JPH04208270A - フェノチアジンの２位に直接メルカプト基を導入する 方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］ で表される化合物。

【産業上の利用分野】本発明は医薬製造の中間体である
２−メチルチオ−フェノチアジンの合成方法に関するも
のである。 ［０００２］

【従来の技術】一般式化３

【化３】 で表される２−メチルチオ−フェノチアジンは医薬例え
ばチオリダジン（メルクインデックス１１版、Ｎｏ、　
　９２９０．１４７４頁）；メソリダジン（メルクイン
デックス１１版、Ｎｏ、５８１３．９２９頁）；メチオ
メブラジン（メルクイデックス１０版、Ｎｏ、５８４７
．８５７頁）の合成中間体である。 ［０００３］化３の化合物はまた米国特許第４，５７８
．３７９号明細書記載の避妊剤として有用な化合物ある
いは日本特許出願４８−２８７６１号［吉富、ケミカル
アブストラクト８１巻、１５３８７ｃ］公報記載の炭化
水素安定剤として有用な化合物の合成中間体としても用
いられる。 ［０００４］化３のいくつかの合成法が知られており、
例えば下記の如き方法があげられる。即ち３−メチルチ
オアニリンと２−クロロ安息香酸の縮号から出発する３
工程合成法、この方法では化３と共に不純物として４−
メチルチオ異性体が得られる（ヘルベチ力　シミカアク
タ　４１巻、１０６３．１９５８）　　・先づナトリウ
ム２ブロモーチオフエナートと２−クロロ−５−メチル
チオ−ニトロベンゼンの縮合あるいは２−クロロ−チオ
フェノールと２−ブロモ−５−メチルチオ−ニトロベン
ゼンの縮合を必要とする４工程合成法（スイス特許第４
０４．６６９、サンドヅ；ケミカルアブストラクト６５
巻、１５３９２ｈ）：４−メチルチオ−チオフェールと
２−クロロ一二トロベゼンを縮合させ２−ニトロ−４゛
−メチルチオ−シフ４エルサルフアイドを得、オートク
レーブ中７０気圧で還元し、ジアゾ化し、得られたアチ
ドをデカリンで還元する方法（日本特許出願１６２８３
／６２、吉富；ケミカルアブストラクト５９巻、１１５
１６ｅ）。米国特許第８６３，５４７号（サンドヅ：ケ
ミカルアブストラクト５５巻、１９９６２ｄ）にはＮ（
３−メチルチオ−フェニル）−アニリンと硫黄とをヨー
ドの存在下で反応させて化合物化３を合成する方法が記
載されている。しかしこのアニリン誘導体は別途に合成
せねばならない。フェノチアジン合成の別の例はへテロ
サイクルズ２６巻、Ｎｏ、１．２３９頁（１９８７）に
みられる。 ［０００５］Ｌかしながら上記各種方法にはそれぞれ欠
点があり、工業的有利な方法とはいえない。例えば合成
ルートが長く多数工程を必要とするとか、中間体を分離
、精製する必要があるとか、市販されていないあるいは
市販されていても極めて高価な出発物質を必要とすると
か、工業的に使用が難かしい反応原料や触媒を必要とす
るとか、収率が悪いとか、あるいは分離困難な副生物を
生じるとかである。吾々の知る限り安価に大量市販され
ているフェノチアジンを出発物質として２−メチルチオ
フェノチアジンを合成する方法は報告されていない。 ［０００６］

【発明が解決しようとする課題】そこで安易に且つ安価
に入手しうるフェノチアジンを出発物質として用い、各
種医薬化合物の中間体として有用な２−メチルチオ−フ
ェノチアジンを工業的有利に合成しうる方法が要望され
ており、かかる方法を見出すことが本発明目的である。 ［０００７］

【課題を解決するための手段】本発明に従えば上記発明
目的が、アシル基でＮ−保護されたフェノチアジンとＳ
Ｏ２とをＡｌＣｌ３３の存在下で反応させてフェノチア
ジン−２−スルフィン酸を得、還元で２−メルカプト−
フェノチアジンとなし、次いでＳ−メチル化により２−
メチルチオ−フェノチアジンを得る方法により達成せら
れる。 ［０００８１本発明方法では安価な且つ入手安易な原料
を用い所望化合物を高収率且つ高純度で得ることができ
る。本発明方法の出発物質はフェノチアジンのＮ−アシ
ル誘導体である。これは下記一般式化１［０００９］

