JPH04208283A - 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なシクロヘプトイミダゾール化合物、そ
の薬理学的に許容しうる塩類または光学活性体、ならび
にこれらの化合物を含有する人間用または動物用の新規
な医薬に関するものであり、さらに詳細には、胃の運動
性を刺激・亢進させることにより、遅延した胃の排出・
空化、胃・食道逆流、鼓腸、消化不良、胃潰瘍等を改善
・治療する医薬、また抗嘔気、抗嘔吐・悪心活性を有し
、乗物酔い、動揺病、癌治療等における細胞増殖阻害剤
、放射線等の照射により惹起される感心・嘔−５＝ 吐を改善・治療する医薬、さらには不安、幻覚、妄想、
繰病、精神分裂病、偏頭痛、群発性複合頭痛、三叉神経
痛なとの中枢神経系、末梢神経系の精神・神経障害等を
予防・治療する医薬に関する。

〔従来の技術および発明か解決しようとする課題〕特開
昭５６−１２５３８４号公報（米国特許第４．２５８．
１８８号明細書に対応する）には、２−（１−ピペラジ
ニル）ノクロヘプｌ〜イミダブール誘導体の製法ならび
に高血圧症の治療薬としての用途か開示されている。ま
た本発明者らは上記２−（１−ピペラジニル）シクロヘ
プトイミダゾール誘導体のうち、若干の化合物に向精神
作用、すなわち抗精神病作用、特に抗抑うつ活性等を見
い出し、哨乳類の精神病の治療薬に関する新たな医薬用
途を特許出願した（特開昭６０−２６０５１６号公報）
。さらに特開昭６４−３１７２号公報には、抗炎症作用
および鎮痛作用を有するシクロヘプトイミダゾール誘導
体か開示されている。

一方、最近テトラヒドロカルバゾロン誘導体てアロ　Ｇ
Ｒ３８０３２Ｆあるいはヘンズアミド誘導体であるサコ
プライド、ＢＲＬ２４９２４等の化合物か、５〜ＨＴ３
受容体拮抗剤として検討され、抗嘔吐活性、胃運動促進
作用、さらには抗不安、抗分裂病作用か明らかにされ、
臨床研究も進められている（１．Ｍｏｎｋｏｖｉｃ；Ｄ
ｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｆｕｔｕｒｅ、貝、　４４．
１９８９およびＪ、　Ｒ。

Ｆｏｚａｒｄ；　Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、　Ｓｃｉ、、　　８．４４゜＋９８７）。

本発明者らは、上記の化合物とは化学構造の異なる化合
物であって、制吐作用を有し、消化管運動を賦活し、消
化管の機能改善作用を有する化合物を探索してゆけば、
上記化合物にはない新たな特徴を有し、安全性の高い医
薬を開発することかできると考えて鋭意研究を進めたと
ころ、特定のシクロへブトイミダゾール化合物が５−Ｈ
Ｔ３受容体拮抗作用を有し、上記の目的に合致する生物
活性を持つことを見い出し、本発明を完成した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、一般弐■ びＲ８は互いに独立して、水素原子または低級アルキル
基を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は互いに独立し
て、水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基または低
級アルキルアミノ低級アルキル基を示し、あるいはＲ３
とＲ４またはＲ５とＲ６は互いに結合してオキソ（二〇
）基を形成してもよく、Ｘは水素原子、アミノ基、ホル
ミル基、低級アルキルアミノカルボニルもき、低級アル
キル基、ジフェニルメチル基（一方または両方のフェニ
ル環はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級ア
ルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、ハロゲン
化フェニルチオ基、フェノギシチオカルボニル基、ある
いは−（ＣＩ＋２）、−Ｒ”　（Ｒ”はアミノ基、低級
アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、シアノ基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、またはハロ
ゲン原子もしくは低級アルキルカルボニルアミノ基で置
換されていてもよい基、ハロゲン化ベンゾイル基、フェ
ノキシ低級アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基
、ハロケン化フェニルアミノカルボニル基、 （Ｒ“は低級アルキル基を示す）を示し、ａは１または
２の数、ｂは１〜４の整数、Ｃは０または１の数を示し
、Ｒ１２は水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基
、°アミノ低級アルキル基、素原子、低級アルキル基ま
たは低級アルキルカルボニル基を示す）またはピペリジ
ノ基を示し、Ｒ９、ＲｌｏおよびＲ１＋は互いに独立し
て、水素原子、ハロゲン原子、ニトロソ基、低級アルキ
ル基、アミン基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニルア
ミノ基またはピペラジノ基を示し、あるいはＲＩＯおよ
びＲ１１は連結して−ＣＨ＝　ＣＨ−ＣＨ＝　ＣＨ−を
形成してもよく、ただしＸが水素原子、ホルミル基、低
級アルキル基または低級アルコキシカルボニル基である
ときは、Ｒ１〜Ｒ１＋の少なくとも１個は水素原子以外
の基を示すものとする〕で表わされるシクロへブトイミ
ダゾール化合物またはその薬理学的に許容しつる塩類で
ある。

本発明はさらに、−数式Ｉて表わされるシクロへブトイ
ミダゾール化合物またはその薬理学的に許容しうる塩類
を有効成分として含有する医薬組成物である。

本発明のシクロへブトイミダゾール化合物を特定する一
般式（Ｉ）において、低級アルキル基は直鎖ても分岐状
でもよく、好ましくは炭素数１〜６である。低級アルキ
ル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、５ｅＣ−ブチル、１−ブ
チル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−ペンチル、ネオ
ペンチル、異性体のヘキシルなとがあげられる。

低級アルコキシ、低級アルキルチオ基、低級アルキルア
ミノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルア
ミノカルボニル基、低級アルキルスルホニル基なとにお
いて、それらのアルキル部は同様に好ましくは炭素数１
〜６で、直鎖ても分岐状でもよい。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、１−ブト
キシ、５ｅｃ−ブトキシ、異性体のペンチルオキシなと
かあげられる。低級アルキルチオ基は、例えばこれらの
アルコキシ基に対応するもので、メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−または１−プロピルチオ、ｒｒ−１ｉ−または
５ｅｃ−ブチルチオなどがあげられる。

低級アルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｎ−またはｉ−プロポキシカ
ルボニル、ｎ−１ｉ−１ｓｅｃ−またはｔ−ブトキシカ
ルボニルなどがあげられる。

低級アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチル
アミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メ
チルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロ
ピルアミノ、ブチルアミノなとかあげられる。

低級アルキルアミノ低級アルキル基としては、メチルア
ミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピ
ル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジ
メチルアミノプロピル、メチルエチルアミノエチル、メ
チルブチルアミノエチルなどがあげられる。

低級アルキルアミノカルボニル基としては、メチルアミ
ノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ一またはｌ
−プロピルアミノカルボニル、ｎ−１ｌ−１ＳｅＣ−ま
たはｔ−ブチルアミノカルボニルなと、ならびに相当す
るジアルキルアミノカルボニルかあげられる。

