JPH0420889B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は腸溶性被膜を表面に有する抗生物質含
有顆粒を打錠して腸溶性医薬錠剤を製造する方法
に関する。

従来医薬製剤分野においては薬効の発現を調節
するために種々の工夫がなされており、例えば薬
剤の溶解吸収を遅らせる目的で製剤表面に遅効性
被膜例えば腸溶性被膜を施こすことが行なわれて
いる。特に抗生物質製剤は薬剤の血中濃度を一定
レベルに維持する必要から投与回数が多くなるの
で、これを避けるために１回の投与で長時間薬効
が持続するいわゆる持続性製剤が望まれており、
そのために表面に腸溶性被膜を有し抗生物質を遅
らせて放出する顆粒と、このような被膜処理のな
いすなわち抗生物質をすみやかに放出する速溶性
の顆粒とを混合して使用することが行なわれてい
る。

ところで一般に医薬の経口投与剤は錠剤型が最
も多く使われている。これは取り扱いに便利でか
つ使用者にもわかりやすい等の理由によるものと
思われる。医薬錠剤の製造は普通医薬主剤を含有
する顆粒を作り、これを適当な補助剤と共に打錠
することによりなされる。ところが上記の腸溶性
被膜を有する抗生物質製剤の場合、これを打錠し
て錠剤化しようとすると、表面被膜である腸溶性
被膜が圧力を受けて破損するため被膜による腸溶
性効果がなくなつてしまう。したがつてこのよう
な表面被膜を施した顆粒を用いる錠剤化は不可能
であり、顆粒をそのままカプセルに入れてカプセ
ル剤とするか、あるいはそのまま分包して使用し
ていた。もしこの被覆顆粒を錠剤化することがで
きれば抗生物質製剤の腸溶性錠剤が得られ、しか
もさらに、被覆顆粒と非被覆顆粒とを一つの錠剤
内に含む効力持続型の錠剤も得ることができ、使
用者にとつて好都合である。

本発明者らはこのような腸溶性被膜を被覆した
抗生物質含有顆粒を該被膜を破損することなく錠
剤化することについて種々検討した結果、打錠の
際に、(1)顆粒子間の空隙率が小さいこと；(2)顆粒
子が相互に直接ぶつかり合わないこと；(3)荷重が
均等に分散し、しかも個々の顆粒に対する負荷が
小さいこと；が被覆を破損させないために必要な
条件であることに着目し、そしてかかる条件を満
たす方法を種々試みた結果、上記顆粒を油性物質
および繊維性賦形剤で被覆処理して打錠すると腸
溶性被膜が破損しないことを見出し本発明に到達
した。

すなわち本発明は、腸溶性被膜を有する抗生物
質含有顆粒を油性物質および繊維性賦形剤で被覆
処理し打錠することを特徴とする医薬錠剤の製造
方法に関する。またさらに本発明は、上記被覆処
理したものに腸溶性被膜を有さない速溶性顆粒状
物を用いて打錠することを特徴とする医薬錠剤の
製造方法に関する。