【化１】 で表わされ、式中ＲはＣ１−０６脂肪族カルボン酸ある
いは安息香酸のアシル基で、好ましくはホルミル、アセ
チルあるいはベンゾイル基である。 ［０’０１０１化１の化合物はフェノチアジンをアシル
ハライドあるいは無水物でアシル化するとか所望により
公知法でギ酸を用いアシル化することにより得られる。 多数の化１で表される化合物が既に知られており、特に
下記化合物が文献上にみられる。Ｎ−ホルミル−フェノ
チアジン（オーストラリアジャーナル　オフケミストリ
ー８巻、２５２　（１９５５）Ｎ−アセチル−フェノチ
アジン（リービッヒアンチ−２２２３０巻、９５）Ｎ−
ベンゾイル−フェノチアジン（１９１７１８巻、１８４
３−［００１１１化１の化合物と二酸化装置（ＳＯ２）
およびアルミニウムトリクロライド（ＡｌＣｌ３）の反
応は溶媒なしあるいは不活性溶媒中で実施され化４

【化
４】 のＮ−アシル−フェノチアジン−２−スルフィン酸（Ｉ
ＩＩ）が得られる。　（式中Ｒは前述せる通り。かくし
て得られる化４の化合物（Ｉｌ、Ｉ）は同じ反応雰囲気
で直接還元され、化５

【化５】 で表される２−％ルカプトーフエノチアジン（ＩＶ）に
せられる。あるいは、化４の化合物が例えばアルカリ水
溶液の処理でアルカリ塩として塩の形で単離される。こ
の処理で化２の化合物が得られる。（Ｍ＋はアルカリ金
属のカチオン、特にナトリウムあるいはカリウムカチオ
ンである）。化２の化合物は新規である。還元で化５の
化合物が得られる。化４および化２の化合物の還元は汲
置原子を還元するに適した通常の方法により実施される
。 ［００１２］工業的に安価で良好な結果を与える方法は
酸雰囲気下に亜鉛を用いて還元を実施する方法である。 好ましくは、得られる化５は単離されず同じ反応雰囲気
中で直接メチル化され化３の化合物（Ｉ）が得られる。 この反応自体は公知であり、例えばジメチル硫酸の如き
工業的に使用せられる通常のメチル化剤を用い実施せら
れる。メチル以外のアルキル例えばエチルで化５の化合
物をアルキレートにすることも可能である。従ってチュ
チルペラジン（メルクインデックス１１版、Ｎｏ・９２
４１．１４６７頁）として知られる薬剤の合成に有用な
中間体である２−エチルチオフェノチアジンを合成する
ことも可能である。 ［００１３］工業的に特に有用な本発明の具体例をあげ
れば下記の通りである。即ち化１の化合物（Ｉ　Ｉ）を
アルミニウムトリクロライドと二酸化硫黄で処理して；
化４の化合物（Ｉ　Ｉ　Ｉ）を得る。アルミニウムトリ
クロライド量は化１の化合物（Ｉ　Ｉ）と等モル量使用
される。 もつとも好ましくは２〜４倍モル量使用せられる。゛こ
の反応はＳＯ２ガスを用いて実施される。先づＡ　Ｉ　
Ｃ；　ｌ　３をＳＯ２で処理するのが好ましい。コンプ
レックスが形成されるので、゛これに化１の化合物（Ｉ
　Ｉ）をそのままあるいは不活性溶媒にとかして加える
。あるいはＳ　０．２ガスがＡ　Ｉ　Ｃｌ　３の不活性
溶媒懸濁液中にバブリングされる。好適な溶媒はＡ　Ｉ
　Ｃ１３を用いるフリーデルクラフッ反応に通常使用さ
れるもの、例えばＣＨ２Ｃ１２、Ｃ３２，ＣＨＣｌ２　
　ＣＨＣｌ２．ＣＨ２Ｃｌ　　ＣＨ２Ｃｌである。 ［０’０１４］反応混合物はＳＯ２雰囲気下に、０〜１
００℃、好ましくは室温〜７０℃の温度に保たれる。反
応の終了後、例えばＣＨ２Ｃｌ　２の如き不活性有機溶
媒で希釈する。 ［００，’ｌ　５］還元工程は好ましくは亜鉛と塩酸を
用いて実施せられる。実際にはスルフィン化工程での反
応混合物を希釈して得られる有機溶液に対して直接的に
、あるいはアルミニウム塩を分離するため前記溶液を酸
性水溶液で処理した後に、実施せられる。反応混合物を
水性アルカリ溶液で処理し、次いで酸性化すると化５の
化合物（ＩＶ）が得られ、このものを次いでメチル化す
る。あるいはまた、スルフィン化の終りに、水性アルカ
リ液で処理して化２の化合物（ＩＩＩ−Ａ）が単離され
、次いで上述の如く還元が行なわれる。 ［００１６］本発明方法の最も典型的且つ革新的な点は
、化１のフェノチアジンのスルフィン化工程で化４ある
いは化２の化合物を高収率に、しかも２位にアタックす
るという完全に位置特異的反応で与えることである。 ３位にアタックして得られる化合物とかジ置換化合物と
かの存在は分析結果で認められていない。場合によって
は４−位にアタックした化合物が少量（０，５〜０．７
％）認められることもあるが、次の処理で完全に除去さ
れ、２−メチルチオ−フェノチアジンが９９％以上の純
度で得られる。 ［００１７］本発明方法は従来法に比し多くの利点を有
している。かかる利点としては出発物質が安価であるこ
と、出発物質が大量に且つ容易に入手できること、工程
数が少いこと（フェノチアジンのＮ−アシル化、スルフ
ィン化および同じ反応雰囲気内での同時的なＮ−脱保護
の行なわれる還元、Ｓ−メチル化）、各工程が工業的に
容易であること、位置特異性が大であること、および従
来法に比し総収率が極めて高いことがあげられる。以下
実施例により本発明を説明する。 ［００１８］

