JPH0419239B2

JPH0419239B2 -

Info

Publication number: JPH0419239B2
Application number: JP18177683A
Authority: JP
Inventors: Yuujin Satsukusu Kurifuoodo
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1982-09-30
Filing date: 1983-09-28
Publication date: 1992-03-30
Also published as: JPS5982400A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は非環式アミンを用いるエポキシステロ
イドの製法に関する。発明の背景 Δ⁹⁽¹¹⁾−ステロイドを対応するブロモヒドリン
（9α−ブロモ−11β−ヒドロキシステロイド）、さ
らに、対応する9β，11β−エポキシステロイド、
ついで最後にフツ化水素と反応させて所望の9α
−フルオロ−11β−ヒドロキシステロイドに変換
させることはよく知られている。メタノール中、
メトキシド、ｔ−ブトキシドまたは水酸化ナトリ
ウムのような強塩基（米国特許第2838493号およ
び第3725392号）、アセトン中酢酸カリウム〔米国
特許第3980778号およびJ.Am.Chem.Soc.，
Vol.77，p4438（1955）〕、特定の溶媒中のフツ化
カリウム（米国特許第3255185号）およびDBUの
ような環式アミジン塩基（米国特許第4207235号）
を含み、種々の試薬が該エポキシ化反応に用いら
れてきた。該9α−ブロモ−11β−ヒドロキシブロモヒドリ
ンの対応する9β，11β−エポキシドへの閉環は脱
ハロゲン化水素反応である。エイチ・エデイガー
ら〔H.Oediger，et al，Synthesis 591（1972）〕
は、種々の有機塩基による塩化水素の脱離につい
て比較している。その592頁の第１表は、環式お
よび非環式アミンならびに非環式アミジンが脱ハ
ロゲン化水素反応においてDBNと同等には作用
しないことを示している。そのため、非環式アミ
ジンは、DBNまたはDBUと同等には、9α−ブロ
モ−11β−ヒドロキシブロモヒドリンを対応する
9β，11β−エポキシドに変換しないと考えられて
いる。デイ・エイチ・アール・バートン〔D.H.R.
Barton，J.C.S.Chem.Comm.1136，（1981）〕は強
有機塩基である多くのグアニジンの製法について
報告している。しかし、バートンはこれらの塩基
がブロモヒドリンの対応するエポキシドへの変換
のような脱ハロゲン化水素反応において有用であ
ることを報告していない。本発明は、9α−置換−11β−ヒドロキシステロ
イド（）（後記チヤート参照、以下同じ）の対
応する9β，11β−エポキシド（）への変換に、
驚くべきことに、また、予期せぬことに、効率よ
く効果を及ぼす非環式のグアニジンおよびアミジ
ンを包含するものである。該グアニジン（）お
よびアミジン（）はDBUおよびDBNのような
多の公知の脱ハロゲン化水素試薬よりも安く、製
造も容易であり、かつ、大部分の他の塩基のよう
に21−アシルオキシ基を開裂しない。本発明の概要本発明は、式（）の9α−置換−11β−ヒドロ
キシステロイドを式（）のグアニジンおよび式
（）のアミジンからなる群より選ばれる非環式
アミンと接触させ、エポキシド（）を単離する
ことからなる式（）のエポキシドの製法を提供
するものである。本発明の詳細な説明該9α−置換−11β−ヒドロキシステロイド
（）出発物質は当該分野においてよく知られて
いるか、当該分野に公知の化合物から公知の方法
で容易に製造することができる。 9α−置換−11β−ヒドロキシステロイド（）
をエポキシド（）へ変換させる本発明方法は、
広範なステロイドＡ−環に対して実施することが
できる。Δ⁴−３−ケト(A)、Δ^1，4−３−ケト(B)お
よび3β−ヒドロキシ−Δ⁵(C)のステロイドＡ環が
好ましい（チヤートＢ参照）。Ｃ−６位上のフツ素原子またはメチル基は、本
発明の方法において何ら妨げになるものではな
い。脱離基R₉は、塩素、臭素またはヨウ素、あ
るいはトシレート、メシレートまたはトリフラー
トエステルとしてのヒドロキシである。好ましく
は、R₉は臭素である。R₁₆は水素、ヒドロキシ、
炭素数２〜６のアシルオキシまたはメチルであ
る。R₁₆がヒドロキシル基で、Ｃ−17位にヒドロ
キシが存在するとき、これらのヒドロキシはアセ
トニドの形態で存在し得る。R₁₇は水素または−
COR₁₇αで、R₁₇αは炭素数１〜６のアルキルまた
はフエニル基である。R₁₇が水素およびR₁₆がヒ
ドロキシの場合、該ヒドロキシはアセトニドの形
態で存在し得る。R₂₁は炭素数１〜６のアルキ
ル、フエニルあるいは、ｐ−ニトロまたはｍ−メ
トキシ基で置換されたフエニルである。本発明方
法は、Δ⁴−３−ケトステロイドおよびΔ^1，4−３
−ケトステロイドに等しく適用できる。好ましい
ステロイドＤ環をチヤートＣに式(D)として示す。非環式アミジン（）は当該分野において公知
であるか、当該分野に公知の方法によつて公知の
化合物から容易に製造することができる。〔J.
