JPH04202192A - 肝疾患治療作用を有する新規ビフェニル化合物 - Google Patents
肝疾患治療作用を有する新規ビフェニル化合物Info
- Publication number
- JPH04202192A JPH04202192A JP33261090A JP33261090A JPH04202192A JP H04202192 A JPH04202192 A JP H04202192A JP 33261090 A JP33261090 A JP 33261090A JP 33261090 A JP33261090 A JP 33261090A JP H04202192 A JPH04202192 A JP H04202192A
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- Japan
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- compound
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- dimethylenedioxybiphenyl
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規なビフェニル化合物およびそれを含有す
る肝疾患治療剤に関する。
る肝疾患治療剤に関する。
急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変等の肝疾患に対して治療活
性を示すビフェニル化合物として、従来よりチョウセン
ゴミシ（Ｓｃｈｉｚａｎｄｒａ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）
からの抽出・精製、あるいは没食子酸からの全合成等に
よって多くのものか入手されてきた（特開昭６０−２０
９５８２号公報、特開昭６１−１８７３４号公報、特開
昭６１−２８２３１５号公報、 。
性を示すビフェニル化合物として、従来よりチョウセン
ゴミシ（Ｓｃｈｉｚａｎｄｒａ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）
からの抽出・精製、あるいは没食子酸からの全合成等に
よって多くのものか入手されてきた（特開昭６０−２０
９５８２号公報、特開昭６１−１８７３４号公報、特開
昭６１−２８２３１５号公報、 。
特開昭６２−２７７３７９号公報、特開昭６２−２９４
６７．７号公報、特開昭６２−．２９４．’６７８号公
報、特開昭６３−３９８７２号公報、特開昭６３− ｔ
９２７７１号公報、゛特開平１−１７５９３３号公報
、特開平１−２９０６６９号公報、特開平２−４８５７
４号公報等）。
６７．７号公報、特開昭６２−．２９４．’６７８号公
報、特開昭６３−３９８７２号公報、特開昭６３− ｔ
９２７７１号公報、゛特開平１−１７５９３３号公報
、特開平１−２９０６６９号公報、特開平２−４８５７
４号公報等）。
〔発明が解決し１うとする課題〕
本発明者は、より有効な肝疾患治療活性を示す化合物を
見出すべく研究を重ねた結果、新たなビフェニル化合物
を見出し、本発明に到達したものである。
見出すべく研究を重ねた結果、新たなビフェニル化合物
を見出し、本発明に到達したものである。
本発明の目的は、肝疾患治療剤に用いて有効な新規ビフ
ェニル化合物を提供することにある。
ェニル化合物を提供することにある。
〔課題を解決するための手段〕 。
本発明によれば、肝疾患治療作用を有する下記−形成〔
Ｉ〕 （以下、余白） ○Ｒ１ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一もしくは異なって
低級アルキル基を表すか、またはＲ１およびＲ２もしく
はＲ２およびＲ３が一緒になって低級アルキレン基を表
し、Ｚは保護されていてもよいアミノ基、水酸基、低級
アルコキシ基、シアノ基または低級アルコキシカルボニ
ル基を表し、ｍはＺがアミノ基、水酸基または低級アル
コキシ基のときは１または２を、Ｚがシアノ基または低
級アルコキシカルボニル基のときは０または１をそれぞ
れ表し、ｎは１または２を表す。但し、Ｚか水酸基のと
き、ｍ＝ｎ＝Ｉである場合を除く。）で示されるビフェ
ニル化合物が提供される。
Ｉ〕 （以下、余白） ○Ｒ１ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一もしくは異なって
低級アルキル基を表すか、またはＲ１およびＲ２もしく
はＲ２およびＲ３が一緒になって低級アルキレン基を表
し、Ｚは保護されていてもよいアミノ基、水酸基、低級
アルコキシ基、シアノ基または低級アルコキシカルボニ
ル基を表し、ｍはＺがアミノ基、水酸基または低級アル
コキシ基のときは１または２を、Ｚがシアノ基または低
級アルコキシカルボニル基のときは０または１をそれぞ
れ表し、ｎは１または２を表す。但し、Ｚか水酸基のと
き、ｍ＝ｎ＝Ｉである場合を除く。）で示されるビフェ
ニル化合物が提供される。
本発明ビフェニル化合物ＣＩ）は、下記の一般式〔■〕
ＯＲ’
（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表
し、Ｒ’ 、Ｒ２、Ｒ’ 、ｍおよびｎは前記定義通り
。） で示されるビスハロアルキルビフェニル化合物をアミノ
化することにより、下記の一般式（ＩＩＩ）（以下、余
白） ＯＲ’ （式中、Ｒ４およびＲ５は同一もしくは異なって水素原
子、アルカノイル基またはアロイル基を表し、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３、ｍおよびｎは前記定義通り。） で示されるビスアミノアルキルビフェニル化合物か合成
される。
し、Ｒ’ 、Ｒ２、Ｒ’ 、ｍおよびｎは前記定義通り
。） で示されるビスハロアルキルビフェニル化合物をアミノ
化することにより、下記の一般式（ＩＩＩ）（以下、余
白） ＯＲ’ （式中、Ｒ４およびＲ５は同一もしくは異なって水素原
子、アルカノイル基またはアロイル基を表し、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３、ｍおよびｎは前記定義通り。） で示されるビスアミノアルキルビフェニル化合物か合成
される。
また、化合物（ＩＩ）をエーテル化することにより、下
記の一般式（ＩＶ） （以下、余白） ＯＲ’ （ＩＶ） （式中、Ｒ６は低級アルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
’ 、ｍおよびｎは前記定義通り。）て示されるビスア
ルコキシアルキルビフェニル化合物が合成される。
