JPH05501882A - 抗コリン性薬剤 - Google Patents

抗コリン性薬剤

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗コリン性薬剤 本発明は、選択的ムスカ＋１ン性レセプター拮抗剤としてのある種の２置換ピペ リジン及びピロリジン誘導体に関するものである。
英閑持許７８０．０２７は、他の化合物中で、３−（ベンズヒドリルオキシ）− 及び３−　（キサンチルオキシ）−Ｎ−アラルキルピペリジンを、治療用の用量 を使用する際に抗痙！活性を持たないオキシトシン様薬剤として開示している。
Ｎ−フェネチル置換例は一つも合成されておらず、発明の範囲内には例示されて いない。
米国特許２．９７４、＋４６は、鎮静剤としての活性を有し、かつ、バルビッー ル酸塩の催眠的効果を持続させるとしてＮ−アラルキル−３−ピペリジルベンゾ ヒドリルエーテル類を提供し、関連第四アンモニウム化合物のみは胃腸の抗痙を 活性を有すると述べられている。Ｎ−フェネチル−３−ピペリジルベンゾヒドリ ルエーテルは「発明によって提供される特定の化合物」中に列記されているが、 調製に関する詳細ないし薬理学的データは一切示されておらず、この化合物が実 際に製造されなかったことは明らかである。
米瀦季許４６３２９２５は、インツユリン低下活性を示すＮ−置換ジフェニルピ ペリジン類に関して記載している。
本発明により提供された置換ピペリジン及びピロリジン誘導体は、心臓のムスカ リン部位よりも平滑筋のムスカリン部位に対して選択的で、かつ、いかなる顕著 な抗ヒスタミン活性をも有さないムスカリンレセプター拮ｔＲｊｆＱであること が予期せず発見された。このため、本発明の化合物は、例えば、消化管、気管、 及び、膀胱において見いだされる、平滑筋の運動変化ないしは張力変化に関連す る疾也の治療に有用である。このような疾患とは、ｔ１激腸症候群、−室疾患、 尿失禁、食道気管噴門無弛緩症、慢性閉塞性気道疾患を含む。
本発明の一つの見地により、化学ｆｃ（１）の化合物：及び、その薬剤学的に受 容可能な塩が提供される。
上記式中、Ｒ１及びＲ２は同一または異なって、各々フェニル基であり、該基は 未置換またはＣ，−Ｃ，アルキルおよびハロから選択される少なくとも１つで置 換されており、 破線は場合による二重結合を示し、Ｘは咳二重結合が存在しない場合には、＞Ｃ ＯＨ１＞５ｉＯＨ−２または　＞ＣＨ−であり、該二重結合が存在する場合には 〉Ｃ−であり、且つＸはへの炭素原子に結合しており、Ａは、該二重結合が存在 しない場合には、であり、あるいは、該二重結合が存在する場合には、Ａは、ｎ は１から３、ｍは１または２、ｐはＯまたば１．９はＯまたは１であり、Ｒゴは 、４−メチレンジオキシフェネチル）ピペリジンである。
またはＨｅｔであり、 １？’ＢびＲＳは各々独＼″ｆにＨ−Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキ ノまたは（ＣＨ，）、ＯＨであり、「は０，１または２であり、あるいはＲ４及 びＲ５は一緒になって−Ｙ−（Ｃ）（２）、−ｚ−基を形成し、ここでＹ及びＺ は独立に一〇−または−ＣＨ，−であり、Ｓはｌ、２または３であり、Ｈｅｔは チェニル、ピリジルまたはピラジニルであり、但し、ｑがＯであるか又はＡが である場合には、ｎは２または３であり、更に、Ａがである場合には、Ｒ１はＨ ｅｔでない場合という条件を伴う。
上述の定義において、「ナエニル」とは、２−及び３−チェニルを含み、そして ピリジルとは、２−５３−及び４−ピリジルを含む。「ハロＪとは、Ｆ、ＣＩ、 ＢｒまたはＩを意味する。炭素原子３以上のアルキル及びアルコキン基は、直鎖 であるか、あるいは枝別れを有するものである。望ましいアルキルあるいはアル コキシ基は、メチル、エチル、メトキシ、及び、エトキラである。
Ｒ’及びＲ１は置換されていないフェニルであることもできる。χは＞Ｃ（ＯＨ ）−であることが望ましい、Ｒｚに関する好ましい例は、ピリジル、２．３−ジ ヒドロヘンゾフラニル、３．４−メチレンジオキシフェニル、トリル、メトキシ フェニル、及びヒドロキシメチルフェニルである。
とりわけ好ましい化合物は、３−　（ジフェニルヒドロキシメチル）川−（３１ ６′子へ　（１〕　リ１Ｌ〒デ（ηしよ、ツ゛ｌよ＼こｔ）１１１１１ｍＬυ１ １Ｆに〒ＩＬ”！−己り＼　てりｌこσノ、−ヌ１Ｊの左右対称体または左右対 称体のジアステレオマ一対として存在するものと思われる。このような左右対称 体または左右対称体のジアステレオマ一対は、例えば、化学式（１）の化合物、 又は、その適切な塩または誘導体のラセミ混合物の分別再結晶、クロマトグラフ ィーまたはＨ，Ｐ、Ｌ、　Ｃ，というような、物理学的方法により分割すること が可能である。最も好ましくは、１種類の不整中心を有する化学式（１）の化合 物の個々の左右対称体は、光学的に純粋な中間体を通して調製される。
化学式（１）の化合物の薬剤学的に受容可能な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫 酸塩または重硫酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、アセテート、ベシレート、 クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレートｃ ａｔ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻、ＮＯ６１，１９７７年（１月）、ページ１− １９、を参照せよ、これらの塩は、従来の技法により、例えば、遊離塩基の溶液 と、例えばエタノールのような適切な溶媒中に存在する酸とを混合し、沈澱とし て、あるいは、溶液の蒸発により酸付加塩を回収することによって調製すること が可能である。
化学式（［）の化合物は、以下のものを含む数々の経路によってＡｉｌ製可能で ある。
経路Ｊ− これは以下のように説明される。
