JPH0518838B2

JPH0518838B2 -

Info

Publication number: JPH0518838B2
Application number: JP2076552A
Authority: JP
Inventors: Hooru Shepaado Kenesu
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1980-07-21
Filing date: 1990-03-26
Publication date: 1993-03-15
Also published as: IT1211076B; US4340538A; FR2487360B1; NL8103267A; DE3126942A1; JPH0250919B2; DE3126942C2; GB2080307A; FR2487360A1; IT8122819A0; JPS5753500A; JPH02275896A; CH651306A5; GB2080307B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、６−フルオロ−Δ^1,5−３−ケトステ
ロイドおよびその製造方法に関する。本発明の６
−フルオロ−Δ^1,5−３−ケトステロイドは6α−フ
ルオロ−Δ^1,4−３−ケトステロイド製造用の中間
体として有用である。ジフロラソン二酢酸塩、フルオコルトロン、フ
ルオシノロン、アセトニド、フロオシノニド、パ
ラメサゾン、フルプレドニソロンなどの6α−フ
ルオロ−Δ^1,4−３−ケトステロイド類は、主とし
て局所的な抗炎症剤として薬理学的価値がある。現在の技術では6α−フルオロ−Δ^1,4−３−ケト
ステロイド類を生成する為にはΔ¹−脱水素化す
る前にステロイドの6β−フルオロ基をエピマー
化することが必要とされている。例えば、米国特
許第3980778号、第3014938号、第3126375号およ
びJ.Am.Chem.Soc.82，4001（1960）参照。 Δ^1,4−３−ケトステロイドの6β−位置にフツ素
原子をエピマー化出来ることが最も望ましいこと
である。しかし、本発明以前にはこの過程を完成
する為の方法が知られていなかつた。この過程を完成しようと試みたが成功しなかつ
たと報告した人は他に何人かあつた。例えば、
D.H.R.Barton等はNouveau Journal De
Chimie Ｉ，315（1977）にΔ^1,4−３−ケト−ステ
ロイドの6β−位置にフツ素原子をエピマー化し
ようと試みたが成功しなかつたと報告した。
Bartonは6β−フルオロΔ^1,4−３−ケトステロイ
ドのエピマー化を試みるのにトリフエニルメチル
リチウムを使つた。そしてエピマー化を達成する
代りにそのフツ素原子を除去してしまつた。本発
明はこの問題を解決するものである。 H.J.RingoldとS.K.MalhotraはTetrahedron
Letters 669（1972）の中でΔ⁴−３−ケトステロイ
ドの脱共役結合（deconjugation）を報告した。
しかしその著者等はΔ^1,4−３−ケトステロイドを
脱共役結合化する事は出来なかつたと報告した
（672頁参照）。 E.L.Shapiro等はSteroids 3183（1964）の中で
Δ^1,5−３−ケトステロイドを得る為のΔ^1,4−３−
ケトステロイドの脱共役結合化を報告した。しか
しその反応体はＣ−６位にフツ素原子を含んでい
なかつた。前記Bartonは6β−フルオロΔ^1,4−３
−ケトステロイドを脱共役結合化するための試み
を報告した。そして彼は脱共役結合化を達成する
代りに脱離が生じたことを報告した。本発明の中
間体を用いる方法はこの問題を解決し、6β−フ
ルオロ−Δ^1,4−３−ケトステロイドの脱共役結合
化を可能にした。米国特許第4188322号のクレームは最初にアセ
チル化又はエーテル化によつて対応する３−エノ
ール誘導体を作り、次に適当なハロゲン化剤と反
応させて9β，11β−エポキシΔ^1,4−３−ケトステ
ロイドの6α−位置にフツ素原子を挿入する方法
である。英国特許第2018258号は米国特許第4188322号の
方法と事実上同じ方法を開示している。米国特許第4188322号と英国特許第2018258号の
二法と本発明との違いは前二者の方法はステロイ
ドにフツ素原子を導入するのにα−配位で直接
C₆−位置に導入するのに対して、本発明の方法
では反対の配位すなわちβ配位でC₆−位置にフ
ツ素原子を導入し続いてα−位置にエピマー化す
るものである。本発明の中間体を用いる方法のも
う１つの利点はC₃−ケト基をエノールエーテル
又はエステルとして保護する必要がないことであ
る。ポーランド特許第85557号明細書に公表されて
いる方法は酸である異性化剤を使つて6β−フル
オロΔ^1,4−３−ケト−11−オキシ化ステロイドを
それに対応する6α−フルオロΔ^1,4−３−ケト−
１，１−オキシ化ステロイドに異性化する方法で
ある。本発明の中間体を用いる方法では酸剤では
なく塩基剤を使つて6β−Δ^1,4−３−ケトステロイ
ド（）を対応する6α−フルオロΔ^1,4−３−ケト
ステロイドに転換できる。更に本発明の中間体を
用いる方法は11−オキシ化ステロイドを必要とし
