JPH04202128A

JPH04202128A - 肝障害治療薬

Info

Publication number: JPH04202128A
Application number: JP32957690A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Onishi; 浩之大西; Mitsuru Sugiyama; 充杉山; Masaki Shimizu; 正樹清水
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1990-11-30
Filing date: 1990-11-30
Publication date: 1992-07-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、ジンゲロール誘導体を有効成分とする、特に
ウィルス性肝炎に有効な肝障害治療薬に関する。

［従来の技術および発明が解決しようとする課題］肝臓
は各種物質の代謝、解毒作用、胆汁分泌などの生体の物
質代謝の中心であり、多種多様の機能を有している。こ
れらの機能は、肝炎ウィルス、各種薬物や毒物、アルコ
ール摂取、栄養不足などの原因により、急性的に、ある
いは慢性的に障害を受けることがある。これらは、それ
ぞれウィルス性肝炎、薬物性肝障害、アルコール性肝炎
や脂肪肝、黄痕などの病気となる。現在のところ、こう
した疾患の治療には、食事療法や安静療法が基本として
行われ、各種肝庇護剤の投与が行われるが、充分な効果
をあげているとは言えない。また、我が国において肝炎
の大部分を占めるウィルス性肝炎には、インターフェロ
ンを始めとする抗ウィルス剤が投与されるが、肝炎ウィ
ルスを確実に排＝２− 除するには至っていない。また、発熱を始めとする副作
用も無視できず、高価である。

［課題を解決するための手段］本発明者等は、本発明に係るジンゲロール誘導体［前記
式（■）］について鋭意検討した結果、ウィルス性肝炎
を始めとする肝障害に、強力な抑制作用を有することを
見いだし、本発明を完成するに至った。

すなわち、上記の問題を解決するのは、前記式（Ｉ）で
示される肝障害治療薬である以下本発明の詳細な説明する。

本発明の前記式（１）で示されるジンゲロール誘導体は
、式（ＩＩ）し式中Ｒ２はメトキシメチル基または水素原子を示す］
を有するベンジリデンアセトン誘導体とカプリン酸イミ
ダゾールアミドとのクライゼン反応又は、カプリンアル
デヒドとのアルドール反応を行い、引き続く脱保護系反
応を行うことにより得られる。また、これらの付加物を
さらに接触還元、脱水反応を行うことによって得られる
。

本発明のジンゲロール誘導体（Ｉ）を肝障害治療薬とし
て使用するときは、投与量は症状によって異なるが一般
に成人１日量１００〜３０００ｍｇ、好ましくは２００
〜５００ｍｇであり、症状に応じて必要により１〜３回
に分けて投与するのが良い。投与方法は投与に適した任
意の形態をとることができ、特に経口投与が望ましいが
静注も可能である。

本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懇
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例として：ま炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、
デキストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム等があげられる。　　　　□次
に合成例および実施例を示して本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。

［化合物１］下記式（ｍ）に示す、４−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）−３−ブテン−２−オン（アルドリッチ
社製）を購入し以下の試験例に使用した。

［合成例１］アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン８．７４ｇを
乾燥テトラヒドロフラン２００ｍ１に溶解し、−１５℃
に冷却後、１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液５５．７ｍｌを滴下する。乾燥テトラヒドロフラン２
００ｍ１に溶解した４−（３，４−ジメトキシメチルオ
キシフェニル）−３−ブテン−２−オン１９．２ｇを一
１５℃で滴下後、同温で０５時間撹拌する。−７８℃に
冷＝４− 却後、乾燥テトラヒドロフラン６０ｍ１に溶解したカプ
リンアルデヒド２３．６ｇを滴下し、同温で２．５時間
撹拌する。メタノール３０ｍ１を加えた後、室温にもど
して飽和食塩水を加え、有機層を分離し、水層からジエ
チルエーテルで抽出する。有機層を２規定塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチ
レン−ヘキサン（１：Ｉ　Ｖ／Ｖ）溶出画分より、１−
（３，４−ジメトキシメチルオキシフェニル）−５−ヒ
ドロキシ−１−テトラデセン−３−オンを２７．８ｇを
得る。

四塩化チタン１９．３ｇを塩化メチレン５０ｍ１に溶解
し一７８°Ｃに冷却後、２５０ｍ１の塩化メチレンに溶
解したこのアルドール反応付加物１９．３ｇを滴下し、
同温で０．５時間撹拌する。

