JPS5982400A - 非環式アミンを用いるエポキシステロイドの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は非環式アミンを用いるエポキシステロイドの製
法に関する。

発明の背計 Δ９（１１）−ステロイドを対応するブロモヒドリン（
９α−ブロモー１１β−ヒドロキシステロイド）、さら
に、１１応する９β、１１β−エポキシステロイド、つ
いで最後にフッ化水素と反応させて所望の９α−フルオ
ロ−１１β−ヒドロキシステロイドに変換させることは
よく知られている。ヌクノール中、メトキシド、【−ブ
トキシドまたは水酸化ナトリウムのような強塩基（米国
特許第２８３８４９３号および第３７２５３９２号）、
アセトン中酢酸カリウム〔米国特許第３９８０７７８号
およびＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｖｏｌ、　７７
　、　ｐ　４４３８（１９５５）〕、特定の溶媒中のフ
ン化カリウム（米国特許第３２５５１８５号）およびＤ
　ｌ’ｉＵのような環式アミジン塩基（米国特許＠４２
０７２３５号）を占み、種々の試薬が該エポキシ化反応
に用いられてきた。

該９α−ブロモー１１β−ヒドロキシブロモヒドリンの
対応する９β、１１β−エポキシドへの閉環は脱ハロゲ
ン化水素反応である。エイチ・ニブイガ−らＣＩｌ、Ｏ
ｅｄｉｇｅｒ、ｅｔ　ａｌ、５ｙｎｔｌｘｅｓｉｓ　５
９１（１９７２）〕は、種々の有機塩基による塩化水素
の脱離について比較している。その５９２非環式アミジ
ンが脱ハロゲン化水素反応においてＤＢＮと同等には作
用しないことを示している。

そのため、非環式アミジンは、Ｉ）　Ｂ　ＮまたはＤＢ
Ｕと同等には、９α−ブロモ−１１β−ヒドロキシブロ
モヒドリンを対応する９β、１１β−エポキシドに変換
しないと考えられている。

ディ・エイチ・アール・バートン（１）、Ｉ（、Ｒ。

Ｂａｒｔｏｎ、Ｊ、Ｃ９Ｓ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｔｎ、ｌ
　ｌ　３５　、　（１９８１）〕は強有機鳴基である多
くのグアニジンの製法について報告している。しかし、
バートンはこれらの塩基がブロモヒドリンの対応するエ
ポキシドへの変換のような脱ハロゲン化水素反応にお／ いて有用であることを報告していない。

本発明は、９α−置換−１１β−ヒドロキシステロイド
（１）（後記チャート参照、以下同じ）の対応する９β
、１１β−エポキシド（ＩＩ）への変換に、驚くべきこ
とに、捷た、予期せぬことに、効率よく効果を及ぼす非
環式のグアニジンおよびアミジンを包含するものである
。該グアニジンＣノＩｆ）オヨびアミジン（ＩＶ　）　
［Ｊ）　１３　Ｕ　オヨヒＩ）　ＢＮのような池の公知
の脱ハロゲン化水素試薬よりも安く、製造も容易であり
、かつ、大部分の他の塩基のように２１−アシルオキシ
基を開裂しない。

本発明の概要 本発明は、式（１）の９α−置換−１１β−ヒドロキシ
ステロイドを式（Ｊｌｌ　）のグアニジンおよび式（Ｗ
つのアミジンからなる群より選ばれる非環式アミンと接
触させ、エポキシド（］ＩＩを単離することからなる式
（１■）のエポキシドの製法を提供するもので゛ある。

本発明の詳細な説明 該９α−ｆｔ、−１１β−ヒドロキシステロ・ｒド（１
）出発物質は当該分野においてよく知られているか、当
該分野に公知の化合物から公知の方法で容易に製造する
ことができる。

９α−１ａ侯−１１β−ヒドロキシステロイド（■）を
エポキシド（ＩＩ）へ変換きせる本発明方法は、広範な
ステロイドＡ−環に対して実砲することができる。Δ４
−３−ケト　（、Ａ）、Δ１°４−３−ケ）　　（１３
）および３β−ヒドロキシ−Δ”（Ｃ）のステロイドＡ
環が好ましい（チャー　ト１３参照）。

