JPH07215943A - 新規イミダゾール誘導体及びその製造法 - Google Patents
新規イミダゾール誘導体及びその製造法Info
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- JPH07215943A JPH07215943A JP6319355A JP31935594A JPH07215943A JP H07215943 A JPH07215943 A JP H07215943A JP 6319355 A JP6319355 A JP 6319355A JP 31935594 A JP31935594 A JP 31935594A JP H07215943 A JPH07215943 A JP H07215943A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 選択的ムスカリン拮抗物質としてのイミダゾ
ール誘導体の開発。 【構成】 一般式（１）又は（２）で表されるイミダゾ
ール誘導体及びその製剤上許容され得る塩、それらの製
造法、ならびに当該化合物及びその薬剤上許容され得る
塩を含有するコリン作動性受容体拮抗薬組成物。 ［式中、Ｒ1 は（置換）フェニル又は（置換）チエニ
ル；Ｒ2 は−ＣＮ，−ＯＨ，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＲ7
Ｒ8 又はＣＯＯＲ9 ；Ｒ3 はＨ又は低級アルキル；
Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 はＨ、（置換）低級アルキル、（置
換）シクロアルキル；Ｒ7 ，Ｒ8 は水素原子又は低級ア
ルキル；Ｒ9 は低級アルキル；Ｚはハロゲン原子を表
し、あるいは、Ｒ5 及びＲ6 はその位置でベンゼン環と
縮環しても良く、Ｒ7 とＲ8 はヘテロ原子を含んでいて
も良いアルキレン鎖を形成してもよい。ｍは１〜６の整
数である〕
ール誘導体の開発。 【構成】 一般式（１）又は（２）で表されるイミダゾ
ール誘導体及びその製剤上許容され得る塩、それらの製
造法、ならびに当該化合物及びその薬剤上許容され得る
塩を含有するコリン作動性受容体拮抗薬組成物。 ［式中、Ｒ1 は（置換）フェニル又は（置換）チエニ
ル；Ｒ2 は−ＣＮ，−ＯＨ，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＲ7
Ｒ8 又はＣＯＯＲ9 ；Ｒ3 はＨ又は低級アルキル；
Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 はＨ、（置換）低級アルキル、（置
換）シクロアルキル；Ｒ7 ，Ｒ8 は水素原子又は低級ア
ルキル；Ｒ9 は低級アルキル；Ｚはハロゲン原子を表
し、あるいは、Ｒ5 及びＲ6 はその位置でベンゼン環と
縮環しても良く、Ｒ7 とＲ8 はヘテロ原子を含んでいて
も良いアルキレン鎖を形成してもよい。ｍは１〜６の整
数である〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品として有用な新
規イミダゾール誘導体に関し、更に特定すれば、抗コリ
ン薬、とりわけ選択的なムスカリン受容体拮抗薬である
イミダゾール誘導体、その製造方法並びにそれを含有す
る薬剤に関する。
規イミダゾール誘導体に関し、更に特定すれば、抗コリ
ン薬、とりわけ選択的なムスカリン受容体拮抗薬である
イミダゾール誘導体、その製造方法並びにそれを含有す
る薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗コリン薬は鎮痙作用及び抗分泌作用を
有し、腸や膀胱等の機能障害の治療薬としての有用性を
有している。現在、抗コリン薬としては、アトロピンの
ようなアルカロイド類、オキシブチニンや臭化プロパン
テリンのようなアミノアルカノールエステル類及びその
四級アンモニウム塩などが知られており、これらはムス
カリン性アセチルコリン受容体の遮断薬である。しか
し、これら化合物の拮抗作用には臓器選択性が乏しいた
めに副作用の発現が問題となっている。そのため、臨床
の場においては、選択性の高い抗コリン薬の開発が望ま
れている。
有し、腸や膀胱等の機能障害の治療薬としての有用性を
有している。現在、抗コリン薬としては、アトロピンの
ようなアルカロイド類、オキシブチニンや臭化プロパン
テリンのようなアミノアルカノールエステル類及びその
四級アンモニウム塩などが知られており、これらはムス
カリン性アセチルコリン受容体の遮断薬である。しか
し、これら化合物の拮抗作用には臓器選択性が乏しいた
めに副作用の発現が問題となっている。そのため、臨床
の場においては、選択性の高い抗コリン薬の開発が望ま
れている。
【０００３】また、置換基としてイミダゾール基を有す
るムスカリン受容体拮抗薬としては、５−［１（イミダ
ゾール）メチル］−３，３−ジ置換−２（３Ｈ）−フラ
ノン誘導体の報告（特開平4-103581号公報）があるが、
本発明の発明化合物とは構造を異にするものであり、効
力的にも満足できるものではない。
るムスカリン受容体拮抗薬としては、５−［１（イミダ
ゾール）メチル］−３，３−ジ置換−２（３Ｈ）−フラ
ノン誘導体の報告（特開平4-103581号公報）があるが、
本発明の発明化合物とは構造を異にするものであり、効
力的にも満足できるものではない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、心臓のムス
カリン受容体よりも、平滑筋のムスカリン受容体に対す
る選択性が高く、強力な拮抗作用を有する薬物を提供す
るためのものである。
カリン受容体よりも、平滑筋のムスカリン受容体に対す
る選択性が高く、強力な拮抗作用を有する薬物を提供す
るためのものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上述の目的
のためイミダゾール誘導体に着目し、鋭意研究を重ねた
結果、一般式（１） ［式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ2 はシアノ基、水酸基、カルボ
キシル基、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 基（式中、Ｒ7 ，Ｒ8 は同一
又は相異なって水素原子又は低級アルキル基を表すか、
又はＲ7 とＲ8 はヘテロ原子を含んでいても良いアルキ
レン鎖で環を形成しても良い）又はＣＯＯＲ9 基（式
中、Ｒ9 は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ3 は水素
原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は
同一又は相異なって水素原子、置換基を有していても良
い低級アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、又は
Ｒ5 ，Ｒ6 の位置でベンゼン環と縮環しても良く、ｍは
１から６の整数を表す］又は一般式（２） ［式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ2 はシアノ基、水酸基、カルボ
キシル基、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 基（式中、Ｒ7 ，Ｒ8 は同一
又は相異なって水素原子又は低級アルキル基を表すか、
又はＲ7 とＲ8 はヘテロ原子を含んでいても良いアルキ
レン鎖で環を形成しても良い）又はＣＯＯＲ9 基（式
中、Ｒ9 は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ3 は水素
原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は
同一又は相異なって水素原子、置換基を有していても良
い低級アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、又は
Ｒ5 ，Ｒ6 の位置でベンゼン環と縮環しても良く、Ｒ10
は低級アルキル基又は置換基を有していても良いアラル
キル基を表し、ｍは１から６の整数を表し、Ｚはハロゲ
ン原子を表す］で表されるイミダゾール誘導体が、強い
抗コリン作用、とりわけ消化管、気管、膀胱等の平滑筋
のムスカリン受容体に選択的で強力な拮抗作用を有する