室温まで昇温した後、酢酸エチル１５００ｍｌと水５０
Ｑｍｌを加え、有機層を分離し、水層から酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水□硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧上留去する。

得られた粗結晶をエタノール−塩化メチレン（３：９７
　Ｖ／Ｖ）で洗浄すると１−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−５−ヒドロキシ−１−テトラデセン−３−オ
ン（ｒｖ）　８．３３ｇを得る。このものの分光学的デ
ータは下記式（ＩＶ）の構造を支持する。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）：０、８５（３１１，ｔ、　Ｊ＝５１１ｚ）、１．０３−
１．６７（１６１１，ｍ）、２、６３（２１１，ｄ、　
Ｊ＝６１１ｚ）、３．６７−４．１０（Ｉｌｌ、　ｍ）
、６．３８（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝１６１１ｚ）、６．
６７−７、１０（３１１，ｍ）、７、３３（ｉｌｌ、　
ｄ、　Ｊ−１，６１１ｚ）［合成例２］アルゴン雰囲気下、ジインプロピルアミン１２゜５０ｇ
を乾燥テトラヒドロフラン１００ｍ１に溶解し、−１５
°Ｃに冷却後、１．６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン
溶液８２．３７ｍ１を滴下し、同温で１０分間撹拌する
。−７８℃に冷却後、乾燥テトラヒドロフラン１００ｍ
１に溶解した、４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキ
シフェニル）−３−ブテン−２−オン２２．５８　ｇを
滴下し、同温で４０分間撹拌する。これに、乾燥テトラ
ヒドロフラン３０ｍ１に溶解したカプリンアルデヒド１
９．３１　ｇを滴下し、同温で４時間撹拌する。

反応混合物をエーテルで希釈し、飽和食塩水を加え水層
を分離した後、水層からエーテルで抽出する。有機層を
あわせて２規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去する。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩
化メチレン溶出画分より１−（４−ベンジルオキシ−３
−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−テトラデ
セン−３−オンを１８．８７　ｇ得る。得られたこの１
−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−５
−ヒドロキシ−１−テトラデセン−３−オン１１．０９
ｇをメタノール２００ｍ１に溶解し、１０％パラジウム
炭素１．００ｇを加え、水素ガス雰囲気下で１５時間反
応させた後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧留去する
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
塩化メチレン溶出画分より１＝（４−ヒドロキシ−３−
メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−３−テトラデカ
ノン（［１０１−ジンゲロール）６．１０ｇを得る。

このものの分光学的データは下記式（Ｖ）の構造を支持
する。

ＩＮ　　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：０、８８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５ｔｌｚ）、１．０５−１
．５８（１６８，ｍ）、２、５０（２１＋、　ｄ、　Ｊ
＝６１１２）、２．６５−２．９５（４１１，ｍ）、３
、７９（３１１，ｓ）、　　　６．４１−６．８５（３
Ｈ，ｍ）、［合成例３］１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ
テトラデカン−３−オン３．３０　ｇとｐ−トルエンス
ルホン酸−水和物０．３０ｇをメタノール−ベンゼン（
１：１０　Ｖ／Ｖ）　６６ｍ１に溶解し、４時間加熱還
流する。

反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層
を分離し、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧上留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノール−塩化メチレン（１：９　ｖ／ｖ）溶出画分より
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−テトラデ
セン−３−オン（Ｖｌ）　３．００ｇを得る。このもの
の分光学的データは下記式（Ｖｌ）の構造を支持する。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ）δ：０、８６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５＋１ｚ）、１．０３−２
．３８（’１６夏１９ｍ）、２、６０−２．９０（４Ｈ
，ｍ）、６．０８（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝１６１１ｚ）
、６、２８−７．２３（４Ｈ，ｍ）［実施例１］肝障害抑制作用（ガラクトサミン肝障害に対する抑制作用）体重２００
ｇ前後の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットに、ガラクトサミン
塩酸塩を生理食塩水に溶解したもの（ｐＨ７，０に調整
）を腹腔内に５００　ｍｇ／ｋｇの割合で投与し、実験
的にヒトにウィルスが感染したときと類似した肝障害を
惹起した。

試料は、５％アラビアゴム溶液に懸濁し、ガラクトサミ
ン投与の１時間前に腹腔内に１００　ｍｇ／ｋｇの割合
で投与した。ガラクトサミン投与の２４時間後にエーテ
ル麻酔下で腹部大動脈より採血した。血液は３０００ｒ
ｐｍで１５分間遠心して血清を集めた。この血清につい
て、肝障害の指標であるＧＯＴ（グルタミン酸・オキザ
ロ酢酸トランスアミナーゼ）とＧＰＴ　（グルタミン酸
・ピルビン酸トランスアミナーゼ）をＰＯＰ−ＴＯＯ３
法により測定した。