記の一般式（ＩＶ） （以下、余白） ＯＲ’ （ＩＶ） （式中、Ｒ６は低級アルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
’ 、ｍおよびｎは前記定義通り。）て示されるビスア
ルコキシアルキルビフェニル化合物が合成される。
また、化合物（Ｉ［）をシアノ化することにより、下記
の一般式（Ｖ） （以下、余白） ＯＲ’ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは前記定義通り
。） で示されるビスシアノアルキルビフェニル化合物が合成
される。
の一般式（Ｖ） （以下、余白） ＯＲ’ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは前記定義通り
。） で示されるビスシアノアルキルビフェニル化合物が合成
される。
また、このビスシアノアルキルビフェニル化合物（Ｖ）
をエステル化することにより、下記の一般式（ＶＩ） （以下、余白） ＯＲ’ ＣＶＩ）ＯＲ’ （式中、Ｒ７は低級アルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
’、ｍおよびｎは前記定義通り。） で示されるビスアルコキシカルボニルビフェニル化合物
へ誘導することができる。
をエステル化することにより、下記の一般式（ＶＩ） （以下、余白） ＯＲ’ ＣＶＩ）ＯＲ’ （式中、Ｒ７は低級アルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
’、ｍおよびｎは前記定義通り。） で示されるビスアルコキシカルボニルビフェニル化合物
へ誘導することができる。
さらに、既知のビフェニルジカルボン酸エステルを部分
的還元反応に付することにより得られる下記の一般式〔
■〕 （以下、余白） −９＝ ＯＲ’ （式中、Ｒ８は低級アルキル基を表し、Ｒｌ 、ＲＱ、
Ｒ”、ｍおよびｎは前記定義通り。） で示される化合物をハロゲン化して下記の一般式％式％
） ＯＲ’ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＸは前記定義通
り。） で示される化合物とした後、前記方法に準じてシアノ化
さらにはエステル化することにより、下記の一般式（Ｉ
Ｘ） （以下、余白） ＯＲ’ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は前記定義通り。
的還元反応に付することにより得られる下記の一般式〔
■〕 （以下、余白） −９＝ ＯＲ’ （式中、Ｒ８は低級アルキル基を表し、Ｒｌ 、ＲＱ、
Ｒ”、ｍおよびｎは前記定義通り。） で示される化合物をハロゲン化して下記の一般式％式％
） ＯＲ’ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＸは前記定義通
り。） で示される化合物とした後、前記方法に準じてシアノ化
さらにはエステル化することにより、下記の一般式（Ｉ
Ｘ） （以下、余白） ＯＲ’ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は前記定義通り。
）
で示される化合物、または下記の一般式〔Ｘ〕（以下、
余白） ＯＲ’ （Ｘ） （式中、Ｒ９は低級アルキル基、Ｒ’ 、’Ｒ’ 、Ｒ
３およびＲｓは前記定義通り。） て示される化合物を合成することができる。また、得ら
れた化合物（Ｘ）を還元反応に付することにより、下記
の一般式［：ＸＩ］ （以下、余白） −１３＝ ○Ｒ’ （ＸＩ）ＯＲ’ （式中、ＲＩ 、ＲＱおよびＲ３前記定義通り。）で示
される化合物を合成することができる。
余白） ＯＲ’ （Ｘ） （式中、Ｒ９は低級アルキル基、Ｒ’ 、’Ｒ’ 、Ｒ
３およびＲｓは前記定義通り。） て示される化合物を合成することができる。また、得ら
れた化合物（Ｘ）を還元反応に付することにより、下記
の一般式［：ＸＩ］ （以下、余白） −１３＝ ○Ｒ’ （ＸＩ）ＯＲ’ （式中、ＲＩ 、ＲＱおよびＲ３前記定義通り。）で示
される化合物を合成することができる。
前記アミノ化反応としては、適当な反応溶媒中、化合物
（ＩＩ）とイミド化合物のアルカリ金属塩とを縮合させ
た後、加水分解する方法が挙げられる。
（ＩＩ）とイミド化合物のアルカリ金属塩とを縮合させ
た後、加水分解する方法が挙げられる。
上記縮合反応における反応割合は、化合物（ＩＩ）に対
してイミド化合物を１〜３倍モル量とする。
してイミド化合物を１〜３倍モル量とする。
イミド化合物としては、フタル酸イミドまたはコハク酸
イミドか挙げられる。アルカリ金属塩としては、ナトリ
ウム塩またはカリウム塩が挙げられる。反応溶媒として
は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム−１４＝ アミド（ＤＭＦ） 、ジメチルスルフオキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭ
Ｉ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタ
ン（ＤＭＥ） 、ジグライムもしくはジオキサンまたは
これらの２種以上からなる混合液が挙げられる。反応温
度は５０〜１９０°Ｃ１好ましくは８０〜１００°Ｃの
範囲とし、反応時間は２０分間〜３時間、好ましくは４
０分間〜１時間の範囲とする。また、上記加水分解反応
としては、上記イミド化合物にヒドラジンを反応させた
後、酸で処理する方法が挙げられる。
イミドか挙げられる。アルカリ金属塩としては、ナトリ
ウム塩またはカリウム塩が挙げられる。反応溶媒として
は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム−１４＝ アミド（ＤＭＦ） 、ジメチルスルフオキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭ
Ｉ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタ
ン（ＤＭＥ） 、ジグライムもしくはジオキサンまたは
これらの２種以上からなる混合液が挙げられる。反応温
度は５０〜１９０°Ｃ１好ましくは８０〜１００°Ｃの
範囲とし、反応時間は２０分間〜３時間、好ましくは４
０分間〜１時間の範囲とする。また、上記加水分解反応
としては、上記イミド化合物にヒドラジンを反応させた
後、酸で処理する方法が挙げられる。
前記エーテル化反応としては、適当な反応溶媒中、化合
物（Ｉ）とアルコールとを縮合させる方法が挙げられる
。反応割合は、化合物［ＩＩ）に対してアルコールを２
〜１０００倍量とする。アルコールとしては、メタノー
ル、エタノール、プロピルアルコールまたはブチルアル
コールが挙げられる。縮合の方法としては、化合物（Ｉ
［）をアルコールと加熱する方法またはアルコールに金