Am.Chem.Soc.Vol.102，p7125（1980）およびM.
Bredereck et al，Chem.Ber.，96，1350（1963）
参照〕Raは炭素数１〜７のアルキルである。好
ましくは、Raはｔ−ブチルである。また、R′₃お
よびR′₄は、同一または異なつて、炭素数１〜７
のアルキルである。R′₃およびR′₄はいずれもメチ
ルであるのが好ましい。式（）のグアニジンは当該分野によく知られ
ているか、当該分野によく知られている方法によ
つて公知の化合物から容易に製造することができ
る（前記バートンら参照）。Rgは水素である。
R₁、R₂、R₃およびR₄は、同一または異なつて、
水素または炭素数１〜７のアルキルである。好ま
しくは、R₁、R₂、R₃およびR₄は全てメチルまた
は水素である。後記の第１表および第２表には本発明の方法で
用いるグアニジン（）およびアミジン（）を
示してあり、そのうちのいくつかは、特に好まし
いものである。第１表および第２表中の評価の符
号については、−よりも＋が優れ、＋よりも＋＋が
優れ、＋＋よりも＋＋＋が優れ、＋＋＋よりも＋＋
＋＋が優れていることを意味する。従つて、第１
表の最初の２つのグアニジン（）が最も優れて
いる。 9α−置換−11β−ヒドロキシステロイド（）
を塩化メチレン、アセトン、酢酸エチル、
DMSO、DMF、THF、ジオキサン、アセトニト
リル、トルエンおよびクロロホルムからなる群よ
り選ばれる中性極性有機溶媒中で非環式グアニジ
ン（）または非環式アミジン（）のいずれか
と接触させる。好ましい中性極性有機溶媒は
DMFである。ステロイド１当量に対して１〜２当量のグアニ
ジン（）またはアミジン（）を使用する。好
しくは、ステロイド１当量に対して約1.1当量の
グアニジン（）またはアミジン（）を用い
る。該反応は、必要ではないが、窒素雰囲気下で行
なうのが好ましい。該反応は、使用するグアニジン（）またはア
ミジン（）の性質に応じて０〜100℃の温度範
囲内で行なう。非環式アミンがグアニジン（）
であるとき、該反応は、一般に、０〜40℃の温度
範囲内、好ましくは、25〜35℃で行なう。非環式
アミンがアミジン（）であるとき、該反応は、
一般に、70〜100℃の温度範囲内、好ましくは、
80〜90℃で行なう。該反応は密封容器内で加熱し
て行なうことができ、これにより反応時間を短縮
させる。一般に、該反応は、用いる有機溶媒の還
流温度にて行なわれる。反応をTLCによつてモニターする。一般的に、
グアニジン（）では約１時間、また、アミジン
（）では約４〜５時間で反応が完了することを
示す。 TLCが反応の完了を示したら、反応混合液を、
塩酸、酢酸、硫酸、リン酸のような酸またはｐ−
TSAを含有する水で希釈する。所望のエポキシ
ド（）を、当該分野によく知られた方法によつ
て反応溶媒より抽出するか、または水析出および
過によつて単離する。エポキシド（）は、当該分野でよく知られて
いるように、該エポキシドをフツ化水素と反応さ
せ、対応する9α−フルオロ−11β−ヒドロキシス
テロイドへ変換するのに有用である。フリードら
〔Fried，et al.，J.Am.Chem.Soc.，Vol.76、
p1455（1954）〕；ヒルシユマンら〔Hirschmann
et al.，J.Am.Chem.Soc.，4957（1956）〕；米国特
許第2894007号、第3049556号、第3086032号、第
3007923号、第3211758号および3980778号参照。かくして、本発明方法によれば、DBUおよび
DBNよりも安価で容易に製造される塩基を利用
して、9α−置換−11β−ヒドロキシ21−エステル
を対応する9β，11β−エポキシド21−エステル
（）へ、該21エステル基を開裂させずに変換す
ることができる。定義つぎに、本明細書で用いる略号、記号の定義を
示す。 THFとはテトラヒドロフランのことである。 DMSOとはジメチルスルホキシドのことであ
る。 DMFとは、ジメチルホルムアミドのことであ
る。ｐ−TSAとはｐ−トルエンスルホン酸の一水
塩のことである。混合溶媒を用いる場合、その溶媒の比率は容
量／容量（Ｖ／Ｖ）である。 DBUとは１，８−ジアザビンクロ〔５，４，
０〕ウンデセン−７のことである。 DBNとは１，５−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕ノネン−５のことである。炭素数を示したアルキル、アシル等には異性体
