JPH04202127A - インターロイキン―１産生抑制剤 - Google Patents
インターロイキン―１産生抑制剤Info
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- JPH04202127A JPH04202127A JP32957590A JP32957590A JPH04202127A JP H04202127 A JPH04202127 A JP H04202127A JP 32957590 A JP32957590 A JP 32957590A JP 32957590 A JP32957590 A JP 32957590A JP H04202127 A JPH04202127 A JP H04202127A
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- Japan
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- interleukin
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
本発明は、ジンケロール誘導体を有効成分とするインタ
ーロイキン−］産生抑制剤、及び特に慢性関節リウマチ
に有効である抗炎症剤に関する。
ーロイキン−］産生抑制剤、及び特に慢性関節リウマチ
に有効である抗炎症剤に関する。
［従来の技術および発明が解決しようとする課題］イン
ターロイキン−１・は、マクロファージをはじめとする
多種多様の細胞から産生される分子量１７．０００の糖
蛋白質であり、等電点が５０であるαと、７．０である
βとがあるが、現在まで明らかにされているかぎり、イ
ンターロイキン−１αとインターロイキン−１βとの作
用は全く同じである。
ターロイキン−１・は、マクロファージをはじめとする
多種多様の細胞から産生される分子量１７．０００の糖
蛋白質であり、等電点が５０であるαと、７．０である
βとがあるが、現在まで明らかにされているかぎり、イ
ンターロイキン−１αとインターロイキン−１βとの作
用は全く同じである。
インターロイキン−１は炎症の重要なメデイエータ−で
あり、炎症性疾患、特に慢性関節リウマチにおいて重要
な働きをしている。
あり、炎症性疾患、特に慢性関節リウマチにおいて重要
な働きをしている。
とりわけ、慢性関節リウマチの最も重篤な病態である関
節破壊の主たる原因であるというのが一船釣考えである
。
節破壊の主たる原因であるというのが一船釣考えである
。
また、インターロイキン−１は上に述べた疾患だけでは
なく、炎症を起こす皮膚炎、乾癖にも関係し、さらに血
管の平滑筋細胞の増殖を促進して血管壁の肥大を招くこ
とにより、アテローム硬化症の発生に関与していること
が明らかにされている。
なく、炎症を起こす皮膚炎、乾癖にも関係し、さらに血
管の平滑筋細胞の増殖を促進して血管壁の肥大を招くこ
とにより、アテローム硬化症の発生に関与していること
が明らかにされている。
従ってインターロイキン−１の産生を抑制し、これらの
疾患の治療に有効な物質を見つけだすことが課題とされ
ていた。
疾患の治療に有効な物質を見つけだすことが課題とされ
ていた。
本発明者らはジンゲロール誘導体を種々合成し、それら
のインターロイキン−１産生抑制作用について鋭意研究
を行った結果、本発明に係わるジンゲロール誘導体が強
力なインターロイキン−１産生抑制作用を有することを
見いだし本発明を完成するに至った。
のインターロイキン−１産生抑制作用について鋭意研究
を行った結果、本発明に係わるジンゲロール誘導体が強
力なインターロイキン−１産生抑制作用を有することを
見いだし本発明を完成するに至った。
ジンゲロール類には、現在まで５−リポキシゲナーゼの
阻害活性などがあることは知られているが、インターロ
イキン−１産生阻害作用や、それによる抗炎症作用があ
ることは全く知られてはいない。
阻害活性などがあることは知られているが、インターロ
イキン−１産生阻害作用や、それによる抗炎症作用があ
ることは全く知られてはいない。
［課題を解決するための手段］
本発明者等は、鋭意研究を行った結果、特定のジンゲロ
ール誘導体がインターロイキン−１産生抑制作用を有す
ること、及びインターロイキン−１によって媒介される
炎症や炎症性疾患、特に慢性関節リウマチに有効である
ことを見いだし、本発明を完成するに至った。
ール誘導体がインターロイキン−１産生抑制作用を有す
ること、及びインターロイキン−１によって媒介される
炎症や炎症性疾患、特に慢性関節リウマチに有効である
ことを見いだし、本発明を完成するに至った。
以下本発明の詳細な説明する。
本発明の一般式（１）で示されるインターロイキン−１
産生抑制剤は、 下記式（ＩＩ） ［式中Ｒ４はメトキシメチル基または水素原子を示す］
でしめされるベンジリデンアセトン誘導体とカプリン酸
イミダゾールアミドとのクライゼン反応又は、カプリン
アルデヒドとのアルドール反応を行い、引き続く脱保護
基反応を行うことによって得られる。また、これらの付
加物をさらに接触還元、脱水反応を行うことによって得
られる。
産生抑制剤は、 下記式（ＩＩ） ［式中Ｒ４はメトキシメチル基または水素原子を示す］
でしめされるベンジリデンアセトン誘導体とカプリン酸
イミダゾールアミドとのクライゼン反応又は、カプリン
アルデヒドとのアルドール反応を行い、引き続く脱保護
基反応を行うことによって得られる。また、これらの付