ない。すなわち、6β−フルオロ−Δ^1,4−３−ケトステ
ロイドを脱共役剤と反応させて脱共役し、(2)停止
剤で停止して、本発明の中間体である式の６−
フルオロ−Δ^1,5−３−ケトステロイドを生成し、
(3)この６−フルオロ−Δ^1,5−３−ケトステロイド
を異性化剤と反応させて異性化し、(5)酸で中和す
ることからなる。ここで式中のR₉および〓は下
記のように定義される。本発明はまた、式の６−フルオロ−Δ^1,5−３
−ケトステロイドを生成する過程も提供する。本発明の中間体を用いる方法によるとΔ^1,4−３
−ケトステロイドの6β−位置でフツ素原子のエ
ピマー化を行い6α−フルオロエピマーにするこ
とができる。最も代表的な抗炎症剤はΔ^1,4−３−
ケトステロイド類であり更にいくつかのものは
6α−位にフツ素原子を持つている。本発明以前
は6α−フルオロ−Δ^1,4−３−ケトステロイドの6α
−位置にあるフツ素原子はΔ¹二重結合より先に
ステロイドの中に導入しなければならなかつた。
従つて本発明は6α−フルオロ−Δ^1,4−３−ケトス
テロイド類の合成に非常な柔軟性を与えることに
なる。図式Ａは当業者によく知られている方法によつ
てごく一般的なΔ^1,4−３−ケトステロイドを出発
物質6β−フルオロ−Δ^1,4−３−ケト（）に転換
しうることを示している。Δ^1,4−３−ケトステロ
イドを対応するΔ^1,5−３−ケトステロイド（）
に脱共役結合化し、次にＮ−ハロアミドおよびフ
ツ化水素でハロゲン化して5α−ハロ−6β−フル
オロ−３−ケトステロイド（）を得、これを基
脱離することにより所望の出発物質6β−フルオ
ロ−Δ^1,4−３−ケト（）を生成する。また6β−
フルオロ−Δ^1,4−３−ケトステロイド（）は当
業者にはよく知られている。例えばD.H.R.
Barton，Nouveau Journal De Chimie Ｉ，315
（1977）とR.H.Hesse，Israel Journal
Chemistry 17，60（1978）参照）。本発明の中間体を用いる方法が行われるのは環
ＡおよびＢであるので、6β−フルオロ−Δ^1,4−３
−ケトステロイド（）の図は環ＡとＢを主に示
し、それ以外の部分も含んだ完全なステロイドを
示していない。環Ｃの中のC₉とC₁₁の間にある〓
は環Ｃが次に示すような型の置換基を持つ事がで
きることを意味している。すなわち9β，11β−エ
ポキシ、Δ⁹(11)、11β−ヒトロキシ、11−ケト、
11α−ヒドロキシ、9α−フルオロ−11β−ヒドロ
キシ、および置換基なし（C₉とC₁₁に水素原子が
つく）である。環Ｃの置換は9β，11β−エポキシ
またはΔ⁹(11)が好ましい。更に9β，11β−エポキシ
がより好ましい、同様に6β−フルオロΔ^1,4−３−
ケトステロイド（）の化学構造式は環Ｄ又は
C₁₇−側鎖を明示していない。例えば図式Ｅを見
るとわかるように環Ｄには実施可能な非常に沢山
の異なる型がありC₁₇−側鎖にも実施可能な多く
の変化があるためである。重要な点は図式Ｅに示
されているようにC₁₆、C₁₇、C₂₀および／または
C₂₁に水酸基がある場合、水酸基が保護されるこ
とである。水酸基保護基の使用（形成と離脱）は
この技術に熟練した人々には良く知られている。 6β−フルオロ−Δ^1,4−３−ケトステロイド
（）は二つの異なるが類似した製造方法によつ
て所望の6α−フルオロ−Δ^1,4−３−ケトステロイ
ド（）に転換することができる。一つはエピマ
ー化をし、次にその塩基を酸で中和する２または
３工程で行なうone−pot方法である。もう一つ
は先づ第一段階として6β−フルオロ−Δ^1,4−３−
ケトステロイド（）を脱共役結合化し、次に急
冷して６−フルオロ−Δ^1,5−３−ケトステロイド
（）中間体を単離し、次に異性化することによ
り6α−フルオロ−Δ^1,4−３−ケトステロイド
（）を製造するというtwo−pot方法である。 two−pot製造方法（図式Ａ）では6β−フルオ
ロ−Δ^1,4−３−ケトステロイドを脱共役剤と反応
させて脱共役する。この時使われる脱共役剤は
ORb、アセチリドまたはRαRβNもしくはこ
れらを生成するものからなるグループから選ばれ
た強塩基であり、Rbは炭素原子数１〜４のアル
キルである。RαとRβは同じ時と異なる時があ
り、水素原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、
シクロヘキシル基またはフエニル基である。脱共
役剤はメトキシド、エトキシド、又は三級−ブト
キシドからなるグループから選ばれるのが望まし
い。好ましいジアルキルアミド類はジエチルアミ
ドとジ−イソプロピルアミドである。もし脱共役
剤の範囲をこえる強酸基がメタノール中で使用さ
れた場合、強塩基によつてメタノールからメトキ
シドがその場で発生して作用物質となるので、
ORb等を生成するものも使用される。その場
で脱共役剤を生成することは脱共役剤を6β−フ
ルオロ−Δ^1,4−３−ケトステロイド（）と混合
することと等価である。一般に非プロトン性溶媒
が脱共役に反応に使われる。非プロトン性溶媒が
使われるのは脱共役剤によつて生成し中間生成物
エノレートをプロトン化しないからである。望ま
しい溶媒としては、例えばTHF、DMSO、ジオ
キサン、DMF、テトラメチル−尿素、ジメチル
