JPH0419232B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６−位にアミノ置換基を有するテトラ
ヒドロテトラゾロ〔５，１−ａ〕フタラジン類に
関するものである。より詳しくは本発明は次の一
般式を有する化合物に関する。

式中−NRR′は（低級アルキル）アミノ、（低級
アルキル）₂アミノ、１−ピロリジニル、４−メチ
ル−１−ピペラジニル、４−メチルヘキサヒドロ
−１，４−ジアゼピン−１−イルである。本発明
は更に前記アミノ化合物の製薬上受け入れられる
酸付加塩を包含している。

上に述べた低級アルキル基は１〜６個の炭素原
子を含有し、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、及びヘキシルなどの基によつて
例示される。

本発明の目的には前記の化合物の製薬上受け入
れられる酸との酸付加塩も上記アミンと同等であ
る。その様な塩の例は無機酸との塩例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、燐酸、及び類似の酸類との
塩、有機カルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コ
ハク酸、フマール酸、りんご酸、酒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマ
レイン酸、及びジヒドロキシマレイン酸、安息香
酸、フエニル酢酸、４−アミノ安息香酸、４−ヒ
ドロキシ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サ
リチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フエノキ
シ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、マンデル
酸及び類似と酸との塩、有機スルホン酸例えばメ
タンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸との
塩である。

本発明に包含される化合物の例は次のものであ
る。

６−エチルアミノ−７，８，９，10−テトラヒ
ドロテトラゾロ〔５，１−ａ〕フタラジン、 ６−ジエチルアミノ−７，８，９，10−テトラ
ヒドロテトラゾロ〔５，１−ａ〕フタラジン、 上に記した置換テトラヒドロテトラゾロ〔５，
１−ａ〕フタラジン化合物は気管支拡張剤であつ
て、従つて気管支喘息などの気管支の症害の治療
に有用である。本発明は更に気管支拡張を行う方
法（気管支拡張剤）にも関するものである。

本発明の方法を実施するにあたつて、本発明の
１又はそれ以上置換されたテトラヒドロテトラゾ
ロ〔５，１−ａ〕フタラジンの有効気管支拡張量
を、内部的に必要とする哺乳類に、化合物を哺乳
類の気管支及び気管組織と接触させるに有効な経
路から投与する。投与非経口経路、例えば静脈
内、腹腔内、又は筋肉内注射、又は胃腸管に経口
又は経直腸投与による導入、これは例えば血液流
を経てその様な接触をもたらすためである、か又
は気管内投与、スプレー形での溶液の吸入により
実施出来る。

化合物の有効気管支拡張量、即ち気管支痙縮を
阻止し、又は軽減するのに十分な量は、処理すべ
き動物の大きさ、型、及び年令、特定化合物、又
は使用される製薬上受け入れられる塩、投与の経
路及び頻度、どんな痙縮にせよそのひどさ、及び
関与した原因となる試薬、及び投与時期などの
種々の要因に依存する。個々の場合に、投与さる
べき投与量は慣用の範囲割出し技術、例えば異な
る投与率に於ける生じた気管支拡張活性を観察す
ることによつて確かめることが出来る。より詳し
くは、化合物は動物体重キログラム当たり、約１
〜約100ミリグラムの範囲の置換テトラヒドロテ
トラゾロ〔５，１−ａ〕フタラジン化合物の投与
率範囲で、そしてその他の範囲としてはキログラ
ム当たり約１〜約10又は１〜３ミリグラムで投与
される。個々の投与物を都合よい投与計画と一致
して気管支痙縮からの望ましい保護を与える最少
の量で投与するのが一般に望ましい。錠剤、カプ
セル剤、ロゼンジ、エルキシル、シロツプ、その
他の経口投与に適合出来る投与単位が一般に好ま
しく、活性化合物は慣用の時間放出カプセル又は
錠剤処方でありうるが、迅速な作用が望まれると
きには注射可能な組成物又はシロツプ、及び吸入
用のエロゾルが好ましい。

