JPH04202127A - インターロイキン―１産生抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は、ジンケロール誘導体を有効成分とするインタ
ーロイキン−］産生抑制剤、及び特に慢性関節リウマチ
に有効である抗炎症剤に関する。

［従来の技術および発明が解決しようとする課題］イン
ターロイキン−１・は、マクロファージをはじめとする
多種多様の細胞から産生される分子量１７．０００の糖
蛋白質であり、等電点が５０であるαと、７．０である
βとがあるが、現在まで明らかにされているかぎり、イ
ンターロイキン−１αとインターロイキン−１βとの作
用は全く同じである。

インターロイキン−１は炎症の重要なメデイエータ−で
あり、炎症性疾患、特に慢性関節リウマチにおいて重要
な働きをしている。

とりわけ、慢性関節リウマチの最も重篤な病態である関
節破壊の主たる原因であるというのが一船釣考えである
。

また、インターロイキン−１は上に述べた疾患だけでは
なく、炎症を起こす皮膚炎、乾癖にも関係し、さらに血
管の平滑筋細胞の増殖を促進して血管壁の肥大を招くこ
とにより、アテローム硬化症の発生に関与していること
が明らかにされている。

従ってインターロイキン−１の産生を抑制し、これらの
疾患の治療に有効な物質を見つけだすことが課題とされ
ていた。

本発明者らはジンゲロール誘導体を種々合成し、それら
のインターロイキン−１産生抑制作用について鋭意研究
を行った結果、本発明に係わるジンゲロール誘導体が強
力なインターロイキン−１産生抑制作用を有することを
見いだし本発明を完成するに至った。

ジンゲロール類には、現在まで５−リポキシゲナーゼの
阻害活性などがあることは知られているが、インターロ
イキン−１産生阻害作用や、それによる抗炎症作用があ
ることは全く知られてはいない。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、鋭意研究を行った結果、特定のジンゲロ
ール誘導体がインターロイキン−１産生抑制作用を有す
ること、及びインターロイキン−１によって媒介される
炎症や炎症性疾患、特に慢性関節リウマチに有効である
ことを見いだし、本発明を完成するに至った。

以下本発明の詳細な説明する。

本発明の一般式（１）で示されるインターロイキン−１
産生抑制剤は、 下記式（ＩＩ） ［式中Ｒ４はメトキシメチル基または水素原子を示す］
でしめされるベンジリデンアセトン誘導体とカプリン酸
イミダゾールアミドとのクライゼン反応又は、カプリン
アルデヒドとのアルドール反応を行い、引き続く脱保護
基反応を行うことによって得られる。また、これらの付
加物をさらに接触還元、脱水反応を行うことによって得
られる。

本発明の前記式（Ｉ）で示されるジンゲロール誘導体は
、インターロイキン−１産生抑制剤および抗炎症剤とし
て使用され、投与量は症状によって異なるが一般に成人
１日量１００〜３０００ｍｇ、好ましくは２００〜５０
０＋ｎｇであり、症状に応じて必要により１〜３回に分
けて投与するのが良い。投与方法は投与に適した任意の
形態をとることができ、特に経口投与が望ましいが静注
も可能である。

本発明に用いられる化合物は有効成分若しくは有効成分
の１つとして単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦
形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、
顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の
形態で適用できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭
酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖
、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトール、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる。

次に化合物・合成例および実施例を示して本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもの
ではない。

［化合物１］ 下記式（Ｉ［［）に示す、４−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−３−ブテン−２−オン（アルドリッチ社製
）を　　。

購入し以下の実施例に使用した。

［化合物２］ 下記式（ＴＶ）に示す、４−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシフェニル）−３−ブテン−２−オン（アルド１）
・ソチ社製）を購入し以下の実施例ｉこ使用した。