加物をさらに接触還元、脱水反応を行うことによって得
られる。
本発明の前記式（Ｉ）で示されるジンゲロール誘導体は
、インターロイキン−１産生抑制剤および抗炎症剤とし
て使用され、投与量は症状によって異なるが一般に成人
１日量１００〜３０００ｍｇ、好ましくは２００〜５０
０＋ｎｇであり、症状に応じて必要により１〜３回に分
けて投与するのが良い。投与方法は投与に適した任意の
形態をとることができ、特に経口投与が望ましいが静注
も可能である。
、インターロイキン−１産生抑制剤および抗炎症剤とし
て使用され、投与量は症状によって異なるが一般に成人
１日量１００〜３０００ｍｇ、好ましくは２００〜５０
０＋ｎｇであり、症状に応じて必要により１〜３回に分
けて投与するのが良い。投与方法は投与に適した任意の
形態をとることができ、特に経口投与が望ましいが静注
も可能である。
本発明に用いられる化合物は有効成分若しくは有効成分
の１つとして単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦
形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、
顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の
形態で適用できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭
酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖
、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトール、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる。
の１つとして単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦
形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、
顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の
形態で適用できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭
酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖
、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトール、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる。
次に化合物・合成例および実施例を示して本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもの
ではない。
的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもの
ではない。
［化合物１］
下記式（Ｉ［［）に示す、４−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−３−ブテン−２−オン（アルドリッチ社製
）を 。
フェニル）−３−ブテン−２−オン（アルドリッチ社製
）を 。
購入し以下の実施例に使用した。
［化合物２］
下記式（ＴＶ）に示す、４−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシフェニル）−３−ブテン−２−オン（アルド１）
・ソチ社製）を購入し以下の実施例ｉこ使用した。
トキシフェニル）−３−ブテン−２−オン（アルド１）
・ソチ社製）を購入し以下の実施例ｉこ使用した。
［合成例１］
１−（３，４−ジヒドロキジフェニル）−１−テトラデ
セン−３，５−ジオン０．５０ ｇをメタノ−ＪしｌＱ
ｍｌｌこ溶解し、５％パラジウム炭素０．１０ｇを加え
、水素ガス雰囲気下で５時間反応させた後、反応混合物
を濾過し、溶媒を減圧上留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、塩イヒメチレン溶出画
分より、１．−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３
，５テトラデカンジオン（Ｖ）０．３６ｇを得る。
セン−３，５−ジオン０．５０ ｇをメタノ−ＪしｌＱ
ｍｌｌこ溶解し、５％パラジウム炭素０．１０ｇを加え
、水素ガス雰囲気下で５時間反応させた後、反応混合物
を濾過し、溶媒を減圧上留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、塩イヒメチレン溶出画
分より、１．−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３
，５テトラデカンジオン（Ｖ）０．３６ｇを得る。
このものの分光学的データは、下記式（Ｖ）の構造を支
持する。
持する。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：
０、８７（３１１，ｔ、 Ｊ＝５．０１ｌｚ）、１．０
０−１．、８３（１４１１，ｍ）、２、０７−２．９３
（６１１１ｍ）、 ５．３９（ＩＩＩ、 ｓ）、６、