アセトアミド、三級−ブタノールなどがあげられ
る。三級−ブタノールと三級アミルアルコールは
両方共プロトン性溶媒であるが、エノレートをプ
ロトン化しないので溶媒として適当である。溶媒
が三級−ブタノールの時はステロイドの１当量に
対し役10当量の脱共役剤が使われる。もしもつと
少量が使われるとコストは節約になるが反応時間
はより長くなる。もし10当量より多くの量が使わ
れた場合その反応は更にコスト高になるけれども
反応は更に早く進む。脱共役後その反応は停止剤
と反応させることにより停止させる。この停止剤
は陽子を供給しエノレートをプロトン化する化合
物である。停止剤としては例えば酢酸、塩化アン
モニウム水溶液、硫酸、塩酸、リン酸及び水が含
まれる。停止剤としては酢酸又は塩化アンモニウ
ム水溶液が良い。停止後もし希望であればその６
−フルオロ−Δ^1,5−３−ケト中間体（）を単離
することができる。６−フルオロ−Δ^1,5−３−ケ
ト中間体（）は異性化剤と反応させることによ
り異性化して6α−フルオロ−Δ^1,4−３−ケトステ
ロイド（）を製造するのに有用である。異性化
剤にはORbまたはヒドロキシド、もしくは
ORbまたはヒドロオキシドを生成する手段か
らなる群から選ばれた化合物が含まれる。メタノ
ール中でナトリウムジエチルアミドを使用すると
そこにメトキシドを生成し、それ故メトキシドと
同等になるので、ORbまたはヒドロキシドを
生成する手段を包含される。異性化剤が陽子を除
去し、異性化が行なわれ、そしてステロイドがプ
ロトン性溶媒から陽子を獲得する。したがつて好
ましい異性化剤はメタノール中のメトキシドおよ
びエタノール中のエトキシドである。このtwo−
pot法は20〜25°で行なわれ、実施例１と参考例１
で例示されているようにTLCによつて確認する
ことができる。異性化剤は酸で中和される。この酸は酢酸、塩
酸、硫酸、リン酸および塩化アンモニウムからな
る群から選ばれるのが望ましい。異性化剤を中和
する代りに反応混合物を水で希釈することもで
き、そしてステロイドを当業者によく知られてい
るように例えば濾過または抽出により回収するこ
とができる。 6β−フルオロ−Δ^1,4−３−ケトステロイド
（）はone−pot法により３段階か２段階を経て
希望する6α−フルオロ−Δ^1,4−３−ケトステロイ
ド（）にエピマー化することができる。３段階
の製造方法は6β−フルオロ−Δ^1,4−３−ケトステ
ロイド（）を次の群から選ばれる溶媒の存在下
で脱共役剤と反応させる。溶媒はTHF、
DMSO、DMF、ジエチルアセトアミド、ジオキ
サン、三級−ブタノールおよび三級アミルアルコ
ールからなる群から選ぶ。脱共役剤はORb、
アセチリド、RαRβNまたはORb、アセチリ
ド、RαRβNを生成する手段からなる群から選
ばれる。脱共役剤はメトキシド、エトキシドまた
は三級−ブトキシドであることが好ましい。ステ
ロイド（）と脱共役剤との反応終了後、Rb・
OHで表わされる一級または二級アルコールとス
テロイド反応混合物を混合する。脱共役剤と一級
または二級アルコール（Rb−OH）との反応によ
つて、その場に異性化剤を生成する。その反応が
完結した時、その塩基を次の群から選ばれた酸と
反応して中和する。酸は酢酸、塩酸、硫酸、リン
酸および塩化アンモニウムからなる群から選ぶの
が好ましい。中和する代りに反応混合物を前記し
た如く希釈することもできる。別法としては、one−pot法を二つの段階で行
なうことができる。第一はステロイド（）を一
般または二級アルコール（Rb−OH）の存在下で
脱共役剤と混合し、次に前に説明したように酸で
中和するか水で希釈する。両方のone−pot法とも反応は20〜25°で行なわ
れ、TLCで確認される。図式Ａに示されているtwo−pot法またはone−
pot法のどちらにおいても、6β−フルオロ−Δ^1,4
−３−ケトステロイド（）を所望の6α−異性
体（）に転換する為には環Ｃの置換基は9β，
11−エポキシドかΔ⁹(11)であることが好ましい。
さらに望ましいのはその置換基が9β，11β−エポ
キシである。何故なら未知の予想外の理由によつ
て、その反応がより早く進むからである。例えば
9β，11β−エポキシド（）のメタノール（メト
キシド）中でのエピマー化反応が２〜４時間で完
了するのに対し、もし9β，11β−エポキシドがな
いと同じ反応が約80〜90時間を要する。本発明の中間体を用いる方法は6β−フルオロ
−Δ^1,4−３−ケトステロイド（）から6α−フル
オロ−Δ^1,4−３−ケトステロイド（）を製造す
るのに有用である。ここで使つた6β−フルオロ
−Δ^1,4−ケトステロイド（）は簡単に手に入れ
られるΔ^1,4−３−ステロイド類（）から容易に
得ることができる。 6α−フルオロ−Δ^1,4−３−ケトステロイド
（）の官能基は、局所的抗炎症活性をもつので
有用とされる多くのステロイド類と共通である。
これらの局所性抗炎症ステロイド類には例えばジ
フロラソン二酢酸塩、フルオシノニド、フルオシ
ノロンアセトニド、パラメサゾン、フルプレドニ
ソロン、フルオニルトロンなどが含まれる。これ
らの化合物に11α−ヒドロキシ、16α−ヒドロキ
シ、または9α−フルオロ基のような種々の官能
基を導入すること、アセトニドを生成すること、