【実施例】

［００１９］実施例１ ２−メチルチオ−フェノチアジンの合成機械的攪拌装置
、温度計および還流冷却器の付されたフラスコに、無水
アルミニウムトリクロライド（２０ｇ；０．１５モル）
を窒素気流下に仕込んだ。これを二酸化硫黄雰囲気中、
攪拌下に、油浴で６０℃に７時間保った。油状物が得ら
れるので、これに１０−ホルミルフェノチアジン（１１
ｇ　；　０．０４８４モル）を室温でゆっくり攪拌しつ
つ２０分間で加えた。混合物を二酸化硫黄雰囲気中で１
６時間撹拌し、さらに６０〜６５℃で２時間攪拌した。 次いで二酸化硫黄を窒素に代え、反応混合物を３０〜４
０℃まで冷却させ、メチレンクロライド（７９・５３ｇ
）を３０分で加えた。混合物をさらに３０分間加熱還流
させて反応物を溶解させた。こうして彷られた溶液を下
記の２つの別々の処理に付した。 ［００２０１方法Ａ：室温で撹拌下に亜鉛末（１’１ｇ
）を加えた。１０分後に３７％ＨＣＩ　　（７１，１６
ｇ）を５時間で室温下に加えた。混合物を室温で１０時
間攪拌し、次に５時間加熱還流させた。冷却後、水（２
０ｇ）を加え、セライトで濾過しメチレンクロライド（
５４３ｇ）で洗った。濾液の２相を分離させ、水相を除
いた。 有機相（ａ）を１８．５％ＨＣＩ　　（２１，８ｇ）で
洗った後、０℃、窒素気流下に５％冷水酸化ナトリウム
水溶液（８４，４ｇ）で処理した。混合物を数分間攪拌
し、次に相を分離させた（常に０℃、窒素気流下に保っ
た）。水相を０℃、不活性雰囲気下に常に保ちつつ、攪
拌器、温度計、還流冷却器を付したフラスコで外温で５
°／−３℃に冷却したものに仕込んだ。内温を０℃に保
ちつつジメチルフェート（４，８６８ｇ；　０．０３８
６モル）を激しく攪拌しつつ１時間で滴下した。次に３
７％ＨＣ１，（１３，０４６ｇ）を徐々に、０℃を保ち
つつｐＨ６，５〜７になるまで加えた。トルエン（６９
゜３６ｇ）を加え、混合物を２時間加熱還流させた。次
にセライトで熱時濾過し、加温トルエン（８，６７ｇ）
で洗い、相を分離させた。有機相を水（３０ｇ）で８０
℃で洗い、濃縮し、０℃に冷却させた。２−メチルチオ
−フェノチアジン（７，７３ｇ）が沈澱で得られ、この
ものはＨＰＬＣ分析で９９％以上の純度で、融点１３８
〜１４０℃であった。収率６５％ ［００２１１方法Ｂニスルフイン化工程で得られたメチ
レンクロライド溶液（２，６５ｇ）を水（５０ｇ）と３
７％ＨＣＩ　　（１１，８６ｇ）の混液に室温、不活性
雰囲気下に加えた。この添加時、内温は一５°１０℃に
保たれた。相を分離させ、水相をメチレンクロライド（
１８・５６ｇ）で０℃で洗った後、除去した。有機相を
常に０℃に保ちつつここへ、亜鉛末（２２ｇ）を加え、
３７％ＨＣＩ　　（５９，３０ｇ）を滴下した。添加後
、混合物を０℃に５時間攪拌し、次に室温で１０時間、
さらに加熱還流条件に５時間保った。次に室温迄冷却し
、セライトで濾過し、メチレンクロライ１ド　（５，３
ｇ）で洗った。濾過の２相を分離させ、水相を除いた。 有機相を方法Ａでセライトでの濾過後に得られたものと
同様に処理した。 ［００２２］実施例２ 実施例１と同様方法を繰返し実施した。但し、ＡｌＣｌ
３と１０−ホルミル−フェノチアジンのモル比を２：１
にした。２−メチルチオ−フェノチアジンが５１％の収
率でＨＰＬＣ分析で純度９９％以上で得られた。 ［００２３］実施例３ 実施例１と同様方法を繰返し実施した。但し、ＳＯ２を
Ａ　Ｉ　ＣＩ　３のＣＳ　２懸濁液中にバブリングさせ
た。また１０−ホルミル−フェノチアジンのＣ３２溶液
を加え、３時間加熱還流させた。その後ＣＳ　２を除き