低級アルキルカルボニル基としては、メチルカルボニル
、エチルカルボニル、ｎ−または１−プロピルカルボニ
ル、ｎ−１ｌ−１５ｅＣ−またはｔ−ブチルカルボニル
なとかあげられる。

低級アルキルカルボニルアミノ基としては、メチルカル
ボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−またはｌ
−プロピルカルボニルアミノ、ｎ−１ｌ−１ｓｅｃ＝ま
たはｔ−ブチルカルボニルアミノなとかあげられ、その
窒素原子は低級アルキル基で置換されていてもよい。

アミノ低級アルキル基としては、アミノメチル、アミノ
エチル、アミノプロピル、アミノブチルなとがあげられ
、アミノメチル、アミノエチルか好ましい。

低級アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル
、エチルスルホニル、ｎ−またはｉ−プロピルスルホニ
ル、ｎ−１ｌ−１ｓｅｃ−またはｔ−ブチルスルホニル
なとかあけられる。

ハロケン原子としては、弗素、塩素、臭素、沃素かあげ
られる。ハロゲン化されたフェニル、ヘンジイル、フェ
ノキシ、フェニルチオなどにおいて、ヘンセン環は１個
または数個の同一または異なるハロ・ケン原子を有しう
る。

フェノキシ低級アルキル基としては、フェノキシメチル
基、フェノキシメチル基、フェノキシプロビル基なとが
あげられる。

一般式〔■〕の化合物の例としては、第１表に示す化合
物があげられる。

（本質以下余白） 第１表 ｐＨ １４／／　　　／／　　　　　　　　　　　　　　塩酸
塩１３　　　／／　　　／／　　　　　　／／　　　　
　　　　塩酸塩２６〃〃　　　　　　　　　　　　　　
塩酸塩３Ｑ　　　／／　　　／／　　　　　　　／／　
　　　　　　塩酸塩−＋　１７− ６６〃〃　　　　　　　　　　　　　二塩酸塩７Ｑ　　
　／／　　　／／　　　　　　　／／　　　　　　　塩
酸塩７４〃〃　　　　　　　　　　　　　　塩酸塩７８
〃〃　　　　　　　　　　　　　　塩酸塩１３４／／／
／／／　　　　　　　　塩酸塩１３８　　　”　　　”
　　　　　　　　　　　　　　塩酸塩１５４〃〃　　　
　　　　　　　　　　　塩酸塩し■３ １５１３　　　／／　　　／／　　　　　　／／　　　
　　　　　塩酸塩１６２　　　〃〃　　　　　　　　　
　　　　　塩酸塩１６６〃〃　　　　　　　　　　　　
　　塩酸塩１７０〃〃　　　　　　　　　　　　　　塩
酸塩１７４　　　〃〃　　　　　　　　　　　　　　塩
酸塩し１１３ １７８　　　〃”　　　　　　　　　　　　　　塩酸塩
１８２〃〃　　　　　　　　　　　　　　塩酸塩１１３
６／／　　　ｌ／　　　　　　／／　　　　　　　　塩
酸塩１９Ｑ／／／／／／　　　　　　　　塩酸塩１９４
　　　〃”　　　　　　　　　　　　　塩酸塩１９８／
／／／／／　　　　　　　　塩酸塩２０２〃〃　　　　
　　　　　　　　　　塩酸塩２０６〃〃　　　　　　　
　　　　　　　塩酸塩２１０″　　″　　　　　　　　
　　　　　塩酸塩２１４　　　／／　　　／／　　　’
　　　　／／　　　　　　　　塩酸塩２１８〃〃　　　
　　　　　　　　　　　塩酸塩２２２／／／／ｌ／　　
　　　　　　塩酸塩２２６／／／／／／　　　　　　　
　塩酸塩し■３ ２３０　　　”　　　”　　　　　　　　　　　　　　
塩酸塩２３４〃〃　　　　　　　　　　　　　　塩酸塩
２３３／／／／／／　　　　　　　　塩酸塩２４２　　
　″　　″　　　　　　　　　　　　　塩酸塩し＋１３ ２４４　　　″　　″　　　　　・　　　　　　　塩酸
塩２４６　　　　　〃　　　　　〃　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　マレイン酸塩２５
０　　　　　〃　　　　　〃　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　マレイン酸塩２５４　
　　　　／／　　　　　　　　／／　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　マレイン酸塩２５８／
／　　　／／　　　　　　／／　　　　　　　　塩酸塩
２６２／／／／ｌ／　　　　　　　　塩酸塩２６６／／
／／／／　　　　　　　　塩酸塩２７０〃〃　　　　　
　　　　　　　　　塩酸塩−２９＝ し■３ ２７４〃〃　　　　　　　　　　　　　　塩酸塩２７８
〃　　　〜　　　　　　　　　　　　　塩酸塩２８２　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　塩酸塩２８６
　　　／／　　　／／　　　　　　／／　　　　　　　
　塩酸塩＝　３０− ２９０　　　〃”　　　　　　　　　　　　　　塩酸塩
２９７　　　〃〃　　　　　　　　　　　　　酒石酸塩
３０１　　　　　〃　　　　　〃　　　　　　　　　　
　〃　　　　　　　　　ｐ−トルエンスルホン酸塩３Ｑ
５／／／／ｌｌ　　　　　　　　硫酸塩３１０　　　″
　　″　　　　　　　　　　　　　塩酸塩３１４〃〃　
　　　　　　　　　　　　　塩酸塩３１８／／／／／／
　　　　　　　　塩酸塩３２２／）／／ｌ／　　　　　
　　二塩酸塩３２６／／　　　／／　　　　　　ｌ／　
　　　　　　二塩酸塩３３Ｑ／／／／／／　　　　　　
　　　　　　　　マレイン酸塩５０２〃　　　　　　　
　　　　　　　　　二塩酸塩５Ｑ６／／／／／／　　　
　　　　　塩酸塩５１８〃　　　　　　　　　　　　　
　　　二塩酸塩５２２／／Ｉｌｌ／　　　　　　　二塩
酸塩５２６／／／／／／　　　　　　　　塩酸塩−３４
＝ ５３０〃　　　　　　　　　　　　　　　　　塩酸塩５
３４／／／／／／　　　　　　　　塩酸塩５３８〃〃　
　　　　　　　　　　　二塩酸塩−数式ＣＩ）で表され
る化合物は、例えば下記の方法によって製造することか
できる。