9α−フルオロ−11β−ヒドロキシにΔ⁹(11)を転換す
ることは、当業者に公知であるように6α−フル
オロ基を導入する前か後かのいずれかで行なわれ
る。例えば、本発明の中間体を用いる方法は6β−
フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ−16β
−メチルプレグナ−１，４，９(11)−トリエン−３
−オン20，21−アセトニド（′）から出発して
6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ−
16β−メチルプレグナ−１，４，９(11)−トリエン
−３−オン−20，21−アセトニド（′）を製造
する（実施例１〜2a参照）。この6α−フルオロ−
Δ^1,4−３−ケトステロイド（′）は公知の方法
（図式Ｂ）によつて抗炎症剤として市販されてい
るジフルオラソン二酢酸塩に転換される（米国特
許第3980778号）。アセトニドを除去して（米国特
許第3725392号、実施例９〜11）、20，21−ジヒド
ロキシステロイド（′）を形成し；21−ベンゾ
エート（′）を形成し（米国特許第3725392号、
実施例12）；20−ヒドロキシを酸化して20−ケト
ステロイド（′）を米国特許第3725392号、実施
例13の方法によつて生成し；11β−ヒドロキシ−
9α−ブロモ化合物（′）を生成し（米国特許第
3725392号、実施例15）；エポキシド（′）を
生成し（米国特許第3725392号、実施例16）；オル
トエステル（′）を生成する（米国特許第
3147249号）。またこれは米国特許第3152154号の
製造方法によつて17−アセテート（′）を生
成し、また公知方法によつてジアセテート（
′）を生成し、米国特許第3980778号の実施例８
の製造方法によつてエポキシドを開いてジフルオ
ラソン二酢酸（）とする。

【式】

【式】【式】

図式Ｂは一般的な製造方法（図式Ａ）を利用し
て、Ｃ環にΔ⁹(11)−官能基のあるステロイドに対
して本発明の中間体を用いる方法を行なつた場合
に、特定の6α−フルオロ−Δ^1,4−３−ケト−ステ
ロイド（′）が有用であることを示している。
6β−フツ素原子を6α−フツ素原子に転換した後
で一般的方法によりΔ⁹(11)−二重結合をブロモヒ
ドリン（′）、エポキシド（′）に転換し、
次に所望の9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−Ｃ
環官能基（′）にする。図式ＣはＣ環にある
9β，11β−エポキシド（Ｅ）官能基に行なう本発
明の中間体を用いる方法を一般的に示している。本発明の中間体を用いる方法によつて製造しよ
うとしている生成物の一つはジフロラソン二酢酸
塩、すなわち6α，9α−ジフルオロ−11β，17α，
21−トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン17，21−ジアセ
テート（′）である。出発物質は6β−フルオ
ロ−17α，20，21−トリヒドロキシ−16β−メチ
ルプレグナ−１，４，９(11)−トリエン−３−オン
−20，21−アセトニド（′）である。図式ＡおよびＢの方法によつて出発物質（′）
からジフルオラソン二酢酸塩（′）を生成す
るために、６−フツ素原子にエピマー化して（
と）所望の環ＡおよびＢにおける6α−フルオ
ロ−Δ^1,4−３−ケト官能体を得、次に（図式Ｂ）
その側鎖を所望の17α，21−ジヒドロキシ−20−
オン（′−′）に変えΔ⁹(11)二重結合を9β，11β
−エポキシド（′−′）に転換し、側鎖を最
終の型である17α，21−ジヒドロキシ−20−オ
ン、17，21−ジアセテート（′−′）に転
換し、エポキシを開いて所望の9α−フルオロ−
11β−ヒドロキシ環Ｃ官能体を得る（′−
′）。同じ出発物質（′）から図式Ｃの方法によつ
て同じジフルオラソン二酢酸塩を生成するため
に、図式Ｄの製造方法にしたがつて側鎖を所望の
17α，21−ジヒドロキシ−20−オン−21−アシレ
ート（′−β′）に変え、Δ⁹(11)二重結合を9β，
11β−エポキシド（β′−E′）に転換し、そして
側鎖の21−エステルを加水分解して（′）を
得る。この（′）はまつたく図式Ｂの化合物
と同じであり、実施例12に示されている。次に化
合物（′）を図式Ｂと同じ方法でジフルオラ
ソン二酢酸塩に転換する。したがつて本発明の方
法によつて出発物質（′）は二つの異なつた方
法でジフルオロソンジアセテート（′）に変
えることができる。この二つの製造方法は最後の
部分（′−′）が同じであるため幾分か重
複している。最初の部分は、一方の製造方法では
エピマー化する前にエポキシドを作るのに対し、
もう一つの製造方法ではエポキシドを作る前に
6β−フツ素原子をエピマー化する点が異なつて
いる。両方の方法とも所望の結果を得る。下記の定義と説明は、発明の詳細な説明と特許
請求の範囲の両方を含む本明細書全体に使われて
いる術語類に対するものである。すべての温度は摂氏温度である。 TLCは薄層クロマトグラフイーを示す。 THFはテトラヒドロフランを示す。 THPはテトラヒドロピラニルを示す。 DMSOはジメチルスルフオキシドを示す。 DMFはジメチルホルムアミドを示す。 SSBはヘキサン類の異性体混合物を示す。 DMACはジメチルアセトアミドを示す。 Salineは塩化ナトリウムの飽和水溶液を示す。対の溶媒が使われる時は、溶媒の割合は容積／