本発明の方法を実施するにあたつて活性化合物
を、製薬担体と約５ないし約90重量パーセントの
置換テトラヒドロテトラゾロ〔５，１−ａ〕フタ
ラジン化合物又はその製薬上受け入れられる塩を
含む組成物に入れるのが好ましい。

「製薬上受け入れられる担体」とは製薬上活性
の化合物を動物に内部投与するのに処方するのに
有用な、そして使用状態で実質的に無毒かつ非感
作性の既知の製薬賦形剤をさす。組成物は錠剤、
カプセル、ロゼンジ、トローチ、座薬、エルキシ
ル、シロツプ、エマルジヨン、分散剤、水和及び
起泡粉末、無菌注射組成物及びスプレー溶液の調
製に知られた技術によつて調製出来、望まれる個
個の組成物の種類の調製に有用であることが知ら
れている適当な賦形薬を含有しうる。適する製薬
担体及び処方技術は標準のテキスト例えばレミン
トン ズ フアーマスーテイカル サイエンス、
マツク パブリツシング カンパニー、イースト
ン、ペンシルバニアなどに見出される。

気管支拡張活性を評価する場合に於て、試験化
合物はモルモツトに腹腔内注射又は経口より投与
し、モルモツトを30分〜４時間後の範囲の期間ヒ
スタミンエロゾルに暴露させることによつて挑戦
させる。未処理動物はヒスタミンエロゾルに暴露
させたとき倒れた。これらの操作で動物を観察し
て倒れた時間を記録した。観察された倒れた時間
を水だけの処理の対照動物と統計的に比較した
が、対照群は普通長期の累積的対照である。上記
手順で試験したとき、本発明の化合物は気管支拡
張効果を生じることがわかつた。

本発明の化合物は６−ハロ−７，８，９，10−
テトラヒドロテトラゾロ〔５，１−ａ〕フタラジ
ンを適当なアミンと反応させることによつて都合
よく調製出来る。６−ハロ置換基は臭素であるこ
とも出来るが塩素であることが好ましい。この６
−ハロ化合物を過剰のアミンと不活性溶媒中で反
応させる。より詳しくは反応を沸点で還流下に約
60゜〜110℃で過剰の塩基又は不活性有機溶媒、例
えばメタノール、エタノール又は２−プロパノー
ルを媒体として使用して実施する。生成物を減圧
濃縮など慣用手順で回収する。

上の手順での出発物質は適当な１−ハロ−４−
ヒドラジノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタ
ラジンを亜硝酸と、適当な反応条件下で反応させ
ることによつて得ることが出来る。

次の実施例は本発明を例示するために与えら
れ、これらはいかようにも制限するものと解釈さ
れるべきではない。

参考例 9.9ｇの１−クロロ−４−ヒドラジノ−５，６，
７，８−テトラヒドロフタラジンの35mlの12％酢
酸水溶液中の懸濁液に3.5ｇの亜硫酸ナトリウム
の30mlの水中の溶液を加えた。混合物を室温（22
〜25℃）に約20分間保つた。存在する固体を次に
ろ過で分離し、空気乾燥し、再結晶にして６−ク
ロロ−７，８，９，10−テトラヒドロテトラゾロ
〔５，１−ａ〕−フタラジン、融点約109−110℃を
得た。

実施例 １ 6.0ｇの６−クロロ−７，８，９，10−テトラ
ヒドロテトラゾロ〔５，１−ａ〕フタラジン及び
125mlの40％水性メチルアミンの15mlのメタノー
ル中の混合物を還流下で３時間加熱した。反応混
合物を次に冷却し、存在する結晶固体をろ過で除
いた。これをジメチルスルホキサイド及び水の混
合物から再結晶して６−メチルアミノ−７，８，
９，10−テトラヒドロテトラゾロ〔５，１−ａ〕
フタラジン、融点約318℃を得た。