２７−６、７３（３ｔ１． ｍ） ［合成例２］ アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン８７４ｇを乾
燥テトラヒドロフラン２００ｍ１に溶解し、−１５℃に
冷却後、１．６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液５
５．７ｍｌを滴下する。乾燥テトラヒドロフラン２００
ｍ１に溶解した４−（３，４−ジメトキシメチルオキシ
フェニル）−３−ブテン−２−オン１９．２ｇを一１５
℃で滴下後、同温で０５時間撹拌する。−７８℃に冷却
後、乾燥テトラヒドロフラン５Ｑｍｌに溶解したカプリ
ンアルデヒド２３．６ ｇを滴下し、同温で２．５時間
撹拌する。メタノール３０耐を加えた後、室温にもどし
て飽和食塩水を加え、有機層を分離し、水層からジエチ
ルエーテルで抽出する。有機層を２規定塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレ
ン−ヘキサン（１：１ ｖ／ｖ）溶出画分より、１−（
３，４−ジメトキシメチルオキシフェニル）−５−ヒド
ロキシ−１−テトラデセン−３−オンを２７．８ ｇを
得る。
０−１．、８３（１４１１，ｍ）、２、０７−２．９３
（６１１１ｍ）、 ５．３９（ＩＩＩ、 ｓ）、６、
２７−６、７３（３ｔ１． ｍ） ［合成例２］ アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン８７４ｇを乾
燥テトラヒドロフラン２００ｍ１に溶解し、−１５℃に
冷却後、１．６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液５
５．７ｍｌを滴下する。乾燥テトラヒドロフラン２００
ｍ１に溶解した４−（３，４−ジメトキシメチルオキシ
フェニル）−３−ブテン−２−オン１９．２ｇを一１５
℃で滴下後、同温で０５時間撹拌する。−７８℃に冷却
後、乾燥テトラヒドロフラン５Ｑｍｌに溶解したカプリ
ンアルデヒド２３．６ ｇを滴下し、同温で２．５時間
撹拌する。メタノール３０耐を加えた後、室温にもどし
て飽和食塩水を加え、有機層を分離し、水層からジエチ
ルエーテルで抽出する。有機層を２規定塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレ
ン−ヘキサン（１：１ ｖ／ｖ）溶出画分より、１−（
３，４−ジメトキシメチルオキシフェニル）−５−ヒド
ロキシ−１−テトラデセン−３−オンを２７．８ ｇを
得る。
四塩化チタン１９．３ｇを塩化メチレン５０ｍ１に溶解
し一７８℃に冷却後、２５０ｍ１の塩化メチレンに溶解
したこのアルドール反応付加物１９３ｇを滴下し、同温
で０．５時間撹拌する。
し一７８℃に冷却後、２５０ｍ１の塩化メチレンに溶解
したこのアルドール反応付加物１９３ｇを滴下し、同温
で０．５時間撹拌する。
室温まで昇温した後、酢酸エチル１５００ｍｌと水５０
０ｍ１を加え、有機層を分離し、水層から酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧上留去する。
０ｍ１を加え、有機層を分離し、水層から酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧上留去する。
得られた粗結晶をエタノール−塩化メチレン（３：９７
Ｖ／Ｖ）で洗浄すると１−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−５−ヒドロキシ−１−テトラデセン−３＝オ
ン（ＶＩ） ８．３３ｇを得る。このものの分光学的デ
ータは下記式（ＶＩ）の構造を支持する。
Ｖ／Ｖ）で洗浄すると１−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−５−ヒドロキシ−１−テトラデセン−３＝オ
ン（ＶＩ） ８．３３ｇを得る。このものの分光学的デ
ータは下記式（ＶＩ）の構造を支持する。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
０、８５（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５１１ｚ）、１．０３−］
、、 ６７（１６１１，ｍ）、２、６３（２１１，ｄ、
Ｊ＝６１１ｚ）、３．６７−４．１０（ＩＩＩ、 ｍ
）、６、３８（１，１１，ｄ、 Ｊ＝１６１１７）、６
．６７−７、１０（３１１，ｍ）、７、３３（ｌ）Ｉ、
ｄ、 Ｊ＝］６１１ｚ）［合成例３］ １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキ
シ−１−テトラデセン−３−オン７．２２ｇを酢酸エチ
ル２００ｍ１に溶解し、５％パラジウム炭素１．ｏＯｇ
を加え、水素ガス雰囲気下で１５時間反応させた後反応
液を濾過し、溶媒を減圧上留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化メ
チレン（３・９７ Ｖ／Ｖ）溶出画分より１−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシテトラデカ
ン−３−オン（■）５．９４ｇを得る。
、、 ６７（１６１１，ｍ）、２、６３（２１１，ｄ、
Ｊ＝６１１ｚ）、３．６７−４．１０（ＩＩＩ、 ｍ
）、６、３８（１，１１，ｄ、 Ｊ＝１６１１７）、６
．６７−７、１０（３１１，ｍ）、７、３３（ｌ）Ｉ、