Ｒ’、Ｒ”、Ａ、χ、ｎ及びＲゴは、化学式（【）に対して定義されたものであ り、Ｑは例えば、Ｂｒ＝　ＣＬ　１．ＣＩ　Ｃ４アルカンスルホニルオキシ（例 えば、メタンスルホニルオキシ）、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホ ニルオキシ（例えば、Ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）またはトリフルオロメタ ンスルホニルオキシ等の鵜基である。Ｑは、ＣＩ、Ｂｒ、１またはメタンスルホ ニルオキシであることが望ましい。化学式（ＩＩ）においては、示される水素原 子はへの窒素原子と結合している。
反応は、炭酸ナトリウムまたはカリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン またはピリジンのような酸受容体の存在下において、そして、例えばアセトニト リルのような適切な有１ｍ７８＆Ｉ中で、還流温度までにおいて行うことが望ま しい、６０’Ｃから１２０°Ｃの反応温度が一般的には望ましく、還流下でこの 反応を行うのが最も都合がよい。一般的にはヨウ素が最も適切な脱離基であるが 、出発物’Ｉｔ　（ＩＩＩ　）は一般的には塩化物あるいは臭化物として入手す るのが量も都合が良いため、この反応は最も適切な方法として塩化物あるいは臭 化物としての化合物（Ｉｌｌ　）を用いて行われるのがしばしばであるが、但し 、これはヨウ化ナトリウムまたはカリウム等のヨウ化物の存在下において行われ る。好ましい方法においては化合物（ＩＩ）及び（Ｉｌｌ　）を、化合物（Ｉｌ ｌ　＞は臭化物または塩化物の形で、炭酸ナトリウム及びヨウ化ナトリウムの存 在下においてアセトニトリル中で共に還流する。生成物（１）は、惜用的方法で 都合よく単離・精製される。
化学式（ＩＩ）の出発物質は、下記の調製例において記載するような従来法によ り取得することが可能である。化学式（ＩＩＩ　）の出発物質は、従来の技術に より調製することが可能である（的に良く知られる化合物である。
実施例にわいて用いられる化合物（Ｉｌｌ　）の新規出発物質のよ製法は、後記 調製例に記載されている。
経局且 本経路は、ｎが２であり、Ｒ３が２もしくは４−ピリジルまたはピラジニルであ る化合物のｔＡ製に有用であり、以下のごとく説明される。
または Ｒ’、Ｒχ、Ａ及びＸは、化学式（［）について定義したものである。明らかに 、ビニル基はピリジン環の２−もしくは４−位に結合している必要がある。
反応は、一般的には、例えばｌ−ブタノールのような適切な有ａ溶媒中で、１６ ０℃までに加熱して行わへ８０°Ｃから１４０℃であることが好ましい、塩基性 の（Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド［ｒＴｒｉｔｏｎ　Ｂ」 −商標］のような有機溶媒に可溶な強塩基が好ましい）、または酸性の（Ｃ。
−Ｃ４アルカン酸が好ましい）触媒の使用が有効である。好ましい方法は、　「 Ｔｒｉｔｏｎ　ＢＪのような塩基性触媒の存在下において、有ａ溶媒中で反応物 を還流することである。
経路旦 本経路は、Ｒ’及びＲｔがフェニルであり、Ｘが＞Ｃ（ＯＨ）−である場合に使 用可能であり、以下のように説明される。
ＲＯ−ＣＯ−Ａ−（ＣＨｌ　）Ｒ″　−−一−−→化合物（１）過剰量のＰｈＬ ｉ ここで、ＲはエチルのようなＣ，−Ｃ，アルキル基である０本経路においては、 適切なピペリジンまたはピロリジン誘導体の炭酸塩を過剰のフェニルリチウムと 反応させ、ＲＯ−Ｃｏ−基をＰｈ、Ｃ（ＯＨ）−基へと変換する。低温度におい てノエチルエーテルのような適切な溶媒中でフェニルリチウムを炭酸塩に添加し 、室温にまで混合物を暖め、水で残存するフェニルリチウムを消失させ、適切な 存ａ溶媒で化学式（＋）の所望化合物を抽出することにより反応を行うことが可 能である。炭酸塩である出発物質は、後記の調製例に８いて記載する要領で調製 することが可能である。
ムスカリンレセプター拮抗剤としての本物質の選択性については以下の要領で測 定することが可能である。
オスのモルモットを層殺し、回腸、気管、膀胱、右心房を摘出し、３２℃下で９ ５％のＯｔ及び５％のＣＯｔを通気した生理食塩水中に１ｇの静止張力下で懸垂 させる。回腸、膀胱および気管の収縮は、等張性（回ｍ）または等尺性（膀胱及 び気管）圧力測定器を用いて記録する。自発的に鼓動する右心房の収ｗ１頻度は 等尺的に記録される収縮からめる７ アセチルコリン（回腸）またはカルバコール（気管、膀胱及び右心房）のいずれ かに対する用量反応曲線は、最高反応が出るまで作動薬の各用量に対して１分か ら５分の接触時間を使用することで決定する。臓器槽を排水し、テスト化合物の 最低用量を含有する生理食塩水で再び満たす０組織をテスト化合物で２０分間平 衡化し、最高反応が得られるまで作動薬の用量反応曲線の作成を繰り返す。臓器 槽を排水し、テスト化合物の第２濃度を含有する生理食塩水で再び満たし、上記 の過程を繰り返す、一般的には、各組織につきテスト化合物の４種類の濃度につ いての測定を行う。
初期の反応値を生じるのに要する作動薬濃度を２倍の値にするテスト化合物濃度 を決定するＣｐＡｔ値、Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ及び５ｃｈｉ　Ｉｄ　（１９ ５９年）、Ｂｒ１ｃ、Ｊ、Ｐａｒｍａｃｏｌ、　、１４巻、４Ｂ−５８＞、上記 の分析的技術を使用して、ムスカリンレセプター拮抗剤に対する組織選択性を決 定する。
作動薬により誘導される気管支狭窄、消化管または膀胱収縮に対する活性を、心 搏数における変化と比較しながら、麻酔したイヌにおいて測定する。意識のはっ きりしているイヌにおいて経口活性を測定し、例えば、心搏数、瞳孔直径及び消 化管運動性に対する化合物の効果を測定する。
他のコリン作動性部位に対する化合物の親和性を、静脈内または腹腔内投与のい ずれかにおいてマウス内で測定する。そのためには、瞳孔直径を２倍に変化させ るための用量、並びにオキソトレモリンの静注に対する唾液分泌および振頻反応 を５０％阻害する用量を測定する。
