JPH04202191A - ピペラジン誘導体及びこれを含有するｎｍｄａ受容体拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なピペラジン誘導体に関する。

さらに、本発明は前記ピペラジン誘導体を含有するＮＭ
ＤＡ受容体拮抗剤に関する。

［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］を椎動
物の脳・を髄では、グルタミン酸、アスパラギン酸等の
興奮性アミノ酸が神経伝達物質として重要な役割を果た
している。その受容体としては少なくともＮＭＤＡ　（
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）タイプ、キスカル酸
タイプとカイニン酸タイプの３種があるとされているが
、そのうちＮＭＤＡ受容体の拮抗剤がハンチントン（ｌ
ｌｕｎｔｉｎｇｔｏｎ）舞踏病、てんかん、老年痴呆ま
たは酸素欠乏症の後に見られる精神および運動の不全症
に効果があると考えられている（ジョーンズ（Ａ、　Ｊ
ｏｎｅｓ）ら、：−ユ　０サイエンス　レター（Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ、　）、４５，１５７−６１　
（１９８４）、マツクゲール（Ｅ、　Ｇ、　ＭｃＧｅｅ
ｒ）ら、ネイチ＋　−（Ｎａｔｕｒｅ）、　２６３．５
１７−１９　（１９７６）、サイモン（Ｒ，Ｓｉｍｏｎ
）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、　２２６．８５
０−２　（１９８４））。

既知のＮＭＤＡ受容体拮抗剤としては、直接ＮＭＤＡ受
容体に作用する競合型と、ＮＭＤＡ受容体複合体中のイ
オンチャンネルに作用する非競合型とに分けられる。競
合型の拮抗剤はアミノ酸誘導体であるために極性が高く
、末梢投与時には血液−脳関門を通過しないという問題
点があり、−方、非競合型の拮抗剤としては末梢投与時
には有効であるものの、記憶障害、幻覚、幻聴、精神異
常発現といったフェンサイクリジン様作用を有している
という問題点があった。

本発明は、このような従来の非競合型のＮＭＤＡ拮抗剤
がフェンサイクリジン様作用を有しているという問題点
に鑑みてなされたものであって、フェンサイクリジン様
作用のない非競合型のＮＭＤＡ拮抗剤を提供することを
目的とする。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、非競合型のＮＭＤＡ受容体拮抗剤につい
て鋭意検討した結果、本発明に係わる下記式（Ｉ）に示
す新規なピペラジン誘導体がフェンサイクリジン様作用
のないＮＭＤＡ受容体拮抗作用があることを見いだし、
本発明を完成させたものである。・ すなわち、上記の課題を解決するものは下記式（Ｉ）で
示される新規なピペラジン誘導体である。

［式中Ｒはアルキル基である。］ 以下、本発明の詳細な説明する。

本発明のピペラジン誘導体は新規化合物であり、製造方
法の具体的例は合成例にて述べるが、合成例に記載され
ていない化合物についても同様な方法を用いて合成する
ことができる。

前記式（Ｉ）のピペラジン誘導体はＮＭＤＡ受容体拮抗
剤及びＮＭＤＡ受容株の拮抗に応答する疾患を治療する
ための医薬製剤として使用するとき、投与量は症状によ
り異なるが一般に成人−日量０．１〜２００ｍｇ、好ま
しくは１〜１００ｍｇであり、症状に応じて必要により
１〜３回に分けて投与するのが良い。投与方法は投与に
適した任意の形態をとることができ、特に経口投与が望
ましいが静注も可能である。本発明に用いられる化合物
は有効成分の一つとして単独又は通常の方法で製剤担体
あるいは賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カ
プセル剤、顆粒錠、竪濁剤、乳剤、□注射液等に製剤化
された種々の形態で適用できる。担体あるいは賦形剤の
例としては炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷ
ん、ブドウ糖、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マン
ニトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム等があげ
られる。

次に合成例および実施例を示して本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない
。

［実施例１］ アルゴン雰囲気下、０−トルイル酸メチル４６１ｇ１Ｎ
−ブロモコハクイミド５．４６　ｇ　、過酸化ベンジイ
ル２５０ｍｇを四塩化炭素３０ｍ１に加え、１時間加熱
還流した。室温まで冷却し、濾過後、溶媒を減圧留去し
、０−（ブロモメチル）安息香酸メチル６．２１ｇを得
た。アルゴン雰囲気下、該化合物１００ｇの塩化メチレ
ン（３ｍｌ）溶液を、０℃に冷却した１−ペンジルピペ
ラジン６６０ｍｇとトリエチルアミン４１０ｍ１の塩化
メチレン（１０ｍｌ）溶液に加え、室温で２時間撹拌し
た。６規定塩酸を加え、ｐＨ４として、塩化メチレンで
抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗っ
た後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
残渣を得、該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、塩化メチレン溶出画分より、１−［２−（メ
トキシカルボニル）フェニルメチル］−４−（フェニル
メチル）ピペラジン８５０ｍｇを得た。該化合物の分光
学的データは下記式（ＩＩ）の構造を支持する。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）２、４５（８
Ｈ，ｓ）、　３．４５（２Ｈ，ｓ）、　３．７２（２）
１．　ｓ）。