属を作用させて金属アルコキシドとした後、化合物〔■
〕と反応させる方法が挙げられる。金属としては、アル
カリ金属、例えばナトリウムまたはカリウムが挙げられ
る。反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦＳ
ＤＭＳＯｌＤＭＩ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジグライム、ジ
オキサン、メタノール、エタノール、プロピルアルコー
ルもしくはブチルアルコールまたはこれらの２種以上か
らなる混合液が挙げられる。反応温度は０〜１２０°Ｃ
１好ましくは６０〜１００℃の範囲とし、反応時間は５
分間〜５時間、好ましくは１０〜３０分間の範囲とする
。
物（Ｉ）とアルコールとを縮合させる方法が挙げられる
。反応割合は、化合物［ＩＩ）に対してアルコールを２
〜１０００倍量とする。アルコールとしては、メタノー
ル、エタノール、プロピルアルコールまたはブチルアル
コールが挙げられる。縮合の方法としては、化合物（Ｉ
［）をアルコールと加熱する方法またはアルコールに金
属を作用させて金属アルコキシドとした後、化合物〔■
〕と反応させる方法が挙げられる。金属としては、アル
カリ金属、例えばナトリウムまたはカリウムが挙げられ
る。反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦＳ
ＤＭＳＯｌＤＭＩ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジグライム、ジ
オキサン、メタノール、エタノール、プロピルアルコー
ルもしくはブチルアルコールまたはこれらの２種以上か
らなる混合液が挙げられる。反応温度は０〜１２０°Ｃ
１好ましくは６０〜１００℃の範囲とし、反応時間は５
分間〜５時間、好ましくは１０〜３０分間の範囲とする
。
前記シアノ化反応としては、適当な反応溶媒中、化合物
（ＩＩ）件シアノ化合物とを縮合させる方法か挙げられ
る。反応割合は、化合物（Ｉ［）に対してシアノ化合物
を２〜２０倍モル量とする。シアノ化合物としては、シ
アン化ナトリウム、シアン化カリウムまたはシアン化銅
か挙げられる。反応溶媒としては、水、メタノール、エ
タノール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、Ｄ
ＭＦ。
（ＩＩ）件シアノ化合物とを縮合させる方法か挙げられ
る。反応割合は、化合物（Ｉ［）に対してシアノ化合物
を２〜２０倍モル量とする。シアノ化合物としては、シ
アン化ナトリウム、シアン化カリウムまたはシアン化銅
か挙げられる。反応溶媒としては、水、メタノール、エ
タノール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、Ｄ
ＭＦ。
ＤＭＳＯｌＤＭＩ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジグライムもしく
はジオキサンまたはこれらの２種以上からなる混合液が
挙げられる。反応温度は−１０〜１００°Ｃ１好ましく
は０〜５０’Ｃの範囲とし、反応時間は１０分間〜２４
時間、好ましくは３０分間〜２時間の範囲とする。
はジオキサンまたはこれらの２種以上からなる混合液が
挙げられる。反応温度は−１０〜１００°Ｃ１好ましく
は０〜５０’Ｃの範囲とし、反応時間は１０分間〜２４
時間、好ましくは３０分間〜２時間の範囲とする。
前記エステル化反応としては、化合物［Ｖ）を加水分解
してカルボン酸とし、次いで触媒の存在下にアルコール
を作用させてエステルとする方法や、化合物（Ｖ、）に
触媒の存在下でアルコールを作用させてエステルとする
方法が挙げられるか、操作が簡単なことから後者のエス
テル化法が好ましい。アルコールとしては、メタノール
、エタノール、プロピルアルコールまたはブチルアルコ
ールが挙げられる。触媒としては、塩酸、硫酸もしくは
硝酸などの鉱酸または酢酸、トルエンスルホン酸もしく
はメタンスルホン酸などの有機酸か挙げられる。反応温
度は一３０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃の範囲と
し、反応時間は３０分間〜４８時間、好ましくは５〜２
４時間の範囲とする。
してカルボン酸とし、次いで触媒の存在下にアルコール
を作用させてエステルとする方法や、化合物（Ｖ、）に
触媒の存在下でアルコールを作用させてエステルとする
方法が挙げられるか、操作が簡単なことから後者のエス
テル化法が好ましい。アルコールとしては、メタノール
、エタノール、プロピルアルコールまたはブチルアルコ
ールが挙げられる。触媒としては、塩酸、硫酸もしくは
硝酸などの鉱酸または酢酸、トルエンスルホン酸もしく
はメタンスルホン酸などの有機酸か挙げられる。反応温
度は一３０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃の範囲と
し、反応時間は３０分間〜４８時間、好ましくは５〜２
４時間の範囲とする。
前記ハロゲン化反応としては、適当な反応溶媒中、化合
物〔■〕の水酸基をハロゲン化剤により処理する方法か
挙げられる。反応割合は、化合物〔■〕に対してハロゲ
ン化剤を１〜５倍モル量とする。ハロゲン化剤としては
、塩化水素、三臭化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン
または塩化チオニルが挙げられる。反応溶媒としては、
ベンゼン、トルエン、キシレン、り四ロフォルム、塩化
メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはジオキサンまたはこ
れらの２種以上からなる混合液が挙げられる。反応温度
は−２０〜１００°Ｃ１好ましくは０〜５０℃の範囲と
し、反応時間は５分間〜２４時間、好ましくは３０分間
〜１時間の範囲とする。
物〔■〕の水酸基をハロゲン化剤により処理する方法か
挙げられる。反応割合は、化合物〔■〕に対してハロゲ
ン化剤を１〜５倍モル量とする。ハロゲン化剤としては
、塩化水素、三臭化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン
または塩化チオニルが挙げられる。反応溶媒としては、
ベンゼン、トルエン、キシレン、り四ロフォルム、塩化
メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはジオキサンまたはこ
れらの２種以上からなる混合液が挙げられる。反応温度
は−２０〜１００°Ｃ１好ましくは０〜５０℃の範囲と
し、反応時間は５分間〜２４時間、好ましくは３０分間
〜１時間の範囲とする。
前記還元反応としては、適当な反応溶媒中、化合物（Ｘ
）を還元剤で処理する方法が挙げられる。