刺激腸症候群、憩室疾恵、尿失禁、食這痙ｆおよび慢性気道閉鎖症のような平滑 筋の運動変化または張力変化に関連する疾患の、治療または予防的治療を受けて いるヒト患者にたいする投与に関しては、本化合物の経口用量は、一般的には標 準の成人色者（７０ｋｇ）では、−日３．５ｍｇから３５０ｍｇまでの範囲内で あると思われる。このため、典型的な成人患者に対しては、個々の錠剤あるいは カプセルは、−日に一回または副数回の、単一用量または複数用量の投与用には 、薬理学的に受容可能な賦形剤または担体中に１ｍｇから２５０ｍｇの活性化合 物を一般的に含有するものと予想される。静脈内投与に対する用量は、一般的に は、必要に応じて単一用量あたり０．３５ｍｇから３５ｍｇの範囲内であろう。
実際の使用に際しては、医師が個々の患者に対して最も適切であると思われ、か つ、個々の患者の年令、体重及び反応性と共に変化するであろう実際の用量を判 断する。上記の用量は、標準の典型例であり、当然のことながら、より高い、又 は、より低い用量の方が有利であるという個々の事例を挙げることが可能であり 、その範囲は本発明の範囲に含まれる。
ヒトに対する使用に関しては、化学式（［）の化合物類は単独で投与することが 可能ではあるが、一般的には、意図する投与経路及び標準的な薬学の実務を考慮 して選択される薬剤学的担体との混合剤として投与される。それらを、例えば、 スターチやラクトースのような賦形剤を含む錠剤の剤型として、あるいは、単独 または賦形剤との混合剤としてのカプセルあるいは小胞状側型として、あるいは 、香料また着色料を含むエリキシルまたは！！濁液の剤型で、経口的に投与する ことが可能であると思われる。これらを、例えば、静脈、筋肉または皮下という ように、非経口的に注入することも可能である。非経口的な投与に関しては、例 えば、血液と等張の溶液を作成するのに充分な塩またはグルコースのような他の 物質を含み得る殺菌水溶液の形としてそれらを使用するのが最善である。
別の面で、本発明は薬剤学的に受容可能な希釈剤または担体を伴う、化学式（１ ）の化合物またはその薬剤学的に受容可能な塩を含有する薬剤学的組成物を提供 する。
本発明は又、医薬として、待に刺Ｍａ挨群の治療に使用する、化学式（１）の化 合物またはその薬剤学的に受容可能な塩をも包含する。
本発明は更に、刺激腸ｇ候群、憩室疾患、尿失禁、食道気管噴門無弛緩症及び慢 性閉塞性気道疾患のような、平滑筋の運動変化または張力変化に関連する疾患の 治療に用いる医薬の製造用の、化学式（１）の化合物またはその薬剤学的に受容 可能な塩の用途をも包含する。
以下の実施例においては総ての温度は°Ｃによって表示さ娠これらの実施例は本 発明を例示するものである。
実施例１ １”２−２３−ジヒドロ−５−ペンシフ−ニル　エチル；−３−ジフェニルヒド ロキシメチル　−ビペぎジン アセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解している、３−（ジフェニルヒドロキシメ チルのピペリジン（１３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（ｙ４製に関しては、ｌ２ Ｏｒ　、　Ｃｈｅｍ、、４０８４．２６巻、１９６１年を参照のこと）、５−（ ２−）゛ロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（ｌ　ｌ　５ｍｇ、０． 　５０−曽ｏ１）　、炭酸ナトリウム（０，５０ｇ）、及び、ヨウ化ナトリウム （５０ｍｇ）の混合物を、１６時間還流下で加熱し、濾通して蒸発させた。残留 物をエチルアセテートと水との間で分配し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシ ウムを用いて乾燥させ、更に蒸発させた。残留物は、溶出液としてジクロロメタ ンに０−２０％のエチルアセテートを添加したものを使用し、ＳｉＯ□　（６ｇ ）でのクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を−まとめとして蒸発さ せ、半水和物として特徴づけられる無色の油状物の表題化合物（１１０ｍｇ）を 取得した。
分析％ニー 測定値：　Ｃ，７９，７，Ｈ１？、　５：Ｎ、　３．　ｌ　；ＣｔｓＨ□ＮＯｔ 、０．５Ｈｔ　Ｏに必要な値：Ｃ，７９，６；Ｈ１７，６；Ｎ、　３．　３゜表 １の化合物は、適切なピペリジン誘導体を適切なアルキル化用試薬Ｑ（ＣＨｔ） −Ｒ’と共に反応させることにより実施例１の方法によって＃４製し、表に示さ れるような形で取得された。実施例４及び５に関する出発物質は、それぞれ、そ れらの塩酸塩の状態で用いた。
実施例１０ ３−　ジフェニルヒドロキシメチル　−ｌ−「２−２−ビ１ジル　エチル゛ピペ リジン ■−ブタノール（１０ｍｌ）中に溶解した、３−（ジフェニルヒドロキシメチル ）ピペリジ：／（２６７ｍｇ、１．Ｏｍｍｏ　Ｉ）、２−ビニルピリジン（０， ３２ｇ、３．Ｏｍｍｏ　ｌ）　、及び、Ｔｒｉｔｏｎ　Ｂ（３滴）、の混合物を １８時間還流下で加熱し、水及びエチルアセテートで希釈し、それぞれの相を分 離した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発させた 。残留物をトルエン中に２度吸収させ、蒸発させた後、溶出液としてジクロロメ タンに０−５％のメタノールを添加したものを使用して、５ｉｆｔにおけるクロ マトグラフィーにより精製した。適切な分画を−まとめにし、蒸発させることに より、０．２５等量の水を含有するとして特徴づけられる薄茶色の油状物の表題 化合物（８０ｍｇ）が取得された。
分析％ニー 測定値：　Ｃ１？９．７；Ｈ１？、４．Ｎ、７．４；Ｃｔ、Ｈ工Ｎｚ　Ｏ，ｏ、 ２５　Ｌ　Ｏに必要な値：Ｃ，７９，７；Ｈ，７，６、Ｎ、７．４゜実施例１１ １−ｒ２−２　３−ジヒドロ−５−ペンシフ−ニル　エチル゛−４−２２−ジフ ェニル−２−ヒドロキシエチル　ピペ１ジンフェニルリチウム（１，０ｍｌ、１ ．９ｍｍｏｌｅ）の１．９Ｍ溶液を、エーテル（１０ｍｌ）に溶解しているエチ ル　１−Ｃ２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）エチルＪピペリジン ー４−アセテート（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に対し、アセ トン／ＣＯｔ槽中で冷却しながら、１０分間に渡り滴下した。混合物を一７０℃ で１ｖｆ間攪拌し、室温にまで暖め、１６時間攪拌した。混合物を水で注意深く 冷やし、エチルアセテート中に抽出した。