製法Ａ ｍ　　　　　（２）　　　　　　　（３）Ｒ。

製法Ｂ： ｐ“ 製法Ｃ 製法り。

製法Ｅ 製法へにおいて、化合物（１）と（２）の反応は、例え
ば炭酸カリウムのような酸捕捉剤を化合物（１）の１モ
ルに対し０．８〜３．０モル好ましくは１．０〜２．０
モル存在させて、溶媒例えばアセトンおよび水の混合溶
媒（アセトン／水のモル比−２０〜１好ましくは１５〜
３）中で還流下に１〜１０時間好ましくは２〜７時間行
われ、これにより化合物（３）か生成する。得られた化
合物（３）とチオ尿素の反応は、例えばすトリウムメト
キシドのような酸捕捉剤を化合物（３）の１モルに対し
０．８〜２．０モル好ましくは１．０〜１．６モル存在
させて、溶媒例えばメタノール、エタノール、ジクロロ
メタンまたはアセトニトリル中て２０〜８０°Ｃ好まし
くは４０〜７０°Ｃて１〜２０時間好ましくは３〜１０
時間行われる。次いで沃化メチルのようなメチル化剤を
化合物（３）の１モルに対し１〜６モル好ましくは１．
３〜４モル加え、２０〜５゜°Ｃて１〜２０時間好まし
くは３〜１０時間反応させると、化合物か生成する。化
合物（４）とアミン（５）の反応は、反応条件下で相互
に溶解状態になる場合には無溶媒で行うこともできるが
、通常は溶媒中で行われる。溶媒としては、好ましくは
アルコール特にｎ−ブタノール、ｎ−アミルアルコール
、ｎ−ヘキシルアルコールなどが用いられる。この反応
は８０〜１７０°Ｃ好ましくは１００〜１５０℃で１〜
２０時間好ましくは２〜１０時間行われ、目的の化合物
（６）か生成する。

いて同様に反応させることかできる。

製法Ｂにおいて、アミン（５）と硫酸メチルチオアミジ
ンの反応は、水中で室温下に２〜４０時間好ましくは４
〜３０時間行われ、これにより化合物（７）か生成する
。次いてこの化合物（７）と化合物（３）を、化合物（
３）の１モルに対し０．８〜２．０モル好ましくは１．
０〜１．６モルのすトリウムメトキシドのような酸捕捉
剤の存在下に溶媒好ましくはメタノール、エタノール等
のアルコール中で反応させることにより、目的の化合物
（６）か得られる。この製法においても、アミン（５）
の代わりにピロール、ピペリジン、チオモルホリンなど
を用いることができる。

製法Ｃにおいて、化合物（８）と（９）の反応は、製法
Ａにおける化合物（４）と（５）の反応と同様の条件下
で行うことかできる。得られた化合物ＱＯ）を塩酸等の
酸で加水分解したのち、水酸化ナトリウム等のアルカリ
で中和すると、化合物（１１）が得られる。次いで化合
物（１１）とアルキルハライドを、化合物（１１）の１
モルに対し０．８〜３．０モル好ましくは１．０〜２．
０モルの水酸化ナトリウム等の酸捕捉剤の存在下に、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応溶
媒中で２０〜１００°Ｃ好ましくは３０〜８０’Ｃて、
２〜２０時間好ましくは４〜１０時間反応させると、化
合物（１２か得られる。

製法りにおいて、化合物（９）と硫酸メチルチオアミジ
ンとの反応は、製法Ｂにおける化合物（５）と硫酸メチ
ルチオアミジンとの反応の場合と同様の条件下で行うこ
とかできる。得られた化合物（１りを同様にして化合物
（３）と反応させて化合物α０）に変え、以下製法Ｃと
同様に処理する。

製法Ｅにおいて、化合物（１４）とアルキルハライドの
反応は製法Ｃの場合と同様に行うことができ、化合物（
１５１か得られる。

＝　４１− 一般式〔■〕の化合物は不斉炭素原子を有する場合は通
常はラセミ体として得られ、光学活性な酸によりジアス
テレオマー塩化するなとの光学分割方法により光学活性
体に分割することかできる。

光学活性の原料化合物から光学活性化合物（Ｉ）を合成
することも当然可能である。

本発明の一般式〔■〕の化合物の薬理学的に許容しうる
塩類には、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫
酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩
、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香
酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、尤フタレンスル
ホン酸塩なとの薬理学的に許容しうるアニオンを含有す
る非毒性酸付加塩を形成する酸から形成される塩類およ
びそれらの水和物ならびに第４級アンモニウム塩類及び
それらの水和物か包含される。これらの塩は合成経路中
で生成することもあるか、遊離の化合物に前記の酸を作
用させることによっても得られる。

−４２＝ 本発明の一般式ＣＩ）の化合物は、本発明者らの研究に
よれば、５−ＨＴ３受容体拮抗作用を有し、胃内容物の
排出遅延を改善する消化管運動機能亢進剤、制吐剤、抗
不安剤、精神分裂病治療剤、偏頭痛治療剤、内臓痛治療
剤、抗不整脈剤、呼吸器疾患治療剤として有用であるこ
とか明らかにされた。

一般式ＣＩ）の化合物は、通常医薬組成物の形で用いら
れ、経口、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内、皮膚透過およ
び直腸経路といった種々の経路により投薬できる。

本発明は、製薬的に許容される担体と活性成分としての
一般式ＣＩ）の化合物若しくはその薬理学的に許容され
る前記の塩を含有する製薬組成物を包含する。薬学的に
許容される塩には、前記の例えば酸付加塩および第４級
アンニモウム塩か包含される。

本発明の組成物は、例えば錠剤、カプセル、散剤、顆粒
、トローチ、カシェ−、エリキシル、乳濁液、乳液、シ
ロップ、懸濁液、エアロゾル、軟膏、無菌注射液、成形
パップ、軟質および硬質セラチンカプセル、生薬および
無菌包装粉末なとの形にすることがてきる。製薬的に許
容される担体の例は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、ソルビト
ール、マンニトール、とうもろこし澱粉、結晶セルロー
ス、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネ−１・
、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリヒニルビ
ロリドン、トラガカントガム、セラチン、シロップ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチル
ヒドロキシ安息香酸エステル、プロピルヒドロキシ安息
香酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、不
活性なポリマー類、水または鉱油なとである。

固体または液体組成物のいずれも、充填剤、結合剤、滑
沢剤、湿潤剤、崩壊剤、乳濁および懸濁剤、保存剤、甘
味剤あるいは芳香剤なとを含有し得る。本組成物はまた
、患者に投薬した後、活性成分か急速に、持続的にまた
は遅延的に放出されるように処方することかできる。

経口投与の場合、−数式〔■〕の化合物は、担体および
希釈剤と混合され、錠剤、カプセル剤などの形にされる
。非経口投与の場合、活性成分は１０％ブドウ糖水溶液
、等張・生理食塩水、無菌水あるいは類似の液体に溶解
され、静脈内に点滴または注射により、あるいは筋肉内
注射により投与されるべくバイアルまたはアンプルに密
閉される。