［合成例１］ １−（３，４−ジヒドロキジフェニル）−１−テトラデ
セン−３，５−ジオン０．５０　ｇをメタノ−ＪしｌＱ
ｍｌｌこ溶解し、５％パラジウム炭素０．１０ｇを加え
、水素ガス雰囲気下で５時間反応させた後、反応混合物
を濾過し、溶媒を減圧上留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、塩イヒメチレン溶出画
分より、１．−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３
，５テトラデカンジオン（Ｖ）０．３６ｇを得る。

このものの分光学的データは、下記式（Ｖ）の構造を支
持する。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： ０、８７（３１１，ｔ、　Ｊ＝５．０１ｌｚ）、１．０
０−１．、８３（１４１１，ｍ）、２、０７−２．９３
（６１１１ｍ）、　　５．３９（ＩＩＩ、　ｓ）、６、
２７−６、７３（３ｔ１．　ｍ） ［合成例２］ アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン８７４ｇを乾
燥テトラヒドロフラン２００ｍ１に溶解し、−１５℃に
冷却後、１．６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液５
５．７ｍｌを滴下する。乾燥テトラヒドロフラン２００
ｍ１に溶解した４−（３，４−ジメトキシメチルオキシ
フェニル）−３−ブテン−２−オン１９．２ｇを一１５
℃で滴下後、同温で０５時間撹拌する。−７８℃に冷却
後、乾燥テトラヒドロフラン５Ｑｍｌに溶解したカプリ
ンアルデヒド２３．６　ｇを滴下し、同温で２．５時間
撹拌する。メタノール３０耐を加えた後、室温にもどし
て飽和食塩水を加え、有機層を分離し、水層からジエチ
ルエーテルで抽出する。有機層を２規定塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレ
ン−ヘキサン（１：１　ｖ／ｖ）溶出画分より、１−（
３，４−ジメトキシメチルオキシフェニル）−５−ヒド
ロキシ−１−テトラデセン−３−オンを２７．８　ｇを
得る。

四塩化チタン１９．３ｇを塩化メチレン５０ｍ１に溶解
し一７８℃に冷却後、２５０ｍ１の塩化メチレンに溶解
したこのアルドール反応付加物１９３ｇを滴下し、同温
で０．５時間撹拌する。

室温まで昇温した後、酢酸エチル１５００ｍｌと水５０
０ｍ１を加え、有機層を分離し、水層から酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧上留去する。

得られた粗結晶をエタノール−塩化メチレン（３：９７
　Ｖ／Ｖ）で洗浄すると１−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−５−ヒドロキシ−１−テトラデセン−３＝オ
ン（ＶＩ）　８．３３ｇを得る。このものの分光学的デ
ータは下記式（ＶＩ）の構造を支持する。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０、８５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５１１ｚ）、１．０３−］
、、　６７（１６１１，ｍ）、２、６３（２１１，ｄ、
　Ｊ＝６１１ｚ）、３．６７−４．１０（ＩＩＩ、　ｍ
）、６、３８（１，１１，ｄ、　Ｊ＝１６１１７）、６
．６７−７、１０（３１１，ｍ）、７、３３（ｌ）Ｉ、
ｄ、　Ｊ＝］６１１ｚ）［合成例３］ １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキ
シ−１−テトラデセン−３−オン７．２２ｇを酢酸エチ
ル２００ｍ１に溶解し、５％パラジウム炭素１．ｏＯｇ
を加え、水素ガス雰囲気下で１５時間反応させた後反応
液を濾過し、溶媒を減圧上留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化メ
チレン（３・９７　Ｖ／Ｖ）溶出画分より１−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシテトラデカ
ン−３−オン（■）５．９４ｇを得る。

このものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持
する。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　　Ｃ１３）　　　δ　・０、８７（
３１１，ｔ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１．０７−１．６２
（１６１１，ｍ）、２、４７（２１＋、　ｄ、　Ｊ＝６
．０ｌｌｚ）、２．５８−２．７５（４１１，ｍ）、３
、８０−４．２３（ＩＨ，ｍ）、　　６．２０−６．８
０（３Ｈ，ｍ）、［合成例４］ アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン１２゜５０ｇ
を乾燥テトラヒドロフラン１００ｍ１に溶解し、−１５
℃に冷却後、１．６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液８２．３７ｍ１を滴下し、同温で１ｏ分間撹拌する。