ｃ−６位」二のフッ素原子またはメチル基は、本発明の
方法に６−＋６で何らｖｊげになるものではない。

脱離基顯は、塩素、臭素またはヨウ素、あるいはトシレ
ート、メシレート捷たはトリフフートエステルとしての
ヒドロキシである。好ましくは、顯は臭素である。Ｒ１
６は水素、ヒドロキシル２〜６のアシルオキシまたはメ
チルである。Ｒ１６がヒドロキシル基で、Ｃ−１７位に
ヒドロキシが存在するとき、これらのヒドロキシはアセ
トニドの形部で存在し得るつＲ１７は水素または−ＣＯ
Ｒ１７αで、Ｒ１７αは炭素数１〜６のアルキルまだは
フェニルである。Ｒ１７が水素および１（１６がヒドロ
キシの場合、該ヒドロキシはアセトニドの形態で存在し
得る。Ｒ２１は炭素数１〜６のアルキル、フェニルある
いは、ρ−ニトロまたはＩｎ〜メトキシ基で置換された
フェニルである。本発明方法は、Δ−３−ケトステロイ
ドおよびΔ１，４，３−ケトステロイドに等しく適用で
きる。好ましいステロイド■）環をチャー゛トＣに式（
Ｄ）として示す。

非環式アミジン（１ｖ）は当該分野において公知である
か、当該分野に公知の方法によって公知の化合物から容
易に製造することができる。ＣＪ　、　Ａ１１ｌ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｖｏｌ、　１０２．Ｐ７１２５（１
９８０）およびＭｊ３ｒｅｄｅｒｅｃｋ　ｅＬ　ａｌ、
Ｃｈｅｍ、ｌ５ｅｒ、、　　９５゜１３５０　（１９６
３）参照〕ｋａは炭素数１〜７のアルキル、炭素数５〜
７のシクロアルキルまだは１〜３個の−ｋ、−ＯＲ５ｇ
　あるいは−Ｎ　（Ｒ５０）２（該アミンの２つの１（
５ｏは同一まだは異なっていてもよく、また、結合して
ピペリジン、ピロリジンまたはモルホリンからなる群よ
り選ばれる二級アミンを形成してもよい）で（４換され
たフェニルである。好ましくは、ｋａはｔ−ブチルであ
る。

１弓およびＲ４は同一まだは異なっていてもよく、炭素
数１〜７のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキ／Ｉ
／または１〜３個の−ｋ、−０Ｒ５０まだは−’（Ｒ５
０）２で置換されたフェニルである。ただし、〜および
〜の炭素数は合計１４個以下であり、〜およヒ■ｑは結
合してピペリジン、ピロリジンおよびモルホリンからな
る群、より選ばれる環式二級アミンを形成してもよい。

顯およびＲ４はいずれもメチルであるのが好ましい。

式（Ｊｌｆ　）のグアニジンは当該分野によく知られて
いるか、当該分野によく知られている方法によって公知
の化合物から容易に製造することができる（　ｍｔＪ記
パートンら参照）。Ｒｇは、水素、フェニルまたはｐ　
−）　ＩＪ　ｌし基も含む以外はＩ（ａ　と同じである
。好ましくは、Ｒｇは水素である。Ｒ１、〜、Ｒ少よび
内は同−捷たは異なっていてもよく、水素、炭素数１〜
７のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、０〜３
個の−１（、−ＯＲ５０まだは−Ｎ　（Ｊ、Ｌ　５０　
）２で置換されたフェニル（該アミンの２つのＲ５０は
同一または異なっていてよく、また、結合してピペリジ
ン、ピロリジンまたはモルポリンからなる群より選ばれ
る二級アミンを形成してもよい）。ただし、Ｒ１−Ｒ２
および顯−顯の炭素数は合計１４個以下であり、穐−Ｒ
２ｊ、−よび１槍−１１，４は結合して、ピペリジン、
ピロリジンおよびモルホリンからなる群より選ばれる環
式二級アミンを形成してもよい。好ましくは、Ｒ１、塊
、１狛および１Ｍは全てメチル址たは水素である。