、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、以下実施例１と同様処
理した。ＨＰＬＣ分析で純度９９％以上の２−メチルチ
オ−フェノチアジンを４０％の収率で得た。 ［００２４］実施例４ 実施例３と同様方法を繰返し実施した。但し、溶媒とし
て１．１．２．２−テトラクロロエタンを用い、ＨＰＬ
Ｃ分析での純度９９％以上の２−メチルチオ−フェノチ
アジンを４０％の収率で得た。 ［００２５］実施例５ 実施例３と同様方法を繰返し実施した。但し溶媒として
１．２−ジクロロエタンを用い、ＨＰＬＣ分析での純度
９９％以上の２−メチルチオ−フェノチアジンを３６％
の収率で得た。 ［００２６］実施例６ 実施例１と同様方法を繰返し実施した。但し、アルミニ
ウムトリクロライドー二酸化硫黄コンプレックスに１０
−ホルミル−フェノチアジンの１．１．２．２−テトラ
クロロエタン溶液を加えた。この溶液を６５℃で５時間
保ち、次いで実施例１と同様に処理し、ＨＰＬＣ分析で
の純度９９％以上の２−メチルチオ−フェノチアジンを
４０％収率で得た。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】アシル基で窒素の保護されたフェノルアジ
   ンとＳＯ＿２をＡｌＣｌ＿３の存在下に反応させＮ−ア
   シル−フェノチアジン−２−スルフィン酸を得、還元で
   ２−メルカプトフヱェチアジンとなし、次いでＳ−メチ
   ル化により２−メチルチオ−フェノチアジンを得ること
   を特徴とする２位に−ＳＣＨ＿３こ変換可能なＳＨ基を
   位置選択的に導入しフェノチアジンを直接官能化する方
   法。
2. 【請求項２】ＡｌＣｌ＿３がＮ−アシル−フェノアジン
   に対し少なくとも等モル量、好ましくは２〜４倍モル量
   使用せられる請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】還元が水性酸の存在下に亜鉛を用いて実施
   せられる請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】フェノチアジン−２−スルフィン酸のアル
   カリ塩が単離せられる請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】フェノチアジン−２−スルフィン酸のアル
   カリ塩が還元され２−メルカプト−フェノチアジンが得
   られる請求項１あるいは請求項４記載の方法。
6. 【請求項６】２−メルカプト−フェノチアジンがジメチ
   ル硫酸でＳ−メチル化されて２−メチルチオフェチアジ
   ンが得られる請求項１記載の方法。
7. 【請求項７】２−メルカプト−フェノチアジンがエチル
   化剤で５−エチル化され２−エチルチオ−フェノチアジ
   ンが得られる請求項１記載の方法。
8. 【請求項８】Ｎ−アシル−フェノチアジンの誘導体が化
   【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中ＲはＣ＿１−Ｃ＿６脂訪族カルボン酸あるいは安
   息香酸のアシル基）で表わされる化合物である請求項１
   記載の方法。
9. 【請求項９】Ｎ−アシル−フェノチアジン誘導体がＮ−
   ホルミル−フェノチアジン、Ｎ−アセチル−フェノチア
   ジンおよびＮ−ベンゾイル−フェノチアジンから選ばれ
   る請求項１記載の方法。
10. 【請求項１０】下記一般式（化２） 【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼（III−Ａ） （Ｍ＾＋はアルカリ金属カチオン）で表される化合物。