実施例 ２ ６ｇの６−クロロ−７，８，９，10−テトラヒ
ドロテトラゾロ〔５，１−ａ〕フタラジン、150
mlのメタノール、及び125mlの40％水性ジメチル
アミンから混合物をつくつた。この混合物を還流
で３時間加熱し、次に冷却した。形成する沈殿を
ろ去し、塩化メチレンと水の間に分配した。有機
層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し
て残留物固体を残した。これをエタノールで再結
晶して６−ジメチルアミノ−７，８，９，10−テ
トラヒドロテトラゾロ〔５，１−ａ〕フタラジ
ン、融点約239〜240℃を得た。

実施例 ３ ６ｇの６−クロロ−７，８，９，10−テトラヒ
ドロテトラゾロ〔５，１−ａ〕フタラジン、150
mlのメタノール、及び過剰のピロリジン混合物を
沸とう水蒸気浴上で10分加熱して冷却した。形成
する固体をろ過で分離し、水洗してジメチルスル
ホキシドと水の混合物から再結晶して、６−（１
−ピロリジニル）−７，８，９，10−テトラヒド
ロテトラゾロ〔５，１−ａ〕フタラジン、融点
272−273℃を得た。

実施例 ４ 実施例１又は２の一般手順を、６−クロロ−
７，８，９，10−テトラヒドロテトラゾロ〔５，
１−ａ〕フタラジン及び４−メチルピペラジン又
は４−メチルヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン
を使用して繰返した。両方の場合とも得られた生
成物は次に酢酸エチルに溶かし、ジエチルエーテ
ル中の塩化水素の溶液と混合した。塩酸塩が沈殿
しこれをろ過して分離した。こうして得特定の化
合物は以下のものである。

６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７，
８，９，10−テトラヒドロテトラゾロ〔５，１−
ａ〕フタラジン、ベンゼンとヘキサンの混合物か
ら再結晶後融点約192−193℃。

６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７，
８，９，10−テトラヒドロテトラゾロ〔５，１−
ａ〕フタラジン塩酸塩、エタノールとエーテルの
混合物から再結晶後融点約265−266℃。

６−（４−メチルヘキサヒドロ−１，４−ジア
ゼピン−１−イル）−７，８，９，10−テトラヒ
ドロテトラゾロ〔５，１−ａ〕フタラジン、エタ
ノールから再結晶後融点約160−161℃。

６−（４−メチルヘキサヒドロ−１，４−ジア
ゼピン−１−イル）−７，８，９，10−テトラヒ
ドロテトラゾロ〔５，１−ａ〕フタラジン塩酸
塩、エタノールから再結晶後融点約255−256℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ の化合物及びこの化合物の製薬上受け入れられる
   酸付加塩（式中−NRR′は（低級アルキル）アミ
   ノ、ジ（低級アルキル）−アミノ、１−ピロリジ
   ニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−メチ
   ルヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル
   である）。 ２ ６−（１−ピロリジニル）−７，８，９，10−
   テトラヒドロテトラゾロ〔５，１−ａ〕フタラジ
   ンである特許請求の範囲第１項による化合物。 ３ ６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７，
   ８，９，10−テトラヒドロテトラゾロ〔５，１−
   ａ〕フタラジンである第１項の化合物。 ４ ６−（４−メチルヘキサヒドロ−１，４−ジ
   アゼピン−１−イル）−７，８，９，10−テトラ
   ヒドロテトラゾロ〔５，１−ａ〕フタラジンであ
   る第１項の化合物。 ５ ６−ハロ−７，８，９，10−テトラヒドロテ
   トラゾロ〔５，１−ａ〕フタラジンを式
   HNRR′のアミンと反応させることからなる式 の化合物及びこの化合物の製薬上受け入れられる
   酸付加塩の製法（上式中−NRR′は（低級アルキ
   ル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、１−ピ
   ロリジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４
   −メチルヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−１
   −イルである）。