容積（ｖ／ｖ）が使われる。Ｒはメチルまたはエチル。 R₅は塩素または臭素原子。 R₉は水素またはフツ素原子。 R₁₆は水素原子またはメチルかヒドロキシ基。 R₁₇はメチルまたはフエニル。 R₂₁はメチルまたはフエニル。 Rbは炭素原子数１〜５のアルキル基。 Rαは水素原子、炭素原子数１〜４のアルキル
基、シクロヘキシル基、フエニル基。 Rβは水素原子、炭素原子数１〜４のアルキル
基、シクロヘキシル基、フエニル基。〜は付加基がαまたはβのどちらの配位でも可
能であることを示す。〓は単結合（置換基なし）または二重結合
［Δ⁹(11)］、9β−11β−エポキシ、11−ケト、または
11β−ヒドロキシである。 “炭素数○〜○のアルキル”という語が使われ
ている時は、それはその場合に存在する異性体を
含む意味である。これ以上の説明をしなくても、当業者であれば
これまでの説明で本発明を最大限に実施すること
が可能であると確信する。したがつて次にあげる
特定の実施例および参考例は単なる例であつて前
記説明をいかなる方法にも限定するものではな
い。実施例１６−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，５，９(11)−トリエ
ン−３−オン20，21−アセトニド（） 6β−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４，９(11)−トリエ
ン−３−オン20，21−アセトニド（、10g）と
三級ブチルアルコール（25ml）の混合物を窒素中
で20〜25°で撹拌する。カリウム三級ブトキシド
溶液（20％、16ml）を上記混合物に加え、TLC
で反応を監視しながら20〜25°でさらに撹拌する。
90分間撹拌後、反応混合物を酢酸水溶液（20％、
63ml）で処理し、次に水（100ml）の入っている
分離ロートに移す。この混合物をエチル酢酸（２
×50ml）で抽出する。このエチル酢酸抽出物を集
めて重炭酸カリウム水溶液（10％、２×100ml）
で洗滌し、水（100ml）で洗滌し、塩化ナトルウ
ムの半飽和水溶液（80ml）で洗滌する。次に無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして50°に加温
しながら減圧下で蒸発乾燥する。その残留物をア
セトンで処理し、その結果残つたスラリーを濾過
する。この残留物を冷アセトンで洗滌し、70°減
圧下で乾燥すると、融点188〜192°の表題化合物
が得られる。参考例１ 6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４，９(11)−トリエ
ン−３−オン−20，21−アセトニド（′） 10mlメタノールに実施例１の６−フルオロ−
17α，20，21−トリヒドロキシ−16β−メチルプ
レグナ−１，５，９(11)−トリエン−３−オン20，
21−アセトニド（）0.40gを加えたスラリーを
ナトリウムメトキシド（0.010g）で処理し、20〜
25°窒素下で撹拌する。反応はTLCによつて監視
する。80分撹拌後、反応混合物に酢酸のメタノー
ル溶液（10％）を加えて停止させる。このスラリ
ーを減圧によつて小容積に濃縮する。濃縮された
スラリーを冷却し、濾過する。固体を0°に冷却し
たメタノールで手早く洗滌し、60°、減圧下で乾
燥すると、融点232〜234°の表題化合物が得られ
る。参考例 1a 6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β、メチルプレグナ−１，４，９(11)−トリエ
ン−３−オン20，21−アセトニド（′）メタノール（24ml）と6β−フルオロ−17α，
20，21−トリヒドロキシ16β−メチルプレグナ−
１，４，９(11)−トリエン−３−オン20，21−アセ
トニド（、1.0g）の混合物を20〜25°で撹拌す
る。THFにカリウムｔ−ブトキシド（14.5ml）
を加えたものを加えて撹拌する。24時間後生成物
（）を出発物質（）の50：50混合物をTLCに
よつて観察する。 90時間後TLCによつて測定してみると、反応
は95％以上完成している。次にこの反応混合物は
参考例１と同様に処理する。参考例２ 6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４，９(11)−トリエ
ン−３−オン（′）一般的には米国特許第3725392号の方法に従い、
ただし出発物質を6α−フルオロ−17α，20，21−
トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，
４，９(11)−トリエン−３−オン20，21−アセトニ
ド（′、参考例１）とし、それ以外は格別の変
更なしに行なつて、表題化合物を得る。参考例 2a 6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４，９(11)−トリエ
ン−３−オン（′） 6β−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４，９(11)−トリエ