後記の第１表および第２表には本発明の方法で用いるグ
アニジンＣＩＩＩ　）およびアミジン（１ｖ）を示して
あり、そのうちのいくつかは、特に好ましいものである
。

９α−１ｉｔ換−１１β−ヒドロキシステロイド（Ｉ）
を塩化エチル／、アセトン、酢酸エチル、１）Ｍ　Ｓ　
Ｏ，ｌ）Ｍ　Ｆ、　Ｔｌｌ　Ｆ、　　’；第１リ−、／
、アセトニトリル、トノｌ／エンおよびクロロホルムか
らなる群より選ばれる中性極性有機溶媒中で非環式グア
ニジン（Ｊｌｒ　）または非環式アミジン（１ｖ）のい
ずれかと接触させる。好ましい中性極性有機溶媒は１）
Ｍ　Ｆである。

ステロイド１当量・に対して１〜２当量のグアニジン（
ｉｌｌ　）　’ｔ：だはアミジン（１ｖ）を使用する。

好ましくは、ステロイド１当量に対して約１．１当量の
グアニジン（１＋１１　）またはアミジン（１ｖ）を用
いる。

該反応は、必要ではないが、窒素雰囲気下で行なうのが
好ましい。

該反応は、使用するグアニジン（ｎｒ　）またはアミジ
ン（１■）の性質に応じて０〜１００°Ｃの温度範囲内
で行なう。非環式アミンがグアニジン（ＩＩＩ　）であ
るとき、該反応は、一般に、０〜４０°Ｃの温度範囲内
、好ましくは、２５〜３５°Ｃで行なう。

非環式アミンがアミジン（１ｖ）であるとき、該反応は
、一般に、７０〜１００°Ｃの温度範囲内、好ましくは
、８０〜９０゛Ｃで行なう。該反応は密封容器内で加熱
して行なうことかでき、これにより反応時間を短縮きせ
る。一般に、該反応は、用いる有機溶媒の還流温度にて
イ１なわれる。

反応をＴ　Ｌ　Ｃによってモニターする。一般的に、グ
アニジン（ＩＩＩ）では約１時間、また、アミジン（１
ｖ）では約４〜５時間で反応が完了することを示す。

１’　Ｌ　Ｃが反応の完了を示したら、反応混会液を、
塩酸、酢酸、硫酸、リン酸のような酸またはＰ−Ｔ　Ｓ
　Ａを含有する水で希釈する。所望のエポキシド（ＩＩ
）を、当該分野によく知られた方法によつて反応溶媒よ
り抽出するか、または水析出およびｐ過によって単離す
る。

エポキシド（１■）は、当該分野でよく知られているよ
うに、該エポキシドをフッ化水素と反応させ、対応する
９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシステロイドへ変換
するのに有用である、フリートら（Ｆｒ１ｅｄ、ｅＬ　
ａｌ、、Ｊ、Ａｍ、Ｃｂｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｖｏｌ　。

７６、Ｐ１４５５（１９５４）〕ｉヒルシュマンらＣＩ
ｌｉｒｓｃｈｍａｎｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｓａｃ、、　４９５７（１９５６Ｆ）；米国特許
第２８９４００７号、第３０４９５５６号、第３０８６
０３２号、第３００７９２３号、第３２１１７５８υお
よび３９８０７７８号参照。

かくして、本発明方法によれば、Ｄ　Ｂ　ＵおよびＤ　
Ｂ　Ｎよりも安価で容易に製造きれる塩基を利用して、
９α−置換−１１β−ヒドロキシ２］−エステルを対応
する９β、１１β−エポキシド２１−エステル（ＪＴ）
へ、該２１エステル＆　を開’Ａ　させずに変換するこ
とができる。