ことを見い出し、本発明を完成するに至った。
のためイミダゾール誘導体に着目し、鋭意研究を重ねた
結果、一般式（１） ［式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ2 はシアノ基、水酸基、カルボ
キシル基、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 基（式中、Ｒ7 ，Ｒ8 は同一
又は相異なって水素原子又は低級アルキル基を表すか、
又はＲ7 とＲ8 はヘテロ原子を含んでいても良いアルキ
レン鎖で環を形成しても良い）又はＣＯＯＲ9 基（式
中、Ｒ9 は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ3 は水素
原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は
同一又は相異なって水素原子、置換基を有していても良
い低級アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、又は
Ｒ5 ，Ｒ6 の位置でベンゼン環と縮環しても良く、ｍは
１から６の整数を表す］又は一般式（２） ［式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ2 はシアノ基、水酸基、カルボ
キシル基、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 基（式中、Ｒ7 ，Ｒ8 は同一
又は相異なって水素原子又は低級アルキル基を表すか、
又はＲ7 とＲ8 はヘテロ原子を含んでいても良いアルキ
レン鎖で環を形成しても良い）又はＣＯＯＲ9 基（式
中、Ｒ9 は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ3 は水素
原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は
同一又は相異なって水素原子、置換基を有していても良
い低級アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、又は
Ｒ5 ，Ｒ6 の位置でベンゼン環と縮環しても良く、Ｒ10
は低級アルキル基又は置換基を有していても良いアラル
キル基を表し、ｍは１から６の整数を表し、Ｚはハロゲ
ン原子を表す］で表されるイミダゾール誘導体が、強い
抗コリン作用、とりわけ消化管、気管、膀胱等の平滑筋
のムスカリン受容体に選択的で強力な拮抗作用を有する
ことを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】そのため、本発明化合物は、過敏性腸症候
群、憩室疾患、機能性下痢、食道無弛緩症、噴門痙攣等
の消化管自動運動性障害治療、胆道、尿道の痙攣、尿失
禁等の治療、慢性気道閉塞性疾患の治療等の医薬用途に
有用である。
群、憩室疾患、機能性下痢、食道無弛緩症、噴門痙攣等
の消化管自動運動性障害治療、胆道、尿道の痙攣、尿失
禁等の治療、慢性気道閉塞性疾患の治療等の医薬用途に
有用である。
【０００７】本発明において示されるフェニル基の「置
換基」とはハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ニトロ基、フェニル基等が挙げられる。「ハロゲ
ン」としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ
る。
換基」とはハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ニトロ基、フェニル基等が挙げられる。「ハロゲ
ン」としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ
る。
【０００８】「低級アルキル基」とはメチル、エチル、
イソプロピル等の直鎖又は分枝状の炭素数１から６のも
のが挙げられる。
イソプロピル等の直鎖又は分枝状の炭素数１から６のも
のが挙げられる。
【０００９】「低級アルコキシ基」とはメトキシ基、エ
トキシ基、イソプロポキシ基等、酸素原子に直鎖又は分
枝状の炭素数１から６のアルキル基が結合したものが挙
げられる。
トキシ基、イソプロポキシ基等、酸素原子に直鎖又は分
枝状の炭素数１から６のアルキル基が結合したものが挙
げられる。
【００１０】「低級アルキル基の置換基」としてはハロ
ゲン、低級アルコキシ基、水酸基、フェニル基等が挙げ
られる。
ゲン、低級アルコキシ基、水酸基、フェニル基等が挙げ
られる。
【００１１】「シクロアルキル基」とはシクロプロピ
ル、シクロヘキシル等、炭素数３から８の脂環式炭化水
素が挙げられる。
ル、シクロヘキシル等、炭素数３から８の脂環式炭化水
素が挙げられる。
【００１２】「アラルキル基」とはベンジル、フェニル
エチル等の、置換基を有していても良いフェニル基に直
鎖状又は分枝状の炭素数１から６のアルキレン基が結合
したものが挙げられる。
エチル等の、置換基を有していても良いフェニル基に直
鎖状又は分枝状の炭素数１から６のアルキレン基が結合
したものが挙げられる。
【００１３】「ヘテロ原子」とは、酸素原子、硫黄原
子、窒素原子が挙げられる。
子、窒素原子が挙げられる。
【００１４】本発明において、一般式（３） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 及びｍは前述の
通り］で示される化合物は一般式（４） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 及びｍは前述の通りであり、Ｘは脱
離基を表す］で表される化合物に一般式（５） ［式中、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は前述の通り］で表される
化合物を、好ましくは塩基の存在下に反応させることに
より製造することができる。
通り］で示される化合物は一般式（４） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 及びｍは前述の通りであり、Ｘは脱
離基を表す］で表される化合物に一般式（５） ［式中、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は前述の通り］で表される
化合物を、好ましくは塩基の存在下に反応させることに
より製造することができる。
【００１５】ここで「脱離基」としてはハロゲン、メタ
ンスルホニルオキシ基等の脂肪族スルホニルオキシ基又
はトルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニル
オキシ基等が挙げられる。
ンスルホニルオキシ基等の脂肪族スルホニルオキシ基又
はトルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニル
オキシ基等が挙げられる。
【００１６】反応は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン、
ジメチルスルホキシド、キシレン等の有機溶媒中で、塩
基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩
基、又はトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存
在下に０から 200℃で、好ましくは60から 150℃で実施
され得る。
ルピロリドン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン、
ジメチルスルホキシド、キシレン等の有機溶媒中で、塩
基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩
基、又はトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存
在下に０から 200℃で、好ましくは60から 150℃で実施
され得る。
【００１７】また、本発明において、一般式（６） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 及
びｍは前述の通り］で示される化合物は一般式（７） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ7 ，Ｒ8 及びｍは前述の通りで