ン−３−オン20，21−アセトニド（、30g）、
THF（90ml）およびｔ−ブチルアルコール（30
ml）の混合物を20〜25°で撹拌する。カリウムｔ
−ブトキシドのTHF溶液（20％、105ml）を加え
てその混合物を撹拌する。10分後反応混合物を
15°まで冷却する。メタノール（60ml）を加える。
この時反応温度は25°まで上昇する。混合物を15
分間撹拌し、次に水（60ml）を加えたものを加
え、この混合物を１時間還流する。水（60ml）を
加えた混合物を減圧下で容積30mlにまで濃縮す
る。このスラリーを０〜5°に冷却し、濾過する。
固形物を60mlの水で４回、100mlの水で１回洗滌
する。この固体を50°で減圧下で乾燥すると表題
化合物が得られる。参考例３ 6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４，９(11)−トリエ
ン−３−オン−21−ベンゾエート（′）一般的にいえば米国特許第3725392号さらに詳
しくは実施例12の製造方法に従つて製造する。出
発物質は6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒド
ロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４，９(11)−
トリエン−３−オン（′、参考例２）であるが、
それ以外は方法を変えないで表題化合物を得る。参考例４ 6α−フルオロ−17α，21−ジヒドロキシ−16β
−メチルプレグナ−１，４，９(11)−トリエン−
３，30−ジオン−21−ベンゾエート（′）一般的にいえば米国特許第3725392号さらに詳
しくは実施例13の製造方法に従つて製造する。出
発物質を6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒド
ロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４，９(11)−
トリエン−３−オン−21−ベンゾエート（′、
参考例３）とする以外は方法を変えないで化合物
を得る。参考例５ 9α−ブロモ−6α−フルオロ−11β，17α，21−
トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン21−ベンゾエート
（′）一般的にいえば米国特許第3725392号さらに詳
しくは実施例15の製造方法に従つて製造する。出
発物質を6α−フルオロ−17α，20−ジヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４，９(11)−トリエ
ン−３，20−ジオン、21−ベンゾエート（′、
参考例４）とする以外は方法を変えずに表題化合
物を得る。参考例６ 6α−フルオロ−17α，21−ジヒドロキシ−16β
−メチル9β，11β−オキシドプレグナ−１，４−
ジエン−３，20−ジオン（′）一般的にいえば米国特許第3725392号さらに詳
しくは実施例16の製造方法に従つて製造するが
9α−ブロモ−6α−フルオロ−11β，17α，21−ト
リヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−
ジエン−３，20−ジオン21−ベンゾエート（′、
参考例５）から出発し、それ以外は格別の変化な
しに表題化合物を得る。参考例７ 17α，21−（1′−メトキシ）−エチルデンジオキ
シ−6α−フルオロ−16β−メチル−9β，11β−オ
キシドプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオ
ン（′）一般的にいえば米国特許第3147249号の製造方
法に従い、ただし6α−フルオロ−17α，21−ジヒ
ドロキシ−16β−メチル9β，11β−オキシドプレ
グナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン（′
参考例６）とメチルオルトアセテートと反応させ
て表題化合物を得る。参考例８ 6α−フルオロ−17α，21−ジヒドロキシ−16β
−メチル−9β，11β−オキシドプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン17−アセテート（
′）一般的にいえば米国特許第3147249号の製造方
法に従い、ただし6α−フルオロ−17α，21−ジヒ
ドロキシ−16β−メチル9β，11β−オキシドプレ
グナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン（′
参考例６）とメチルオルトアセテートと反応させ
て表題化合物を得る。参考例９ 6α−フルオロ−17α，21−ジヒドロキシ−16β
−メチル−9β，11β−オキシドプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン17，21−ジアセテート
（′） 6α−フルオロ−17α，21−ジヒドロキシ−16β
−メチル−9β，11β−オキシドプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン17−アセテート（
′、参考例８）をアセチルクロライドおよびピ