も包含する。 Raは炭素数１〜７のアルキルである。 Rgは水素である。 R₁、R₂、R₃およびR₄は水素または炭素数１〜
７のアルキルである。 R′₃およびR′₄は炭素数１〜７のアルキルであ
る。 R₆は水素、フツ素、またはメチルである。 R₉は塩素、臭素、ヨウ素またはトシレート、
メシレート、またはトリフレートエステルとして
のヒドロキシである。 R₁₆は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ（該ア
シル基の炭素数は２〜６）またはメチル基で、た
だし、R₁₆がヒドロキシおよびR₁₇が水素のとき
はＣ−16位およびＣ−17位におけるヒドロキシは
アセトニドの形態で存在してもよい。 R₁₇は水素または−COR₁₇〓で、ただしR₁₇が水
素およびR₁₆がヒドロキシのときはＣ−16位およ
びＣ−17位におけるヒドロキシはアセトニドの形
態で存在してもよい。 R₁₇〓は炭素数１〜６のアルキルまたはフエニル
である。 R₂₁は炭素数１〜６のアルキル、フエニルある
いはｐ−ニトロまたはｍ−メトキシ基で置換され
たフエニルである。「〜」は結合した原子または基がαまたはβ配
位にあることを示す。〓は一重または二重結合である。実施例つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。実施例１ 9β，11β−エポキシ−17β，21−ジヒドロキシ
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン21−
酢酸エステル（） DMF12ml中9α−ブロモ−11β，17α，21−トリ
ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−
ジオン21−酢酸エステル2.406ｇ〔（）、
JACS77，4438、（1955）〕を12℃の水浴中、窒素
雰囲気下で撹拌する。テトラメチルグアニジン
0.656mlを該混合液に加え、一夜撹拌する。1N塩
酸1.0mlを含有する水20mlを撹拌しながら加える。
この水／塩酸添加の間、該混合液を氷水浴中で冷
却する。水13mlを該混合液に−10℃にて撹拌しな
がら徐々に加える。混合液を６℃で20分間撹拌
し、固体を取し、水で３回洗滌し、ついで、50
〜60℃にて3.5時間減圧乾燥して標記化合物を得
る。実施例２ 9α，11β−エポキシ−17α，21−ジヒドロキシ
プレグナ−４−エン−３，20−ジオン21−酢酸エ
ステル（） 9β−ブロモ−11β，17α，21−トリヒドロキシ
プレグナ−４−エン−３，20−ジオン21−酢酸エ
ステル2.00ｇ〔（）、JACS77，4438（1955）〕を
DMF5mlに溶解する。テトラメチルグアニジン
0.475ｇを加え、該混合液を20〜25℃で撹拌する。
TLCが反応の完了を示したとき、10％塩酸を含
有する水を加え、該混合液を撹拌し、固体を取
し、洗浄し、ついで減圧乾燥して標記化合物を得
る。実施例３ 9α，11β−エポキシ−17α，21−ジヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン−安息香酸エステル（） 9β−ブロモ−11β，17α，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン21−安息香酸エステル2.0ｇ〔（）、
米国特許第3164618号、実施例30〕を塩化メチレ
ン10ml中でスラリー化する。ｔ−ブチルジメチル
アミジン0.86ｇを加え、該混合液を加熱還流す
る。６時間後、TLCは反応が90％完了したこと
を示す。該有機溶媒を酢酸エチルで置き換え、該
混合液を過し、固体を減圧下で乾燥させて標記
化合物を得る。実施例４ 9α，11β−エポキシ−17α，21−ジヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン21−酢酸エステル（） 9β−ブロモ−11β，17α，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン21−酢酸エステル1.00ｇ〔（）、米国
特許第3164618号、実施例40(C)〕を塩化メチレン
５ml中でスラリー化する。ｔ−ブチルジメチルア
ミジン0.43mlを加え、該混合液を一夜撹拌する。
該塩化メチレンを酢酸エチルで置き換え、該混合
液を過し、ついで固体を減圧下で乾燥して標記
化合物を得る。実施例５ DBUおよびテトラメチルグアニジンを用いる