あり、Ｘは脱離基を表す］で示される化合物に一般式
（５） ［式中、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は前述の通り］で表される
化合物を、好ましくは塩基の存在下に反応させることに
より製造することができる。
びｍは前述の通り］で示される化合物は一般式（７） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ7 ，Ｒ8 及びｍは前述の通りで
あり、Ｘは脱離基を表す］で示される化合物に一般式
（５） ［式中、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は前述の通り］で表される
化合物を、好ましくは塩基の存在下に反応させることに
より製造することができる。
【００１８】反応は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン、
ジメチルスルホキシド、キシレン等の有機溶媒中で、塩
基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカ
リ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金
属炭酸塩等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ピリジ
ン等の有機塩基の存在下に０から 200℃で、好ましくは
60から 150℃で実施され得る。
ルピロリドン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン、
ジメチルスルホキシド、キシレン等の有機溶媒中で、塩
基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカ
リ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金
属炭酸塩等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ピリジ
ン等の有機塩基の存在下に０から 200℃で、好ましくは
60から 150℃で実施され得る。
【００１９】また、本発明において、一般式（８） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 及びｍは前述の
通り］で示される化合物は一般式（３） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 及びｍは前述の
通り］で表される化合物を加水分解することにより製造
することができる。
通り］で示される化合物は一般式（３） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 及びｍは前述の
通り］で表される化合物を加水分解することにより製造
することができる。
【００２０】反応は硫酸、ポリリン酸中等の含水酸性溶
液中か、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の含
水アルカリ性水溶液中で０から 150℃で、好ましくは10
0 から 150℃で実施され得る。
液中か、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の含
水アルカリ性水溶液中で０から 150℃で、好ましくは10
0 から 150℃で実施され得る。
【００２１】更に本発明において、一般式（９） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ9 及びｍは
前述の通り］で表される化合物は一般式（３） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 及びｍは前述の
通り］で表される化合物を加アルコール分解することに
より製造することができる。
前述の通り］で表される化合物は一般式（３） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 及びｍは前述の
通り］で表される化合物を加アルコール分解することに
より製造することができる。
【００２２】反応は硫酸等の無機酸又はｐ−トルエンス
ルホン酸等の有機酸の存在下、含水アルコール中で０か
ら 150℃で、好ましくは 100から 150℃で実施され得
る。
ルホン酸等の有機酸の存在下、含水アルコール中で０か
ら 150℃で、好ましくは 100から 150℃で実施され得
る。
【００２３】更に本発明において、一般式（10） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 及びｍは前述の
通り］で表される化合物は一般式（11） ［式中、Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 及びｍは前述の通りで
あり、Ｒ11は低級アルキル基を表す］で表される化合物
と一般式（12） Ｒ1 −Ｙ （１２） ［式中、Ｒ1 は前述の通りであり、Ｙはリチウム又はマ
グネシウムハロゲニドを表す］で表される化合物を不活
性ガス中で反応させることにより製造することができ
る。
通り］で表される化合物は一般式（11） ［式中、Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 及びｍは前述の通りで
あり、Ｒ11は低級アルキル基を表す］で表される化合物
と一般式（12） Ｒ1 −Ｙ （１２） ［式中、Ｒ1 は前述の通りであり、Ｙはリチウム又はマ
グネシウムハロゲニドを表す］で表される化合物を不活
性ガス中で反応させることにより製造することができ
る。
【００２４】反応は乾燥したテトラヒドロフラン、エー
テル中で、−78から30℃で実施され得る。更に、一般式
（２） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ10及
びｍは前述の通りであり、Ｚはハロゲン原子を表す］で
表される化合物は一般式（１） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 及びｍは
前述の通り］で表される化合物と一般式（13） Ｒ10−Ｚ （１３） ［式中、Ｒ10及びＺは前述の通り］で表される化合物を
反応させることにより製造することができる。
テル中で、−78から30℃で実施され得る。更に、一般式
（２） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ10及
びｍは前述の通りであり、Ｚはハロゲン原子を表す］で
表される化合物は一般式（１） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 及びｍは
前述の通り］で表される化合物と一般式（13） Ｒ10−Ｚ （１３） ［式中、Ｒ10及びＺは前述の通り］で表される化合物を
反応させることにより製造することができる。
【００２５】反応は、アセトン、エタノール、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、０か
ら 100℃で実施され得る。
トリル、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、０か
ら 100℃で実施され得る。
【００２６】なお、本発明のイミダゾール誘導体におい
ては、不斉炭素があるものについては光学異性体が存在
するが、これらの異性体及び混合物はいずれも本発明に
包含されるものである。
ては、不斉炭素があるものについては光学異性体が存在
するが、これらの異性体及び混合物はいずれも本発明に
包含されるものである。
【００２７】本発明の新規化合物は薬学的に許容し得る
無機酸、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、ある
いは有機酸、例えばマレイン酸、フマル酸、酢酸、シュ
ウ酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸等を常法に従って作
用させることにより酸付加塩とすることができる。
無機酸、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、ある
いは有機酸、例えばマレイン酸、フマル酸、酢酸、シュ