）を還元剤で処理する方法が挙げられる。
反応割合は、化合物（Ｘ）に対して還元剤を１〜５倍モ
ル量とする。還元剤としては、金属ナトリウム、金属カ
リウム、金属亜鉛、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素
化リチウムアルミニウムか挙げられる。反応溶媒として
は、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、ブ
チルアルコール、エーテル、ＴＨＦＳＤＭＥ、ジグライ
ムもしくはジオキサンまたはこれらの２種以上からなる
混合液が挙げられる。反応温度は０〜１００°Ｃ１好ま
しくは１０〜４０°Ｃの範囲とし、反応時間は３０分間
〜２４時間、好ましくは１〜８時間の範囲とする。
ル量とする。還元剤としては、金属ナトリウム、金属カ
リウム、金属亜鉛、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素
化リチウムアルミニウムか挙げられる。反応溶媒として
は、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、ブ
チルアルコール、エーテル、ＴＨＦＳＤＭＥ、ジグライ
ムもしくはジオキサンまたはこれらの２種以上からなる
混合液が挙げられる。反応温度は０〜１００°Ｃ１好ま
しくは１０〜４０°Ｃの範囲とし、反応時間は３０分間
〜２４時間、好ましくは１〜８時間の範囲とする。
以上の方法により、下記の化合物を製造することができ
る。なお、各化学名の後の括弧内は、それらの化合物の
本明細書における仮称名をそれぞれ表す。
る。なお、各化学名の後の括弧内は、それらの化合物の
本明細書における仮称名をそれぞれ表す。
２．２゛−ジアミノメチル−４，４′−ジメトキシ−５
，６，５’、 ６°−ジメチレンジオキシビフェニル（
化合物−１）、 ４．４゛−ジメトキシ−２，２°−ジメトキシメチル−
５，６，５°、６°−ジメチレンジオキシビフェニル（
化合物−２）、 ２．２′−ジシアノメチル−４，４゛−ジメトキシ−５
，６，５’、 ６’−ジメチレンジオキシビフェニル（
化合物−３）、 ４．４°−ジメトキシ−２，２“−ジメトキシカルボニ
ルメチル−５，６，５’、 ６’−ジメチレンジオキシ
ビフェニル（化合物−４）、 ２−メトキシカルボニル−２′−メトキシカルボニルメ
チル−４，４゛−ジメトキシ−５，６，５’。
，６，５’、 ６°−ジメチレンジオキシビフェニル（
化合物−１）、 ４．４゛−ジメトキシ−２，２°−ジメトキシメチル−
５，６，５°、６°−ジメチレンジオキシビフェニル（
化合物−２）、 ２．２′−ジシアノメチル−４，４゛−ジメトキシ−５
，６，５’、 ６’−ジメチレンジオキシビフェニル（
化合物−３）、 ４．４°−ジメトキシ−２，２“−ジメトキシカルボニ
ルメチル−５，６，５’、 ６’−ジメチレンジオキシ
ビフェニル（化合物−４）、 ２−メトキシカルボニル−２′−メトキシカルボニルメ
チル−４，４゛−ジメトキシ−５，６，５’。
６°−ジメチレンジオキシビフェニル（化合物−５）、
２−（２−ヒドロキシエチル）−２′−ヒドロキシメチ
ル−４，４′−ジメトキシ−５，６，５’、 ６’−ジ
メチレンジオキシビフェニル（化合物−６）、４．６゛
−ジメトキシ−２，２°−ジメトキシカルボニルメチル
−５，６，４’、 ５°−ジメチレンジオキシビフェニ
ル、 ２．２′−ジアミノメチル−４，６°−ジメトキシ−５
，６，４’、 ５’−ジメチレンジオキシビフェニル
ニ塩酸塩、 ２．２′−ジシアノメチル−４，６′−ジメトキシ−５
，６，４’、 ５’−ジメチレンジオキシビフェニル、 ４．６′−ジメトキシ−２，２°−ジメトキシメチル−
５，６，４’、 ５’−ジメチレンジオキシビフェニル
、 ２−メトキシカルボニル−２′−メトキシカルボニルメ
チル−４，６′−ジメトキシ−５，６，４’。
ル−４，４′−ジメトキシ−５，６，５’、 ６’−ジ
メチレンジオキシビフェニル（化合物−６）、４．６゛
−ジメトキシ−２，２°−ジメトキシカルボニルメチル
−５，６，４’、 ５°−ジメチレンジオキシビフェニ
ル、 ２．２′−ジアミノメチル−４，６°−ジメトキシ−５
，６，４’、 ５’−ジメチレンジオキシビフェニル
ニ塩酸塩、 ２．２′−ジシアノメチル−４，６′−ジメトキシ−５
，６，４’、 ５’−ジメチレンジオキシビフェニル、 ４．６′−ジメトキシ−２，２°−ジメトキシメチル−
５，６，４’、 ５’−ジメチレンジオキシビフェニル
、 ２−メトキシカルボニル−２′−メトキシカルボニルメ
チル−４，６′−ジメトキシ−５，６，４’。
５゛−ジメチレンジオキシビフェニル、２°−メトキシ
カルボニル−２−メトキシカルボニルメチル−４，６′
−ジメトキシ−５，６，４’。
カルボニル−２−メトキシカルボニルメチル−４，６′
−ジメトキシ−５，６，４’。
５°−ジメチレンジオキシビフェニル、２’−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチル−４，６′−
ジメトキシ−５，６，４’、 ５’−ジメチレンジオキ
シビフエニル、 ２−（２−ヒドロキシエチル）−２゛−ヒドロキシメチ
ル−４，６゛−ジメトキシ−５，６，４’、 ５’−ジ
メチレンジオキシビフェニル。
ドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチル−４，６′−
ジメトキシ−５，６，４’、 ５’−ジメチレンジオキ
シビフエニル、 ２−（２−ヒドロキシエチル）−２゛−ヒドロキシメチ
ル−４，６゛−ジメトキシ−５，６，４’、 ５’−ジ
メチレンジオキシビフェニル。
次に、本発明化合物ＣＩ）の肝障害抑制効果を実験例に
より説明する。実験例には本発明化合物ＣＩ）のうち、
化合物−１〜化合物−６を用いた。
より説明する。実験例には本発明化合物ＣＩ）のうち、
化合物−１〜化合物−６を用いた。
ラッＩ・の分離肝細胞は、中村敏−の方法（初代培養肝
細胞実験法、学会出版センター、１９８７）に従って調
製した。分離肝細胞は、１０％子牛血清、１００１ Ｕ
／ｍ（！ペニシリン、１００ＩＵ／ｍｌストレプトマイ
シン、１０−’Ｍデキサメサゾン、１０−’Ｍインシュ
リンを含むイーグルＭＥＭ培地（ｐ Ｈ７，４）で１０
’ｃｅｌｌｓ／ｍｊ’に希釈し、直径３５ ｍｍデイ
シュへ１ ｍｌ播き、均一に分散させた後、炭酸ガスイ
ンキュベーター（５％炭酸ガス／９５％空気）中で３７
℃、１．５時間培養した。次に、培地を上記培地に１ｍ
ＭのＤ−ガラクトサミンおよび被験物質のジメチルスル
ホキシド溶液をｌＯμｍ／ｍ１の割合で含む試料溶液と
交換し、さらに４２時間培養した。培養終了後、培地中
に遊離してきたグルタミン酸−オキザロ酢酸トランスア
ミナーゼ（ＧＯＴ）活性を測定した。ＧＯＴ活性はセン