エチルアセテート抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ蒸発 させた。残留物は、溶出液としてジクロロメタンに２０％エチルアセテートおよ びＯ−５％のメタノールを添加したものを使用する５ｉＣｈにおけるクロマトグ ラフィーによりＶｔ製した。適当な分画を−まとめにして蒸発させることにより 、半水和物として特徴づけられる無色の泡状物質としての表題化合物（１００ｍ ｇ）が取得された。
分析％ニー 実測値：　Ｃ１７９，７；Ｈ１７，７；Ｎ、３．５；ＣｔｑＨｘｘＮＯｔ、０． ５Ｈｘ　Ｏに必要な値：Ｃ，７９，８；Ｈ１７−８；Ｎ、３．２゜実施例１２ ４−２２−ジフェニル−２−ヒドロキシ　エチル−１−（３４−メチレンジオキ シベンジル　−ピペリジン 紡ヒ合物は、フェニルリチウムをエチル　Ｉ−（３，４−メチレンジオキシベン ジル）−ピペリジン−４−アセテートと共に反応させることにより実施例１１の 方法により調製した０表題化合物は、融点＋４２−１４５°Ｃの無色の固体とし て取得され、０．２５当量の水を含有していた。
分析％：〜 実測値：　Ｃ１７７，２；Ｈ１７，１；Ｎ、３．２；ＣｔｔＨｔｑＮＯｙ、０． ２５Ｈｚ　Ｏに必要な値：Ｃ１７７，２；Ｈ１７，ＯｉＮ、３，３゜実施例１３ ３−　ノフェニルヒドロキシメチル　−１−（４−メトキシフェネチル　ピペリ 乏Ｚ 表題化合物は、フェニルリチウムをエチル　１−（４−メトキシフェネチル）〜 ピペリジンー３−カルボン酸と共に反応させることにより実施例１１の方法によ りｊＪ＃ｌｌｌした。表題化合物は無色の油状物で取得された。
分析％ニー 実測値：　Ｃ１８０，３；Ｈ１７，７；Ｎ、３．５：Ｃ，、Ｈ□ＮＯ□に必要な 値： Ｃ１８０，８；Ｈ１７，８；Ｎ、３．５゜実施例１４ ３−（２２−ジフェニル−１−エチニル　−１−３４−メチレンジオキソフェぶ チル　−ピペリジン　０ ２Ｍ塩酸（４，５ｍ１）中に溶解している、３−（２，２−ジフェニル−２−ヒ ドロキシエチル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピペリジン水 和物（１６２ｍｇ）（実施例３）をｉ　ｏ　ｏ　”ｃで３０分間加熱し、蒸発さ せることにより、水和物として特徴づけられる無色の泡状物Ｎ　（１６５ｍ　ｇ 、９８％）としての表題化合物が取得された。
分析％ニー 実測値：　Ｃ１７２，４，Ｈ１６，７，Ｎ、３．ｏ：Ｃ□Ｈ，、ＮＯ，、Ｉ（Ｃ １，Ｈ，Ｏの要求値：Ｃ１７２，２，Ｈ１６，９，Ｎ、３．０゜実施例１５ ３−（２２−ジフェニルエチル　−１−（３４−メチレンジオキシフェネチル） −ピペリジン ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の３−（２゜２−ジフェニル−１−エチニル）−１−（ ３，４−メチレンジオキンフェネチル）ピペリジン塩酸塩（１３５ｍｇ）（Ｊ施 例１４）の溶液を、木炭上の１０％のパラジウムの存在下において、４５ｐｓ宜 の水堰下で、４０′Ｃにおいて攪拌した。混合物を濾過し、濾過物を蒸発させた 。残留物を、ジクロロメタンと２Ｍの水酸化ナトリウム溶液との間で分配し、有 機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。残留物は、溶出液として ジクロロメタンに２．５％のメタノールを添加したものを用い、ンリヵにおける クロマトグラフィーにより精製した。適当な分画を−まとめにし、蒸発させるこ とにより、半水和物として特徴づけられる無色の油状物（６０ｍｇ、５０％）の 表題化合物が取得された。
分析％ニー 実測値：　Ｃ１７９，７；Ｈ１７，４；Ｎ、３．２；Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、、’　 ０．５Ｈ２０に必要な値：Ｃ１７９，６，Ｈ１７，６；Ｎ、３．３゜調製例１ ３−ジフェニルメチレンピペリジン ３−（ジフェニルヒドロキシメチノのピペリジン（８０１ｍｇ、３、Ｏｍｍ。
１）と２Ｍの塩酸（１２ｍｌ）との混合物を、１００″Ｃで２時間撹拌し、蒸発 させた。残留物をトルエンで粉砕し、メタノールで再結晶化させることにより、 融点が２３６−２３７℃の無色の固体としての表題化合物（１３０ｍｇ）が取得 された。
実測値：　Ｃ，７５，３；Ｈ１？、１．Ｎ、４．６；Ｃ＋ｓＨ＋＊Ｎ、ＨＣｌに 必要な［： Ｃ５７５，６；Ｈ，７，Ｏ；Ｎ、４．９゜ｊＪｌ製例２ ３−ジフェニルメチルピペリジン エタノール（４０ｍｌ）中の３−ジフェニルメチレンピペリジン塩酸塩（２００ ｍｇ、０．７ｍｍｏ　ｌ　ｅ）溶液を、木炭（２０ｍｇ）上に付着した１０％の パラジウムの存在下において、４０°Ｃで、１気圧の水素下に石いて２４時間攪 拌し、濾過した。濾過物を濃縮し、薄茶色のガム状物質としての表是酊ヒ合物（ ２００ｍｇ）が取得ｉｎｋ　’　Ｈ−ＮＭＲスペクトルによりその性質を決定し た。
’　Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ−８，７−９，１（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ ）、７．　０−７．　４５　（ＩＯＨ，ｍ）、２．　４−３．　８　（４Ｈ，ｍ ）、１．　４−１．８　（４Ｈ，ｍ）及び１．　０−１．　２５　（２Ｈ，ｍ） 　。
ｇ４製例３ エチル　ｌ−３４−メチレンジオキシベンジル　ピペリジン−４−アセテ−上 アセトニトリル（３０ｍｌ）中に溶解している、エチル　ピペリジン−４−アセ テート（０，３４ｇ、２．０ｍｍｏ　ｌ　ｅ）　、３．４−メチレンジオキシベ ンジルクロライド（０，３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１，０ｇ ）、及び、ヨウ化ナトリウム（０，１０ｇ）の混合物を、１６時間還流下で加熱 し、蒸発させた。残留物を、エチルアセテートと水との間で分配し、有機相を水 で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。残留物は、溶出液 としてジクロロメタンに０−２０％のエチルアセテートを添加したものを用い、 ＳｉＯ□におけるクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画を−まとめに して蒸発させることにより無色の油状物の表題化合物（０，５２ｇ）が取得され 、′Ｈ−ＮＭＲスペクトルによりその性質含決定した。