旦ム つぎに、本明細書で用いる略号、記号の定義を示す。

■”ＩＩＦとはテトラヒドロフランのことである。

ＤＭＳＯとはジメチルスルホキシドのことである。

１）　Ｍ　Ｆとは、ジメチルホルムアミドのことである
。

ｐ−ＴｓＡとはｐ　−）ルエンスルホン酸の一水顎のこ
とである。

混合溶媒を用いる場合、その溶媒の比率は容￥枝／容量
（Ｖ／Ｖ　）である。

Ｄ　Ｂ　Ｕとは１，８−ジアザビ／クロ（５，４，Ｏ〕
ラウンセン−７のことである。

１）　Ｂ　Ｎとは１，５−ジアザビシクロ［５，４，０
〕ノネン−５のことである。

炭素数を示したアルキル、アシ）Ｖ等には異性体も包含
する。

ｋは炭素数１〜３のアルキルであ不。

Ｒａは炭素数１・−７のアルキル、°炭素数５〜７のシ
クロアルキル、１〜３個の−Ｒ，−０Ｒ５０または−Ｎ
　（Ｒ５ｏ　）２　　（該アミンの２つの１（５０は同
一または異なっていてよく、まだ、結合してピペリジン
、ピロリジンおよびモルホリンからなる１！Ｔ゛より選
ばれる環式二級アミンを形成してもよい）で置換された
フェニルである。

ｉｔｇはＲａと同じ、あるいは、水素、フェニルまたは
ｐ−）リルである。

内は水素、炭素数１〜７のアルキル、炭素数５〜７のシ
クロアルキル、０〜３個の−Ｐ〜、−〇Ｒ５０−または
−Ｎ　（Ｒ５ｏ　）２　（該アミンの２つのＲ５０は同
−ｔたは異なっていてもよく、結合してピペリジン、ピ
ロリジンおよびモルホリンからなる群より選ばれる環式
二級アミンを形成してもよい）で置烏されたフェニルで
あり、ただし、Ｒ１および顯の炭素数の合計は１４個以
下で、１（１およびＲ２は結合してピペリジン、ピロリ
ジンおよびモルホリンからなる群より選ばれる環式二級
アミンを形成してもよい。

顯は水素、炭素数１〜７のアルキル、炭素数５〜７のシ
クロアルキル、０〜３個の−ｋ、−０Ｒ５０または−Ｎ
（Ｒ５０）２（該’Ｔ　ミンノ２−）＋７Ｊ）　Ｒ５ｇ
は同一または異なっていてもよく、結合してピペリジン
、ピロリジンおよびモルホリンからなる群より選ばれる
環式二級アミンを形成してもよい）で置換されたフェニ
ルであり、ただし、Ｒ１および顯の炭素数の合計は１４
個以下で、１ｑおよび顯は結合してピペリジン、ピロリ
ジン分」二びモルホリンからなる群より選ばれる環式二
級アミンを形成してもよい。

Ｒ３は水素、炭素数１〜７のアルキル、炭素数５〜７の
シクロアルキル、０〜３個の−１（、−ＯＲ５ｇまだは
−・Ｎ（ｉζ５０）２（該アミンの２つのＲ５ｇは同一
または異なっていてもよく、結合してピペリジン、ピロ
リジンおよびモルホリンからなる群より選ばれる環式二
級アミンを形成してもよい）で置換されたフェニルであ
り、ただし、即およびＬ４の炭素数の合計は１４個以下
で、均および顯は結合してピペリジン、ピロリジンおよ
びモルホリンからなる群より選ばれる環式二級アミンを
形成［７てもよい。

幅は炭素数１〜７のアルキル、炭素数５〜７のシクロア
ルギル −　”　（Ｒ５０　）２　（該アミンの２つのＲ５０は
同一まブこは異なっていてもよく、結合してピペリジン
、ピロリジンおよびモルポリンからなる群より選ばれる
環式二級アミンを形成してもよい）で置換されたフェニ
ルであり、ただし、帳およびＩ４の炭素数の合計（４１
４個以下で、ｌ鴫および輸は結合してピペリジン、ピロ
リジンおよびモルホリンからなる群よシ選ばれる環式二
級アミンを形成してもよい。