トリフィケム試薬（ベーカー社製）およびセントリフィ
ケムシステム６００自動分析装置（ベーカー社製）を用
い、カルメン改良法で測定した。
細胞実験法、学会出版センター、１９８７）に従って調
製した。分離肝細胞は、１０％子牛血清、１００１ Ｕ
／ｍ（！ペニシリン、１００ＩＵ／ｍｌストレプトマイ
シン、１０−’Ｍデキサメサゾン、１０−’Ｍインシュ
リンを含むイーグルＭＥＭ培地（ｐ Ｈ７，４）で１０
’ｃｅｌｌｓ／ｍｊ’に希釈し、直径３５ ｍｍデイ
シュへ１ ｍｌ播き、均一に分散させた後、炭酸ガスイ
ンキュベーター（５％炭酸ガス／９５％空気）中で３７
℃、１．５時間培養した。次に、培地を上記培地に１ｍ
ＭのＤ−ガラクトサミンおよび被験物質のジメチルスル
ホキシド溶液をｌＯμｍ／ｍ１の割合で含む試料溶液と
交換し、さらに４２時間培養した。培養終了後、培地中
に遊離してきたグルタミン酸−オキザロ酢酸トランスア
ミナーゼ（ＧＯＴ）活性を測定した。ＧＯＴ活性はセン
トリフィケム試薬（ベーカー社製）およびセントリフィ
ケムシステム６００自動分析装置（ベーカー社製）を用
い、カルメン改良法で測定した。
肝細胞障害抑制率は、下記の式で表した。
（＋ｃｏｎｔ） ＧＯＴ：Ｄ−ガラクトサミン１ｍＭ
添加コント叶ル系のＧＯＴイ直（−ｃｏｎｔ） ＧＯ
Ｔ：Ｄ−ガラクトサミン 無添加コントロール系のＧＯ
Ｔイ直（ｓ） ＧＯＴ：Ｄ−ガラクトサミン１ｍＭ＋
試料添加系のＧＯＴ（直結果を下表に示す。なお、同表
には上記と同様の方法で実験したゴミジン（Ｇｏｍｉｓ
ｉｎ） Ａ （比較例＝１）および４，４′−ジメトキ
シ−２−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキシメチル
−５，６，５°。
添加コント叶ル系のＧＯＴイ直（−ｃｏｎｔ） ＧＯ
Ｔ：Ｄ−ガラクトサミン 無添加コントロール系のＧＯ
Ｔイ直（ｓ） ＧＯＴ：Ｄ−ガラクトサミン１ｍＭ＋
試料添加系のＧＯＴ（直結果を下表に示す。なお、同表
には上記と同様の方法で実験したゴミジン（Ｇｏｍｉｓ
ｉｎ） Ａ （比較例＝１）および４，４′−ジメトキ
シ−２−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキシメチル
−５，６，５°。
６°−ジメチレンジオキシビフェニル（特開昭６３−１
９２７７１号公報、特開平２−４８５７４号公報の６−
メドキシカルボニルー６′−ヒドロキシメチル−２，３
，２’、 ３°−ビス（メチレンジオキシ）−４，４’
−ジメトキシビフェニル、比較例−２）の結果を比較の
ため併記した。
９２７７１号公報、特開平２−４８５７４号公報の６−
メドキシカルボニルー６′−ヒドロキシメチル−２，３
，２’、 ３°−ビス（メチレンジオキシ）−４，４’
−ジメトキシビフェニル、比較例−２）の結果を比較の
ため併記した。
上記の表から明らかなように、本発明化合物〔Ｉ〕は、
Ｄ−ガラクトサミンによって誘起された肝細胞障害を有
意に抑制した。
Ｄ−ガラクトサミンによって誘起された肝細胞障害を有
意に抑制した。
〔製剤例１〕−散剤一
本発明化合物ＣＩ）の５重量部を７５重量部のラクトー
スおよび２０重量部のマンニットと均等に混和し、散剤
を得た。
スおよび２０重量部のマンニットと均等に混和し、散剤
を得た。
〔製剤例２〕−顆粒剤一
本発明化合物（Ｉ）の１重量部を７１重量部のラクトー
ス、１５重量部のトウモロコシデンプンおよび１０重量
部の微結晶セルロースと均等に混和し、３重量部のヒド
ロキシプロピルセルロースを結合剤として用い、常法に
従って顆粒剤を得た。
ス、１５重量部のトウモロコシデンプンおよび１０重量
部の微結晶セルロースと均等に混和し、３重量部のヒド
ロキシプロピルセルロースを結合剤として用い、常法に
従って顆粒剤を得た。
〔製剤例３〕−錠剤一
本発明化合物ＣＩ）の１０重量部を６２重量部のラクト
ース、２０重量部の微結晶セルロースおよび５重量部の
カルボキシメチルセルロースカルシウムと均等に混和し
、３重量部のヒドロキシプロピルセルロースを結合剤と
して用い、常法に従って顆粒とした後、１重量部のステ
アリン酸マグネシウムを加えて混合し、これを圧縮成型
して錠剤を得た。
ース、２０重量部の微結晶セルロースおよび５重量部の
カルボキシメチルセルロースカルシウムと均等に混和し
、３重量部のヒドロキシプロピルセルロースを結合剤と
して用い、常法に従って顆粒とした後、１重量部のステ
アリン酸マグネシウムを加えて混合し、これを圧縮成型
して錠剤を得た。
〔製剤例４〕−カプセル剤−
本発明化合物（Ｉ）の３重量部を８０重量部のラクトー
ス、１０重量部のトウモロコシデンプン、２重量部のタ
ルクおよび２重量部のステアリン酸マグネシウムと均等
に混和し、硬カプセルに充填してカプセル剤を得た。
ス、１０重量部のトウモロコシデンプン、２重量部のタ
ルクおよび２重量部のステアリン酸マグネシウムと均等
に混和し、硬カプセルに充填してカプセル剤を得た。
〔製剤例５〕−注射剤一
本発明化合物ＣＩ）の１重量部を１重量部のポリエチレ
ングリコール３００．０．５重量部のポリソルベートお
よび９７．５重量部の生理食塩水に加え、加温溶解した
後、滅菌して注射剤を得た。
ングリコール３００．０．５重量部のポリソルベートお
よび９７．５重量部の生理食塩水に加え、加温溶解した
後、滅菌して注射剤を得た。
■被験化合物
化合物−３
■使用動物
ＩＣＲ系雄性マウスを５週齢で購入し、４日間の順化後
、試験に使用した。
、試験に使用した。
■投与方法
０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムを用い
て１％Ｔｗｅｅｎ８０混液を作成し、懸濁媒体とした。
て１％Ｔｗｅｅｎ８０混液を作成し、懸濁媒体とした。
投与液量は１０ｍ１／ｋｇとし、腹腔内投与した。
投与量（■／ ｋｇ ） 動物数観察期間（５日
間）の死亡数は０であった。また、観察期間中異常は認
められなかった。
間）の死亡数は０であった。また、観察期間中異常は認
められなかった。
以上の結果から、本試験における被験化合物の最小致死
量（ＭＬＤ）は、３００ ｍｇ／’ｋｇ以上テアった。
量（ＭＬＤ）は、３００ ｍｇ／’ｋｇ以上テアった。
〔実施例１〕
化合物−１＝
既知（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ５ｉｎ
ｊｃａ、１６，３０６（１９８１）〕の〕２，２′−ジ
ブロモメチルー４，４°ジメトキシ−５，６，５°、６
′−ジメチレンジオキシビフェニル２．５ｇ、フタルイ
ミドカリ２．５ ｇ、 １，３−ジメチル−２−イミ
ダゾリジン（ＤＭＩ）２５ｍｌの混合物をｌＯＯｏＣに
て１時間加温撹拌した。
ｊｃａ、１６，３０６（１９８１）〕の〕２，２′−ジ
ブロモメチルー４，４°ジメトキシ−５，６，５°、６
