JPH04202191A - ピペラジン誘導体及びこれを含有するｎｍｄａ受容体拮抗剤 - Google Patents
ピペラジン誘導体及びこれを含有するｎｍｄａ受容体拮抗剤Info
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- JPH04202191A JPH04202191A JP2329582A JP32958290A JPH04202191A JP H04202191 A JPH04202191 A JP H04202191A JP 2329582 A JP2329582 A JP 2329582A JP 32958290 A JP32958290 A JP 32958290A JP H04202191 A JPH04202191 A JP H04202191A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、新規なピペラジン誘導体に関する。
さらに、本発明は前記ピペラジン誘導体を含有するＮＭ
ＤＡ受容体拮抗剤に関する。
ＤＡ受容体拮抗剤に関する。
［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］を椎動
物の脳・を髄では、グルタミン酸、アスパラギン酸等の
興奮性アミノ酸が神経伝達物質として重要な役割を果た
している。その受容体としては少なくともＮＭＤＡ （
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）タイプ、キスカル酸
タイプとカイニン酸タイプの３種があるとされているが
、そのうちＮＭＤＡ受容体の拮抗剤がハンチントン（ｌ
ｌｕｎｔｉｎｇｔｏｎ）舞踏病、てんかん、老年痴呆ま
たは酸素欠乏症の後に見られる精神および運動の不全症
に効果があると考えられている（ジョーンズ（Ａ、 Ｊ
ｏｎｅｓ）ら、：−ユ ０サイエンス レター（Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉ、 Ｌｅｔｔ、 ）、４５，１５７−６１
（１９８４）、マツクゲール（Ｅ、 Ｇ、 ＭｃＧｅｅ
ｒ）ら、ネイチ＋ −（Ｎａｔｕｒｅ）、 ２６３．５
１７−１９ （１９７６）、サイモン（Ｒ，Ｓｉｍｏｎ
）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、 ２２６．８５
０−２ （１９８４））。
物の脳・を髄では、グルタミン酸、アスパラギン酸等の
興奮性アミノ酸が神経伝達物質として重要な役割を果た
している。その受容体としては少なくともＮＭＤＡ （
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）タイプ、キスカル酸
タイプとカイニン酸タイプの３種があるとされているが
、そのうちＮＭＤＡ受容体の拮抗剤がハンチントン（ｌ
ｌｕｎｔｉｎｇｔｏｎ）舞踏病、てんかん、老年痴呆ま
たは酸素欠乏症の後に見られる精神および運動の不全症
に効果があると考えられている（ジョーンズ（Ａ、 Ｊ
ｏｎｅｓ）ら、：−ユ ０サイエンス レター（Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉ、 Ｌｅｔｔ、 ）、４５，１５７−６１
（１９８４）、マツクゲール（Ｅ、 Ｇ、 ＭｃＧｅｅ
ｒ）ら、ネイチ＋ −（Ｎａｔｕｒｅ）、 ２６３．５
１７−１９ （１９７６）、サイモン（Ｒ，Ｓｉｍｏｎ
）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、 ２２６．８５
０−２ （１９８４））。
既知のＮＭＤＡ受容体拮抗剤としては、直接ＮＭＤＡ受
容体に作用する競合型と、ＮＭＤＡ受容体複合体中のイ
オンチャンネルに作用する非競合型とに分けられる。競
合型の拮抗剤はアミノ酸誘導体であるために極性が高く
、末梢投与時には血液−脳関門を通過しないという問題
点があり、−方、非競合型の拮抗剤としては末梢投与時
には有効であるものの、記憶障害、幻覚、幻聴、精神異
常発現といったフェンサイクリジン様作用を有している
という問題点があった。
容体に作用する競合型と、ＮＭＤＡ受容体複合体中のイ
オンチャンネルに作用する非競合型とに分けられる。競
合型の拮抗剤はアミノ酸誘導体であるために極性が高く
、末梢投与時には血液−脳関門を通過しないという問題
点があり、−方、非競合型の拮抗剤としては末梢投与時
には有効であるものの、記憶障害、幻覚、幻聴、精神異
常発現といったフェンサイクリジン様作用を有している
という問題点があった。
本発明は、このような従来の非競合型のＮＭＤＡ拮抗剤
がフェンサイクリジン様作用を有しているという問題点
に鑑みてなされたものであって、フェンサイクリジン様
作用のない非競合型のＮＭＤＡ拮抗剤を提供することを
目的とする。
がフェンサイクリジン様作用を有しているという問題点
に鑑みてなされたものであって、フェンサイクリジン様
作用のない非競合型のＮＭＤＡ拮抗剤を提供することを