リジンと加熱すると表題化合物を得る。参考例 10 6α，9α−ジフルオロ−11β，17α，21−トリヒ
ドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエ
ン−３，20−ジオン、17，20−ジアセテート（
′、米国特許第3980778号）米国特許第3980778号の実施例８の製造方法に
よつて6α−フルオロ−17α，21−ジヒドロキシ−
16β−メチル−9β，11β−オキシドプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオン17，21−ジアセテー
ト（′、参考例９）を表題化合物に転換する。参考例 11 6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチル−9β，11β−オキシドプレグナ−
１，４−ジエン、３，20−ジオン（′）工程１ 6β−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４，９(11)−トリエ
ン−３−オン（β′）参考例２の一般的製造方法に従い、ただし6β
−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ−
16β−メチルプレグナ−１，４，９(11)−トリエン
−３−オン20，21−アセトニド（′）を出発物
質とし、それ以外は格別の変更なしに6β−フル
オロ−17α，20，21−トリヒドロキシ−16β−メ
チルプレグナ−１，４，９(11)−トリエン−３−オ
ンを得る。工程２ 6β−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチプレグナ−１，４，９(11)−トリエン
−３−オン、21−ベンゾエート（β′）参考例６の一般的製造方法により、ただし6β
−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ−
16β−メチルプレグナ−１，４，９(11)−トリエン
−３−オン（β′、工程１）を出発原料とし、そ
れ以外は格別に変更なしに6β−フルオロ−17α，
20，21−トリヒドロキシ−16β−メチプレグナ−
１，４，９(11)−トリエン−３−オン、20−ベンゾ
エートを得る。工程３ 6β−フルオロ−17α，21−ジヒドロキシ−16β
−メチルプレグナ−１，４，９(11)−トリエン−
３，20−ジオン、21−ベンゾエート（β′）参考例７に示した一般的製造方法により、ただ
し6β−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４，９(11)−トリエ
ン−３−オン21−ベンゾエート（β′、工程２）
を出発原料とし、それ以外は格別の変更なしに
6β−フルオロ−17α，21−ジヒドロキシ−16β−
メチルプレグナ−１，４，９(11)−トリエン−３，
20−ジオンを得る。工程４ 9α−ブロモ−6β−フルオロ−11β，17α，21−
トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン21−ベンゾエート（
β′）参考例８の一般的製造方法に従い、ただし6β
−フルオロ−17α，21−ジヒドロキシ−16β−メ
チルプレグナ−１，４，９(11)−トリエン−３，20
−ジオン21−ベンゾエート（β′、工程３）を出
発物質とし、それ以外は格別の変更なしに9α−
ブロモ−6β−フルオロ−11β，17α，21−トリヒ
ドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエ
ン−３，20−ジオン21−ベンゾエートを得る。工程５ 6α−フルオロ−17α，21−ジヒドロキシ−16β
−メチル−9β，11β−オキシドプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン（′） 9α−ブロモ−6β−フルオロ−11β，17α，21−
トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン−21−ベンゾエート
（β′、工程４）を3°でメチレンクロリド（106
ml）およびメタノール（222ml）と一緒に撹拌す
る。THFに溶かしたカリウム−三級ブトキシド
のTHF溶液（20％、575ml）をそのステロイド混
合物に加える。この時温度は3°から11°に上る。
1.75時間撹拌後、反応混合物を20〜25°に温め、
そしてTLCにより測定するとエピマー化は完了
したようにみえる。このスラリーを容積164mlに
まで濃縮する。水（100ml）を加え、その結果生
じたスラリーを減圧下で164mlに濃縮する。水
（431ml）をゆつくり加えてその結果生じたスラリ
ーを5°に冷却し、濾過する。固体を水で洗滌し、
55°、真空下で乾燥すると表題化合物が得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１次式：の６−フルオロ−Δ^1,5−３−ケトステロイド。［式中、〓は単結合または二重結合を意味し； R₉は水素またはフツ素； R_9-1は水素であるか、またはR_11-1およびR_11-2
のうち一方と一緒になつてC₉およびC₁₁間にエポ