ｄ、 Ｊ＝］６１１ｚ）［合成例３］ １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキ
シ−１−テトラデセン−３−オン７．２２ｇを酢酸エチ
ル２００ｍ１に溶解し、５％パラジウム炭素１．ｏＯｇ
を加え、水素ガス雰囲気下で１５時間反応させた後反応
液を濾過し、溶媒を減圧上留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化メ
チレン（３・９７ Ｖ／Ｖ）溶出画分より１−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシテトラデカ
ン−３−オン（■）５．９４ｇを得る。
このものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持
する。
する。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１３） δ ・０、８７（
３１１，ｔ、 Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１．０７−１．６２
（１６１１，ｍ）、２、４７（２１＋、 ｄ、 Ｊ＝６
．０ｌｌｚ）、２．５８−２．７５（４１１，ｍ）、３
、８０−４．２３（ＩＨ，ｍ）、 ６．２０−６．８
０（３Ｈ，ｍ）、［合成例４］ アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン１２゜５０ｇ
を乾燥テトラヒドロフラン１００ｍ１に溶解し、−１５
℃に冷却後、１．６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液８２．３７ｍ１を滴下し、同温で１ｏ分間撹拌する。
３１１，ｔ、 Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１．０７−１．６２
（１６１１，ｍ）、２、４７（２１＋、 ｄ、 Ｊ＝６
．０ｌｌｚ）、２．５８−２．７５（４１１，ｍ）、３
、８０−４．２３（ＩＨ，ｍ）、 ６．２０−６．８
０（３Ｈ，ｍ）、［合成例４］ アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン１２゜５０ｇ
を乾燥テトラヒドロフラン１００ｍ１に溶解し、−１５
℃に冷却後、１．６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液８２．３７ｍ１を滴下し、同温で１ｏ分間撹拌する。
−７８℃に冷却後、乾燥テトラヒドロフラン１００ｍ１
に溶解した、４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ
フェニル）−３−ブテン−２−オン２２．５８ ｇを滴
下し、同温で４０分間撹拌する。これに、乾燥テトラヒ
ドロフラン３０ｍ１に溶解したカプリンアルデヒド１９
．３１ｇを滴下し、同温で４時間撹拌する。
に溶解した、４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ
フェニル）−３−ブテン−２−オン２２．５８ ｇを滴
下し、同温で４０分間撹拌する。これに、乾燥テトラヒ
ドロフラン３０ｍ１に溶解したカプリンアルデヒド１９
．３１ｇを滴下し、同温で４時間撹拌する。
反応混合物をエーテルで希釈し、飽和食塩水を加え水層
を分離した後、水層からエーテルで抽出する。有機層を
あわせて２規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去する。
を分離した後、水層からエーテルで抽出する。有機層を
あわせて２規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩
化メチレン溶出画分より１−（４−ベンジルオキシ−３
−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−テトラデ
セン−３−オンを１８．８７ｇ得る。得られたこの１−
（４−ペンシルオキシ−３−メトキシフェニル）−５−
ヒドロキシ−１−テトラデセン−３−オン１１、’０９
ｇをメタノール２００ｍ１に溶解し、１０％パラジウム
炭素１．ｏＯｇを加え、水素カス雰囲気下で１５時間反
応させた後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧留去する
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
塩化メチレン溶出画分より１−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシフェニル）−５〜ヒドロキシ−３−テトラデカ
ノン（［１，０］−ジンゲロール）６．１０ｇを得る。
化メチレン溶出画分より１−（４−ベンジルオキシ−３
−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−テトラデ
セン−３−オンを１８．８７ｇ得る。得られたこの１−
（４−ペンシルオキシ−３−メトキシフェニル）−５−
ヒドロキシ−１−テトラデセン−３−オン１１、’０９
ｇをメタノール２００ｍ１に溶解し、１０％パラジウム
炭素１．ｏＯｇを加え、水素カス雰囲気下で１５時間反
応させた後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧留去する