有利には、溶解補助剤、局所麻酔剤、保存剤および／ま
たは緩衝剤を媒体中に含有させることもできる。安定性
を増すためには、本組成物をバイアルまたはアンプルに
注入した後に凍結乾燥することも可能である。非経口投
与の他の場合としては、エアロゾル剤、噴霧剤、吸入剤
などとして経鼻的に投与される製剤がある。また、軟膏
剤、パップ剤として経皮的に投与される製剤もあげられ
る。

この場合成形パップやテープ剤が有利である。

本組成物は単位投薬量形状あたり一般に（１，００１な
いし５００■、好ましくは０．００５ないし２５０ｍｇ
の活性成分を含有する。

一般式ＣＩ）の化合物は広い投薬量範囲にわたって有効
である。例えば、−日あたりの投薬量は普通０．０００
１ｍｇ／　ｋｇないし５０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。

実際に投与される化合物の量は、投与される化合物によ
り、また個々の患者の年令、体重、反応、患者の症状の
程度、投与経路等により、医者により決定される。従っ
て、上記の投薬量範囲は本発明の範囲を限定するもので
はない。−日の投薬回数は通常１〜６回、好ましくは１
〜４回が適当である。

一般式ＣＩ）の化合物はそれ自体で有効な胃運動増強剤
、制吐剤、抗不安剤、抗精神病薬、抗不整脈剤等となり
うるか、必要ならば１種またはそれ以上の他の同効薬と
の組合せによっても投薬できる。

本発明の一般式〔■〕の化合物の製造および生物学的活
性につき、以下に一連の実施例、参考例および実験例に
よってさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定
されるものてはない。また以下に示す医薬組成物の実施
例において、活性成分としては一般式ＣＩ）の化合物の
１種または数種か用いられる。

〔実施例〕

本発明の化合物の合成。

実施例ＩＡ 製法Ａによる化合物Ｎα１５３および１５４の合成トロ
ポロン（Ｒ＝　Ｈである式（１）の化合物）７５．０ｇ
（０，６１４モル）、アセトン４８０ｇ、水４８ｇ、炭
酸カリウム１２７．２ｇ（０，９２２モル）および硫酸
ジメチル７７、／Ｉ［Ｈ（０，６１４モル）を、温度計
および攪拌羽根を備えた１ｐのフラスコに仕込み、８時
間還流した。次いて反応混合物を水５００ｍｊに注ぎ、
ジクロロメタン５００　ｙｎｌて２回抽出し、ジクロロ
メタン層を濃縮すると、トロポロンメチルエーテルが油
状物として７８、５［！（収率９０．４％、トロポロン
基準）得られた。

トロポロンメチルエーテル２０．０　ｇ　（０，１４７
モル）をエタノール１５０ｍｊに溶解し、２８％ナトリ
ウムメトキシドメタノール溶液３１．２ｇ　（０，１６
２モル）およびチオ尿素１２．３　ｇ　（０，１６２モ
ル）を加え、２時間還流した。反応混合物を室温に冷却
し、沃化メチル２４、１　ｇ　（０，１７０モル）を加
えたのち２時間還流した。

反応混合物をエバポレーターで濃縮し、残留物をシリカ
ケルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで展開）に
より分離すると、次式 の２−メチルチオシクロヘプトイミダゾールか１３．０
ｇ（収率５０．２％、１〜ロボンメチルエーテル基準）
得られた。

２−メチルチオシクロへブトイミダゾール１．００ｇ（
０，００５７モル）および２−メチルピペラジン０．５
７ｇ（０，００５７モル）をｎ−アミルアルコール５屑
ｐ中で６時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を
シリカケルクロマトグラフィー（ジクロロメタンメタノ
ール−５・１て展開）により処理すると、次式 の２−（２−メチルピペラジノ）−シクロヘプトイミダ
ゾール（化合物Ｎα１５３）か油状物として０．５０ｇ
（０，００２２モル、収率３８％）得られた。得られた
油状物をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、濃塩酸０．２
２ｇ（０，００２２モル）を室温で添加して３０分間攪
拌した。

反応混合物を濃縮し、残留物をヘキサンｌ０ｍ１で洗浄
し、濾過して乾燥すると、化合物Ｎａ１５３の塩酸塩、
すなわち化合物Ｎα１５４が黄色結晶として０４９ｇ得
られた。融点１７０°Ｃ０ この方法と同様にして合成された本発明の化合物を第２
表に示す。この表中、Ｙｌは２−メチルチオンクロへブ
トイミダゾール（４）基準の遊離化合物の収率、Ｙ２は
遊離化合物基準の塩の収率（いずれもモル９６）を示す
。

（本質以下余白） 第２表（１） 第２表（２） 第２表（３） 第２表（４） 第２表（５） 第２表（６） 第２表（７） 実施例２Ａ 製法Ｂによる化合物Ｎα１５３及びＮα１５４の合成２
−メチルピペラジン２５．０　ｇ　（０，２５０モル）
および２−メチルチオアミジン硫酸塩３４．８　ｇ　（
０，２５０モル）を水１５０ｍ１中で室温で４８時間攪
拌したのち、エバポレーターで濃縮した。残留物にアセ
トン５０ｍ１を加えて結晶化させ、これを濾過して乾燥
すると、次式 の化合物が白色結晶として３２．９ｇ（収率６９％）得
られた。融点１０５°Ｃ０ このグアニジン硫酸塩１０．０ｇ（０，０５２４モル）
、トロポロンメチルエーテル６、４１ｇ（０，０４７１
モル）および２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶
液８，１７ｇ（０，０９４２モル）をエタノール４０ｔ
ｎｌ中て９時間還流した。反応混合物をエバポレーター
で濃縮し、残留物に水５０ｍ１を注ぎ、ジクロロメタン
各１００ｒｎｌで２回抽出した。ジクロロメタン層をエ
バポレータ−て濃縮し、残留物をシリカケルカラムクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン・メタノール−５：１
で展開）により処理すると、次式 の化合物Ｎα１５３が油状物として５．３ｇ（０，０２
３２モル、収率４９．４％）得られた。得られた油状物
をアセトニトリル５０ｍ１に溶解し、濃塩酸２．３４ｇ
（０，０２３２モル）を室温で添加して３０分間攪拌し
た。反応混合物を濃縮し、残留物をヘキサン１００ｍ（
！で洗浄し、濾過して乾燥すると、化合物Ｎα１５３の
塩酸塩、すなわち化合物Ｎα１５４か黄色結晶として５
．１ｇ得られた。

融点１７０°Ｃ０ 実施例３Ａ 光学活性化合物Ｎα１６２ 松本らの方法（Ｊ、λｌｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　＋９９０
．３３．１６４５〜１６５６）により、（±）−２−メ
チルピペラジンおよびＬ−（＋）−酒石酸から（Ｒ）−
（−）−２−メチルピペラジンを合成し、この光学的に
純粋な２−メチルピペラジンを用いて実施例２人と同様
に操作すると、光学活性な化合物Ｎｎ１６２か得られた
。