本発明において油性物質とは、水と混和しない
か、または貧混和性（５％以下の混和性）の常温
で粘性を示す物質であつて腸溶性被膜基材を溶解
しないものであり、液状、ペースト状および固形
状のいずれでもよく、通常動物、魚類性油脂類、
植物油脂類、鉱物性油、またはそれらの水素添加
による硬化油、高級脂肪酸エステル類、高級脂肪
酸アルコール類などのワツクス類、トリグリセラ
イド類または鉱物性油の無毒性の油脂類か用いら
れる。例えば、ワツクス類やトリグリセライド類
としては、牛脂、鯨油、鯨ロウ、スクワラン、サ
ラシミツロウ、羊毛脂またはそれらの水素添加物
等の動物、魚類性油脂類、ナタネ油、ゴマ油、大
豆油、ツバキ油、ヤシ油、オリーブ油、カカオ
油、ラウリン脂、トウモロコシ油、落花生油、綿
実油等またはそれらの水素添加物等の植物性油脂
類；セチルリシノレート、ステアリルリシノレー
ト、イソプロピルミリステート、ブチルミリステ
ート等の高級脂肪酸エステル；セチルアルコー
ル、ステアリルアルコール等の高級脂肪族アルコ
ール類；木ロウ等のワツクス；ミリスチン酸、バ
ルミチン酸、ステアリン酸等の炭素数12〜18の高
級脂肪酸のトリグリセライド；ワセリン、パラフ
イン、シリコン油等の鉱物性油等が用いられる。
これらの油性物質は１種または２種以上の混和物
として用いられ、さらにこれらにポリエチレング
リコールやリビニルアルコールなどの高分子水溶
性物質を添加してもよい。この高分子水溶性物質
は油性物質６部に対し４部以下の割合で用いられ
る。さらにこれらの油性物質は塩化メチレン、ク
ロロホルム、アセトン、メタノールまたはエタノ
ール等の可溶性溶媒を用いて溶液状にして用いて
もよい。油性物質は腸溶性被膜を被覆した抗生物
質含有顆粒状物100重量部に対し10〜35重量部を
用いるのが好ましい。

繊維性賦形剤としてはセルロースまたはセルロ
ース誘導体が挙げられ例えば微結晶セルロース
（商品名アビセル、旭化成社製）、低密度ヒドロキ
シプロピルセルロース（Ｌ−HPC）、カルボキシ
メチルセルロース（商品名NS−300）、カルボキ
シメチルセルロースCa塩、環状カルボキシメチ
ルセルロース等が用いられる。繊維性賦形剤は腸
溶性被膜で被覆した抗生物質含有顆粒100重量部
に対して10〜40重量部用いるのが好ましい。

本発明における油性物質および繊維性賦形剤の
作用は、打錠の際に加圧によりこれらが顆粒から
容易にはがれて顆粒子間の空隙を充たし、油性物
質が繊維性賦形剤どうしを結合させて顆粒どうし
が直接ぶつかり合うのを妨げるものと考えられ
る。油性物質を使用しないで繊維性賦形剤のみを
用いると賦形剤成分の不均一化を生じ、このため
加圧が不均一となつて顆粒の破損を起こしやす
い。また油性物質を使用しないで結合剤と賦形剤
とで顆粒を被覆した時は、加圧しても賦形剤がは
がれず、そのため顆粒が直接負荷を受けて破損を
起こしやすい。

本発明は吸収が小腸上部付近で行なわれ排出が
速やかな抗生物質の製剤化に適用すると特に有効
であり、例えばセフアレキシン、セフアドロキシ
ルなどのセフアロスポリン系、アンピシリンやア
モキシシリンなどのペニシリン系、その他テトラ
サイクリン系、マイクロライド系の抗生物質が用
いられ、特にセフアレキシンに対して有効であ
る。

本発明に使用される腸溶性被膜用の基剤として
は、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重
合体（オイドラギツトＬ：溶出PH６付近、オイド
ラギツトＳ：溶出PH７付近）、アクリル酸エステ
ル−メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合
体（MPM−06）、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート（HP−55）などの腸内にて
溶出しうる基剤が用いられる。これらの基剤は１
種で用いてもよいし、また溶出PHの異なる２種以
上の基剤を混合して溶出PHを変化させ所望の溶出
PHとすることもできる。２種以上の腸溶性基剤を
混合使用する場合の混合比率は、いかなるもので
も腸溶性のものが得られるので特に限定的なもの
ではない。また腸溶性基剤に胃溶性基剤、水溶性
基剤または不溶性基剤を混合することもできる。
胃溶性溶剤としてはセルロースアセテートジブチ
ルアミノヒドロキシプロピルエーテル（商品名
CABP）、ポリビニルアセタール−ジエチルアミ
ノアセテート（AEA）、ジメチルアミノエーテル
メタアクリレート−メタアクリル酸エステル共重
合体（オイドラギツトＥ）等が用いられ、腸溶性
基剤10重量部に対し４重量部以下の割合で使用す
るのが好ましい。水溶性基剤にはゼラチン、ポリ
ビニルアルコール、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ポリエチレングリコール等が
あり、腸溶性基剤10重量部に対して４重量部以下
が好ましい。不溶性基剤としてはエチルセルロー
ス、ブチルセルロース、ポリアクリル酸エステ
ル、ポリメタクリル酸エステル、またはアクリル
酸、メタクリル酸、アクリル酸エステル、メタク
リル酸エステルの不溶性、PH非依存性の共重合体
（オイドラギツトRS、オイドラギツトRL）等が
用いられ、腸溶性基剤に対して通常等量以下、好
ましくは30％以下が使用される。上記の腸溶性基
剤は、通常可溶性溶媒にて溶液となし、これを抗
生物質含有顆粒である裸顆粒に噴霧して被覆せし
める。