’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）δ−６，８７（ＩＨ，ｓ）、６．７７　（２Ｈ ，ｓ）、５．９７　（２Ｈ，ｓ）、４．１３　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３． ４１　（２Ｈ１ｓ）、２．９４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、２．２３　（２ Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．　６−２．　０５　（５Ｈ，ｍ）、１．　２−１． ４５（２Ｈ，ｍ）及び１．　２５　（３Ｈ，ｃ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
ｇ４製例４ エチル　ｌ　−２−２３−ジヒドロ−５−ペンシフ−ニル　エチル　ピペリジン −４−アセーート 本化合物は、３．４−メチレンジオキシベンジルクロライドの代わりに５−（２ −ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフランを使用すること以外は、調製 例３において記載したようにｇｉｉした。表題化合物は無色の波状物で取得され −’　Ｈ−ＮＭＲスペクトルによってその性質決定を行った。
’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ−７，０８（Ｉｌ、　ｓ）−６，９５（ＩＨ， ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｆ（ｚ）、４．　５８　（２ Ｈ，Ｌ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１６　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈ２）、３．２１　（ ２ＨＳ　ｔ、Ｊ＝７ＨｚＬ　３．０３　（２Ｈ，、ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）、２．　５ −２．　８　（４Ｈ，ｍ）、２゜２３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）　、２．０４ 　（２Ｈ−ｄｔ、Ｊ＝８及び１．５Ｈｚ）、１．　６−１．　９５　（２Ｈ，ｍ ）、１．　３−１．　５　（２Ｈ，ｍ）及び１．２５（３（］、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ ）。
調製例５ ３．４−メチレンジオキシフェネチルアルコール３．４−メチレンジオキシフェ ニル酢酸（１８，０ｇ）を、エーテル（４００ｍ１）中に８ける水素化リチウム アルミニウム（４，０ｇ）の水冷攪拌懸濁液に対して少量ずつ３０分間に渡り添 加し、その混合物を室温で２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液をγＬ ば深（添加するごとにより反応を終了させ、濾過した。濾過物を炭酸ナトリウム のＩＯ％水ＷｉＷｉで洗浄し、硫酸マグＸシウムを用いて乾燥させての・ら蒸発 させることにより、薄黄色の油状物の表題化合物（１５，０Ｈｇ、９０％）が取 得ｅｉ、−，’　Ｈ−ＮＭＲスペクトルによってその性質決定２Ｈ，ｓ）；３． ８２　（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝７および６Ｈｚ）；２．８］　（２８、ｔ、Ｊ＝７Ｈ ｚ）及び１．４４　（ＩＨ，Ｌ＋　Ｊ＝６Ｈｚ、Ｄ、Ｏと可変）。
調製例６ ３−４−．４チレンジオキシフエネチルプロマ堕上三臭化リン（８，１ｇ）の四 塩化炭素溶液（５０ｍｌ）を、３．４−メチレンジオギノフェ７チルアルコール Ｈ５，Ｏｇ）（調製＠５〕の撹拌四塩化炭素溶ｅ、（２００ｒｎｌ）へ３０分間 に渡り滴下し、この混合物を３時間速流下で加熱し、水（２回）、５Ｍの水酸化 ナトリウム溶液、そして再び水で、連続的に洗浄し、硫酸フグネノウムを用いて 乾燥させ、蒸発させた。残留物は、溶出液として四塩化炭素を使用して、ノリ力 におけるクロマトグラフィにより精製した。適当な分画を−まとめにして蒸発さ せることにより、７ｆｆ艶の油状物の表題化合物（８，３ｇ、４０％）が取得さ へ’　Ｈ−＃ＭＲスペクトルによりその性質決定を行った。
’−Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１１）δ−６，８０（ＩＨ，ｄ、　、Ｊ＝８Ｈｚ）、６ ．７５（ＩＨ−ｓｏｌ、６．７１　（Ｉｔ（、ｄ−Ｊ＝８Ｈｚ）、６．００　（ ２Ｈ−ｓ）、３．５６（２Ｍ　、　Ｌ、Ｊ　−７Ｈｚ）　及び３．１３（２１イ 、　ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）調製例７ ５−（２−ヒドロ−１−＞Ｉ（−ル′−２３−ジヒドロベンゾフラン（２，３− ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）酢酸（４，９ｇ、欧州特許出願Ｌ３２１　、’ ３０を参照せよ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５０ｍりを、０°Ｃにおいて 、水素化リチウム・アルミニウム（１，５７ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５ ０ｍｌ）中の懸濁液へ、攪拌下で１０分間に渡り滴下した。混合物を室温にまで 暖め、１時間攪拌Ｉ−だ、水（１，５ｍ１）を注意深く滴下し、更に、１０％の 水酸化ナトリウム水溶液（１，５ｍ１）、そして更に水（４，５ｍ１）を滴下し た。混合物を濾過１．無機塩をエチルアセテートで洗浄した。濾液と洗浄液を混 ぜ合わせて蒸発させることにより、油状物（３，３ｇ）の紡ヒ合物を取得し、’ 　Ｈ−ＮＭＲスペクトルによりその性質決定を行った。
