡張剤）にも関するものであ
る。

本発明の方法を実施するにあたつて、本発明の
１又はそれ以上置換されたテトラヒドロピリダジ
ノ〔１，６−ａ〕ベンズイミダゾールの有効気管
支拡張量を、内部に必要とする哺乳類に、化合物
を哺乳類の気管支及び気管組織と接触させるに有
効な経路から投与する。投与は非経口経路、例え
ば静脈内、腹腔内、又は筋肉内注射、又は胃腸管
に経口又は経直腸投与による導入、これは例えば
血液流を経てその様な接触をもたらすためであ
る、か又は気管内投与、スプレー形での溶液の吸
入により実施出来る。

化合物の有効気管支拡張量、即ち気管支痙縮を
阻止し、又は軽減するのに十分な量は、処理すべ
き動物の大きさ、型、及び年令、特定化合物、又
は使用される製薬上受け入れられる塩、投与の経
路及び頻度、どんな痙縮にせよそのひどさ、及び
関与した原因となる試薬、及び投与時期などの
種々の要因に依存する。個々の場合に、投与さる
べき投与量は慣用の範囲割出し技術、例えば異な
る投与率に於ける生じた気管支拡張活性を観察す
ることによつて確かめることが出来る。より詳し
くは、化合物は動物体重キログラム当たり、約１
〜約100ミリグラムの範囲の置換テトラヒドロピ
リダジノ〔１，６−ａ〕ベンズイミダゾール化合
物の投与率範囲で、そしてその他の範囲としては
キログラム当たり約１〜約10又は１〜３ミリグラ
ムで投与される。個々の投与物を都合よい投与計
画と一致して気管支痙縮からの望ましい保護を与
える最少の量で投与するのが一般に望ましい。錠
剤カプセル剤、ロゼンジ、エルキシル、シロツ
プ、その他の経口投与に適合出来る投与単位が一
般に好ましく、活性化合物は慣用の時間放出カプ
セル又は錠剤処方でありうるが、迅速な作用が望
まれるときには注射可能な組成物又はシロツプ、
及び吸入用のエロゾルが好ましい。

本発明の方法を実施するにあたつて活性化合物
を、製薬担体と約５ないし約90重量パーセントの
置換テトラヒドロピリダジノ〔１，６−ａ〕ベン
ズイミダゾール化合物又はその製薬上受け入れら
れる塩を含む組成物に入れるのが好ましい。

「製薬上受け入れられる担体」とは製薬上活性
の化合物を動物に内部投与するのに処方するのに
有用な、そして使用状態で実質的に無毒かつ非感
作性の既知の製薬賦形剤をさす。組成物は錠剤、
カプセル、ロゼンジ、トローチ、座薬、エルキシ
ル、シロツプ、エマルジヨン、分散剤、水和及び
起泡粉末、無菌注射組成物及びスプレー溶液の調
製に知られた技術によつて調製出来、望まれる個
個の組成物の種類の調製に有用であることが知ら
れている適当な賦形薬を含有しうる。適する製薬
担体及び処方技術は標準のテキスト例えばレミン
トン ズ フアーマスーテイカル サイエンス、
マツク パブリツシング カンパニー、イースト
ン、ペンシルバニアなどに見出される。

気管支拡張活性を評価する場合に於て、試験化
合物はモルモツトに腹腔内注射又は経口より投与
し、モルモツトを30分〜４時間後の範囲の期間ヒ
スタミンエロゾルに暴露させることによつて挑戦
させる。未処理動物はヒスタミンエロゾルに暴露
させたとき倒れた。これらの操作で動物を観察し
て倒れた時間を記録した。観察された倒れた時間
を水だけの処理の対照動物と統計的に比較した
が、対照群は普通長期の累積的対照である。上記
手順で試験したとき、本発明の化合物は気管支拡
張効果を生じることがわかつた。

本発明の化合物は２−ハロ−６，７，８，９−
テトラヒドロピリダジノ〔１，６−ａ〕ベンズイ
ミダゾールを適当なアミンと反応させることによ
つて都合よく調製出来る。２−ハロ置換基は臭素
であることも出来るが塩素であることが好まし
い。この２−ハロ化合物を過剰のアミンと不活性
溶媒中で反応させる。より詳しくは反応を沸点で
還流下に約60゜〜110℃で過剰の塩基又は不活性有
機溶媒、例えばメタノール、エタノール又は２−
プロパノールを媒体として使用して実施する。生
成物を減圧濃縮など慣用手順で回収する。

上の手順での必要な出発物質は３−アミノ−６
−クロロピリダジンを２−クロロシクロヘキサノ
ンとエタノール等の溶媒中で反応させることによ
つて得られる。所望のハロ−三環式化合物がこの
反応から直接得られる。