［α］ｏ　＝＋３１．８°（Ｃ＝０．５、Ｈ２Ｏ）。

実施例４Ａ 光学活性化合物Ｎα１６６の合成 実施例３Ａと同様に操作し、ただしく±）−２−メチル
ピペラジンおよび（Ｄ）−（−）−酒石酸から合成した
光学活性（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジンを用い
ると、光学活性な化合物Ｎα１６６か得られた。

［α］、　＝　−３７，５（Ｃ＝　０、Ｈ２Ｏ）。

前記の方法と同様にして合成された本発明の化合物を第
３表に示す。この表中のＹｌおよびＹ２は前記の意味を
有する。

（不貞以下余白） 第３表（１） 第３表（２） 第３表（３） 第３表（４） 第３表（５） 第３表（６） 第３表（７） 実施例５Ａ 製法Ｃによる化合物Ｎａ１３および１４の合成２−メチ
ルチオシクロへブトイミダゾール（実施例ＩＡ参照）　
５．００ｇ（０，０２８４モル）および１−ホルミルピ
ペラジン３．２４ｇ（０，０２８４モル）をｎ−アミル
アルコール中で５時間還流した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン　メタノール
１０：Ｉで展開）により処理すると、次式 の２−（４−ホルミルピペラジノ）−シクロへブトイミ
ダゾールか黄色結晶として３．８７ｇ（収率５６９６）
得られた 得られた化合物を濃塩酸２０ｙｎ（’に加え、７０°Ｃ
て３時間加熱したのち濃縮し、残留物に３０％水酸化ナ
トリウムを加えてｐＨ９に調整し、ジクロロメタン５０
ｙｎ７！て抽出した。抽出液をエバポレーターで濃縮し
、残留物をシクロヘキサンで洗浄すると、次式 の２−ピペラジノシクロへブトイミダゾールか油状物と
して１．９３ｇ（収率５７％）得られた。

こうして得られた２−ピペラジノシクロヘプトイミダゾ
ール１．ＯＯｇ（０，００４７モル）をジメチルスルホ
キシド１０ｍ１に溶解し、水酸化すトリウム０．２４ｇ
（０，００６１モル）を加え、室温で２０分間攪拌した
。

次いてこの混合物にクロロメトキシメタン（ＣＨ３ＱＣ
Ｈ２ＣＩ）　０．４９ｇ（０，００６１モル）を加え、
５時間攪拌したのち、反応混合物を水２０ｍ１に注ぎ、
ジクロロメタン各３０ｄて２回抽出した。ジクロロメタ
ン層をエバポレーターで濃縮したのち、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンメタノ
ール−５・１て展開）で処理すると、次式の化合物Ｎα
１３が油状物として０．７１ｇ（収率５９９６．２−ピ
ペラジノシクロへブトイミダゾール基準）得られた。こ
の油状物をアセトニトリルに溶解し、濃塩酸０．２８ｇ
（０，００２８モル）を室温で添加して３０分間攪拌し
た。反応混合物を濃縮し、残留物をヘキサン１０ｍ１で
洗浄し、濾過して乾燥すると、化合物Ｎα１３の塩酸塩
、すなわち化合物Ｎα１４か黄色結晶として０．６７ｇ
（収率８２％、化合物Ｎα１３基準）得られた。

融点２４９〜２５１７Ｃ０ この方法と同様にして、第４表に示す化合物か得られた
。表中のＹｌおよびＹ２は前記の意味を有する。

（本質以下余白） 第４表（１） 第４表（２） 第４表（３） 第４表（４） 第４表（５） 第４表（６） 実施例６Ａ 製法りによる化合物Ｎα１３ １−ホルミルピペラジノ５．０Ｏｇ（０，０４３９モル
）および２−メチルチオアミジン硫酸塩６．０９ｇ（０
，０４３９モル）を水１００ｍ１と共に室温で３６時間
攪拌した。

反応混合物をエバポレーターで濃縮し、残留物にアセト
ン５０ｙｎｌを加え、生成した結晶を濾過して乾燥する
と、次式 の化合物か白色結晶として７．２９ｇ（収率８１％）得
られた。融点９５°Ｃ８ この結晶３．００ｇ（０，０１４６モル）、２８％ナト
リウムメトキシドメタノール溶液２．８２ｇ（０，０１
４７モル）およびトロポロンメチルエーテル１．９０ｇ
（０，０１４０モル）をエタノール３０ｍ１中で６時間
還流した。次いて反応混合物をエバポレーターで濃縮し
、残留物を水２０ｍ１に注ぎ、ジクロロメタン各３０ｍ
（！で２回抽出した。ジクロロメタン層をエバポレータ
ーで濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン・メタノール＝１０１で展開）に
より処理すると、２−（４−ホルミルピペラジノ）−シ
クロへブトイミダゾールが黄色結晶として１ｙｂ２ｇ　
（収率４５％）得られた。融点１２８°Ｃ８このホルミ
ル化合物を用いて、以下実施例５Ａと同様に操作して、
化合物Ｎａ１３および１４を製造した。

この方法と同様にして、第５表に示す化合物か得られた
。表中のＹｌおよびＹ２は前記の意味を有する。

（本質以下余白） 第５表（１） 第５表（２） 実施例７Ａ 製法Ｅによる化合物Ｎα２１３および２１４の合成実施
例５Ａのメトキシメチル化工程において、２−ピペラジ
ノシクロイミダゾールの代わりに２−　（２−メチルピ
ペラジノ）−シクロへブトイミダゾール（化合物Ｎα１
５３、実施例ＩＡおよび２Ａ参照）を用い、クロロメト
キシメタンの代わりに臭化エチルを用いて、同様に操作
すると、次式の２−（１−エチル−２−メチルピペラジ
ノ）−シクロへブトイミダゾールか油状物として得られ
た。

この方法と同様にして、第６表に示す化合物か製造され
た。表中のＹｌおよびＹ２は前記の意味を有する。

一般式〔■〕の化合物は不斉炭素原子を有する場合は通
常はラセミ体として得られ、普通の光学活性分割方法に
より光学活性体に分割することかできる。

第６表（１） 第６表（２） 第６表（３） 第６表（４） （本質り下余白） 実施例ＩＢ 活性成分１０■を含有する錠剤は以下のようにして製造
される。

錠剤当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇトウモ
ロコシデンプン　　　　　　　　５５ｍｇ結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　　３５ｍｇポリビニルピロリド
ン　　　　　　　　　５ｍｇ（１０％水溶液として） カルボキシメチルセルロース・ カルシウム　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　４■タルク　　　　
　　　　　　　　　　　　１ｍｇ合計１２０■ 活性成分、殿粉および結晶セルロースを８０メツシユふ
るいを通し、完全に混合する。得られた粉末にポリビニ
ルピロリドン溶液を混合し造粒した後、１８メツシユの
ふるいを通す。このようにして製造した顆粒を５０〜６
０°Ｃて乾燥し、再度１８メツシユのふるいにより整粒
する。前もって８０メツシュのふるいにかけておいたカ
ルボキシメチルセルロースカルシウムおよびステアリン
酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後
、製錠機により各々１２０ｍｇの重量の錠剤を製造する
。