目的とする。
［課題を解決するための手段］
本発明者らは、非競合型のＮＭＤＡ受容体拮抗剤につい
て鋭意検討した結果、本発明に係わる下記式（Ｉ）に示
す新規なピペラジン誘導体がフェンサイクリジン様作用
のないＮＭＤＡ受容体拮抗作用があることを見いだし、
本発明を完成させたものである。・ すなわち、上記の課題を解決するものは下記式（Ｉ）で
示される新規なピペラジン誘導体である。
て鋭意検討した結果、本発明に係わる下記式（Ｉ）に示
す新規なピペラジン誘導体がフェンサイクリジン様作用
のないＮＭＤＡ受容体拮抗作用があることを見いだし、
本発明を完成させたものである。・ すなわち、上記の課題を解決するものは下記式（Ｉ）で
示される新規なピペラジン誘導体である。
［式中Ｒはアルキル基である。］
以下、本発明の詳細な説明する。
本発明のピペラジン誘導体は新規化合物であり、製造方
法の具体的例は合成例にて述べるが、合成例に記載され
ていない化合物についても同様な方法を用いて合成する
ことができる。
法の具体的例は合成例にて述べるが、合成例に記載され
ていない化合物についても同様な方法を用いて合成する
ことができる。
前記式（Ｉ）のピペラジン誘導体はＮＭＤＡ受容体拮抗
剤及びＮＭＤＡ受容株の拮抗に応答する疾患を治療する
ための医薬製剤として使用するとき、投与量は症状によ
り異なるが一般に成人−日量０．１〜２００ｍｇ、好ま
しくは１〜１００ｍｇであり、症状に応じて必要により
１〜３回に分けて投与するのが良い。投与方法は投与に
適した任意の形態をとることができ、特に経口投与が望
ましいが静注も可能である。本発明に用いられる化合物
は有効成分の一つとして単独又は通常の方法で製剤担体
あるいは賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カ
プセル剤、顆粒錠、竪濁剤、乳剤、□注射液等に製剤化
された種々の形態で適用できる。担体あるいは賦形剤の
例としては炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷ
ん、ブドウ糖、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マン
ニトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム等があげ
られる。
剤及びＮＭＤＡ受容株の拮抗に応答する疾患を治療する
ための医薬製剤として使用するとき、投与量は症状によ
り異なるが一般に成人−日量０．１〜２００ｍｇ、好ま
しくは１〜１００ｍｇであり、症状に応じて必要により
１〜３回に分けて投与するのが良い。投与方法は投与に
適した任意の形態をとることができ、特に経口投与が望
ましいが静注も可能である。本発明に用いられる化合物
は有効成分の一つとして単独又は通常の方法で製剤担体
あるいは賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カ
プセル剤、顆粒錠、竪濁剤、乳剤、□注射液等に製剤化
された種々の形態で適用できる。担体あるいは賦形剤の
例としては炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷ
ん、ブドウ糖、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マン
ニトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム等があげ
られる。
次に合成例および実施例を示して本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない
。
するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない
。
［実施例１］
アルゴン雰囲気下、０−トルイル酸メチル４６１ｇ１Ｎ
−ブロモコハクイミド５．４６ ｇ 、過酸化ベンジイ
ル２５０ｍｇを四塩化炭素３０ｍ１に加え、１時間加熱
還流した。室温まで冷却し、濾過後、溶媒を減圧留去し
、０−（ブロモメチル）安息香酸メチル６．２１ｇを得
た。アルゴン雰囲気下、該化合物１００ｇの塩化メチレ
ン（３ｍｌ）溶液を、０℃に冷却した１−ペンジルピペ
ラジン６６０ｍｇとトリエチルアミン４１０ｍ１の塩化
メチレン（１０ｍｌ）溶液に加え、室温で２時間撹拌し
た。６規定塩酸を加え、ｐＨ４として、塩化メチレンで
抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗っ
た後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
残渣を得、該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、塩化メチレン溶出画分より、１−［２−（メ
トキシカルボニル）フェニルメチル］−４−（フェニル
メチル）ピペラジン８５０ｍｇを得た。該化合物の分光