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
塩化メチレン溶出画分より１−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシフェニル）−５〜ヒドロキシ−３−テトラデカ
ノン（［１，０］−ジンゲロール）６．１０ｇを得る。
このものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持
する。
する。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１３）δ：
０、８８（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５１１ｚ）、１．０５−１
．５８（１６１１，ｍ）、２、５０（２１１，ｄ、 Ｊ
＝６Ｈｚ）、２．６５−２．９５（４１１，ｍ）、３、
７９（３１１，ｓ）、 ［合成例５］ １−（３，４−ヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ
−３−テトラデカノン３３０ｇとｐ−）ルエンスルホン
酸−水和物０．３０ｇをメタノール−ベンゼン（１：１
０ Ｖ／Ｖ） ６６ｍ１に溶解し、４時間加熱還流する
。
．５８（１６１１，ｍ）、２、５０（２１１，ｄ、 Ｊ
＝６Ｈｚ）、２．６５−２．９５（４１１，ｍ）、３、
７９（３１１，ｓ）、 ［合成例５］ １−（３，４−ヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ
−３−テトラデカノン３３０ｇとｐ−）ルエンスルホン
酸−水和物０．３０ｇをメタノール−ベンゼン（１：１
０ Ｖ／Ｖ） ６６ｍ１に溶解し、４時間加熱還流する
。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、＝１２
− 有機層を分離し、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧上留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、メタノール−塩化メチレン（１：９ Ｖ／Ｖ）溶出画
分より１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−テ
トラデセン−３−オン（Ｉｘ） ３．ＯＯｇを得る。こ
のものの分光学的データは下記式（ＩＸ）の構造を支持
する。
− 有機層を分離し、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧上留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、メタノール−塩化メチレン（１：９ Ｖ／Ｖ）溶出画
分より１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−テ
トラデセン−３−オン（Ｉｘ） ３．ＯＯｇを得る。こ
のものの分光学的データは下記式（ＩＸ）の構造を支持
する。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ＋）δ：
０、８６（３１１，ｔ、 Ｊ＝５１１ｚ）、１．０３−
２．３８（１６１１，ｍ）、２、６０−２．９０（４１
１，ｍ）、６．０８（ＩＩＩ、 ｄ、’Ｊ＝１６１１ｚ
）、６、２８−７．２３（４１１，ｍ） ［合成例６］ １−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５−
ヒドロキン−３−テトラデカノン０．９０ｇとｐ−トル
エンスルホン酸−水和物０１０ｇをベンゼン３０ｍ１に
溶解し、３時間加熱還流する。反応液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、有機層を分離し、水層から酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を減圧上留去する。
２．３８（１６１１，ｍ）、２、６０−２．９０（４１
１，ｍ）、６．０８（ＩＩＩ、 ｄ、’Ｊ＝１６１１ｚ
）、６、２８−７．２３（４１１，ｍ） ［合成例６］ １−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５−
ヒドロキン−３−テトラデカノン０．９０ｇとｐ−トル
エンスルホン酸−水和物０１０ｇをベンゼン３０ｍ１に
溶解し、３時間加熱還流する。反応液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、有機層を分離し、水層から酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を減圧上留去する。
残渣をプレパラティブＴＬＣに付し、塩化メチレンで展
開し、ＲｆＯ，２〜０４のバンドから塩４化メチレンで
抽出すると、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル）−４−テトラデセン−３−オン（［１０］−ショ
ーガオール）０．５０ｇを得る。このものの分光学的デ
ータは下記の構造式（Ｘ）を支持する。
開し、ＲｆＯ，２〜０４のバンドから塩４化メチレンで
抽出すると、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル）−４−テトラデセン−３−オン（［１０］−ショ