腸溶性被膜を被覆するための抗生物質含有顆粒
を製するには、一般に抗生物質の粉砕物に賦形
剤、崩壊剤を加えて混合し、これに湿潤剤（水、
アルコール等）または結合剤溶液を加えて練合
し、造粒する。賦形剤としては乳糖、重炭酸ナト
リウム、デンプン、食塩、シヨ糖、結晶セルロー
ス（アビセル）が用いられ、崩壊剤としてはデン
プン、結晶セルロースが用いられる。結合剤は10
〜20％アラビアゴム水溶液、５〜10％デンプン糊
液、５〜10％PVP（ポリビニルピロリドン）、１
〜２％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液等
であり、さらに抗生物質の放出性を多少改質せし
めるために油性物質、界面活性剤や緩衝剤を用い
てもよい。造粒機は押出し造粒機が好ましい。

ついでこの抗生物質含有顆粒を、例えはコーテ
イングパンを用い、腸溶性被膜の溶液をスプレー
して腸溶性被膜を被覆した抗生物質含有顆粒を得
る。さらに上記顆粒に油性物質および繊維性賦形
剤を被覆処理するには、造粒機中でこれらをその
まま、または溶剤に溶解したものを噴霧または散
布するとよい。

打錠の方法は通常を医薬錠剤の打錠方法と同じ
であり、杆や臼への付着防止のために滑沢剤、例
えばステアリン酸マグネシウム（0.2〜0.5％）、
タルク（0.5〜２％）、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸等が用いられる。

本発明においては、油性物質および繊維性賦形
剤で被覆処理して得た顆粒状物は、さらに腸溶性
被膜を有さない、すみやかに抗生物質を放出する
ための抗生物質含有顆粒状物を用いて打錠化して
一錠中に速溶性顆粒と腸溶性顆粒とを含有する持
続性のある医薬錠剤を得ることもできる。またこ
の腸溶性被膜を有さない抗生物質含有顆粒状物と
しては、腸溶性被膜を有さず、かつすみやかに抗
生物質を放出するものであればよく、通常腸溶性
被膜を被覆せしめるに用いる裸顆粒が用いられ、
例えば抗生物質と結晶セルロースや低密度ヒドロ
キシルプロピルセルロース、乳糖やでんぷん等を
用いて造粒し、整粒した裸顆粒や、またはその裸
顆粒の製造特に10％以下の油性物質や少量の界面
活性剤を用いて抗生物質の放出性を多少改質せし
めた裸顆粒等が挙げられる。さらに、一錠中に速
溶性顆粒と腸溶性顆粒とを含有する持続性のある
医薬錠剤については、速溶性顆粒と腸溶性顆粒と
が錠剤中にばらばらに散在する型であつてもよい
し、それぞれ層を形成して速溶性の層と腸溶性の
層とが積層している型か、あるいは腸溶性顆粒が
中心にあり、その囲りに速溶性顆粒の層が存在す
る型であつてもよく、目的に応じていろいろな形
態の錠剤を作ることができる。これらの腸溶性顆
粒と速溶性顆粒の配合割合は一般にその力価比率
換算して90：10〜50：60、好ましくは85：15〜
60：40である。