エポキシ化反応の比較Ａ DBU 9α−ブロモ−11β，17α，21−トリヒドロキシ
プレグナ−４−エン−３，20−ジオン21−酢酸エ
ステル（）4.0ｇおよびDMF20mlを５℃で混合
する。DBU1.49ml（9.94ｍ mole）を加える。
15分後、10％塩酸水溶液を含む水50mlを加え、該
混合液を撹拌し、過し、固体を水洗し、ついで
乾燥して9β，11β−エポキシ−17α，21−ジヒド
ロキシ−プレグナ−４−エン−３，20−酢酸エス
テル（）を収率93.2％で得る。Ｂテトラメチルグアニジン 9α−ブロモ−11β，17α，21−トリヒドロキシ
プレグナ−４−エン−３，20−ジオン21−酢酸エ
ステル（）4.0ｇおよびDMF20mlを５℃で混合
する。テトラメチルグアニジン1.24ml（9.94ｍ
mole）を加える。15分後、10％塩酸水溶液を含
む水50mlを加える。該混合液を撹拌し、過す
る。固体を水洗し、乾燥して9β，11β−エポキシ
−17α，21−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−
３，20−ジオン21−酢酸エステル（）を収率
9.23％で得る。実施例６ 6α−フルオロ−9β，11β−エポキシ−16α，
17α，21−トリヒドロキシブレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオン16，17−アセトニド−21−
酢酸エステル（） 9β−ブロモ−6α−フルオロ−11β，16α，21−
テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン16，17−アセトニド−21−酢酸エ
ステル〔（）、J.Am.Chem.Soc.，Vol.77，4438
（1957）〕2.64ｇをDMF15ml中に20〜25℃で加え
る。テトラメチルグアニジン（）0.62ｇを加
え、該混合液を15分間撹拌する。水30mlおよび少
量の10％塩酸を加える。該混合液を冷却し、過
する。固体を冷水で洗滌し、オーブン中で一夜乾
燥して、標記化合物を得る。実施例７ 9β，11β−エポキシ−16α，17α，21−トリヒド
ロキシプレグナ−４−エン−３，20−ジオン16，
21−二酢酸エステル（） 9β−ブロモ−11β，16α，17α，21−テトラヒド
ロキシプレグナ−４−エン−３，20−ジオン16，
21−二酢酸エステル〔（）、J.Am.Chem.Soc.，
Vol.81，1689）〕を出発物質とする以外は実施例
１の一般的方法に従い、標記化合物を得る。実施例８ 9β，11β−エポキシ−16α，17α，21−トリヒド
ロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオ
ン16，21−二酢酸エステル（） 9β−ブロム−11β，16α，17α，21−テトラヒド
ロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオ
ン16，21−二酢酸エステル〔（）、J.Am.Chem.
Soc.，Vol.81，1689（1959）〕を出発物質とする以
外は実施例１の一般的方法に従い、標記化合物を
得る。実施例９ 9β，11β−エポキシ−17α，21−ジヒドロキシ
プレグナ−４−エン−３，20−ジオン21−酢酸エ
ステル（）テトラメチルグアニジンの代りにグアニジンを
使用する以外は実施例5Bの一般的方法に従い、
評価化合物を得る。実施例 10〜20 つぎのＡ欄に挙げる9α−置換−11β−ヒドロキ
システロイド（）を出発物質とする以外は実施
例１の方法に従い、Ｂ欄い挙げるエポキシド
（）を得る。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１ (a) 式：で示される9α−置換11β−ヒドロキシステロイ
ドを、式：またはで示される化合物からなる群から選ばれる非環
式アミンと接触させ、 (b) 式：で示されるエポキシドを単離することを特徴と
する式（）で示されるエポキシドの製法。［前記式（）〜（）中、 Raは炭素数１〜７のアルキル、 Rgは水素、 R₁、R₂、R₃およびR₄は、同一または異なつ
て、水素または炭素数１〜７のアルキル、 R′₃およびR′₄は、同一または異なつて、炭素数
１〜７のアルキル、 R₆は水素、フツ素、またはメチル、 R₉は塩素、臭素、ヨウ素またはトシレート、
メシレート、またはトリフレートエステルとして
のヒドロキシ、「〜」は結合した原子または基がαまたはβ配
位にあることを示す］