１ｑは水素、炭素＃ｊ〜７のア・レキル、１大素数５〜
７のシクロアルキル、０〜３個の一Ｒ　、　　−ＯＲ５
　。

または−Ｎ（Ｒ５０　）２　（該アミンの２つのＲ２Ｏ
は同一まだは異なっていてもよく、結合してピペリジン
、ピロリジンおよびモルポリンからなる群より選ばれる
環式二級アミンを形成してもよい）で置換されたフェニ
ルであり、ただし、顯およびｉｑの炭素数の合Ｊ１は１
４凹以下で、Ｒ３おまひ顯４−を結合してピペリジン、
ピロリジンおよびモルホリンからなる小より選ばれる環
式二級アミンを形成してもよい。

幅は炭素数１〜７のアルキル、炭素数５〜７のシクロア
ルキル、０〜３個のーＲ，　　−ＯＲ５ｇまだは−　Ｎ
（Ｒ５０　）２　（該アミンノ２ツノに５ｏハ同一マタ
は異なっていてもよく、結合してピペリジン、ピロリジ
ンおよびモルホリンからなる群よシ選ばれる環式二級ア
ミンを形成してもよい）で置換されたフェニルであり、
ただし、Ｉ蟻およびＩ４の炭素数の合計は１４個以下で
あり、１鴫および１４は結合してピペリジン、ピロリジ
ンおよＯ・モルホリンからなる群より選はれる環式二級
アミンを形成してもよい。

砧は水素、フッ素、捷たけメチルである。

ｔ４は塩素、臭素、ヨウ素またはトシレート、メシレー
ト、丑たけトリフレートエステルとしてのヒドロキシで
ある。

Ｉ（１６は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ（該アシル
基の炭素数は２〜Ｇ）またはメ゛Ｆル基で、たたし、Ｒ
１６がヒドロキシおよびＲ１７が水素のときはＣ−１６
位およびＣ−１７位におけるヒドロキシはアセトニドの
形態で存在してもよい。

■（１７は水素またｄ、−〇〇Ｒ　１７αで、ただし■
（１７が水素お上びに１６がヒドロキシのときはＣ−１
６位およびＣ−１７位におけるヒドロキシはアセトニド
の形■で存在してもよい。

Ｒ１７αは炭素数１〜６のアルキ）Ｖまたはフェニルで
ある。

Ｒ２１は炭素数１〜６のアルキル、フェニルあるいはＰ
−ニトロまたはｍ−メトキシ基で置換されたフェニルで
ある。

艮５ｏは水素または炭素数１〜３のアルギルである。

「〜」は結合した原子または基がα甘だはβ配位にある
ことを示す。

二は一屯または二重結合である。

実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ９β．１１β−エポキシ−１フα．２１−ジヒドロキシ
プレグナ−１．４−ジエン−３，２０−ジオン２１−酢
酸エステ）ｖ　（　、１１　）１）ＭＦ１２ｍｌ中９α
−ブロモ−１１β，１７α、２１−トリヒドロキシプレ
グナ−１，４−ジエン−３．２０−ジオン２１−酢酸エ
ステ／ｌ／２．４０６９〔（■）、ＪＡＣＳ７７　、４
４３８、（１９５５）〕を１２°Ｃの水浴中、窒素雰囲
気下で攪拌する。

テトラメチルクアニジン０．　６　５　６　ｔｒｉをｊ
ｌｌ昆合ａｋに加え、−夜攪拌する。ｌＮｌｉ酸１０−
を含有する水２０−を攪拌しながら加える。この水／塩
酸添加の間、該混合液を氷水浴中で冷却する。水１３７
Ｊを該混合液に一１０°Ｃにて攪拌しながら徐々に加え
る。ｌ毘ａ液を６″Ｃで２０分間攪拌し、固体を戸取し
、水で３回洗滌し、ついで、５０〜６０°Ｃにて３．５
時間減圧乾燥して標記化合物を肖る。