本発明は前期した如く、従来顆粒状のまま使用
されていた腸溶性抗生物質含有製剤を医薬製剤と
して最も使用しやすい剤型である錠剤に製剤化す
ることができたものであり、さらにまた、かかる
腸溶性錠剤を得たことにより、腸溶性部分をその
一部に含む特効性の錠剤を得ることもできたもの
である。本発明により得られた錠剤が腸溶性を保
持していることを示す試験結果をグラフにより説
明する。第１図は下記の実施例１で製した錠剤
（○印）、実施例１で原料として使用した、油性物
質および繊維性賦形剤を処理していない腸溶性顆
粒（×印）、および実施例３で製した錠剤（△印）
のそれぞれのセフアレキシンの溶出％と時間との
関係を示すグラフである。第２図は実施例４で原
料として使用した、油性物質および繊維性賦形剤
を処理していない腸溶性顆粒（×印）、および実
施例４で製した錠剤（○印）のそれぞれのセフア
レキシンの溶出％と時間との関係を示すグラフで
ある。

この試験は次のようにして行なう。

錠剤１〜２個を試験液（PH1.2）100mlと共に共
栓付き試験管中にとり、溶出試験装置デイフテス
ト（イタリア、ユーランド社製）にセツトして37
℃にて15r・ｐ・ｍにて回転運動させる。１時間
後に試験液をPH4.5溶液に交換し回転運動を続け
る。さらに２時間後PH6.9の溶液に交換して回転
運動し、さらにその試験液を時間に応じて採取す
る。（本法は、ヒトが錠剤を内服したときのイ
ン・ビボ条件をシユミレートさせたイン・ビトロ
の溶出試験法である）ついでこの各々の試験液中
に溶出された抗生物質の量を定量して溶出率を求
める。溶出率測定に供した試験液は回転運動１時
間後（PH1.2）、２時間後（PH4.5）、４時間後（PH
6.9）、６時間後（PH6.9）および８時間後（PH6.9）
の各試験液である。

これにより錠剤化した場合でも主薬の溶出性は
原料顆粒と殆んど差異のないことがわかり、原料
顆粒の腸溶性被膜が有効に作用していることがわ
かる。

次に本発明の実施例を示す。

実施例 １ オイドラギツトＬ（ローム アンド ハース社
製）およびオイドラギツトRS（ローム アンド
ハース社製）の１：１混合物のエチルアルコール
溶液を噴霧して被覆した径0.5mmの球状ペレツト
（１ｇ中セフアレキシンとして500mg力価を含有す
る）250ｇを、遠心流動造粒機（フロイント産業
社製、CF360）に入れ、200rpmにて回転させな
がら、アセチンフアツト（高級脂肪酸トリグリセ
ライド、日本油脂社製）50ｇを塩化メチレンに溶
解させた液を噴霧した（スリツトエアー250、ス
プレー３気圧、15ml／分）。噴霧しながらアビセ
ル101（結晶セルロース、旭化成社製）80ｇを継続
的に散布し、径0.7mmの錠剤成形用腸溶性顆粒を
得た。

この顆粒760mg（セフアレキシン250mg力価含
有）当りステアリン酸マグネシウム10mgの割合で
混合し、ついで打錠し（岡田精工社製、KT−
２）、直径17.4mm、短径7.5mm、厚み7.5mm、重量
770mg、力価250mgの楕円形セフアレキシン腸溶性
錠剤を得た。

実施例 ２ 実施例１で得られた錠剤成形溶腸溶性顆粒とス
テアリン酸マグネシウムの混合物を打錠して、直
径17.4mm、短径7.5mm、厚み6.7mm、重量770mg、力
価250mgの楕円形セフアレキシン腸溶性錠剤を得
た。