′−ジメチレンジオキシビフェニル２．５ｇ、フタルイ
ミドカリ２．５ ｇ、 １，３−ジメチル−２−イミ
ダゾリジン（ＤＭＩ）２５ｍｌの混合物をｌＯＯｏＣに
て１時間加温撹拌した。
反応液を冷水１ｊ２中に注入し、析出した不溶物を濾取
、水洗した。乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、２．２’−シフタルイミドメチル−４，４
°−ジメトキシ−５，６，５’、 ６”−ジメチレンジ
オキシビフェニルを定量的に得た。
、水洗した。乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、２．２’−シフタルイミドメチル−４，４
°−ジメトキシ−５，６，５’、 ６”−ジメチレンジ
オキシビフェニルを定量的に得た。
（以下、余白）
ＣＲ２
次に、上記フタルイミド体３．２３ｇ、ヒドラジン・１
水和物０．７ ｍｌ、エタノール７０ｍ１の混合物を１
．５時間加熱還流した。放冷後、６Ｎ塩酸でｐＨ１〜２
とし、析出物を濾別した。濾液に水２００ ｍｌを加え
、約１００ｉ１まで減圧濃縮してエタノールを除去した
後、不溶物を濾別した。濾液をクロロホルムで抽出して
水洗後、水層にＩＮ水酸化カリウムを液が白濁しなくな
るまで加えた。この白濁液をクロロホルム７０ｍ１で２
回抽出して水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮して油状物を得た。この油状物にエタノール５０ｍ
１を加え、氷水で冷却しながら塩化水素を導入して塩酸
塩としたものを濾取、乾燥して粗結晶１．６５ ｇを得
た。この粗結晶を水−エタノールから再結晶して目的物
の２塩酸塩０．８１ｇ（収率３４，１％）を得た。
水和物０．７ ｍｌ、エタノール７０ｍ１の混合物を１
．５時間加熱還流した。放冷後、６Ｎ塩酸でｐＨ１〜２
とし、析出物を濾別した。濾液に水２００ ｍｌを加え
、約１００ｉ１まで減圧濃縮してエタノールを除去した
後、不溶物を濾別した。濾液をクロロホルムで抽出して
水洗後、水層にＩＮ水酸化カリウムを液が白濁しなくな
るまで加えた。この白濁液をクロロホルム７０ｍ１で２
回抽出して水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮して油状物を得た。この油状物にエタノール５０ｍ
１を加え、氷水で冷却しながら塩化水素を導入して塩酸
塩としたものを濾取、乾燥して粗結晶１．６５ ｇを得
た。この粗結晶を水−エタノールから再結晶して目的物
の２塩酸塩０．８１ｇ（収率３４，１％）を得た。
ＣＨ３
融点、２４０°Ｃ（分解）
元素分析（Ｃ＋ｓＨ２２ＣＩ！ ｘＮ ２０６として）
理論値（％）：Ｃｍ４９．９０． Ｈ＝５．１２． Ｎ
＝６．４７゜実測値（％）：Ｃｍ５０．１８． Ｈ＝５
．１３． Ｎ二６．７３゜−２９＝ Ｉ Ｒｌ／□ｙ Ｃｍ−’ ： ３４００．３０００，２６００．１６４０．１４９０，
１３１０，１１７０゜１１４５．１０９５゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ
ｏ）ニア、１８（ｂｒ、 ２Ｈ）、 ６．０５（ｓ
、 ２Ｈ）、 ６．００（ｓ、 ２Ｈ）。
理論値（％）：Ｃｍ４９．９０． Ｈ＝５．１２． Ｎ
＝６．４７゜実測値（％）：Ｃｍ５０．１８． Ｈ＝５
．１３． Ｎ二６．７３゜−２９＝ Ｉ Ｒｌ／□ｙ Ｃｍ−’ ： ３４００．３０００，２６００．１６４０．１４９０，
１３１０，１１７０゜１１４５．１０９５゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ
ｏ）ニア、１８（ｂｒ、 ２Ｈ）、 ６．０５（ｓ
、 ２Ｈ）、 ６．００（ｓ、 ２Ｈ）。
３．９１（ｓ、 ６Ｈ）、 ３．８３〜３．６３（、ｄ
ｄ、 ４Ｈ）。
ｄ、 ４Ｈ）。
〔実施例２〕
化合物−２：
２．２°−ジブロモメチル−４，４゛−ジメトキシ−５
，６，５’、 ６’−ジメチレンジオキシビフェニル０
．５ｇとメタノール２．０ ｍｌとを１０分間加熱還流
した。反応液を減圧濃縮して乾固し、メタノールから再
結晶して目的物０．２９ｇ（収率７３％）を得た。
，６，５’、 ６’−ジメチレンジオキシビフェニル０
．５ｇとメタノール２．０ ｍｌとを１０分間加熱還流
した。反応液を減圧濃縮して乾固し、メタノールから再
結晶して目的物０．２９ｇ（収率７３％）を得た。
（以下、余白）
ＯＣＨ２
０ＣＨ２
融点：６８．５〜７０°Ｃ
元素分析（Ｃ２゜Ｈ２□Ｏ１として）
理論値（％）：Ｃ＝６１．５３． Ｈ＝５．６８゜実測
値（％）：Ｃ＝６１．５０． Ｈ＝５．５９゜ＩＲシカ
、、ａｍ−’： １６４０、１３０５．１＋４０．１１００゜’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（δ ｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣ７ｓ）：６．７７（ｓ、
２Ｈ）、 ５．９６〜５．９３（ｄｄ、 ４Ｈ）。
値（％）：Ｃ＝６１．５０． Ｈ＝５．５９゜ＩＲシカ
、、ａｍ−’： １６４０、１３０５．１＋４０．１１００゜’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（δ ｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣ７ｓ）：６．７７（ｓ、
２Ｈ）、 ５．９６〜５．９３（ｄｄ、 ４Ｈ）。
４．２４〜４．１０（ｄｄ、 ４Ｈ）、 ３．９５（ｓ
、 ６Ｈ）、 ３．２５（ｓ、 ２Ｈ）。
、 ６Ｈ）、 ３．２５（ｓ、 ２Ｈ）。
〔実施例３〕
化合物−３＝
２．２°−ジブロモメチル−４，４′−ジメトキシ−５
，６，５′、６′−ジメチレンジオキシビフェニル２．
０ｇをシアン化ナトリウム０．６０ ｇとジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、３’（ｌｒｎｌとの懸濁液に水
冷下で添加し、１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを
加え、食塩水、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた固形物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム
）に付し、目的物１゜１４ｇ（収率７３％）を得た。こ
れをエタノールから再結晶して０．８５ ｇを得た。
，６，５′、６′−ジメチレンジオキシビフェニル２．
０ｇをシアン化ナトリウム０．６０ ｇとジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、３’（ｌｒｎｌとの懸濁液に水