ウ酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸等を常法に従って作
用させることにより酸付加塩とすることができる。
【００２８】更に本発明の新規化合物の投与形態として
は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、吸入剤、
又はシロップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは座
剤等による非経口投与を挙げることができる。
は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、吸入剤、
又はシロップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは座
剤等による非経口投与を挙げることができる。
【００２９】
【実施例】以下、本発明を実施例により詳細に説明す
る。
る。
【００３０】（実施例１）４−（２−メチル−１−イミ
ダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリル塩酸塩
ダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリル塩酸塩
【００３１】４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニ
トリル（3.00ｇ，10.0mmol）、２−メチルイミダゾール
（2.46ｇ，30.0mmol）、トリエチルアミン（1.40ml，1
0.0mmol）及びジメチルホルムアミド（50ml）を混合
し、封管中 150℃にて30時間加熱攪拌した。次に反応液
を水中に移し、ベンゼン抽出し、抽出液を無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：エタノ
ール＝10：１）にて精製し、塩化水素エーテル溶液にて
塩酸塩化した後、酢酸エチルより再結晶化し、2.60ｇの
標題化合物を無色粉末として得た。収率77％。
トリル（3.00ｇ，10.0mmol）、２−メチルイミダゾール
（2.46ｇ，30.0mmol）、トリエチルアミン（1.40ml，1
0.0mmol）及びジメチルホルムアミド（50ml）を混合
し、封管中 150℃にて30時間加熱攪拌した。次に反応液
を水中に移し、ベンゼン抽出し、抽出液を無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：エタノ
ール＝10：１）にて精製し、塩化水素エーテル溶液にて
塩酸塩化した後、酢酸エチルより再結晶化し、2.60ｇの
標題化合物を無色粉末として得た。収率77％。
【００３２】融点： 157〜158.5 ℃ 元素分析値（％） Ｃ20Ｎ19Ｎ3 ・ＨＣｌ・Ｈ2 Ｏとし
て 計算値 Ｃ：67.50 Ｈ：6.23 Ｎ：11.81 実測値 Ｃ：67.55 Ｈ：6.21 Ｎ：11.99
て 計算値 Ｃ：67.50 Ｈ：6.23 Ｎ：11.81 実測値 Ｃ：67.55 Ｈ：6.21 Ｎ：11.99
【００３３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） 7.35−
7.42（10Ｈ，ｍ）、6.90（１Ｈ，ｓ）、6.77（１Ｈ，
ｓ）、3.90−3.94（２Ｈ，ｍ）、2.75−2.79（２Ｈ，
ｍ）、2.25（３Ｈ，ｓ）
7.42（10Ｈ，ｍ）、6.90（１Ｈ，ｓ）、6.77（１Ｈ，
ｓ）、3.90−3.94（２Ｈ，ｍ）、2.75−2.79（２Ｈ，
ｍ）、2.25（３Ｈ，ｓ）
【００３４】（実施例２−10）実施例１の方法に準じ、
以下の化合物を合成した（表１）。
以下の化合物を合成した（表１）。
【００３５】
【表１】
【００３６】（実施例11）４−（２−メチル−１−イミ
ダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミド
ダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミド
【００３７】４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−
２，２−ジフェニルブチロニトリル（7.83ｇ，26.0mmo
l）、70％硫酸（50ml）を混合し、 140−150 ℃にて40
分攪拌した。反応液をアルカリ性とし、クロロホルムと
エタノールの混合溶媒（５：１）で抽出し、抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル−エタノールから再結晶化し、2.02ｇの標題化合物を
無色針状晶として得た。収率32％。
２，２−ジフェニルブチロニトリル（7.83ｇ，26.0mmo
l）、70％硫酸（50ml）を混合し、 140−150 ℃にて40
分攪拌した。反応液をアルカリ性とし、クロロホルムと
エタノールの混合溶媒（５：１）で抽出し、抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル−エタノールから再結晶化し、2.02ｇの標題化合物を
無色針状晶として得た。収率32％。
【００３８】融点： 189〜190 ℃ 元素分析値（％） Ｃ20Ｈ21Ｎ3 Ｏとして 計算値 Ｃ：75.21 Ｈ：6.63 Ｎ：13.16 実測値 Ｃ：74.98 Ｈ：6.80 Ｎ：13.00
【００３９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） 7.31−
7.42（10Ｈ，ｍ）、6.85（１Ｈ，ｓ）、6.73（１Ｈ，
ｓ）、5.49（１Ｈ，ｓ）、5.33（１Ｈ，ｓ）、3.77−3.
82（２Ｈ，ｍ）、2.69−2.74（２Ｈ，ｍ）、2.23（３
Ｈ，ｓ）
7.42（10Ｈ，ｍ）、6.85（１Ｈ，ｓ）、6.73（１Ｈ，
ｓ）、5.49（１Ｈ，ｓ）、5.33（１Ｈ，ｓ）、3.77−3.
82（２Ｈ，ｍ）、2.69−2.74（２Ｈ，ｍ）、2.23（３
Ｈ，ｓ）
【００４０】（実施例12−20）実施例11の方法に準じ、
以下の化合物を合成した（表２）。
以下の化合物を合成した（表２）。
【００４１】
【表２】
【００４２】（実施例21）４−（２−イソプロピル−３
−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブ
チルアミドヨージド
−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブ
チルアミドヨージド
【００４３】封管中にて４−（２−イソプロピル−１−
イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミド(250
mg，0.720mmol)、ヨウ化メチル(5.0ml）、アセトン(100
ml）及びエタノール（1.0ml)の混合物を10時間加熱攪拌
した。反応液を濃縮した後、残渣を酢酸エチル−エタノ
ールから再結晶し、0.35ｇの標題化合物を微黄色針状晶
として得た。収率99％。
イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミド(250
mg，0.720mmol)、ヨウ化メチル(5.0ml）、アセトン(100
ml）及びエタノール（1.0ml)の混合物を10時間加熱攪拌
した。反応液を濃縮した後、残渣を酢酸エチル−エタノ
ールから再結晶し、0.35ｇの標題化合物を微黄色針状晶
として得た。収率99％。
【００４４】融点： 238〜239 ℃ 元素分析値（％） Ｃ23Ｈ28ＩＮ3 Ｏとして 計算値 Ｃ：56.45 Ｈ：5.77 Ｎ：8.59 実測値 Ｃ：56.35 Ｈ：5.64 Ｎ：8.73
【００４５】1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ，δ） 7.6
4（１Ｈ，ｓ）、7.61（１Ｈ，ｓ）、7.46（１Ｈ，
ｓ）、7.31−7.43（10Ｈ，ｍ）、6.88（１Ｈ，ｓ）、3.
81−3.88（５Ｈ，ｍ）、3.24−3.30（１Ｈ，ｍ）、2.73
−2.78（２Ｈ，ｍ）、1.16（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)
4（１Ｈ，ｓ）、7.61（１Ｈ，ｓ）、7.46（１Ｈ，
ｓ）、7.31−7.43（10Ｈ，ｍ）、6.88（１Ｈ，ｓ）、3.