実施例 ３ 実施例１で得られた錠剤成形溶腸溶性顆粒684
mg（セフアレキシン225mg力価）に対し、セフア
レキシン27mg（25mg力価）、ノイシリンＳ−２（メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム）15mgおよびＬ
−HPC（低密度ヒドロキシプロピルセルロース）
10mgからなるセフアレキシン顆粒物（12〜20メツ
シユ）82mgおよびステアリン酸マグネシウム7.0
mgの割合で各成分を混合し、ついでい打錠して長
径17.4mm、短径7.5mm、厚み7.2mm、重量743mg、力
価250mg楕円形セフアレキシン特効性錠剤を得た。

実施例 ４ HP−55（ヒドロキシプロピルセルロースフタ
レート、信越化学社製）およびシエラツク（日局
精製）の７：３混合物で被覆した径１mm、長さ１
〜２mmのセフアレキシン円筒造粒物（600mg力
価／ｇ）300mgをコーテイングパン（５容量、
菊水製作所製No.16D−Ｓ）に入れ、ポリエチレン
グリコール（＃1000）と流動パラフイン（日局軽
質）の４：６混合液50ｇを徐々に注加しながら、
Ｌ−HPCとタルクの３：１混合物100ｇを断続的
に散布して、径２mm、長さ25mmの錠剤成形用腸溶
性顆粒を得た。

この顆粒425ｇにセフアレキシン80.2ｇ（935mg
力価／ｇ）、アビセル101（結晶セルロース）100ｇ
の造粒物（12〜20メツシユ）とステアリン酸マグ
ネシウム4.8ｇを混合して打錠し（菊水ロータリ
ー打錠機、RT−Ｆ−９−２）、長径17.4mm、短径
7.5mm、厚み7.5mm、重量770mg、力価250mg楕円形
セフアレキシン特続性錠剤を得た。

実施例 ５ 実施例１で得られた錠剤成形用腸溶性顆粒とス
テアリン酸マグネシウムの混合物を打錠してセフ
アレキシン腸溶性錠剤（１錠当りセフアレキシン
225mg力価）を得、この１錠当りセフアレキシン
27mg（力価25mg）、ノイシリンＳ−２（メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム）15mg、Ｌ−HPC10mg
の割合のセフアレキシン顆粒物を上記腸溶性錠剤
に積層して打錠し、力価250mgのセフアレキシン
持効性積層錠を得た。

実施例 ６ 実施例１のオイドラギツトＬおよびオイドラギ
ツトRS混合物の代りに、オイドラギツトＳとオ
イドラギツトＥの100：25の混合物を用い、以下
実施例１と同様にして錠剤成形用腸溶性顆粒を
得、ついで実施例１と同様に打錠して腸溶性錠剤
を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は本発明の錠剤および原料
顆粒における主薬の溶出率と時間との関係を示す
グラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 腸溶性被膜を有する抗生物質含有顆粒を油性
   物質および繊維性賦形剤で被覆処理し、ついで打
   錠することを特徴とする医薬錠剤の製造方法。 ２ 腸溶性被膜を有する抗生物質含有顆粒を油性
   物質および繊維性賦形剤で被覆処理し、これに腸
   溶性被膜を有さない抗生物質含有顆粒状物を用い
   て打錠することを特徴とする医薬錠剤の製造方
   法。 ３ 油性物質および繊維性賦形剤で被覆処理した
   顆粒状物と腸溶性被膜を有さない顆粒状物とが混
   在した状態で打錠する特許請求の範囲第２項記載
   の製造方法。 ４ 油性物質および繊維性賦形剤で被覆処理した
   顆粒状物と腸溶性被膜を有さない顆粒状物とが積
   層した状態で打錠する特許請求の範囲第２項記載
   の製造方法。 ５ 油性物質および繊維性賦形剤で被覆処理した
   顆粒状物が中心部にあり、腸溶性被膜を有さない
   顆粒状物がその周囲に外層として存在するような
   状態で打錠する特許請求の範囲第２項記載の製造
   方法。