肝障害抑制率は、次式によ５り求めた。なお、−群各５
頭を用い、正常群にはガラクトサミン溶液の代わりに生
理食塩水を投与し、また正常群・対照群には試料の代わ
りに５％アラビアゴム水溶液を投与した。結果を、表１
に示す。

肝障害抑制率（％）− 正常群の値：正常群の血清ＧＯＴ　（ＧＰＴ）の値対照
群の値：対照群の血清ＧＯＴ　（ＧＰＴ）の値投与群の
値：薬物投与群の血清ＧＯＴ　（ＧＰＴ）の値［実施例２］肝障害抑制作用（塩基性肝蛋白質免疫肝障害マウスに対する抑制作用）真前の方法（北海道医学雑誌　第５７巻　４９１頁　１
９８３年）にしたがって、ＤＢＡ／２マウスの肝臓より
塩基性肝蛋白質（Ｂａｓｉｃ　Ｌｉｖｅｒ　Ｐｒｏｔｅ
ｉｎｐ　；　Ｂ　Ｌ　Ｐ　）を調製し、常法にしたがっ
てこれをウサギに免疫して、抗ＢＬＰ血清を得た。

次いで、水弁らの方法（炎症　第６巻　３６１頁１９８
６年）に準じて、ＤＢＡ／２マウスに抗ＢＬＰ血清を０
８５耐ずつ静脈内投与して、免疫学的機序に基づく肝障
害を惹起させた。

試料は、５％アラビアゴム水溶液に懸濁して、抗ＢＬＰ
血清を投与する１時間前と２４時間後の２回で１００　
ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔内に投与した。

抗ＢＬＰ血清投与の４８時間後にエーテル麻酔下で腹部
大静脈より採血した。前記ガラクトサミン肝障害の場合
と同様に血清を得、ＧＯＴ、ＧＰＴを測定し、実施例１
と同じ式により肝障害抑制率を算出した。結果を、表２
に示す。

一般式（Ｉ）表１一般式　　　ＲＸＹ　　　　　　　肝障害抑制率＊ｍ　
　　　　ＣＨ３−ＣＨ＝ＣＨ−−ＣＩ＋、　　　　　　
　　４１％４７％ＩＶ　　　　　ＩＩ　　　　　−ＣＨ＝Ｃ１１−０１１
７２％■ −ＣＨ２−Ｃｌ＋−（ＣＨ２）８−ＣＩ＋３　６８％Ｖ
　　　　　Ｃ１１３−ＣＨ２−Ｃｋ−ＯＨ７９％−ＣＩ
＋２−Ｃ１１−（ＣＨ２）ａ−ＣＨ３７９％ＶＩ　　　
　　ＩＩ　　　　−ＣＩ＋２−ＣＨ２−−Ｃ■＝Ｃ１ｌ
−（ＣＨ２）ａ−Ｃｌ３　６７％７０％ｌ −Ｃ１１□−Ｃ１ｌ−（ＣＩ２）１１−ＣＩ＋３　　９
５％Ｖ　　　　Ｃ１＋３−ＣＩｌ□−ＣＨ２−ＯＨ６０
％−ＣＨ２−ＣＩ−（Ｃ１１２）ＩＩ−ＣＩ＋３　　６
５％表１および表２の結果より、本発明のジンゲロール
誘導体が優れた肝障害抑制作用を有することが明らかで
ある。

［急性毒性］表１および表２に示すジンゲロール誘導体は、雄性ＩＣ
Ｒ系マウスの腹腔内に５００　ｍｇ／　ｋｇ投与しても
、体重減少を始めとする毒性の発現は認められなかった
。

［発明の効果］以上述べたように、本発明の前記一般式（Ｉ）で示され
るジンゲロール誘導体は、ガラクトサミン肝障害および
塩基性肝玉白質免疫肝障害に対する抑制作用があるので
、これを有効成分とする医薬品はウィルス性肝炎を始め
とする肝障害に有効である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を示しＸは、
−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｙは、メチル基または−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿８
−ＣＨ＿３または、▲数式、化学式、表等があります▼ または、▲数式、化学式、表等があります▼を示す。〕
で示される化合物を有効成分とする肝障害治療薬。