81−3.88（５Ｈ，ｍ）、3.24−3.30（１Ｈ，ｍ）、2.73
−2.78（２Ｈ，ｍ）、1.16（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)
【００４６】（実施例22−26）実施例21の方法に準じ、
以下の化合物を合成した（表３）。
以下の化合物を合成した（表３）。
【００４７】
【表３】
【００４８】（実施例27）３−（２−メチル−１−イミ
ダゾリル）−１，１−ジフェニルプロパノール
ダゾリル）−１，１−ジフェニルプロパノール
【００４９】200ml 用二口フラスコ中、アルゴン雰囲気
下、０℃の 1.8Ｍフェニルリチウム溶液50mlに、３−
（２−メチル−１−イミダゾリル）プロピオン酸エチル
（3.37ｇ，18.5mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液を
加えた。10℃にて 3.5時間攪拌後、室温にて一晩放置し
た。反応液を水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（展
開溶媒；酢酸エチル：エタノール＝10：１）にて精製
後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、更にエタノ
ールベンゼンから再結晶することにより、 320mgの標題
化合物を白色針状晶として得た。収率６％。
下、０℃の 1.8Ｍフェニルリチウム溶液50mlに、３−
（２−メチル−１−イミダゾリル）プロピオン酸エチル
（3.37ｇ，18.5mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液を
加えた。10℃にて 3.5時間攪拌後、室温にて一晩放置し
た。反応液を水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（展
開溶媒；酢酸エチル：エタノール＝10：１）にて精製
後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、更にエタノ
ールベンゼンから再結晶することにより、 320mgの標題
化合物を白色針状晶として得た。収率６％。
【００５０】融点： 212〜214 ℃ 元素分析値（％） Ｃ19Ｈ20Ｎ2 Ｏ・1/10Ｈ2 Ｏとして 計算値 Ｃ：77.57 Ｈ：6.92 Ｎ：9.52 実測値 Ｃ：77.66 Ｈ：6.87 Ｎ：9.24
【００５１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） 7.22−
7.44（10Ｈ，ｍ）、6.80（１Ｈ，ｓ）、6.72（１Ｈ，
ｓ）、3.79−3.84（２Ｈ，ｍ）、2.90（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、2.64−2.69（２Ｈ，ｍ）、2.18（３Ｈ，ｓ）
7.44（10Ｈ，ｍ）、6.80（１Ｈ，ｓ）、6.72（１Ｈ，
ｓ）、3.79−3.84（２Ｈ，ｍ）、2.90（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、2.64−2.69（２Ｈ，ｍ）、2.18（３Ｈ，ｓ）
【００５２】（実施例28）３−（２−メチル−１−イミ
ダゾリル）−１，１−ジフェニルブタノール
ダゾリル）−１，１−ジフェニルブタノール
【００５３】３−（２−メチル−１−イミダゾリル）プ
ロピオン酸エチルの代わりに３−（２−メチル−１−イ
ミダゾリル）酪酸エチル3.60ｇ（18.3mmol）を用いる以
外、実施例24と同様にして、標題化合物 600mgを白色結
晶として得た。収率11％。
ロピオン酸エチルの代わりに３−（２−メチル−１−イ
ミダゾリル）酪酸エチル3.60ｇ（18.3mmol）を用いる以
外、実施例24と同様にして、標題化合物 600mgを白色結
晶として得た。収率11％。
【００５４】融点： 168〜169 ℃ 元素分析値（％） Ｃ20Ｈ22Ｎ2 Ｏ・ 1/5Ｈ2 Ｏとして 計算値 Ｃ：77.49 Ｈ：7.28 Ｎ：9.04 実測値 Ｃ：77.21 Ｈ：7.18 Ｎ：8.90
【００５５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） 7.19−
7.42（10Ｈ，ｍ）、6.87（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0Hz)、6.85
（１Ｈ，ｓ）、4.25（１Ｈ，６重線，Ｊ＝6.2Hz)、2.75
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)、2.52（１Ｈ，ｂｒｓ）、2.00
（３Ｈ，ｓ）、1.34（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.9Hz)
7.42（10Ｈ，ｍ）、6.87（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0Hz)、6.85
（１Ｈ，ｓ）、4.25（１Ｈ，６重線，Ｊ＝6.2Hz)、2.75
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)、2.52（１Ｈ，ｂｒｓ）、2.00
（３Ｈ，ｓ）、1.34（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.9Hz)
【００５６】（実施例29）実施例１の方法に準じ、以下
の化合物を合成した（表４）。
の化合物を合成した（表４）。
【００５７】
【表４】
【００５８】（実施例30−33）実施例11の方法に準じ、
以下の化合物を合成した（表５）。
以下の化合物を合成した（表５）。
【００５９】
【表５】
【００６０】（実施例34−53）実施例21の方法に準じ、
以下の化合物を合成した（表６、表７）。
以下の化合物を合成した（表６、表７）。
【００６１】
【表６】
【００６２】
【表７】
【００６３】
【発明の効果】実験例
【００６４】１．摘出モルモット回腸及び心房に対する
抗コリン作用 ハートレー系雄性モルモットの後頭部を打撲後、頸動静
脈より脱血し、直ちに心臓及び盲腸直近の回腸部を摘出
した。回腸は、長さ約３cmの小片として、マグヌス管内
に１ｇの負荷をかけて懸垂し、標本の反応を等張性に記
録した。栄養液はタイロード液を用い、Ｏ2 ：95％、Ｃ
Ｏ2 ：５％の混合ガスを通気し、液温は32℃とした。ア
セチルコリンは累積的に投与し、試験化合物は５分間前
処理した。試験化合物の親和性（ｐＡ2 ）は、シルド法
（Arunlakshana, O. and Schild, H.O. (1959) Brit.
J. Pharmacol.,14 48-58) により求めた。分離した心房
はマグヌス管内に 0.5ｇの負荷をかけて懸垂し、標本の
反応を等尺性に記録した。栄養液はタイロード液を用
い、Ｏ2 ：95％、ＣＯ2 ：５％の混合ガスを通気し、液
温は32℃とした。アセチルコリンは累積的に投与し、試
験化合物は10分前に処置した。試験化合物の親和性は回
腸の場合と同様にして求めた。結果を表８に示す。
抗コリン作用 ハートレー系雄性モルモットの後頭部を打撲後、頸動静
脈より脱血し、直ちに心臓及び盲腸直近の回腸部を摘出
した。回腸は、長さ約３cmの小片として、マグヌス管内
に１ｇの負荷をかけて懸垂し、標本の反応を等張性に記
録した。栄養液はタイロード液を用い、Ｏ2 ：95％、Ｃ
Ｏ2 ：５％の混合ガスを通気し、液温は32℃とした。ア
セチルコリンは累積的に投与し、試験化合物は５分間前
処理した。試験化合物の親和性（ｐＡ2 ）は、シルド法
（Arunlakshana, O. and Schild, H.O. (1959) Brit.