学的データは下記式（ＩＩ）の構造を支持する。
−ブロモコハクイミド５．４６ ｇ 、過酸化ベンジイ
ル２５０ｍｇを四塩化炭素３０ｍ１に加え、１時間加熱
還流した。室温まで冷却し、濾過後、溶媒を減圧留去し
、０−（ブロモメチル）安息香酸メチル６．２１ｇを得
た。アルゴン雰囲気下、該化合物１００ｇの塩化メチレ
ン（３ｍｌ）溶液を、０℃に冷却した１−ペンジルピペ
ラジン６６０ｍｇとトリエチルアミン４１０ｍ１の塩化
メチレン（１０ｍｌ）溶液に加え、室温で２時間撹拌し
た。６規定塩酸を加え、ｐＨ４として、塩化メチレンで
抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗っ
た後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
残渣を得、該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、塩化メチレン溶出画分より、１−［２−（メ
トキシカルボニル）フェニルメチル］−４−（フェニル
メチル）ピペラジン８５０ｍｇを得た。該化合物の分光
学的データは下記式（ＩＩ）の構造を支持する。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）２、４５（８
Ｈ，ｓ）、 ３．４５（２Ｈ，ｓ）、 ３．７２（２）
１． ｓ）。
Ｈ，ｓ）、 ３．４５（２Ｈ，ｓ）、 ３．７２（２）
１． ｓ）。
３、８０（３Ｈ，ｓ）、 ７．０５−７．７５（８ｔｌ
、 ｍ）［実施例２コ ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）誘発前章
抑制作用 ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）を生理食
塩水に溶かした溶液と、本発明に係わる構造式（Ｉ［）
で示される化合物を生理食塩水に溶かした溶液を１．１
で混合し、その１０μｍをマイクロシリンジでマウスの
脳内に直接投与した。この時、ＮＭＤＡの量は０．３２
１＋ｇ、化合物（ＩＩ）を３．２＋＋ｇ、 １０μｇ１
３２μｇ、及び１００１１ｇとなるように調製した。
、 ｍ）［実施例２コ ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）誘発前章
抑制作用 ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）を生理食
塩水に溶かした溶液と、本発明に係わる構造式（Ｉ［）
で示される化合物を生理食塩水に溶かした溶液を１．１
で混合し、その１０μｍをマイクロシリンジでマウスの
脳内に直接投与した。この時、ＮＭＤＡの量は０．３２
１＋ｇ、化合物（ＩＩ）を３．２＋＋ｇ、 １０μｇ１
３２μｇ、及び１００１１ｇとなるように調製した。
ＮＭＤＡと化合物（ＩＩ）を同時に投与した時の前章誘
発の時間を測定しＮＭＤＡ拮抗作用の強度を調べた。こ
の結果を表１に示す。
発の時間を測定しＮＭＤＡ拮抗作用の強度を調べた。こ
の結果を表１に示す。
また、実施例に対する比較として ＮＭＤＡｏ。
３２μｇを単独でマウスの脳内に投与した。この結果を
表１に示す。
表１に示す。
表１の結果より、本発明に係わる前記式（ＩＩ）で示さ
れる化合物がＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有することが明
らかである。
れる化合物がＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有することが明
らかである。
尚、本発明に係わる他の化合物についても同様なＮＭＤ
Ａ受容体拮抗作用が認められた。
Ａ受容体拮抗作用が認められた。
［実施例３］
受容体特異性
本発明に係わる構造式（ｎ）で示される化合物を３．２
＋＋ｇ、 １０μｇ１３２μｇ１及び１００μｇと、Ｎ
Ｍ’Ｉ）ＡＯ。
＋＋ｇ、 １０μｇ１３２μｇ１及び１００μｇと、Ｎ
Ｍ’Ｉ）ＡＯ。
一３２ＩＩ、又はキスカル酸１０μｇ１又はカイニン酸
１μｇを同時にマウス脳内に投与し、痙彎誘発までの時
間を測定し、その特異性を調べた。結果を表２に示す。
１μｇを同時にマウス脳内に投与し、痙彎誘発までの時
間を測定し、その特異性を調べた。結果を表２に示す。
表２より、本発明に係わる前記式（ＩＩ）で示される化
合物が、興奮性アミノ酸受容体の中でも記憶障害に関係
の深いＮＭＤＡ受容体に対し特異的に作用することが明
らかである。
合物が、興奮性アミノ酸受容体の中でも記憶障害に関係
の深いＮＭＤＡ受容体に対し特異的に作用することが明
らかである。
尚、本発明に係わる他の化合物についても同様なＮＭＤ
Ａ受容体に対し特異的に作用することが認められた。
Ａ受容体に対し特異的に作用することが認められた。
［実施例４］
ＮＭＤＡ受容体拮抗型
本発明に係わる構造式（Ｉｌ、）で示される化合物を１
０〜１００μｇと、ＮＭＤＡｏ、０３２〜１．０μｇを
同時にマウスの脳内に投与し、前章発現までの時間を測