’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）δ−７，１０（ｓ、ＩＨ）、７．００　（ｄ、 ＩＨ）、６．７５　（ｍ、ＩＨ）、４．６５−４．５５　（ｍ、２Ｈ）、３．　 ９０−３．　７５　（ｍ、２Ｈ）、３．　３０−３．　１５　（ｍ、２Ｉ（）、 ２．　９０−２．　８０　（ｍ、２Ｈ）及びり、８５−１．７５　（ｂｒｓ、Ｌ Ｈ）。
調製例８ ５−２−ブロモエチル　−２，３−ジヒドロベンゾフラン三臭化リン（０，３７ ｇ）を５−（２−ヒドロキシエチル１２．３−ジヒドロヘンシフラン（０，６１ ２ｇ）（調製例７）の四塩化炭素（３ｍｌ）　？Ｓ液に添加し、混合物を３時間 還流下で加熱し、１０％の炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）とジクロロメタン （２０ｍｌ）との間で分配した。各相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し た。−まとめにしたジクロロメタン抽出物を乾燥して（ＭｇｓＯ，）＝Ｍ発させ ることにより油状物の標題化合物（０，５８４ｇ）が取得され、これは放置する と融点６０−６２°Ｃの結晶に変化し、’　Ｈ−ＮＭＲによりその性質を決定し た。
’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ　）δ−７，１０（Ｓ、ＩＨ）−７，００−６，９５ （ｄ、Ｉｔ−１）、　６．　８０−６．　７０　（ｄ、　ＩＨ）、　４．　６５ −４．　５５　（Ｌ、　２ＨＬ　３．　６０−３．５０　（Ｌ、　２Ｈ）　、３ ．　２５−３．　１５　（ｃ、２１月及び３１５〜３．１０（ｔ、２Ｈ）。
調製例９ 吾丈火−上二−℃にＡ上徒２シラ慾寝ヤ杷Ｌ（笠婁２Ｚ二ｌ二ψ−少ボキル−ト 本化合物は、エチル　ピペリツノ−３−カルボキシレート及び４−メトキノフェ ネチルブロマイドを試薬として用いて、調製例３に８いて記載した要領で：ＪＩ 製した。標題化合物は一色の油状物で取得された。
分析％ニー 実測イＩｉ：ｃ、６９．２：＋１．８．３；Ｎ、４．８：Ｃｌ７Ｈ２５ＮＯｓに 必要な値。
Ｃ１７０，１；Ｈ２Ｓ、６；Ｎ、４．８゜次の化合物は、以下に挙げられる各出 版物に記載されている方法により調製することが可能である。
３−（ジフェニルヒドロキソメチル）ピペリノンＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒ　 ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ−１４０８４，２６巻、（１９６１）。
３−　（２，２−ジフェニル−２−ヒドロキシ）エチルピペリジン英国特許明細 書　７６５８５３゜ エチル　ピペリジン−４−アセテート 、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ−Ｙ虹口」人ｌ 、６２４９．７５巻（１９５３年）。
請７Ｒの範囲には以下のものを含むと意図される。
（１）化学式（＋）の化合物、及びその薬ＰＩ学的に受容可能な塩、（２）化・ ７式（＋）の化合物、及びその塩の：Ａ製に関して本明細Ｚ中に記載した方法、 （３）化学式（ｆ）の化合物またはその薬剤学的に受容可能な塩、及び薬剤学的 に受容可能な希釈剤または担体を含有する薬剤学的組成物、（４）本明細１中に 記載されている全ての新規中間体、（５）医薬として使用するだめの化学式（１ ）の化合物、またはその薬剤学的に受容可能な塩、 （６）がＩ微陽症候群、を室疾患、尿失禁、食道気管噴門無弛緩症及び慢性閉塞 性気道疾患のような、平滑筋の運動変化または張力変化に関連する治療に用いる 、医薬製造用の化学式（＋）の化合物またはその薬剤学的に受容可能な塩の用途 。
要約書 で表される′Ｍ沢的ムスカリンリセブター拮抗剤１゜手続補正書 １、事件の表示 ＰＣＴ／ＥＰ９０１０２２６２ 平成　３年特許願第５０１２５６号 ２、発明の名称 抗コリン性薬剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所 名　称　ファイザー・インコーホレーテッド４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ６、補正の対象 請求の範囲 （別紙） （１）請求の範囲を次のとおり補正する。
（式中、Ｒ’及びＲ２は同一または異なって、各々フェニル基であり、語基は未 置換またはＣＩ　Ｃ４アルキルおよびハロから選択される少なくとも１つの基で 置換されており、 破線は場合による二重結合を示し、Ｘは該二重結合が存在しない場合には＞ＣＯ Ｈ，＞５ｉＯＨ−または＞ＣＨ−であり、該二重結合が存在する場合には＞　Ｃ ＝であり、且つＸはＡの炭素原子に結きしており、 Ａは、該二重結きが存在しない場合には、であり、あるいは、該二重結合が存在 する場合には、Ａは、 １、ｑはＯまたは１であり、 Ｒ３は またはＨｅｔであり、 Ｒ４及びＲ５は各々独立にＨ、Ｃ＋　Ｃ４アルキル、ＣｌＣ４アルコキシまたは （ＣＨ２）　ｒＯ）１であり、ｒは０，１または２であり、あるいはＲ４及びＲ ５ＣＨＬ は−緒になって−Ｙ　−（七畔）　、　−Ｚ−基を形成し、ここでＹ及びＺは独 立に一〇−または−ＣＨ。
−であり、Ｓは１，２または３であり、Ｈｅｔはチェニル、ピリジルまたはピラ ジニルであり、 但し、ｑが０であるか又はＡが である場合には、ｎは２または３であり、更に、Ａがである場合には、Ｒ３はＨ ｅｔでない４という条件を伴う） の化合物またはその薬剤学的に受容可能な塩。
２、Ｒ１及びＲ２がいずれも未置換フェニルである請求項１の化合物。
３、Ｘが＞Ｃ（ＯＨ）−である請求項１または２の化合物。
４、Ｒ３がピリジル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、トリル、メトキシフ ェニル、ヒドロキシメチルフェニル、または、 である請求項１ないし３のいずれか１項の化合物。