実施例２ ９β．１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ
プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン２１−酢酸エス
テル（１■） ９α−ブロモ−１１β．１７α．２１−１−リヒドロキ
シプレグナー４ーエン−３，２０−ジオン２１−酢酸エ
ステｚｖ２．００ｆｌ：（Ｉ）、ＪＡＣ５７７，４４３
８（１９５５））をＤ　Ｍ　Ｆ　５　ｍｌ　Ｋ　Ｃ８解
する。テトラメチルグアニジン０．４７５９　ヲ加ｔ、
該混合液を２０〜２５°Ｃで攪拌する。Ｔ　Ｌ　Ｃが反
応の完了を示したとき、１０％塩酸を含有−ｒる水を加
え、該混合液を攪拌し、固体を沖取し、洗浄し、ついで
減圧乾醸して標記化合物を得る。

実施例３ ９β、１１β−エポキシ−１７α、２１−ジヒドロキシ
−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン−安息香酸エステル（Ｉｌ、　）９α−ブロモ
−１１β、１７α、２］−）リヒドロキシー１６β−メ
チルプレクナー１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１
−安息香酸エステル２．０１：（ｉ）、米国特許第３１
６４６１８す、実施例３０〕を塩化メチレン１０−中で
スラＩＪ　−化−ｒる。［−ブチルジメチルアミジン０
．８６９を加え、該混合液を加熱還流する。６時間後、
−１−Ｌ　Ｃｒ（Ｊ：反応が９０％完了したことを示す
。該有機溶媒を酢酸エチルで置き換え、該混合液を濾過
し、固体を減圧下で乾燥させて標記化合物を得る。

実施例４ ９β、１１β−エポキシ−１フα、２］−ジヒドロキシ
−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン２１−酢酸エステル（１■）９α−ブロモ−１
１β、１７α、　２１−１−リヒドロキシー１６α−メ
チルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１
−酢酸エステル１．００ｇ〔（丁）、米国特許第３１６
４６１８号、実施例４０（Ｃ）〕を塩化メチレン５　ｍ
ｌでスラリー化する。ｔ−ブチルジメチルアミジン０．
４３１ｎｌを加え、該混合液を一夜攪拌する。該塩化メ
チレンを酢酸エチルで置き換え、該混合液を濾過し、つ
いで固体を減圧下で乾燥して標記化合物を得る。

実施例５ １）　Ｂ　Ｕおよびテトラメチルグアニジンを用いるエ
ポキシ化反応の比１咬 Ａ、Ｉ）ＢＵ ９α−ブロモ−１１β、１７α、２１−）リヒドロキシ
プレ〃゛ナー４−エン−３，２０−ジオン２１−酢酸エ
ステル（ｉ）４．０ｉ１’およびＩ）　Ｍ　Ｆ　２０　
ｍｌを５℃でｌ見合する。１）ＢＵＩ、４９．／（９，
９４＋ｎｍｏｌｅ）を加える。１５分後、１０％塩酸水
溶液を含む水５０ｍ１を加え、該混合液を攪拌し７、ｐ
１市し、固体を水洗し、ついで乾燥して９β、１１β−
エポキシ−１７α、２１−ジヒドロヤシ−プレグナ−４
−エン−３，２〇−酢酸エステル（１１）を収率９３．
２影で得る。

■３．テトラメチルグアニジン ９α−ブロモ−１１β、１７α、２１−１−ジヒドロキ
シプレグナ−４−二ｃンー３，２０−ジオン２１−酢酸
エステル（Ｉ　）　４．ＯＬ訃よびＩ）　Ｍ　Ｆ２０　
ｍｌを５℃で混合する。テトラメチルグアニジン１．２
４　ｍｌ　（９、ｇ４ｍｍｏｌｅ）を加える。１５分後
、１０％塩酸水溶液を含む水５　’Ｏｒｎｌを加える。

該混合液を攪拌し、濾過する。固体を水洗し、乾燥して
９β、１１β−エポキシ−１７α、２【−ジヒドロキシ
プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン２１−酢酸エス
テル（ｎ）を収率９２．３％で得る。