次の実施例は本発明を例示するために与えら
れ、これらはいかようにも制限するものと解釈さ
れるべきではない。

参考例 75mlのエタノール中の5.0ｇの３−アミノ−６
−クロロピリダジンの溶液に10.1ｇの２−クロロ
シクロヘキサノンを加えた。生じる溶液を撹拌
し、還流で48時間加熱し、次に過剰のエタノール
を減圧で蒸発させた。これによつて褐色の油状残
溜物が得られこれはトルエンとすり砕くと固化し
た。固体をろ過して除くが、これは再度油状にな
り、吸湿性のようである。このようにして得た生
成物は２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリダジノ〔１，６−ａ〕ベンズイミダゾール
であつた。

実施例 １ 5.0ｇの２−クロロ−６，７，８，９−テトラ
ヒドロピリダジノ〔１，６−ａ〕ベンズイミダゾ
ール及び30mlのピロリジンから混合物を調製し、
これを撹拌し還流で18時間加熱した。反応混合物
を次に200mlの氷水中に注いだ。固体が生成し、
これをろ過して除き、エタノールと水とから再結
晶化して、２−（１−ピロリジニル）−６，７，
８，９−テトラヒドロピリダジノ〔１，６−ａ〕
ベンズイミダゾール、融点約161℃を得た。この
化合物は次の構造を有していた。

実施例 ２ 5.0ｇの２−クロロ−６，７，８，９−テトラ
ヒドロピリダジノ〔１，６−ａ〕ベンズイミダゾ
ールを30mlのモルホリンに加えることによつて混
合物を調製し、これを還流で24時間撹拌加熱し
た。これを200mlの氷水中に注いだ。褐色の固体
が生成し、これをろ過して分離し、２−（４−モ
ルホリニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピ
リダジノ〔１，６−ａ〕ベンズイミダゾール、融
点187.5〜188.5℃を得た。

実施例 ３ 5.0ｇの２−クロロ−６，７，８，９−テトラ
ヒドロピリダジノ〔１，６−ａ〕ベンズイミダゾ
ールの30mlのピペリジン中の溶液を撹拌して還流
で72時間加熱した。反応混合物を200mlの氷水中
に注ぎ、次に形成固体をろ過して除き空気乾燥し
た。これをエタノールと水との混合物から再結晶
化して２−（１−ピペリジニル）−６，７，８，９
−テトラヒドロピリダジノ〔１，６−ａ〕−ベン
ズイミダゾール、融点184−185℃を得た。

実施例 ４ 5.0ｇの２−クロロ−６，７，８，９−テトラ
ヒドロピリダジノ−〔１，６−ａ〕ベンズイミダ
ゾール及び30mlの１−メチルホモピペラジンから
混合物を調製し、これを撹拌して還流で18時間加
熱した。反応混合物を次に冷却し、過剰のアミン
を蒸留で除き、褐色の固体残留物を残した。この
固体を塩化メチレンと水酸化ナトリウムの１％水
溶液の間に分配した。塩化メチレン層を分離し、
溶媒を減圧で蒸発させ、残留固体を残した。この
固体をエタノールと水との混合物から再結晶化し
て２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）−
６，７，８，９−テトラヒドロピリダジノ〔１，
６−ａ〕ベンズイミダゾール即ち、２−（４−メ
チルヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリダジノ
〔１，６−ａ〕ベンズイミダゾール、融点106〜
107℃を得た。

実施例 ５ 30mlの４−メチルピペリジン中の5.0ｇの２−
クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリダジ
ノ〔１，６−ａ〕ベンズイミダゾールの混合物を
撹拌して還流で24時間加熱した。反応混合物を次
に200mlの氷水中に注ぎ、褐色の固体が生成し、
これをろ過して除いた。固体を次にエタノールと
水の混合物から再結晶して２−（４−メチル−１
−ピペリジニル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリダジノ〔１，６−ａ〕ベンズイミダゾー
ル、融点139−141℃を得た。この化合物は次の構
造式を有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物及びこの化合物の製薬上受け入れられる
   酸付加塩（式中−NRR′は１−ピロリジニル、１
   −ピペリジニル、メチル−１−ピペリジニル、４
   −メチルヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−１
   −イル、及び４−モルホリニルである）。 ２ ２−（１−ピロリジニル）−６，７，８，９−
   テトラヒドロピリダジノ−〔１，６−ａ〕ベンズ
   イミダゾールである特許請求の範囲第１項による
   化合物。 ３ ２−（４−メチル−１−ピペリジニル）−６，
   ７，８，９−テトラヒドロピリダジノ〔１，６−
   ａ〕ベンズイミダゾールである第１項の化合物。 ４ ２−（４−モルホリニル）−６，７，８，９−
   テトラヒドロピリダジノ〔１，６−ａ〕ベンズイ
   ミダゾールである第１項の化合物。 ５ ２−ハロ−６，７，８，９−テトラヒドロピ
   リダジノ〔１，６−ａ〕ベンズイミダゾールを式
   HNRR′のアミンと反応させることからなる式 の化合物、及びこの化合物の製薬上受け入れられ
   る酸付加塩の製法（上式中−NRR′は１−ピロリ
   ジニル、１−ピペリジニル、メチル−１−ピペリ
   ジニル、４−メチルヘキサヒドロ−１，４−ジア
   ゼピン−１−イル、及び４−モルホリニルであ
   る）。