５、Ｒ３が３．４−メチレンジオキシフェニルである請求項４の化合物。
６．３−（ジフェニルヒドロキシメチル）−１−（３，４−メチレンジオキシフ ェネチル）ピペリジン。
７、請求項１ないし６のいずれか１項の化合物及び薬剤学的に受容可能な希釈剤 または担体を含有する平滑筋の運動変化あるいは張力変化に関する疾患の治療の ための薬剤組成物。
８、式（■）： （Ｉ） （式中、Ｒ１及びＲ２は同一または異なって、各々フェニル基であり、語基は未 置換またはＣＩ　Ｃ４アルキルおよびハロから選択される少なくとも１つの基で 置換されており、 破線は場合による二重結合を示し、Ｘは該二重結合が存在しない場合には＞ＣＯ Ｈ，＞Ｓ　１ＯＨ−または＞　ＣＨ−であり、該二重結合が存在する場合には＞ Ｃ＝であり、且つＸはＡの炭素原子に結きしており、 Ａは、該二重結合が存在しない堝きには、てあり、あるいは、該二重結きが存在 する渇きには、Ａは、 ｎは１から３、ｍは１または２、ｐは０または１、ｑは０または１であり、 またはＨｅｔであり、 Ｒ４及びＲ５は各々独立にＨ，ｃ、−ｃ、アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシまた は（ＣＨ２）、ＯＨであり、は−緒になって−Ｙ−（ｃ＄ｉ）、−Ｚ−基を形成 し、ここでＹ及びＺは独立に一〇−または−ＣＨ。
−であり、Ｓは１，２または３であり、Ｈｅｔはチェニル、ピリジルまたはピラ ジニルであり、 但し、ｑがＯであるか又はＡが である場合には、ｎは２または３であり、更に、Ａがである場合には、Ｒ３はＨ ｅｔでないイ安という条件を伴う） の化合物またはその薬剤学的に受容可能な製造方法において、 ｉ）ＨがＡの窒素原子に結合している化学式の化合物を化学式：Ｑ（ＣＨ２）。
Ｒ３の化合物と反応させて、Ｒ’、Ｒ２，Ｘ、Ａ、破線、ｎ及びＲ３が先に定義 されたものであり、Ｑが脱離基である化学式（Ｉ）の化合物を生産する、あるい は、ｉｉ）上記化学式（ＩＩ）の化合物を２−もしくは４−ビニルピリジンまた はビニルピラジンと反応させて、ｎが２であり、Ｒ３が２−もしくは４−ピリジ ルまたはピラジニルである化学式（Ｉ）の化合物を生産する、あるいは、 １ｉｉ）Ａ、ｎ及びＲ３が先に定義されたものであり、ＲがＣｌＣ４アルキルで ある化学式：　ＲＯ−ＣＯ−Ａ−（ＣＨ２）、Ｒ’の化合物をフェニルリチウム と反応させて、Ｒ１及びＲ２の両方がフェニルであり、Ｘが＞Ｃ（ＯＨ）−であ る化学式（Ｉ）の化合物を生産する、 ことよりなる上記方法。
９、脱離基ＱがＢｒ、ＣＩ、Ｉ、Ｃ，−Ｃ，アルカンスルホニル傘オキシ、ベン ゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンス ルホニルオキシである請求項８の選択枝ｉ）の方法。
１０、反応が酸受容体の存在下において行われる、請求項８の選択枝ｉ）または 請求項９の方法。
１１、反応が酸性または塩基性触媒の存在下において行われる、請求項８の選択 枝ｉｉ）の方法。
１２、Ｒ’及びＲ２がいずれも未置換フェニルである、請求項８ないし１１のい ずれか１項の方法。
１３、Ｘが＞、Ｃ（ＯＨ）−である、請求項８ないし１２のいずれか１項の方法 。
１４、Ｒ’がピリジル、２．３−ジヒドロベンゾフラニル、トリル、メトキシフ ェニルまたはヒドロキシメチルフェニルである、請求項８ないし１０のいずれか １項の方法。
１５、Ｒ３が３．（４−メチレンジオキシフェニルである、請求項８ないし１０ のいずれか１項の方法。
１６、製造される化合物が３−（ジフェニルヒドロキシメチル）−１−（３，４ −メチレンジオキシフェニル）ピペリジンである、請求項８の方法。」 〈２）明細書第１４頁第１２行〜下７行の「実施例１５−−−ＥｔＯＨ（２０ｍ 　ｌ　）Ｊを次のとおり補正する。
ｒ実施例１５ ３−（２２−ジフェニルエ　ル　−１−３４−メ　レンジ　シフエネ　ル　−ビ ページンＥｔＯＨ（２０ｍ　ｌ　）Ｊ （３）明細書第１０頁および第１１頁を次のとおり補正する。
国際調査報告 ｅ内ｌ−昏Ｎ１＾−１１１ｅｍｌｌＩＲ−・ＰＣＴ／ＥＰ９０１０２２６２＋ｌ Ｉｗｍｍａ＋＋−ｍ％ａＰＣτ／ＥＰ　９０１０２２６２１＋＋４ｗ＋ｗｍ−ム ―＃””−”−ＰＣＴ／ＥＰ　９０１０２２６２国際調査報告 国際調査報告 国際調査報告 −ｖ階−＊ａｌム＄６”””ＰＣＴ／ＥＰ　９０１０２２６２

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ２は同一または異 なって、各々フェニル基であり、該基は未置換またはＣ１−Ｃ４アルキルおよび ハロから選択される少なくとも１つの基で置換されており、 破線は場合による二重結合を示し、Ｘは該二重結合が存在しない場合には＞ＣＯ Ｈ、＞ＳｉＯＨ−または＞ＣＨ−であり、該二重結合が存在する場合には＞Ｃ＝ であり、且つＸはＡの炭素原子に結合しており、Ａは、該二重結合が存在しない 場合には、▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等がありま す▼または▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 あるいは、該二重結合が存在する場合には、Ａは、▲数式、化学式、表等があり ます▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります ▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、 ｎは１から３、 ｍは１または２、 Ｐは０または１、 ｑは０または１であり、 Ｒ３は ▲数式、化学式、表等があります▼ またはＨｅｔであり、 Ｒ４及びＲ５は各々独立にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまた は（ＣＨ２）ｒＯＨであり、ｒは０、１または２であり、あるいはＲ４及びＲ５ は一緒になって−Ｙ−（ＣＨ２）５−Ｚ−基を形成し、ここでＹ及びＺは独立に −Ｏ−または−ＣＨ２−であり、ｓは１、２または３であり、Ｈｅｔはチエニル 、ピリジルまたはピラジニルであり、但し、ｑが０であるか又はＡが ▲数式、化学式、表等があります▼ である場合には、ｎは２または３であり、更に、Ａが▲数式、化学式、表等があ ります▼または▲数式、化学式、表等があります▼である場合には、Ｒ３はＨｅ ｔでない場合という条件を伴う）の化合物またはその薬剤学的に受容可能な塩。