実施例２Ｂ 活性成分２００■を含有する錠剤は以下のようにして製
造される。

錠剤当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇトウモ
ロコシデンプン　　　　　　　　５０ｍｇ結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　　４２ｍｇ軽質無水ケイ酸　　
　　　　　　　　　７■ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　１ｍｇ合計３００ｍｇ 上記成分を８０メツシユふるいを通し、完全に混合する
。得られた粉末を圧縮成形し、重量３００ｍｇの錠剤を
製造する。

実施例３Ｂ 活性成分２．５■を含有する舌下錠は以下のようにして
製造される。

舌下錠当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　２．５ｍｇマンニ
トール　　　　　　　　　　５６．５ｍｇヒドロキシプ
ロピルメチル セルロース　　　　　　　　　　　　５．０■ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　１．５■合計　６５．５
ｍｇ ステアリン酸マグネシウムを除（上記成分を８０メツシ
ユふるいを通し、完全に混合する。純粋な水の適当容量
を加え、そして粉末体を造粒する。

乾燥後、粉状体をふるいそしてステアリン酸マグネシウ
ムと混合し、適当なパンチを用いて錠剤に圧縮する。

実施例４Ｂ 活性成分０．５■を含有するカプセル剤は以下のように
して製造される。

（本質以下余白） 活性成分　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　　９８．５ｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　１．Ｏｍｇ合計１０
０．０ｍｇ 上記成分を混せ合せ、８０メツシユふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を１００ｍｇずつカプセルに
充填する。

実施例５Ｂ 活性成分１００■を含有するカプセル剤は以下のように
して製造される。

カプセル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇトウ
モロコシデンプン　　　　　　　　　４０ｍｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　５ｍｇ合計１５０■ 上記成分を混せ合せ、８０メツシユふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を１５０ｍｇずつカプセルに
充填する。

実施例６Ｂ 活性成分５■を含有するバイアル入り用時溶解注射剤は
以下のようにして製造される。

バイアル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇマンニト
ール　　　　　　　　　　　５０■用時、注射用蒸留水
１ｍｌを用いて溶解し、使用する。

実施例７Ｂ 活性成分１００μｇまたは５００μｇを含有するアンプ
ル入り注射剤は以下のようにして製造される。

アンプル当り 活性成分　　　　　　　　　１００μｇまたは５００μ
ｇ希塩酸を加えて　　　　　　　　　　ｐＨ３，５塩化
ナトリウム注射液　　　　　　　適量合計　１ｍｊ 実施例８Ｂ 活性成分５０■を含有するアンプル入り注射剤は以下の
ようにして製造される。

アンプル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ塩化
ナトリウム　　　　　　　　　　　　１．８ｍｇ注射用
蒸留水　　　　　　　　　　　　　適量合計　２ｍｌ 実施例９Ｂ 活性成分５ｍｇを含有するシロップは以下のようにして
製造される。

１服用単位当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ蔗糖　　
　　　　　　　　　　　　　２．５ｇグリセリン　　　
　　　　　　　　０．５ｇ蒸留水　　　　　　　　　　
　　　　適量合計５．０ｙｎｅ 必要に応じて緩衝剤、着色剤、風味剤、保存剤を適量添
加することができる。

実施例１０Ｂ 活性成分ＩＯμｇまたは１００μｇを含有する算用組成
物は以下のようにして製造される。

活性成分　　　　　　　　　１０部ｇまたは１００μｇ
塩化ベンザルコニウム　　　　　　０．１ｍｇ生理食塩
水　　　　　　　　０．６ｍｇまたは０．９ｍρ蒸留水
　　　　　　　　　　　　　　適量合計１．０ｍｇ 得られた溶液を０．２μｍフィルターで濾過し、算用噴
霧ポンプ中に充填するか、またはゼラチン状スポンジを
濾液て浸す。

実施例１１Ｂ 活性成分２０■を含有する懸濁エアロゾルは以下のよう
にして製造される。

１缶当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇオレイ
ン酸　　　　　　　　　　　　　　４ｍｇトリクロルフ
ルオルメタン　　　　　４．５ｇジクロルジフルオルメ
タン　　　　　１２．５ｇオレイン酸をトリクロルフル
オルメタンと１０〜１５°Ｃの温度で混合し、そして活
性成分を溶液内に混入する。この懸濁液をアルミニウム
エアロゾル層中に計量し、ジクロルシフルオルメタンを
この層中に加圧充填する。

実施例１２Ｂ 活性成分１７．５ｍｇを含有する粘着性貼付製剤は以下
のようにして製造される。

ポリアクリル酸アンモニウム１０部を水６０部に溶解す
る。一方グリセリンシグリシジルエーテル２部を水１０
部に加熱しつつ溶解する。更にもう一方でポリエチレン
グリコール（グレード４００１０部、水１０部、活性成
分１部を攪拌溶解する。ついてポリアクリル酸アンモニ
ウムの水溶液を攪拌しつつグリセリンジグリシシルエー
テルの水溶液およびポリエチレングリコールの活性成分
含有水溶液を添加混合した薬物含有含水ゲル用溶液を、
柔軟性のあるプラスチックフィルムに活性成分が平方セ
ンチメートル当り０．５　ｍｇとなるように塗布し、表
面を剥離紙で覆い３５平方センチメートルに切断して製
剤とする。

実施例１３Ｂ 活性成分１０■を含有する粘着性貼付剤は以下のように
して製造される。

ポリアクリル酸ナトリウム１００部、グリセリン１００
部、水１５０部、トリエポキシプロピルイソシアヌレー
ト０．２部、エタノール１００部、ミリスチン酸イソプ
ロピル２５部、プロピレングリコール２５部および活性
成分１５部の混合水溶ゾル液を調製した。

次にこのゾル液をレーヨン不織布とポリエチレンフィル
ムとからなる複合フィルムの不織布面に１００μｍ厚に
塗布して薬剤含有の粘着剤層を形成した。この層中に含
まれる放出補助物質（ミリスチン酸イソプロピルおよび
プロピレングリコール）の含量は約２０重量％であった
。その後２５°Ｃで２４時間架橋し、上記粘着剤界面に
剥離フィルムを貼り合せ、更にこれを３５平方センチメ
ートルに切断して製剤とする。