実施例６ ６α−フルオロ−９β、１１β−エポキシ−１６α、１
７α、２１−）ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，２０−ジオン１６．′１７−アセドニドー２１−
酢酸エステル（ＩＩ）’９α−ブロモー６α−フルオロ
ー１１β、１６α、２１−テトラヒドロキシプレグナ−
１，４−ジエン−３，２０−ジオン１６．１７−アセド
ニドー２１−酢酸エステル〔（丁）、Ｊ　、Ａｍ、ＣＣ
１１ｅ、Ｓｏｃ、。

Ｖｏｌ、７７．４４３８　（１９５７））２．６４１を
ＤＭＦｌ　５ｍｌ中に２０〜２５°Ｃで加える。テトラ
メチルグアニジン（ＩＩＩ　）　０．６２９を加え、該
混合液を１５分間攪拌−「る。水３０ｍ１および少量の
１０％Ｌ話酸を加える。該混合液を冷却し、／ｉｊ過す
る。

固体を冷水で洗滌し、オーブン中で一夜乾燥して、標記
化合物を得る。

実施例７ ９β、１１β−エポキシ−Ｊ６α、１７α、２１−トリ
ヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン１６
．２１−二酢酸エステル（Ｉｆ　）９α−ブロモ−１１
β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレグナ
−４−エン−３，２〇−ジオン１６，２１−二酢酸エス
テル〔（Ｉ）、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｖｏｌ
、　８１　、１６８９　）　）を出発物質とする以外は
実施例１の一般的方法に従い、標記化合物を得る。

実施例８ ９β、１１β−エポキシ−１６α、１７α、２１−トリ
ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
ン１６，２１−二酢酸エステ／Ｉ／（■）９Ｃχ−ブロ
ム−１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシ
プレグナ−１，４−ジエ／−３゜２０−ジオン１６，２
１−二酢酸エステル〔（■）、Ｊ、Ａｔｎ、ＣＣ１１ｅ
、Ｓｏｃ、、Ｖｏｌ、８１　、１６８９　（１９５９）
〕を出発物質とする以外は実砲例１の一般的方法に従い
、標記化合物を得る。

実施例９ ９β、１１β−エポキシ−１７α、２１−ジヒドロキシ
プレグナ−４−エン−３，２ｏ−ジオン２１−酢酸エス
テル（、Ｕ） テトラメチルグアニジンの代りにグアニジンを使用する
以外は実施例５Ｂの一般的方法に従い、標記化合物を得
る。

実施例１０〜２０ つぎのＡ欄に挙げる９α−置換−１１β−ヒドロキシス
テロイド（Ｉ）を出発物質とする以外は実施例４の方法
に従い、１３欄に挙げるエポキシド（１■）を得る。