J. Pharmacol.,14 48-58) により求めた。分離した心房
はマグヌス管内に 0.5ｇの負荷をかけて懸垂し、標本の
反応を等尺性に記録した。栄養液はタイロード液を用
い、Ｏ2 ：95％、ＣＯ2 ：５％の混合ガスを通気し、液
温は32℃とした。アセチルコリンは累積的に投与し、試
験化合物は10分前に処置した。試験化合物の親和性は回
腸の場合と同様にして求めた。結果を表８に示す。
【００６５】
【表８】
【００６６】本発明の化合物は、心臓のムスカリン受容
体よりも、回腸のムスカリン受容体に対し、より選択性
を示した。特に実施例８、11、14等の化合物は、10倍以
上の選択性を示した。
体よりも、回腸のムスカリン受容体に対し、より選択性
を示した。特に実施例８、11、14等の化合物は、10倍以
上の選択性を示した。
【００６７】２．律動的膀胱収縮に対する作用 ウィスター系雄性ラットをハロタン麻酔下、背位に固定
し、腹部正中切開により露出させた膀胱の頂部からバル
ーン付きカテーテルを挿入し、巾着縫合した。縫合した
上位腹部からカテーテルを導出し、三方活栓を連結、一
方にはシリンジを、他方には膀胱内圧測定用の圧トラン
スデューサーを連結した。バルーン内には約 0.1〜0.3m
l の蒸留水を注入し、惹起された律動的膀胱収縮が安定
した振幅を示すことを確認した後、試験化合物を、予め
留置したカテーテルを介して、十二指腸内に投与した。
抑制効果は律動的膀胱収縮の振幅の減少から評価した。
本発明化合物は、0.03mg/kg 以上で抑制効果を示した。
し、腹部正中切開により露出させた膀胱の頂部からバル
ーン付きカテーテルを挿入し、巾着縫合した。縫合した
上位腹部からカテーテルを導出し、三方活栓を連結、一
方にはシリンジを、他方には膀胱内圧測定用の圧トラン
スデューサーを連結した。バルーン内には約 0.1〜0.3m
l の蒸留水を注入し、惹起された律動的膀胱収縮が安定
した振幅を示すことを確認した後、試験化合物を、予め
留置したカテーテルを介して、十二指腸内に投与した。
抑制効果は律動的膀胱収縮の振幅の減少から評価した。
本発明化合物は、0.03mg/kg 以上で抑制効果を示した。
【００６８】３．ベサネコール誘発の下痢に対する作用 アイシーアール系雄性マウスに試験化合物を経口投与
し、 0.5時間後ベサネコール20mg/kg を皮下投与した。
この時発現する下痢症状を 0.5時間後まで観察した。本
発明化合物は、0.06mg/kg 以上で下痢の発現を抑制し
た。
し、 0.5時間後ベサネコール20mg/kg を皮下投与した。
この時発現する下痢症状を 0.5時間後まで観察した。本
発明化合物は、0.06mg/kg 以上で下痢の発現を抑制し
た。
【００６９】４．摘出モルモット気管に対する抗コリン
作用 ハートレイ系雄性モルモットの後頭部を打撲後、大腿部
より脱血し、直ちに気管を摘出した。摘出した気管は、
軟骨１〜２個分のリング標本としてマグヌス管に１ｇの
負荷をかけて懸垂し、標本の反応を等尺性に記録した。
栄養液はタイロード液を用い、Ｏ2 ：95％、ＣＯ2 ：５
％の混合ガスを通気し、液温は37℃とした。アセチルコ
リンは累積的に投与し、試験化合物は10分間前処理し
た。試験化合物の親和性（ｐＡ2 ）はシルド法（Arunla
s hana, O. and Schild, H.O.(1959), Brit. J. Pharma
col., 14 48-58)もしくはヴァン ロッサム法（vanRoss
um, J.M. (1963), Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 14
3 299-330)により求めた。結果を表９に示す。
作用 ハートレイ系雄性モルモットの後頭部を打撲後、大腿部
より脱血し、直ちに気管を摘出した。摘出した気管は、
軟骨１〜２個分のリング標本としてマグヌス管に１ｇの
負荷をかけて懸垂し、標本の反応を等尺性に記録した。
栄養液はタイロード液を用い、Ｏ2 ：95％、ＣＯ2 ：５
％の混合ガスを通気し、液温は37℃とした。アセチルコ
リンは累積的に投与し、試験化合物は10分間前処理し
た。試験化合物の親和性（ｐＡ2 ）はシルド法（Arunla
s hana, O. and Schild, H.O.(1959), Brit. J. Pharma
col., 14 48-58)もしくはヴァン ロッサム法（vanRoss
um, J.M. (1963), Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 14
3 299-330)により求めた。結果を表９に示す。
【００７０】
【表９】
【００７１】本発明の化合物は、心臓のムスカリン受容
体よりも、気管のムスカリン受容体に対し、より選択性
を示した。
体よりも、気管のムスカリン受容体に対し、より選択性
を示した。
【００７２】以上のことから、本発明化合物は、過敏性
腸症候群、頻尿、尿失禁及び慢性気道閉塞性疾患の治療
等の医薬用途に有用である。
腸症候群、頻尿、尿失禁及び慢性気道閉塞性疾患の治療
等の医薬用途に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/61 １０３ 235/08 409/06 ２３５ 409/14 ２３３
Claims (25)
- 【請求項１】 一般式（１） ［式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ2 はシアノ基、水酸基、カルボ
キシル基、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 基（式中、Ｒ7 ，Ｒ8 は同一
又は相異なって水素原子又は低級アルキル基を表すか、
又はＲ7 とＲ8 はヘテロ原子を含んでいても良いアルキ
レン鎖で環を形成しても良い）又はＣＯＯＲ9 基（式
中、Ｒ9 は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ3 は水素
原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は
同一又は相異なって水素原子、置換基を有していても良
い低級アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、又は
Ｒ5 ，Ｒ6 の位置でベンゼン環と縮環しても良く、ｍは
１から６の整数を表す］で表されるイミダゾール誘導体
及びその薬剤上許容され得る塩。 - 【請求項２】 一般式（２） ［式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ2 はシアノ基、水酸基、カルボ
キシル基、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 基（式中、Ｒ7 ，Ｒ8 は同一
又は相異なって水素原子又は低級アルキル基を表すか、
又はＲ7 とＲ8 はヘテロ原子を含んでいても良いアルキ
レン鎖で環を形成しても良い）又はＣＯＯＲ9 基（式
中、Ｒ9 は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ3 は水素
原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は
同一又は相異なって水素原子、置換基を有していても良
い低級アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、又は
Ｒ5 ，Ｒ6 の位置でベンゼン環と縮環しても良く、Ｒ10
は低級アルキル基又は置換基を有していても良いアラル
キル基を表し、ｍは１から６の整数を表し、Ｚはハロゲ
ン原子を表す］で表されるイミダゾール誘導体及びその
薬剤上許容され得る塩。 - 【請求項３】 Ｒ1 がフェニル基である請求項１記載の
イミダゾール誘導体及びその薬剤上許容され得る塩。 - 【請求項４】 Ｒ4 が低級アルキル基である請求項１記
載のイミダゾール誘導体及びその薬剤上許容され得る
塩。 - 【請求項５】 Ｒ2 がシアノ基である請求項１記載のイ
ミダゾール誘導体及びその薬剤上許容される得る塩。 - 【請求項６】 Ｒ2 がアミド基である請求項１記載のイ
ミダゾール誘導体及びその薬剤上許容され得る塩。 - 【請求項７】 Ｒ2 が水酸基である請求項１記載のイミ
ダゾール誘導体及びその薬剤上許容され得る塩。 - 【請求項８】 ５−（２−メチル−１−イミダゾリル）
−２，２−ジフェニルペンタンニトリルである請求項１
記載のイミダゾール誘導体及びその薬剤上許容され得る
塩。 - 【請求項９】 ６−（２−メチル−１−イミダゾリル）
−２，２−ジフェニルヘキサンニトリルである請求項１
記載のイミダゾール誘導体及びその薬剤上許容され得る
塩。 - 【請求項１０】 ４−（２−メチル−１−イミダゾリ
ル）−２，２−ジフェニルブチルアミドである請求項１
記載のイミダゾール誘導体及びその薬剤上許容され得る
塩。 - 【請求項１１】 ４−（２−イソプロピル−１−イミダ
ゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミドである請求
項１記載のイミダゾール誘導体及びその薬剤上許容され
得る塩。 - 【請求項１２】 一般式（３） ［式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル
基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は同一又は相異なって水
素原子、置換基を有していても良い低級アルキル基又は
シクロアルキル基を表すか、又はＲ5 ，Ｒ6 の位置でベ
ンゼン環と縮環しても良く、ｍは１から６の整数を表
す］で表される化合物及びそれらの塩を製造するにあた
り、一般式（４） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 及びｍは前述の通りであり、Ｘは脱
離基を表す］で表される化合物に、一般式（５） ［式中、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は前述の通りである］で表
される化合物を反応させることを特徴とする製造法。 - 【請求項１３】 一般式（６） ［式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル
基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は同一又は相異なって水
素原子、置換基を有していても良い低級アルキル基又は
シクロアルキル基を表すか、又はＲ5 ，Ｒ6 の位置でベ
ンゼン環と縮環しても良く、Ｒ7 ，Ｒ8は同一又は相異
なって水素原子又は低級アルキル基を表すか、又は
Ｒ7 ，Ｒ8 はヘテロ原子を含んでいても良いアルキレン
鎖で環を形成しても良く、ｍは１から６の整数を表す］
で表される化合物及びそれらの塩を製造するにあたり、
一般式（７） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ7 ，Ｒ8 及びｍは前述の通りで
あり、Ｘは脱離基を表す］で表される化合物に、一般式
（５） ［式中、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は前述の通り］で表される
化合物を反応させることを特徴とする製造法。 - 【請求項１４】 一般式（８） ［式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル
基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は同一又は相異なって水
素原子、置換基を有していても良い低級アルキル基又は
シクロアルキル基を表すか、又はＲ5 ，Ｒ6 の位置でベ
ンゼン環と縮環しても良く、ｍは１から６の整数を表
す］で表される化合物及びそれらの塩を製造するにあた
り、一般式（３） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 及びｍは前述の
通り］で表される化合物を加水分解することを特徴とす
る製造法。 - 【請求項１５】 一般式（９） ［式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル
基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は同一又は相異なって水
素原子、置換基を有していても良い低級アルキル基又は
シクロアルキル基を表すか、又はＲ5 ，Ｒ6 の位置でベ
ンゼン環と縮環しても良く、Ｒ9 は低級アルキル基を表
し、ｍは１から６の整数を表す］で表される化合物を製
造するにあたり、一般式（３） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 及びｍは前述の
通り］で表される化合物を加アルコール分解することを
特徴とする製造法。 - 【請求項１６】 一般式（10） ［式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル
基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は同一又は相異なって水
素原子、置換基を有していても良い低級アルキル基又は
シクロアルキル基を表すか、又はＲ5 ，Ｒ6 の位置でベ
ンゼン環と縮環しても良く、ｍは１から６の整数を表
す］で表される化合物及びその塩を合成するにあたり、
一般式（11） ［式中、Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 及びｍは前述の通りで
あり、Ｒ11は低級アルキル基を表す］で表される化合物
に一般式（12） Ｒ1 −Ｙ （１２） ［Ｒ1 は前述の通りであり、Ｙはリチウム又はマグネシ
ウムハロゲニドを表す］で表される有機金属化合物を反
応させることを特徴とする製造法。 - 【請求項１７】 一般式（２） ［式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ2 はシアノ基、水酸基、カルボ
キシル基、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 基（式中、Ｒ7 ，Ｒ8 は同一
又は相異なって水素原子又は低級アルキル基を表すか、
又はＲ7 とＲ8 はヘテロ原子を含んでいても良いアルキ
レン鎖で環を形成しても良い）又はＣＯＯＲ9 基（式
中、Ｒ9 は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ3 は水素
原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は
同一又は相異なって水素原子、置換基を有していても良
い低級アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、又は
Ｒ5 ，Ｒ6 の位置でベンゼン環と縮環しても良く、Ｒ10
は低級アルキル基又は置換基を有していても良いアラル
キル基を表し、ｍは１から６の整数を表し、Ｚはハロゲ
ン原子を表す］で表される化合物を製造するにあたり、
一般式（１） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 及びｍは
前述の通り］で表される化合物に一般式（13） Ｒ10−Ｚ （１３） ［式中、Ｒ10及びＺは前述の通り］で表される化合物を
反応させることを特徴とする製造法。 - 【請求項１８】 一般式（１） ［式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ2 はシアノ基、水酸基、カルボ
キシル基、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 基（式中、Ｒ7 ，Ｒ8 は同一
又は相異なって水素原子又は低級アルキル基を表すか、
又はＲ7 とＲ8 はヘテロ原子を含んでいても良いアルキ
レン鎖で環を形成しても良い）又はＣＯＯＲ9 基（式
中、Ｒ9 は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ3 は水素
原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は
同一又は相異なって水素原子、置換基を有していても良
い低級アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、又は
Ｒ5 ，Ｒ6 の位置でベンゼン環と縮環しても良く、ｍは
１から６の整数を表す］で表されるイミダゾール誘導体
及びその薬剤上許容され得る塩及び薬剤上許容される担
体を含有するコリン作動性受容体拮抗薬として有用な薬
剤組成物。 - 【請求項１９】 一般式（２） ［式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ2 はシアノ基、水酸基、カルボ
キシル基、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 基（式中、Ｒ7 ，Ｒ8 は同一
又は相異なって水素原子又は低級アルキル基を表すか、
又はＲ7 とＲ8 はヘテロ原子を含んでいても良いアルキ
レン鎖で環を形成しても良い）又はＣＯＯＲ9 基（式
中、Ｒ9 は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ3 は水素
原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は
同一又は相異なって水素原子、置換基を有していても良
い低級アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、又は
Ｒ5 ，Ｒ6 の位置でベンゼン環と縮環しても良く、Ｒ10
は低級アルキル基又は置換基を有していても良いアラル
キル基を表し、ｍは１から６の整数を表し、Ｚはハロゲ
ン原子を表す］で表されるイミダゾール誘導体及びその
薬剤上許容され得る塩及び薬剤上許容される担体を含有
するコリン作動性受容体拮抗薬として有用な薬剤組成
物。 - 【請求項２０】 一般式（１） ［式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ2 はシアノ基、水酸基、カルボ
キシル基、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 基（式中、Ｒ7 ，Ｒ8 は同一
又は相異なって水素原子又は低級アルキル基を表すか、