本発明に用いられる一般式（Ｉ）の化合物の生物活性に
つき、以下のようにｉｎ　ｖｉｔｒｏおよび１ｎｖｉｖ
ｏの試験を行った。

麻酔したラットにおいて、５−ＨＴ（２０〜５０μｇ／
ｋｇ）の急速なポーラス（ｂｏｌｕｓ）静脈内注射によ
って誘起されたフォンベゾルトーヤーリッシュ反射（以
下Ｂ−Ｊ反射）である、反射迷走神経刺激による初期の
急激な反射性徐脈（ｉｎｉｔｉａｌ　ａｂｒｕｐｔ　ｃ
ａｒｄｉａｃｓｌｏｗｉｎｇ）および付随する血圧降下
に対する一般式〔■〕の化合物の阻害作用を、薬用量を
変えて検討した。

またウサギより摘出した心房標本を用い、５−ＨＴて誘
発した頻脈に対する一般式ＣＩ）の化合物の阻害作用も
検討した。更にモルモットより摘出した胃条片標本、即
ち胃底部輪走筋標本または小湾部縦走筋標本を用い、電
気刺激によって誘発された収縮に対する一般式〔■〕の
化合物の増強効果を調へた。

次に絶食ラットにフェノールレッドを含有するメチルセ
ルロース溶液をテストミールとして与える前に被検薬を
投与し、胃内容物排出の増強能を調べた。またイヌにお
いて、ストレインゲージ（Ｓｔａｒ　Ｍｅｄｉｃａｌ：
　Ｆ−０８１３）を胃体部に縫いつけて軽麻酔下または
覚醒下で、胃運動に対する被検薬の活性を検討した。更
にマウスにコレラ毒素を与えて誘発した分泌性下痢、あ
るいはマウスに５−＋（Ｔの前駆体である５−ＨＴＰ（
）リプトファン）を投与して誘発した胃腸管の運動性の
増加の如き機能異常か、一般式ＣＩ）の被験薬でどの程
度抑制されるかを検討した。

更にイヌを用い、５−ＦＵ、シスプラチン、シクロホス
ファミド、ドキソルビシン、ＣＬＩＳＯ４またはアポモ
ルフイン誘発性の嘔吐を惹起せしめ、被験薬による嘔吐
の抑制、阻止効果を調へた。またイヌの代わりに、フェ
レット、スンクスなどの動物を用い、一般式〔■〕の制
吐作用を検討した。

一方、麻酔ラットにノルエピネフリンを用いて誘発した
不整脈に対する被験薬の阻害効果も調べた。更に被験薬
の鎮痛活性、抗不安活性、抗分裂病活性等も実験動物に
おいて試験した。即ちマウスをストレスの多い条件下に
おき、被験化合物を投薬し、接近志向の社会的行動の正
常化を観察した。また鼻炎、肺機能低下反射作用等に対
する改善、拮抗作用も検討した。

実験例］　　　Ｂ−、Ｊ反射 フォサートら（Ｆｏｚａｒｄ、　　ＪＲａｎｄ　Ｈｏ５
ｔ、Ｍ：　Ｂｒ１ｔｉｓｈＪ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
　７７；５２０．１９８２）の方法に準じて、Ｂ−Ｊ反
射に対する作用を調へた。即ちウレタン（１，２ｇ／ｋ
ｇ　ｉ、ｐ、）麻酔ラットの血圧と心拍数をポリグラフ
で記録した。ラットにセロトニン（５−ＨＴ）４０ｇｇ
／ｋｇを静脈内投与して安定した反射性徐脈が生しるこ
とを確認した後、被験薬を静脈内投与し、その５分後に
再度５−ｔ（Ｔ　４０ｇｇ／ｋｇを投与して生した反射
性徐脈を被験薬投与前の反応と比較し抑制率を求めた。

なお、被験薬が水に不溶で静脈内投与かできない場合は
、５−ＨＴ投与前２０分に腹空内投与した。その結果を
第７表に示す。

実験例２　ウサギ摘出右心房標本 ベンドパルビタール麻酔したウサギの心臓を摘出し、右
心房標本を作製した。アトロピン２μＭを予め加えたク
レブスーヘンセライＩ・液（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｚｅｌ
ｅｉｔ）て満たしたマグヌス管中に右心房標本を懸垂し
、５−ＨＴ　８μｇ／ｙｎ（！を加えて頻脈を起こさせ
た。被験薬は５−ＨＴ投与５分前にマグヌス管中に加え
、５−ＨＴによる頻脈の抑制作用を求めた。その結果を
第７表に示す。

実験例３　モルモット摘出胃条片標本 バッハへイトら（Ｂａｃｈｈｅｉｔ、　ＫＨｅｔ　ａｌ
：　、Ｊ、円１ａｒｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　３７；６６４，１９８５）の方
法に準して、２４時間絶食したハートレー系モルモット
の胃を摘出し、小湾部縦走筋標本を作製して、マグヌス
管中に懸垂した。電気刺激により生じる前条片の収縮が
安定したところで被験薬を加え、収縮力増強作用を観察
した。その結果を第７表に示す。

実験例４　ラット胃排出能 ２４時間絶食させたウィスター系ラットに０．０５％の
フェノールレッドを含む１．５％メチルセルロース懸濁
液をテストミールとして経口投与し、その１５分後に胃
を摘出し、胃内に残留しているフェノールレッドの含量
を測定することによって、胃内容物残留量を求めた。フ
ェノールレッドの測定は、摘出した胃に０．１Ｎ　Ｎａ
ＯＨを加えてポリトロンで破砕し、トリクロロ酢酸で除
蛋白後、さらに０．５ＮＮａＯＨてアルカリ性となし、
５６０ｎｍの吸光度を測定することにより行った。胃内
容物排泄率（ＧＥＲ）は、テストミール投与直後の動物
（ゼロ時間動物）の胃内容物残留物の吸光度と、被験薬
投与動物の胃内容物残留物の吸光度を用いて下式により
求めた。

その結果を第８表に示す。

実験例５　スンクスーシスプラチン嘔吐実験開始１２時
間前にエーテル麻酔下に薬物投与用の静脈カニユーレを
スンクス（２７−３８ｇ）の頚静脈に植え込んだ。実験
は被験薬を背部皮下に投与し、その３０分後にシスプラ
チン４０■／ｋｇを、植え込んだ静脈カニユーレから投
与して、２時間の間の嘔吐の回数を記録することにより
行った。その結果を第９表に示す。

実験例６　麻酔犬の胃運動 ベンドパルビタール３０■／ｋｇの静脈内投与で雑種成
人（８−１３ｋｇ）を麻酔し、開腹後、背面庭部の漿膜
表面に輪状筋方向の収縮運動が記録できるようにストレ
インゲージ（Ｓｔａｒ　Ｍｅｄｉｃａｌ：Ｆ−０８１３
）を縫いつけた。術後３０分以上放置し、胃自発運動か
記録されてから被験薬を静脈内投与して胃自発運動に対
する作用を検討した。この実験において、化合物Ｎα１
４．８６．１４５．１５４および１７０は胃自発運動の
促進作用を示したか、対照のＧＲ３８０３２Ｆはこの作
用を示さなかった。