−７８℃に冷却後、乾燥テトラヒドロフラン１００ｍ１
に溶解した、４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ
フェニル）−３−ブテン−２−オン２２．５８　ｇを滴
下し、同温で４０分間撹拌する。これに、乾燥テトラヒ
ドロフラン３０ｍ１に溶解したカプリンアルデヒド１９
．３１ｇを滴下し、同温で４時間撹拌する。

反応混合物をエーテルで希釈し、飽和食塩水を加え水層
を分離した後、水層からエーテルで抽出する。有機層を
あわせて２規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去する。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩
化メチレン溶出画分より１−（４−ベンジルオキシ−３
−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−テトラデ
セン−３−オンを１８．８７ｇ得る。得られたこの１−
（４−ペンシルオキシ−３−メトキシフェニル）−５−
ヒドロキシ−１−テトラデセン−３−オン１１、’０９
ｇをメタノール２００ｍ１に溶解し、１０％パラジウム
炭素１．ｏＯｇを加え、水素カス雰囲気下で１５時間反
応させた後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧留去する
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
塩化メチレン溶出画分より１−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシフェニル）−５〜ヒドロキシ−３−テトラデカ
ノン（［１，０］−ジンゲロール）６．１０ｇを得る。

このものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持
する。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ： ０、８８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５１１ｚ）、１．０５−１
．５８（１６１１，ｍ）、２、５０（２１１，ｄ、　Ｊ
＝６Ｈｚ）、２．６５−２．９５（４１１，ｍ）、３、
７９（３１１，ｓ）、 ［合成例５］ １−（３，４−ヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ
−３−テトラデカノン３３０ｇとｐ−）ルエンスルホン
酸−水和物０．３０ｇをメタノール−ベンゼン（１：１
０　Ｖ／Ｖ）　６６ｍ１に溶解し、４時間加熱還流する
。

反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、＝１２
− 有機層を分離し、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧上留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、メタノール−塩化メチレン（１：９　Ｖ／Ｖ）溶出画
分より１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−テ
トラデセン−３−オン（Ｉｘ）　３．ＯＯｇを得る。こ
のものの分光学的データは下記式（ＩＸ）の構造を支持
する。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ＋）δ： ０、８６（３１１，ｔ、　Ｊ＝５１１ｚ）、１．０３−
２．３８（１６１１，ｍ）、２、６０−２．９０（４１
１，ｍ）、６．０８（ＩＩＩ、　ｄ、’Ｊ＝１６１１ｚ
）、６、２８−７．２３（４１１，ｍ） ［合成例６］ １−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５−
ヒドロキン−３−テトラデカノン０．９０ｇとｐ−トル
エンスルホン酸−水和物０１０ｇをベンゼン３０ｍ１に
溶解し、３時間加熱還流する。反応液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、有機層を分離し、水層から酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を減圧上留去する。

残渣をプレパラティブＴＬＣに付し、塩化メチレンで展
開し、ＲｆＯ，２〜０４のバンドから塩４化メチレンで
抽出すると、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル）−４−テトラデセン−３−オン（［１０］−ショ
ーガオール）０．５０ｇを得る。このものの分光学的デ
ータは下記の構造式（Ｘ）を支持する。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： ０、８７（３１１，ｔ、　Ｊ＝５＋１ｚ）、１．０２−
１．６０（１４Ｈ，ｍ）、１、９０−２．３７（２）１
．　ｍ）、２．８２（４１１，ｂｒ、　ｓ）　　　、３
、８３（３１１，ｓ）、　　　６．０２（Ｉｌｌ、　ｄ
、　Ｊ＝１６１１ｚ）、６、５０−７．００（４１１，
ｍ） ［実施例］ ン　−ロ　　ンー　　　　　１ 本発明の化合物について、ヒト末梢血由来の単核球から
のインターロイキン−１βの産生抑制作用を調べた。