定し、得られた用量−作用曲線からＩ（ｉｌｌ係数を算
出し拮抗型を調べた。結果を表３に示す。
０〜１００μｇと、ＮＭＤＡｏ、０３２〜１．０μｇを
同時にマウスの脳内に投与し、前章発現までの時間を測
定し、得られた用量−作用曲線からＩ（ｉｌｌ係数を算
出し拮抗型を調べた。結果を表３に示す。
表３より投与量−誘発時間曲線が量に依存して右へ平行
移動せず、算出されるｌ１ｉｌｌ係数は、０．８である
ため非競合型拮抗作用を有することが明らかである。
移動せず、算出されるｌ１ｉｌｌ係数は、０．８である
ため非競合型拮抗作用を有することが明らかである。
尚、本発明に係わる他の化合物についても同様な作用が
認められた。
認められた。
し実施例５」
構造式（ＩＩ）で示される化合物を、ラット脳内に投与
し、フェンサイクリジンを投与した時に見られる典型的
な行動である ｈ ｅ ａ ｄ −ｔ ｗ ｉ ｃ ｈ
（首を左右に繰り返し振る運動）の有無を調べた。
し、フェンサイクリジンを投与した時に見られる典型的
な行動である ｈ ｅ ａ ｄ −ｔ ｗ ｉ ｃ ｈ
（首を左右に繰り返し振る運動）の有無を調べた。
３３２−１Ｏｈの投与においてもｈｅａｄ−ｔｗｉｃｈ
運動は見られず、フェンサイクリジン様の作用は見られ
なかった。
運動は見られず、フェンサイクリジン様の作用は見られ
なかった。
以上、本発明に係わる前記式（Ｉ）で示されるピペラジ
ン誘導体は、実施例１．．２．３．４より非競合型の拮
抗作用を有し、フェンサイクリジン様作用がな（、特異
的にＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有することが明らかであ
る。
ン誘導体は、実施例１．．２．３．４より非競合型の拮
抗作用を有し、フェンサイクリジン様作用がな（、特異
的にＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有することが明らかであ
る。
［急性毒性］
本発明に係わるピペラジン誘導体は、雄性ＩＣＲ系マウ
スの腹腔内に１０ ’００ ｍｇ／ｋｇ投与しても、体
重の減少を始めとする毒性の発現は認められなかった。
スの腹腔内に１０ ’００ ｍｇ／ｋｇ投与しても、体
重の減少を始めとする毒性の発現は認められなかった。
［発明の効果コ
以上述べたように、本発明により前記式（１）で示され
る新規なピペラジン誘導体が得られ、該ピペラジン誘導
体は、非競合型のフェンサイクリジン様作用のない優れ
たＮＭＤＡ拮抗作用があるので、これを有効成分とする
医薬製剤はＮＭＤＡ受容体拮抗剤として有効である。
る新規なピペラジン誘導体が得られ、該ピペラジン誘導
体は、非競合型のフェンサイクリジン様作用のない優れ
たＮＭＤＡ拮抗作用があるので、これを有効成分とする
医薬製剤はＮＭＤＡ受容体拮抗剤として有効である。
Claims (2)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ｒはアルキル基である。］ で示されるピペラジン誘導体。
- （２）請求項１記載のピペラジン誘導体を含有するＮＭ
ＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体拮抗剤
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2329582A JPH04202191A (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | ピペラジン誘導体及びこれを含有するｎｍｄａ受容体拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2329582A JPH04202191A (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | ピペラジン誘導体及びこれを含有するｎｍｄａ受容体拮抗剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04202191A true JPH04202191A (ja) | 1992-07-22 |
Family
ID=18222962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2329582A Pending JPH04202191A (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | ピペラジン誘導体及びこれを含有するｎｍｄａ受容体拮抗剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04202191A (ja) |
-
1990
- 1990-11-30 JP JP2329582A patent/JPH04202191A/ja active Pending
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