３、８０（３Ｈ，ｓ）、　７．０５−７．７５（８ｔｌ
、　ｍ）［実施例２コ ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）誘発前章
抑制作用 ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）を生理食
塩水に溶かした溶液と、本発明に係わる構造式（Ｉ［）
で示される化合物を生理食塩水に溶かした溶液を１．１
で混合し、その１０μｍをマイクロシリンジでマウスの
脳内に直接投与した。この時、ＮＭＤＡの量は０．３２
１＋ｇ、化合物（ＩＩ）を３．２＋＋ｇ、　１０μｇ１
３２μｇ、及び１００１１ｇとなるように調製した。

ＮＭＤＡと化合物（ＩＩ）を同時に投与した時の前章誘
発の時間を測定しＮＭＤＡ拮抗作用の強度を調べた。こ
の結果を表１に示す。

また、実施例に対する比較として　ＮＭＤＡｏ。

３２μｇを単独でマウスの脳内に投与した。この結果を
表１に示す。

表１の結果より、本発明に係わる前記式（ＩＩ）で示さ
れる化合物がＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有することが明
らかである。

尚、本発明に係わる他の化合物についても同様なＮＭＤ
Ａ受容体拮抗作用が認められた。

［実施例３］ 受容体特異性 本発明に係わる構造式（ｎ）で示される化合物を３．２
＋＋ｇ、　１０μｇ１３２μｇ１及び１００μｇと、Ｎ
Ｍ’Ｉ）ＡＯ。

一３２ＩＩ、又はキスカル酸１０μｇ１又はカイニン酸
１μｇを同時にマウス脳内に投与し、痙彎誘発までの時
間を測定し、その特異性を調べた。結果を表２に示す。

表２より、本発明に係わる前記式（ＩＩ）で示される化
合物が、興奮性アミノ酸受容体の中でも記憶障害に関係
の深いＮＭＤＡ受容体に対し特異的に作用することが明
らかである。

尚、本発明に係わる他の化合物についても同様なＮＭＤ
Ａ受容体に対し特異的に作用することが認められた。

［実施例４］ ＮＭＤＡ受容体拮抗型 本発明に係わる構造式（Ｉｌ、）で示される化合物を１
０〜１００μｇと、ＮＭＤＡｏ、０３２〜１．０μｇを
同時にマウスの脳内に投与し、前章発現までの時間を測
定し、得られた用量−作用曲線からＩ（ｉｌｌ係数を算
出し拮抗型を調べた。結果を表３に示す。

表３より投与量−誘発時間曲線が量に依存して右へ平行
移動せず、算出されるｌ１ｉｌｌ係数は、０．８である
ため非競合型拮抗作用を有することが明らかである。

尚、本発明に係わる他の化合物についても同様な作用が
認められた。

し実施例５」 構造式（ＩＩ）で示される化合物を、ラット脳内に投与
し、フェンサイクリジンを投与した時に見られる典型的
な行動である　ｈ　ｅ　ａ　ｄ　−ｔ　ｗ　ｉ　ｃ　ｈ
（首を左右に繰り返し振る運動）の有無を調べた。

３３２−１Ｏｈの投与においてもｈｅａｄ−ｔｗｉｃｈ
運動は見られず、フェンサイクリジン様の作用は見られ
なかった。

以上、本発明に係わる前記式（Ｉ）で示されるピペラジ
ン誘導体は、実施例１．．２．３．４より非競合型の拮
抗作用を有し、フェンサイクリジン様作用がな（、特異
的にＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有することが明らかであ
る。

［急性毒性］ 本発明に係わるピペラジン誘導体は、雄性ＩＣＲ系マウ
スの腹腔内に１０　’００　ｍｇ／ｋｇ投与しても、体
重の減少を始めとする毒性の発現は認められなかった。

［発明の効果コ 以上述べたように、本発明により前記式（１）で示され
る新規なピペラジン誘導体が得られ、該ピペラジン誘導
体は、非競合型のフェンサイクリジン様作用のない優れ
たＮＭＤＡ拮抗作用があるので、これを有効成分とする
医薬製剤はＮＭＤＡ受容体拮抗剤として有効である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ｒはアルキル基である。］ で示されるピペラジン誘導体。
2. （２）請求項１記載のピペラジン誘導体を含有するＮＭ
   ＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体拮抗剤
   。