キシを形成する；ただし、C₉およびC₁₁間が二重
結合の場合、R_9-1は存在しない； R_11-1およびR_11-2は共に水素であるか、あるい
はR_11-1およびR_11-2は一緒になつて＝Ｏ基を形成
し、あるいは、R_11-1およびR_11-2のうち一方は水
素であつて他方はR_9-1と一緒になつてC₉および
C₁₁間にエポキシを形成し、あるいはR_11-1および
R_11-2のうち一方はβ−ヒドロキシ基であつて他
方は水素である；ただし、C₉およびC₁₁間が二重
結合の場合、R_11-1およびR_11-2のうち一方は水素
であつて他方は存在しない；はＤ環およびC₁₇側鎖が次式【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】からなる群から選ばれるものであることを意味す
る（式中、Ｒはメチルまたはエチル、R₁₆は水素
原子またはメチルまたはヒドロキシル基、THP
はテトラヒドロピラニルであり、〜は付加基がα
配位またはβ配位のいずれかであることを示
す。）］２Ｃ環の〓が9β，11β−エポキシド、Δ⁹(11)−二
重結合、11β−ヒドロキシ、11−ケト、11α−ヒ
ドロキシまたは9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。３Ｃ環の〓が9β，11β−エポキシド、Δ⁹(11)−二
重結合である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。４６−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキ
シ−16β−メチルプレグナ−１，５，９(11)−トリ
エン−３−オン20，21−アセトニドである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。５１）次式の6β−フルオロ−Δ^1,4−３−ケトステロイド
（）を脱共役剤と反応させて脱共役結合化し、
２）停止剤で停止化し、そして３）６−フルオロ−Δ^1,5−３−ケトステロイド
（）を単離することからなる次式の６−フルオロ−Δ^1,5−３−ケトステロイドの製
造方法。［式中、〓は単結合または二重結合を意味し； R₉は水素またはフツ素； R_9-1は水素であるか、またはR_11-1およびR_11-2
のうち一方と一緒になつてC₉およびC₁₁間にエポ
キシを形成する；ただし、C₉およびC₁₁間が二重
結合の場合、R_9-1は存在しない； R_11-1およびR_11-2は共に水素であるか、あるい
はR_11-1およびR_11-2は一緒になつて＝Ｏ基を形成
し、あるいは、R_11-1およびR_11-2のうち一方は水
素であつて他方はR_9-1と一緒になつてC₉および
C₁₁間にエポキシを形成し、あるいはR_11-1および
R_11-2のうち一方はβ−ヒドロキシ基であつて他
方は水素である；ただし、C₉およびC₁₁間が二重
結合の場合、R_11-1およびR_11-2のうち一方は水素
であつて他方は存在しない；はＤ環およびC₁₇側鎖が次式【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】からなる群から選ばれるものであることを意味す
る（式中、Ｒはメチルまたはエチル、R₁₆は水素
原子またはメチルまたはヒドロキシ基、THPは
テトラヒドロピラニルであり、〜は付加基がα配
位またはβ配位のいずれかであることを示す。）］６脱共役剤がORb、アセチリドまたは
RαRβNもしくはORb、アセチリドまたは
RαRβNを生成する手段（ここで、Rαおよび
Rβは同一または異なり、水素原子、炭素数１〜
４のアルキル、シクロヘキシルおよびフエニルで
あり、Rbは炭素数１〜５のアルキルである。）か
らなる群から選ばれる特許請求の範囲第５項記載
の製造方法。７脱共役剤がメトキシド、エトキシドまたは第
三級ブトキシドもしくはこれらを生成する手段か
らなる群から選ばれる特許請求の範囲第６項記載
の製造方法。８溶媒が第三級ブタノール、THF、DMSO、
ジオキサン、DMF、テトラメチル尿素およびジ
メチルアセトアミドからなる群から選ばれる特許
請求の範囲第５項記載の製造方法。９脱共役剤および溶媒が第三級ブタノールに第
三級ブトキシドを加えたものである特許請求の範
囲第８項記載の製造方法。１０停止剤がプロトン供給化合物である特許請
求の範囲第５項記載の製造方法。１１停止剤が酢酸、塩化アンモニウム水溶液、
硫酸、塩酸、リン酸および水である特許請求の範
囲第８項記載の製造方法。１２停止剤が酢酸または塩化アンモニウム水溶
液である特許請求の範囲第９項記載の製造方法。１３６−フルオロ−Δ^1,5−３−ケトステロイド
（）が６−フルオロ−17α，20，21−トリヒド
ロキシ−16β−メチルプレグナ−１，５，９(11)−
トリエン−３−オン20，21−アセトニドである特
許請求の範囲第５項記載の製造方法。１４Ｃ環の〓が9β，11b−エポキシド、Δ⁹(11)−
二重結合、11β−ヒドロキシ、11−ケト、11α−
ヒドロキシまたは9α−フルオロ−11β−ヒドロキ
シである特許請求の範囲第５項記載の製造方法。１５Ｃ環の〓が9β，11β−エポキシドまたは
Δ⁹(11)−二重結合である特許請求の範囲第５項記
載の製造方法。