実験例７　マウス急性毒性 ５週令のｄｄＹ系雄性マウス２〜５匹に被験薬を腹腔内
投与し、Ｉｒｗｉｎの多面的観察法に準じて一般症状を
観察し、投与後２４時間までの死亡の有無を調べた。そ
の結果を第１Ｏ表に示す。

（本質以下余白） ｏｔ １０Ｂ 第８表　ラット胃排出能（１） 第８表：ラット胃排出能（２） ＋１７ 第９表・スンクスーシスプラチン嘔吐 １Ｂ 第１０表　マウス急性毒性（１） 第１０表・マウス急性毒性（２） 上記の実験例の結果から明らかなように、−数式（Ｉ）
の化合物は既存のメトクロプラミド、シスプラチン′、
ＢＲＬ２４９２４．１ｃｓ２０５−９３０、ＧＲ３Ｂ０
３２Ｆ。

ＭＤＬ７２２２２などと比較して、同等またはそれ以上
の優れた薬理効果を有する。

従って、本発明の一般式ＣＩ）の化合物は、その５−Ｈ
Ｔ３受容体に対する拮抗作用に基づき下記の各臓器の受
容体の過剰刺激により惹起される各種の疾患、症状の治
療、改善に適用できる。臓器としては、胃腸系、心臓血
管系、呼吸器系、中枢神経系、末梢神経系なとをあげる
ことができる。

胃腸系では、胃腸の運動能を刺激・亢進させることによ
り、胃の螺動減少による胃の内容物排出・空化の遅延、
胃・食道の逆流、鼓腸、消化不良、胃潰瘍、糖尿病性胃
不全、虚血性腸疾患、肥満、過敏性大腸症候群（Ｉｃｓ
）、　ＩＣ３にともなう結腸の膨満による腹部各部位の
痛み、各種内臓痛、手術あるいは出産後、また腹部痙掌
等の胃腸の痛み、胃腸系の運動障害等を改善・治療する
ことかできる。

また殺細胞効果を有するシスプラチン、シクロホスフア
ミド、ドキソルビシン、５−ＦＵなとの抗癌剤投与時の
、また放射線、Ｘ線、中性子線などの胸、腹部ほか身体
の各部への照射時の、または胃のうつ滞、片頭痛、消化
不良、潰瘍などの結果としての嘔気および嘔吐を抑制す
る制吐剤等として使用することかできる。更に放射線医
学検査なとのための胃内容物排出促進剤としても使用す
ることかできる。

心臓脈管系では、不整脈、脈管の痙縮などを予防・治療
することかできる。呼吸器系では、気管支、肺における
疾患、例えば粟粒性等の肺塞栓、肺機能低下反射作用、
鼻炎、セロトニン誘発性鼻疾患なとの鼻の疾病を予防・
治療することができる。中枢神経系・末梢神経系では、
不安、幻覚、妄想、繰病、精神分裂病なとの予防・治療
、あるいは精神刺激剤、オピエート、アルコール、ニコ
チンなとの依存性誘発剤からの薬剤離脱・中断症候群、
禁断症状の改善・治療、依存性の進行の予防、低減化、
さらには偏頭痛、群発性複合頭痛、三叉神経痛などの予
防・治療のための医薬として使用することができる。

本発明の一般式ＣＩ）の化合物は、上記のような疾患の
予防剤、改善・治療剤として有用であるか、適応される
疾患はこれらに限定されない。さらに本発明の一般式Ｃ
Ｉ）の化合物の毒性試験を行ったところ、その毒性は弱
く、安全な医薬として用いうることかわかった。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、実験例１ないし６お
よび第７ないし８表に示すようにすぐれた薬理活性を持
つことが明らかにされた。また本発明の化合物の毒性は
実験例７および１０表に示すように一般に弱い。本発明
の一般式（Ｉ）の化合物は、このように、一般に活性が
高くまた毒性か弱い、安全性の高い薬剤と考えられ、上
記各種疾患の予防剤、改善・治療剤として好適に使用さ
れることか期待される。

手続補正書

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、▲数式、化学式、表等があります▼は下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼の基を示し、
   Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾７およびＲ＾８は互いに独立して
   、水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ＾３、Ｒ＾
   ４、Ｒ＾５およびＲ＾６は互いに独立して、水素原子、
   低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカル
   ボニル基、アミノカルボニル基または低級アルキルアミ
   ノ低級アルキル基を示し、あるいはＲ＾３とＲ＾４また
   はＲ＾５とＲ＾６は互いに結合してオキソ（＝０）基を
   形成してもよく、Ｘは水素原子、アミノ基、ホルミル基
   、低級アルキルアミノカルボニルもき、低級アルキル基
   、ジフェニルメチル基（一方または両方のフェニル環は
   ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルキル
   スルホニル基、フェニルスルホニル基、ハロゲン化フェ
   ニルチオ基、フェノキシチオカルボニル基、あるいは−
   （ＣＨ＿２）＿ｂ−Ｒ＾１＾３｛Ｒ＾１＾３はアミノ基
   、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、シアノ基
   、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、また
   はハロゲン原子もしくは低級アルキルカルボニルアミノ
   基で置換されていてもよいフェノキシ基、▲数式、化学
   式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼を示す｝、フェノキ
   シカルボニ ル基、ハロゲン化ベンゾイル基、フェノキシ低級アルキ
   ルカルボニル基、アミノカルボニル基、ハロゲン化フェ
   ニルアミノカルボニル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （Ｒ＾１は低級アルキル基を示す）を示し、ａは１また
   は２の数、ｂは１〜４の整数、ｃは０または１の数を示
   し、Ｒ＾１＾２は水素原子、ヒドロキシル基、低級アル
   キル基、アミノ低級アルキル基、▲数式、化学式、表等
   があります▼（Ｒ＾１＾３およびＲ＾１＾４は互い独立
   して、水素原子、低級アルキル基または低級アルキルカ
   ルボニル基を示す）またはピペリジノ基を示し、Ｒ＾９
   、Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は互いに独立して、水素
   原子、ハロゲン原子、ニトロソ基、低級アルキル基、ア
   ミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、低
   級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニルアミノ基ま
   たはピペラジノ基を示し、あるいはＲ＾１＾０およびＲ
   ＾１＾１は連結して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成
   してもよく、ただしＸが水素原子、ホルミル基、低級ア
   ルキル基または低級アルコキシカルボニル基であるとき
   は、Ｒ＾１〜Ｒ＾１＾１の少なくとも１個は水素原子以
   外の基を示すものとする〕で表わされるシクロヘプトイ
   ミダゾール化合物またはその薬理学的に許容しうる塩類
   。
2. （２）一般式 I で表わされるシクロヘプトイミダゾー
   ル化合物またはその薬理学的に許容しうる塩類を有効成
   分として含有する医薬組成物。