冷下で添加し、１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを
加え、食塩水、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた固形物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム
）に付し、目的物１゜１４ｇ（収率７３％）を得た。こ
れをエタノールから再結晶して０．８５ ｇを得た。
（以下、余白） １
ＯＣＨ’。
ＯＣＨ，ｌ
融点：１９６〜】９９°Ｃ
元素分析（Ｃ２゜Ｈ，、Ｎ２０．として）理論値（％）
：Ｃ＝６３．１６． Ｈ＝４．２４． Ｎ＝７．３６゜
実測値（％）：Ｃ＝６３．１８． Ｈ＝４．３２． Ｎ
＝７．３８゜Ｉ Ｒｌ／ ｆｆ１ａｘ Ｑｎ−’ ：２
２５０、１６４５．１４９０．１４５０．１４２０．３
３０５．１１６５゜１１００゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ ｉｎ ＣＤＩＩ ３）：６
．７５（ｓ、 ２Ｈ）、 ６．０５〜５．９７（ｄｄ、
４Ｈ）、 ３．９８（Ｓ、 ６Ｈ）、 ３．５６〜３
．４２（ｄｄ、 ４Ｈ）。
：Ｃ＝６３．１６． Ｈ＝４．２４． Ｎ＝７．３６゜
実測値（％）：Ｃ＝６３．１８． Ｈ＝４．３２． Ｎ
＝７．３８゜Ｉ Ｒｌ／ ｆｆ１ａｘ Ｑｎ−’ ：２
２５０、１６４５．１４９０．１４５０．１４２０．３
３０５．１１６５゜１１００゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ ｉｎ ＣＤＩＩ ３）：６
．７５（ｓ、 ２Ｈ）、 ６．０５〜５．９７（ｄｄ、
４Ｈ）、 ３．９８（Ｓ、 ６Ｈ）、 ３．５６〜３
．４２（ｄｄ、 ４Ｈ）。
〔実施例４〕
化合物−４＝
化合物−３１，０ｇをメタノール５０ｍ１に懸濁し、０
°Ｃ以下で乾燥塩化水素を導入した。室温下で一晩放置
して得られた黄色澄明液を減圧濃縮し、得られた残渣に
酢酸エチル１０（１ｍｌと水５ ｍｌとを加えて２時間
撹拌した後、酢酸エチル層を分離した。さらに水層に酢
酸エチル１００ｍ１を加えて２時間撹拌した。酢酸エチ
ル層を合わせて水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒：クロロホルム）に付した。得られた
粗結晶をエタノールから再結晶して目的物０．７０ｇ（
収率６０％）を得た。
°Ｃ以下で乾燥塩化水素を導入した。室温下で一晩放置
して得られた黄色澄明液を減圧濃縮し、得られた残渣に
酢酸エチル１０（１ｍｌと水５ ｍｌとを加えて２時間
撹拌した後、酢酸エチル層を分離した。さらに水層に酢
酸エチル１００ｍ１を加えて２時間撹拌した。酢酸エチ
ル層を合わせて水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒：クロロホルム）に付した。得られた
粗結晶をエタノールから再結晶して目的物０．７０ｇ（
収率６０％）を得た。
（以下、余白）
０ＣＨ３
０ＣＨ２
融点：１１９〜１２１℃
元素分析（Ｃ２□Ｈ２２０１゜とじて）理論値（％）：
Ｃ＝５９．１９． Ｈ＝４．９７゜実測値（％）：Ｃ＝
５９．１４． Ｈ＝４．７９゜Ｉ Ｒｖｍｍｘａｎ−’
： １７５０、１７３５．１６４５．１３０５．１１６５．
１１０５゜’Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ ｉｎ ＣＤｆＪ
’ ｓ）：６．６０（ｓ、 ２Ｈ）、 ５．９３〜５．
９１（ｄｄ、 ４Ｈ）、 ３．９３（Ｓ、 ６Ｈ）、
３．５９（ｓ、 ６Ｈ）、 ３．４８〜３．３５（ｄｄ
、 ４Ｈ）。
Ｃ＝５９．１９． Ｈ＝４．９７゜実測値（％）：Ｃ＝
５９．１４． Ｈ＝４．７９゜Ｉ Ｒｖｍｍｘａｎ−’
： １７５０、１７３５．１６４５．１３０５．１１６５．
１１０５゜’Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ ｉｎ ＣＤｆＪ
’ ｓ）：６．６０（ｓ、 ２Ｈ）、 ５．９３〜５．
９１（ｄｄ、 ４Ｈ）、 ３．９３（Ｓ、 ６Ｈ）、
３．５９（ｓ、 ６Ｈ）、 ３．４８〜３．３５（ｄｄ
、 ４Ｈ）。
〔実施例５〕
化合物−５＝
２−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキシメチル−４
，４゛−ジメトキシ−５，６，５’、 ６’−ジメチレ
ンジオキシビフェニル２．２ｇを無水エーテル６０ｍ１
に加えて塩水冷却下で撹拌したものの中に、三臭化リン
０．８艷をエーテル５ ｒｎｌに溶解した溶液を１０分
間で滴下した。同温度で３０分間撹拌後、室温で１時間
撹拌した。反応液を氷水１５０ｍ１中に注入し、エーテ
ル層を分取後、３回水洗した。
，４゛−ジメトキシ−５，６，５’、 ６’−ジメチレ
ンジオキシビフェニル２．２ｇを無水エーテル６０ｍ１
に加えて塩水冷却下で撹拌したものの中に、三臭化リン
０．８艷をエーテル５ ｒｎｌに溶解した溶液を１０分
間で滴下した。同温度で３０分間撹拌後、室温で１時間
撹拌した。反応液を氷水１５０ｍ１中に注入し、エーテ
ル層を分取後、３回水洗した。
エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
、残渣として２°−ブロモメチル−４，４’−ジメトキ
シ−２−メトキシカルボニル−５，６゜５’、 ６’−
ジメチレンジオキシビフェニル２．１ ｇ （収率８２
％）を得た。
、残渣として２°−ブロモメチル−４，４’−ジメトキ
シ−２−メトキシカルボニル−５，６゜５’、 ６’−
ジメチレンジオキシビフェニル２．１ ｇ （収率８２
％）を得た。
（以下、余白）
ＯＣＲ。
ＯＣＲ。
次に、シアン化ナトリウム０．８１ ｇをＤＭ３０１３
０ｍｌに懸濁して水冷下で撹拌したものの中に上記ブロ
ム体５ｇを少量ずつ加えた。同温で１時間撹拌後、反応
液を氷水５００ｍ１中に注入した。
０ｍｌに懸濁して水冷下で撹拌したものの中に上記ブロ
ム体５ｇを少量ずつ加えた。同温で１時間撹拌後、反応
液を氷水５００ｍ１中に注入した。
酢酸エチル５００艷で抽出後、塩水で３回洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム）に付し、２′
−シアノメチル−４，４゛−ジメトキシ−２−メトキシ
カルボニル−５，６，５’、 ６’−ジメチレンジオキ
シビフェニル２．８ｇ（収率６３．６％）を得た。
硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム）に付し、２′
−シアノメチル−４，４゛−ジメトキシ−２−メトキシ
カルボニル−５，６，５’、 ６’−ジメチレンジオキ
シビフェニル２．８ｇ（収率６３．６％）を得た。
０ＣＲ。
ＯＣＲ。
次に、上記ニトリル体１ｇをメタノール５０ｍ１に加え