ヘパリン存在下でヒト末梢血を採り、デキストラン法で
赤血球を分離した後、リンホプレップ（比重１．００７
）を用いて比重法により単核球を分取した。

・インターロイキン−１はＥＩＡ法により測定した。

すなわち、単核球を２％ウシ胎児加ＲＰＭ１１６４０培
地に浮遊させ、９６穴マイクロプレートに植える。

これに試料溶液を加えて、４時間３７℃置く。次いで、
ＬＰＳ　（最終濃度：１βｇ／ｍｌ）を加えて、３７℃
で１６時間培養する。上清を集めて適当な倍率で希釈し
た後、ヒトインターロイキン−１β測定キツト（大塚ア
ッセイ研究所）を用いて産生されたインターロイキン−
１量を測定した。インターロイキン−１産生抑制率は次
式より算出し、ＩＣ５ｏ（５０％抑制濃度）を求めた。

結果は表１の通りである。

ＩＬ−１産生抑制率（％）＝ ＩＬ−１（＋）：ＬＰＳ添加時のＩ　Ｌ−１産生量Ｔ　
Ｌ−１（−）：　ＬＰＳ末添加時のＩＬ−１産生量ＩＬ
−１（Ｓ）：試料・ＬＰＳ添加時のＩ　Ｌ−１産生量 ［式中のＴ　Ｌ−１は、インターロイキン−１を示す。

］ 一般式（Ｉ） 表１ 化合物　−船人　ＲＸ　　　　　　　Ｙ　　　　　　　
　Ｉ　Ｃ５０（ＩＩＭ）化合物１　　ｍ　　　Ｈ−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ３−０，９５化合物２　　ＴＶ　　　ＣＨ
３−Ｃｌ＝Ｃｌ１−　　　　　Ｃ１１ｓ−３，２合成例
ＩＶＨ−ＣＩｌ□−ＣＨ２−０１，９＝ＣＨ２−Ｃ−（
Ｃｌ＋２）＋＋−ＣＩ＋３合成例２　　ＶＩ　　　Ｈ−
ＣＩＩ＝ＣＨ−０１１２，８−ＣＨｒＣ１＋−（Ｃ１１
２）ｓ−Ｃｔｌｓ合成例３　■　　Ｈ−ＣＨ２−Ｃｌ＋
２−　　　　　Ｏ１＋　　　　　　　　　６．２＝ＣＨ
２−Ｃ１１−（ＣＩ＋□）＋＋−Ｃ１ｌｓ合成例４　■
　　ＣＨ３−Ｃｌ＋２−Ｃｌ＋２−　　　　０１１　　
　　　　　　５．９■ ＝ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＩ＋□）８−ＣＩ＋３合成例５　
　ＩＸ　　　Ｈ−Ｃｌ＋２−Ｃｌ＋２−　　−Ｃ１１＝
ＣＩ＋−（Ｃ１１２）８ＣＨ３３，２合成例６　　Ｍ　
　　Ｃｌ＋３　−ＣＨ２−Ｃｌ＋２−　　−Ｃ１１＝Ｃ
１１−（Ｃｌ＋２）８−Ｃｌ＋３　　　３．１表１の結
果より、本件発明のジンゲロール誘導体がインターロイ
キン−１産生抑制作用を有することは明らかである。

［急性毒性］ 表１に示すジンゲロール誘導体は、雄性ＩＲＣ系マウス
の腹腔内に５００ｍ／ｋｇ投与しても、体重の減少を始
めとする毒性の発現は認めれなかった。

［発明の効果］

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を示しＸは、
   −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
   Ｙは、メチル基または−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿８
   −ＣＨ＿３または、▲数式、化学式、表等があります▼ または、−ＣＨ＿２−ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿８−ＣＨ＿
   ３を示す。〕で示されるインターロイキン−１産生抑制
   剤。