ーガオール）０．５０ｇを得る。このものの分光学的デ
ータは下記の構造式（Ｘ）を支持する。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：
０、８７（３１１，ｔ、 Ｊ＝５＋１ｚ）、１．０２−
１．６０（１４Ｈ，ｍ）、１、９０−２．３７（２）１
． ｍ）、２．８２（４１１，ｂｒ、 ｓ） 、３
、８３（３１１，ｓ）、 ６．０２（Ｉｌｌ、 ｄ
、 Ｊ＝１６１１ｚ）、６、５０−７．００（４１１，
ｍ） ［実施例］ ン −ロ ンー １ 本発明の化合物について、ヒト末梢血由来の単核球から
のインターロイキン−１βの産生抑制作用を調べた。
１．６０（１４Ｈ，ｍ）、１、９０−２．３７（２）１
． ｍ）、２．８２（４１１，ｂｒ、 ｓ） 、３
、８３（３１１，ｓ）、 ６．０２（Ｉｌｌ、 ｄ
、 Ｊ＝１６１１ｚ）、６、５０−７．００（４１１，
ｍ） ［実施例］ ン −ロ ンー １ 本発明の化合物について、ヒト末梢血由来の単核球から
のインターロイキン−１βの産生抑制作用を調べた。
ヘパリン存在下でヒト末梢血を採り、デキストラン法で
赤血球を分離した後、リンホプレップ（比重１．００７
）を用いて比重法により単核球を分取した。
赤血球を分離した後、リンホプレップ（比重１．００７
）を用いて比重法により単核球を分取した。
・インターロイキン−１はＥＩＡ法により測定した。
すなわち、単核球を２％ウシ胎児加ＲＰＭ１１６４０培
地に浮遊させ、９６穴マイクロプレートに植える。
地に浮遊させ、９６穴マイクロプレートに植える。
これに試料溶液を加えて、４時間３７℃置く。次いで、
ＬＰＳ （最終濃度：１βｇ／ｍｌ）を加えて、３７℃
で１６時間培養する。上清を集めて適当な倍率で希釈し
た後、ヒトインターロイキン−１β測定キツト（大塚ア
ッセイ研究所）を用いて産生されたインターロイキン−
１量を測定した。インターロイキン−１産生抑制率は次
式より算出し、ＩＣ５ｏ（５０％抑制濃度）を求めた。
ＬＰＳ （最終濃度：１βｇ／ｍｌ）を加えて、３７℃
で１６時間培養する。上清を集めて適当な倍率で希釈し
た後、ヒトインターロイキン−１β測定キツト（大塚ア
ッセイ研究所）を用いて産生されたインターロイキン−
１量を測定した。インターロイキン−１産生抑制率は次
式より算出し、ＩＣ５ｏ（５０％抑制濃度）を求めた。
結果は表１の通りである。
ＩＬ−１産生抑制率（％）＝
ＩＬ−１（＋）：ＬＰＳ添加時のＩ Ｌ−１産生量Ｔ
Ｌ−１（−）： ＬＰＳ末添加時のＩＬ−１産生量ＩＬ
−１（Ｓ）：試料・ＬＰＳ添加時のＩ Ｌ−１産生量 ［式中のＴ Ｌ−１は、インターロイキン−１を示す。
Ｌ−１（−）： ＬＰＳ末添加時のＩＬ−１産生量ＩＬ
−１（Ｓ）：試料・ＬＰＳ添加時のＩ Ｌ−１産生量 ［式中のＴ Ｌ−１は、インターロイキン−１を示す。
］
一般式（Ｉ）
表１
化合物 −船人 ＲＸ Ｙ
Ｉ Ｃ５０（ＩＩＭ）化合物１ ｍ Ｈ−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ３−０，９５化合物２ ＴＶ ＣＨ
３−Ｃｌ＝Ｃｌ１− Ｃ１１ｓ−３，２合成例
ＩＶＨ−ＣＩｌ□−ＣＨ２−０１，９＝ＣＨ２−Ｃ−（
Ｃｌ＋２）＋＋−ＣＩ＋３合成例２ ＶＩ Ｈ−
ＣＩＩ＝ＣＨ−０１１２，８−ＣＨｒＣ１＋−（Ｃ１１
２）ｓ−Ｃｔｌｓ合成例３ ■ Ｈ−ＣＨ２−Ｃｌ＋
２− Ｏ１＋ ６．２＝ＣＨ
２−Ｃ１１−（ＣＩ＋□）＋＋−Ｃ１ｌｓ合成例４ ■
ＣＨ３−Ｃｌ＋２−Ｃｌ＋２− ０１１
５．９■ ＝ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＩ＋□）８−ＣＩ＋３合成例５
ＩＸ Ｈ−Ｃｌ＋２−Ｃｌ＋２− −Ｃ１１＝
ＣＩ＋−（Ｃ１１２）８ＣＨ３３，２合成例６ Ｍ
Ｃｌ＋３ −ＣＨ２−Ｃｌ＋２− −Ｃ１１＝Ｃ
１１−（Ｃｌ＋２）８−Ｃｌ＋３ ３．１表１の結
果より、本件発明のジンゲロール誘導体がインターロイ
キン−１産生抑制作用を有することは明らかである。
Ｉ Ｃ５０（ＩＩＭ）化合物１ ｍ Ｈ−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ３−０，９５化合物２ ＴＶ ＣＨ
３−Ｃｌ＝Ｃｌ１− Ｃ１１ｓ−３，２合成例
ＩＶＨ−ＣＩｌ□−ＣＨ２−０１，９＝ＣＨ２−Ｃ−（
Ｃｌ＋２）＋＋−ＣＩ＋３合成例２ ＶＩ Ｈ−
ＣＩＩ＝ＣＨ−０１１２，８−ＣＨｒＣ１＋−（Ｃ１１
２）ｓ−Ｃｔｌｓ合成例３ ■ Ｈ−ＣＨ２−Ｃｌ＋
２− Ｏ１＋ ６．２＝ＣＨ
２−Ｃ１１−（ＣＩ＋□）＋＋−Ｃ１ｌｓ合成例４ ■
ＣＨ３−Ｃｌ＋２−Ｃｌ＋２− ０１１
５．９■ ＝ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＩ＋□）８−ＣＩ＋３合成例５
ＩＸ Ｈ−Ｃｌ＋２−Ｃｌ＋２− −Ｃ１１＝
ＣＩ＋−（Ｃ１１２）８ＣＨ３３，２合成例６ Ｍ
Ｃｌ＋３ −ＣＨ２−Ｃｌ＋２− −Ｃ１１＝Ｃ
１１−（Ｃｌ＋２）８−Ｃｌ＋３ ３．１表１の結
果より、本件発明のジンゲロール誘導体がインターロイ
キン−１産生抑制作用を有することは明らかである。
［急性毒性］
表１に示すジンゲロール誘導体は、雄性ＩＲＣ系マウス
の腹腔内に５００ｍ／ｋｇ投与しても、体重の減少を始
めとする毒性の発現は認めれなかった。
の腹腔内に５００ｍ／ｋｇ投与しても、体重の減少を始
めとする毒性の発現は認めれなかった。
［発明の効果］
Claims (1)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を示しＸは、