て水冷下で撹拌したものの中に、乾燥塩化水素を導入し
た。充分に飽和させた後、室温下で一晩放置した。反応
液を減圧乾固し、残渣に水５０ ｄを加えて３０分間撹
拌した。酢酸エチル１００ｙｄで抽出し、水洗後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒
：クロロホルム）に付し、目的ｅＪＪ０．９５ｇ（収率
８８％）を油状物として得た。
て水冷下で撹拌したものの中に、乾燥塩化水素を導入し
た。充分に飽和させた後、室温下で一晩放置した。反応
液を減圧乾固し、残渣に水５０ ｄを加えて３０分間撹
拌した。酢酸エチル１００ｙｄで抽出し、水洗後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒
：クロロホルム）に付し、目的ｅＪＪ０．９５ｇ（収率
８８％）を油状物として得た。
０ＣＨｓ
ＯＣＲ。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２００１０として）理論値（％）：
Ｃ＝５８．３３．８＝４．６６゜実測値（％）：Ｃ＝５
８．１２． Ｈ＝４．５０゜’Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ
ｉｎ ＣＤＣＡ ３）ニア、３８（ｓ、 ＩＨ）、
６．６０（Ｓ、 ＩＨ）、 ６．０２〜６．００（ｄｄ
、 ２Ｈ）、 ５．９１（Ｓ、 ２Ｈ）、 ３．９７（
ｓ、 ３Ｈ）。
Ｃ＝５８．３３．８＝４．６６゜実測値（％）：Ｃ＝５
８．１２． Ｈ＝４．５０゜’Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ
ｉｎ ＣＤＣＡ ３）ニア、３８（ｓ、 ＩＨ）、
６．６０（Ｓ、 ＩＨ）、 ６．０２〜６．００（ｄｄ
、 ２Ｈ）、 ５．９１（Ｓ、 ２Ｈ）、 ３．９７（
ｓ、 ３Ｈ）。
３．９３（ｓ、 ３Ｈ）、 ３．６７（Ｓ、 ３Ｈ）、
３．５６（ｓ、 ３Ｈ）。
３．５６（ｓ、 ３Ｈ）。
３．９９（ｄｄ、 ２１（）。
〔実施例６〕
化合物−６゜
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｒｎｌに水素化リチ
ウムアルミニウム０．８ｇを懸濁させたものの中に、化
合物−５２ｇをＴＨＦ８０ｍｌに溶解した溶液を室温下
で３０分間滴下混合した。混合液を４０°Ｃで１時間撹
拌後、１．５時間加熱還流した。
ウムアルミニウム０．８ｇを懸濁させたものの中に、化
合物−５２ｇをＴＨＦ８０ｍｌに溶解した溶液を室温下
で３０分間滴下混合した。混合液を４０°Ｃで１時間撹
拌後、１．５時間加熱還流した。
水冷下で撹拌しながら酢酸エチル５０ｍ１を添加した後
、２０％硫酸１５ｉｌを加えて酸性溶液とした。
、２０％硫酸１５ｉｌを加えて酸性溶液とした。
不溶物を濾別した後、濾液に酢酸エチル５０ｒｎｌを加
え、塩水で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付して目的物１．５５ｇ（収率８９％）を無色油
状物として得た。
え、塩水で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付して目的物１．５５ｇ（収率８９％）を無色油
状物として得た。
元素分析（Ｃ＋＊Ｈａ。０８として）
理論値（％）：Ｃ＝６０．６４． Ｈ＝５．３６゜実測
値（％）： Ｃ＝ ６０．７９． Ｈ＝ ５．０８゜’
Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣＡ’ ｓ）：６
．７５（ｓ、 ＩＨ）、 ６．５４（ｓ、 ＩＨ）、
５．９８〜５．８９（ｍ、 ４Ｈ）、 ４．４４〜４．
３０（ｄｄ、 ２Ｈ）、 ３．９５（ｓ、 ３Ｈ）、
３．９４（ｓ、 ３Ｈ）、 ３．６５（ｔ、 ２Ｈ）。
値（％）： Ｃ＝ ６０．７９． Ｈ＝ ５．０８゜’
Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣＡ’ ｓ）：６
．７５（ｓ、 ＩＨ）、 ６．５４（ｓ、 ＩＨ）、
５．９８〜５．８９（ｍ、 ４Ｈ）、 ４．４４〜４．
３０（ｄｄ、 ２Ｈ）、 ３．９５（ｓ、 ３Ｈ）、
３．９４（ｓ、 ３Ｈ）、 ３．６５（ｔ、 ２Ｈ）。
２．５６〜２．７６Ｃｍ、 ２Ｈ）。
特許出願人 東京田辺製薬株式会社
代理人 弁理士 松 山 直 行
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一もしくは異
なって低級アルキル基を表すか、またはＲ＾１およびＲ
＾２もしくはＲ＾２およびＲ＾３が一緒になって低級ア
ルキレン基を表し、Ｚは保護されていてもよいアミノ基
、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基または低級アル
コキシカルボニル基を表し、ｍはＺがアミノ基、水酸基
または低級アルコキシ基のときは１または２を、Ｚがシ
アノ基または低級アルコキシカルボニル基のときは０ま
たは１をそれぞれ表し、ｎは１または２を表す。但し、
Ｚが水酸基のとき、ｍ＝ｎ＝１である場合を除く。） で示されるビフェニル化合物。 ２、請求項１記載のビフェニル化合物を含有する肝疾患
治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33261090A JPH04202192A (ja) | 1990-11-29 | 1990-11-29 | 肝疾患治療作用を有する新規ビフェニル化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33261090A JPH04202192A (ja) | 1990-11-29 | 1990-11-29 | 肝疾患治療作用を有する新規ビフェニル化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04202192A true JPH04202192A (ja) | 1992-07-22 |
Family
ID=18256873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33261090A Pending JPH04202192A (ja) | 1990-11-29 | 1990-11-29 | 肝疾患治療作用を有する新規ビフェニル化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04202192A (ja) |
-
1990
- 1990-11-29 JP JP33261090A patent/JPH04202192A/ja active Pending
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