第２表−アミジン塩基 −９７５ チャートＡ チャートＢ チャートＣ ３ Ｎ　−Ｒ２ １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 に６ で示される９α−置換１１β−ヒドロキシステロイドを
   、式： ％式％［） で示される化合物からなる群から選ばれる非環式アミン
   と接触させ、 （ｂ１式： で示されるエポキシドを単離することを特徴とする式（
   ＩＩ）で示されるエポキシドの製法。 〔前記式（Ｉ）〜（ＩＶ）中、 ｋａは炭素数１〜７のアルキル、炭素数５〜７のシクロ
   アルキル、１〜３個の−Ｒ、−０Ｒ５０’Ｊたは−Ｎ（
   Ｒ５０）２（該アミンの２つのＲ５０は同一または異な
   っていてよく、また、結合してピペリジン、ピロリジン
   およびモルホリンからなる群より選ばれる環式二級アミ
   ンを形成してもよい）で置換されたフェニル、 Ｒｇはｋａと同じ、あるいは、水素、フェニルまたはＰ
   −トリｌし、 １？、１は水素、炭素数１〜７のアルキル、炭素数５〜
   ７のシクロアルキル、０〜３個の−に、−ＯＲ５ｇまた
   は−Ｎ（Ｒ５０）２　（該アミンの２ツ＋７）ｌ’−５
   ０ｉ寸同−または異なっていてもよく、結合してピペリ
   ジン、ピロリジンおよびモルポリンからなるフｉ工より
   選ばれる環式二級アミンを形成してもよい）で置換され
   たフェニルであり、ただし、ｋｌおよび即の炭素数の合
   計は１４個以下で、拘およびＲ２は結合してピペリジン
   、ピロリジンおよびモルホリンからなる群よシ選ばれる
   環式二級アミンを形成してもよい、 顯は水素、炭素Ｉ！ｉ１〜７のアルキル、炭素数５〜７
   のシクロアルキル、０〜３個の−Ｉ（、−’ＪＲ５０ま
   だは−Ｎ（Ｒ５０）２（該アミンの２ツノに５ｏは同一
   または異なっていてもよく、結合してピペリジン、ピロ
   リジンおよびモルホリンからなる群より選ばれる環式二
   級アミンを形成してもよい）で置換されたフェニルであ
   り、ただし、Ｒ１および顯の炭素数の合計は１４個以下
   で、Ｒ１およびに２は結合してピペリジン、ピロリジン
   およびモルホリンからなる群より選ばれる環式二級アミ
   ンを形成してもよい、 顯は水素、炭素数１〜７のアルキル、炭素数５〜７のシ
   クロアルキル、０〜３個の−１（、−０Ｒ５０または−
   Ｎ（”５０）２（該アミ７０２　ツ（７）　Ｒ５０は同
   一または異なっていてもよく、結合してピペリジン、ピ
   ロリジンおよびモルポリンからなる群より選ばれる環式
   二級アミンを形成してもよい）で置換されたフェニルで
   あり、ただし、顯および１ｑの炭素数の合計は１４個以
   下で、Ｒ３ｊ、−よび拘は結合してピペリジン、ピロリ
   ジンおよびモルポリンからなる群より選ばれる環式二級
   アミンを形成してもよい、 Ｒ３は炭素数１−７のアルキル、炭素数５〜７のシクロ
   アルキル、０〜３個の−Ｒ、−０Ｒ５０または一１マ（
   Ｒ５０）２　　（該アミンの２つのＲ５０は同一または
   異なっていてもよく、結合してピペリジン、ピロリジン
   およびモルホリンからなる群より選ばれる環式二級アミ
   ンを形成してもよい）で置換されたフェニルであり、た
   だし、〜および内の炭素数の合計は１４個以下で、Ｒ江
   −よび叫は結合してピペリジン、ピロリジンおよびモル
   ホリンからなる１ｉＴ：より選ばれる環式二級アミンを
   形成してもよい、 −は水素、炭素数１〜７のアルキル、炭素数５〜７のシ
   クロアルキル または一Ｎ（Ｒ５０　）２　（該アミンの２つのＲ５０
   は同一または異なっていてもよく、結合してピペリジン
   、ピロリジンおよびモルホリンからなる群より選ばれる
   環式二級アミンを形成してもよい）で置換さｈたフェニ
   ルであり、ただし、顯およびＩｑの炭素数の合計は１４
   個以下で、均およびＩｌ．４（ｌ−１：結合してピペリ
   ジン、ピロリジンおよびモルポリンからなる群より選ば
   れる環式二級アミンを形成してもよい、 輪は炭素数１〜７のアルキル、炭素数５〜７のシクロア
   ルギル、０〜３個の一ｋ、−０Ｒ５０または−　Ｎ（Ｒ
   ５ｏ　）２　（該アミンの２つのＲ５０は同一まだは異
   なっていてもよく、結合してピペリジン、ピロリジンお
   よびモルホリンからなる群より選ばれる環式二級アミン
   を形成してもよい）でＩｎ換されたフェニルであり、た
   だし、ｉｔ３および梅の炭素数の合計は１４個以下であ
   り、翔および梅は結合してピペリジン、ピロリジンおよ
   びモルホリンからなる群より選ばれる環式二級アミンを
   形成してもよい、 Ｒ６は水素、フッ素、またはメチル、 相は嘱素、臭素、ヨ・り素またはトシレート、メシレー
   ト、またはトリフレートエステルとしてのヒドロキシ、 技は炭素数１〜３のアルギル、 Ｒ５０は水素まだは炭素数１〜３のアルキル、を意味し
   、「〜」は結合した原子捷たは基がαまたはβ配位にあ
   ることを示す〕