又はＲ7 とＲ8 はヘテロ原子を含んでいても良いアルキ
レン鎖で環を形成しても良い）又はＣＯＯＲ9 基（式
中、Ｒ9 は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ3 は水素
原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は
同一又は相異なって水素原子、置換基を有していても良
い低級アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、又は
Ｒ5 ，Ｒ6 の位置でベンゼン環と縮環しても良く、ｍは
１から６の整数を表す］で表されるイミダゾール誘導体
及びその薬剤上許容され得る塩及び薬剤上許容される担
体を含有する排尿障害治療用の薬剤組成物。 - 【請求項２１】 一般式（２） ［式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ2 はシアノ基、水酸基、カルボ
キシル基、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 基（式中、Ｒ7 ，Ｒ8 は同一
又は相異なって水素原子又は低級アルキル基を表すか、
又はＲ7 とＲ8 はヘテロ原子を含んでいても良いアルキ
レン鎖で環を形成しても良い）又はＣＯＯＲ9 基（式
中、Ｒ9 は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ3 は水素
原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は
同一又は相異なって水素原子、置換基を有していても良
い低級アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、又は
Ｒ5 ，Ｒ6 の位置でベンゼン環と縮環しても良く、Ｒ10
は低級アルキル基又は置換基を有していても良いアラル
キル基を表し、ｍは１から６の整数を表し、Ｚはハロゲ
ン原子を表す］で表されるイミダゾール誘導体及びその
薬剤上許容され得る塩及び薬剤上許容される担体を含有
する排尿障害治療用の薬剤組成物。 - 【請求項２２】 一般式（１） ［式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ2 はシアノ基、水酸基、カルボ
キシル基、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 基（式中、Ｒ7 ，Ｒ8 は同一
又は相異なって水素原子又は低級アルキル基を表すか、
又はＲ7 とＲ8 はヘテロ原子を含んでいても良いアルキ
レン鎖で環を形成しても良い）又はＣＯＯＲ9 基（式
中、Ｒ9 は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ3 は水素
原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は
同一又は相異なって水素原子、置換基を有していても良
い低級アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、又は
Ｒ5 ，Ｒ6 の位置でベンゼン環と縮環しても良く、ｍは
１から６の整数を表す］で表されるイミダゾール誘導体
及びその薬剤上許容され得る塩及び薬剤上許容される担
体を含有する過敏性腸症候群治療用の薬剤組成物。 - 【請求項２３】 一般式（２） ［式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ2 はシアノ基、水酸基、カルボ
キシル基、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 基（式中、Ｒ7 ，Ｒ8 は同一
又は相異なって水素原子又は低級アルキル基を表すか、
又はＲ7 とＲ8 はヘテロ原子を含んでいても良いアルキ
レン鎖で環を形成しても良い）又はＣＯＯＲ9 基（式
中、Ｒ9 は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ3 は水素
原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は
同一又は相異なって水素原子、置換基を有していても良
い低級アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、又は
Ｒ5 ，Ｒ6 の位置でベンゼン環と縮環しても良く、Ｒ10
は低級アルキル基又は置換基を有していても良いアラル
キル基を表し、ｍは１から６の整数を表し、Ｚはハロゲ
ン原子を表す］で表されるイミダゾール誘導体及びその
薬剤上許容され得る塩及び薬剤上許容される担体を含有
する過敏性腸症候群治療用の薬剤組成物。 - 【請求項２４】 一般式（１） ［式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ2 はシアノ基、水酸基、カルボ
キシル基、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 基（式中、Ｒ7 ，Ｒ8 は同一
又は相異なって水素原子又は低級アルキル基を表すか、
又はＲ7 とＲ8 はヘテロ原子を含んでいても良いアルキ
レン鎖で環を形成しても良い）又はＣＯＯＲ9 基（式
中、Ｒ9 は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ3 は水素
原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は
同一又は相異なって水素原子、置換基を有していても良
い低級アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、又は
Ｒ5 ，Ｒ6 の位置でベンゼン環と縮環しても良く、ｍは
１から６の整数を表す］で表されるイミダゾール誘導体
及びその薬剤上許容され得る塩及び薬剤上許容される担
体を含有する慢性気道閉塞性疾患治療用の薬剤組成物。 - 【請求項２５】 一般式（２） ［式中、Ｒ1 は置換基を有していても良いフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ2 はシアノ基、水酸基、カルボ
キシル基、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 基（式中、Ｒ7 ，Ｒ8 は同一
又は相異なって水素原子又は低級アルキル基を表すか、
又はＲ7 とＲ8 はヘテロ原子を含んでいても良いアルキ
レン鎖で環を形成しても良い）又はＣＯＯＲ9 基（式
中、Ｒ9 は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ3 は水素
原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は
同一又は相異なって水素原子、置換基を有していても良
い低級アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、又は
Ｒ5 ，Ｒ6 の位置でベンゼン環と縮環しても良く、Ｒ10
は低級アルキル基又は置換基を有していても良いアラル
キル基を表し、ｍは１から６の整数を表し、Ｚはハロゲ
ン原子を表す］で表されるイミダゾール誘導体及びその
薬剤上許容され得る塩及び薬剤上許容される担体を含有
する慢性気道閉塞性疾患治療用の薬剤組成物。
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| DE69430636T DE69430636T2 (de) | 1993-12-10 | 1994-12-01 | Neue imidazol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
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| AT95902285T ATE217614T1 (de) | 1993-12-10 | 1994-12-01 | Neue imidazol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
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| US08/652,551 US5932607A (en) | 1993-12-10 | 1994-12-01 | Imidazole derivatives and process for preparing the same |
| AU11200/95A AU680572B2 (en) | 1993-12-10 | 1994-12-01 | Novel imidazole derivative and process for producing the same |
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| CN99123354A CN1109674C (zh) | 1993-12-10 | 1999-10-20 | 新的咪唑衍生物及其制备方法 |
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