  2. ２．Ｒ１及びＲ２がいずれも未置換フエニルである請求項１の化合物。
  3. ３．Ｘが＞Ｃ（ＯＨ）−である請求項１または２の化合物。
  4. ４．Ｒ３がピリジル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、トリル、メトキシフ ェニル、ヒドロキシメチルフェニル、または、▲数式、化学式、表等があります ▼である請求項１ないし３のいずれか１項の化合物。
  5. ５．Ｒ３が３，４−メチレンジオキシフェニルである請求項４の化合物。
  6. ６．３−（ジフエニルヒドロキシメチル）−３−（３，４−メチレンジオキシフ ェネチル）ピペリジン。
  7. ７．請求項１ないし６のいずれか１項の化合物及び薬剤学的に受容可能な希釈剤 または担体を含有する薬剤組成物。
  8. ８．医薬として用いられる、請求項１ないし６のいずれか１項の化合物。
  9. ９．平滑筋の運動変化あるいは張力変化に関連する疾患の治療に使用する医薬を 製造するための、請求項１ないし６のいずれか１項の化合物の用途。
  10. １０．Ａ、ｎ及びＲ２が請求項１ないし５のいずれか１項で定義されたものであ り、ＲがＣ１−Ｃ４アルキル基である、式：ＲＯ２Ｃ−Ａ−（ＣＨ２）ｎＲ２の 化合物。
  11. １１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ２は同一または異 なって、各々フェニル基であり、該基は未置換またはＣ１−Ｃ４アルキルおよび ハロから選択される少なくとも１つの基で置換されており、 破線は場合による二重結合を示し、Ｘは該二重結合が存在しない場合には＞ＣＯ Ｈ、＞ＳｉＯＨ−または＞ＣＨ−であり、該二重結合が存在する場合には＞Ｃ＝ であり、且つＸはＡの炭素原子に結合しており、Ａは、該二重結合が存在しない 場合には、▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等がありま す▼または▲数式、化学式、表等があります▼ であり、あるいは、該二重結合が存在する場合には、Ａは、▲数式、化学式、表 等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、 ｎは１から３、ｍは１または２、ｐは０または１、ｑは０または１であり、Ｒ３ は ▲数式、化学式、表等があります▼ またはＨｅｔであり、 Ｒ４及びＲ５は各々独立にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまた は（ＣＨ２）ｒＯＨであり、ｒは０、１または２であり、あるいはＲ４及びＲ５ は一緒になって−Ｙ−（ＣＨ２）２−Ｚ−基を形成し、ここでＹ及びＺは独立に −Ｏ−または−ＣＨ２−であり、５は１、２または３であり、Ｈｅｔはチエニル 、ピリジルまたはピラジニルであり、但し、ｑが０であるか又はＡが ▲数式、化学式、表等があります▼ である場合には、 ｎは２または３であり、更に、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で ある場合には、Ｒ３はＨｅｔでない場合という条件を伴う）の化合物またはその 薬剤学的に受容可能な塩の製造方法において、ｉ）ＨがＡの窒素原子に結合して いる化学式（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の化合物を化学 式：Ｑ（ＣＨ２）ｎＲ３の化合物と反応させて、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ａ、破線、ｎ 及びＲ３が先に定義されたものであり、Ｑが脱離基である化学式（Ｉ）の化合物 を生産する、あるいは、ｉｉ）上記化学式（ＩＩ）の化合物を２−もしくは４− ビニルピリジンまたはビニルビラジンと反応させて、ｎが２であり、Ｒ３が２− もしくは４−ピリジルまたはピラジニルである化学式（Ｉ）の化合物を生産する 、あるいは、ｉｉｉ）Ａ、ｎ及びＲ３が先に定義されたものであり、ＲがＣ１− Ｃ４アルキル基である化学式：ＲＯ−ＣＯ−Ａ−（ＣＨ２）ａＲ３の化合物をフ ェニルリチウムと反応させて、Ｒ１及びＲ２の両方がフェニルであり、Ｘが＞Ｃ （ＯＨ）−である化学式（Ｉ）の化合物を生産する、ことよりなる上記方法。
  12. １２．脱離基ＱがＢｒ、Ｃｌ、ｌ、Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホニルオキシ、ペン ゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンス ルホニルオキシである請求項１１の選択枝ｉ）の方法。
  13. １３．反応が酸受容体の存在下において行われる、請求項１１の選択枝ｉ）また は請求項１２の方法。
  14. １４．反応が酸性または塩基性触媒の存在下において行われる、請求項１１の選 択枝ｉｉ）の方法。
  15. １５．Ｒ１及びＲ２がいずれも未置換フェニルである、請求項１１ないし１４の いずれか１項の方法。
  16. １６．Ｘが＞Ｃ（ＯＨ）−である、請求項１１ないし１５のいずれか１項の方法 。
  17. １７．Ｒ３がピリジル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、トリル、メトキシフ ェニルまたはヒドロキシメチルフェニルである、請求項１１ないし１３のいずれ か１項の方法。
  18. １８．Ｒ３が３，４−メチレンジオキシフェニルである、請求項１１ないし１３ のいずれか１項の方法。
  19. １９．製造される化合物が３−（ジフェニルヒドロキシメチル）−３−（３，４ −メチレンジオキシフェニル）ピペリジンである、請求項１１の方法。
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