−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｙは、メチル基または−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿８
−ＣＨ＿３または、▲数式、化学式、表等があります▼ または、−ＣＨ＿２−ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿８−ＣＨ＿
３を示す。〕で示されるインターロイキン−１産生抑制
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32957590A JPH04202127A (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | インターロイキン―１産生抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32957590A JPH04202127A (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | インターロイキン―１産生抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04202127A true JPH04202127A (ja) | 1992-07-22 |
Family
ID=18222884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32957590A Pending JPH04202127A (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | インターロイキン―１産生抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04202127A (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0705827A1 (en) * | 1994-09-30 | 1996-04-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Interleukin-1 inhibiting manumycin derivatives and streptomyces strains for their production |
| US5686485A (en) * | 1995-10-16 | 1997-11-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Physiologically active EI-1941 compounds |
| US5874592A (en) * | 1996-04-03 | 1999-02-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Physiologically active substance EI-2128-1 |
| WO1999020589A1 (en) * | 1997-10-21 | 1999-04-29 | The University Of Sydney | Medicinal uses of phenylalkanols and derivatives |
| EP0838457A4 (en) * | 1996-03-15 | 1999-06-30 | Ss Pharmaceutical Co | NOVEL PYRIDINE DERIVATIVES AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE DERIVATIVES AS ACTIVE INGREDIENT |
| US6518315B1 (en) | 1997-10-21 | 2003-02-11 | The University Of Sydney | Medicinal uses of phenylaikanols and derivatives |
| JP2007210993A (ja) * | 2005-10-26 | 2007-08-23 | Oriza Yuka Kk | 抗炎症剤 |
| JP2007254399A (ja) * | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Mitsui Norin Co Ltd | 新規物質ｔｍｒ |
| KR100892692B1 (ko) * | 2007-09-19 | 2009-04-15 | 성병훈 | 대사증후군의 예방치료용 조성물 |
| US7879347B2 (en) | 2001-05-28 | 2011-02-01 | Kao Corporation | Dihydroxyphenyl compounds and glucoside compounds thereof |
-
1990
- 1990-11-30 JP JP32957590A patent/JPH04202127A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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