JPH0420893B2 - - Google Patents

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JPH0420893B2
JPH0420893B2 JP57026928A JP2692882A JPH0420893B2 JP H0420893 B2 JPH0420893 B2 JP H0420893B2 JP 57026928 A JP57026928 A JP 57026928A JP 2692882 A JP2692882 A JP 2692882A JP H0420893 B2 JPH0420893 B2 JP H0420893B2
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benzo
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Madoreenu Buuton Marii
Jatsuku Jan
Pierude Andore
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Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Publication date
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−ヒドロキシドデカヒドロベンゾ
(e)インデン−７−オンから誘導体からなる新規な
抗アンドロゲン性薬剤に関する。 しかして、本発明の主題は、次の一般式 （ここで、Ｒは１〜４個の炭素原子を有する線状
又は分岐状アルキル基を表わし、 R1はメチル又はエチル基を表わし、 R2は水素原子、ピリジニルカルボニル基又は
２〜18個の炭素原子を有するアシル基を表わし、 R3は水素原子を表わし、 R4は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わし、 点線は４(5)及び5a(6)位炭素間に二重結合の存
在の可能性を表わすが、波線は置換基R4が二つ
の可能な位置α又はβのいずれかにあり得ること
を示す） の化合物からなる男性ホルモン過多と関係した疾
患の治療用薬剤にある。 式（）は、天然系の化合物のように同時にラ
セミ体化合物及び対掌体系の化合物を包含する。 置換基Ｒの意味は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル基を包含する。 R2を表わすアシル基には、飽和又は不飽和の
脂肪酸の残基、例えばアセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチりル、バレリル、ヘキサノイ
ル、ピバロイル、ウンデカノイル、アクリロイル
又はクロトニル基が包含される。また、３−ピリ
ジニル又は４−ピリジニルのようなピリジニルカ
ルボニル基も挙げられる。 R4としては、前述したアルキル基が挙げられ
る。 特に、本発明の主題は、Ｒがメチル又はエチル
基を表わし、R3及びR4がそれぞれ水素原子を表
わす薬剤としての前記のような式（）の化合物
並びに４(5)位の点線が二重結合の存在を示さない
が、5a(6)位の点線が二重結合の存在を示す薬剤
としての式（）の化合物、そしてR2が水素原
子又はメトキシメチル、アリル、アセチル若しく
はブチリル基を表わす式（）の化合物からなる
抗アンドロゲン剤にある。 特に、本発明の主題は、下記の化合物、特に、 3aβ−メチル−3β−ヒドロキシ−６−エチル−
１，２，３，3a，４，５，８，９，9a，9b−デ
カヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７−オ
ン、 3aβ，６−ジエチル−3β−ヒドロキシ−１，
２，３，3a，４，５，８，９，9a，9b−デカヒ
ドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７−オン、 3aβ−メチル−3β−アセトキシ−６−エチル−
１，２，３，3a，４，５，８，９，9a，9b−デ
カヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７−オ
ン、 3β−（ピリジン−３−イル）カルボニルオキシ
−６−エチル−3aβ−メチル−１，２，３，3a，
４，５，８，９，9a，9b−デカヒドロ−７−Ｈ
−ベンゾ(e)インデン−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン
−７−オン からなる抗アンドロゲン剤に関する。 また、本発明は、一般式（）の化合物、特に
前記の好ましい化合物を活性成分として含有する
製薬組成物に関する。 本発明の式（）の化合物は、有益な薬理学的
性質を示す。特に、それらは顕著な抗アンドロゲ
ン活性を付与されており、特に局所投与のときそ
うである。 本発明に従う薬剤は、正常な下垂体機能を害す
ることなく未梢器官のレベルで男性ホルモン（ア
ンドロゲン）の効果を抑制する。したがつて、そ
れらは、青年の場合にはその成長を妨げる恐れな
く、また成人ではある種の薬物去勢効果の恐れな
く用いることができる。それらは、特に、痙瘡、
粗毛症、脂漏、過多毛症のような男性ホルモン過
多と関連した局部疾患の治療に用いることができ
る。 これらは通常の方法で投与できるが、特に局所
投与に適するものであつて、この目的に対しては
溶液、乳液、クリーム、軟膏及びローシヨンとし
て提供できる。別法として、組成物は経口又は直
腸投与することができる。製薬形態は、通常の方
法により製造される。活性成分は、これらの組成
物に通常用いられる補助剤、例えば水性又は非水
性媒体、ラクトース、でん粉、動物又は植物起源
の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコール、各
種の湿潤、分散又は乳化剤、保存剤中に配合する
ことができる。投与を経口又は直腸経路で行なう
ときは、ゼラチンカプセル、錠剤又は坐薬が好ま
しい。 有効薬用量は、治療すべき対象及び患者によつ
て、変るが、例えば、１〜20％、好ましくは２〜
10％の活性成分を含有する軟膏で１日当り１〜５
回の適用であつてよい。 本発明の式（）の化合物のうちで知られてい
ない化合物は各種の方法で製造することができ
る。即ち、これらの方法は、 (1) 次式（′A） （ここで、Ｒ及びR1は前記の意味を有する。
ただし、R1がメチル基を表わすときはＲはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチル基
を表わすことができず、またR1がエチル基を
表わすときはＲはメチル基を表わすことができ
ない） の化合物を製造するために、次式（A） （ここで、R1は前記の意味を有し、Ａは２〜
18個の炭素原子を有するアシル基を表わす） の化合物を次式（A） Ｒ−CH2MgX （A） （ここで、Ｒは前記の意味を有し、Ｘはハロゲ
ン原子を表わす） の化合物と反応させ、得られた化合物を所望な
らば塩形成すること； (2) 次式（′B） （ここで、Ｒ及びR1は前記の意味を有し、R4
は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表
わす） の化合物を製造するために、次式（B） （ここで、Ｒ及びR1は前記の意味を有する） の化合物をケトン基の保護剤と反応させて次式
（B） （ここで、Ｂはケタール基、エナミン基又はエ
ノールエーテルのいずれかを表わし、点線はＢ
がエナミン基又はエノールエーテルであるとき
の二重結合を表わす） の化合物を得、この化合物を酸化剤で処理して
次式（B） の化合物を得、この化合物を強塩基の存在下で
次式 R′4I の化合物で処理して次式（B） の化合物を得、次いでこの化合物に還元剤を作
用させて次式（′B） の化合物を得、この化合物をケトン官能基から
保護基を除去するように処理して所望の式
（′B）の化合物を得ること； (3) 次式（′C） （ここで、Ｒ、R1、R3及びR4は前記の意味を
有する。ただし、R4が水素原子を表わす場合
であつて、R3がエチル基を表わすときはＲ及
びR1はそれぞれメチル基を表わすことができ
ない） の化合物を製造するために、次式 R3−Ｄ （ここで、ＤはMg−Hal基（Halはハロゲン
原子を表わす）又はリチウム原子を表わす） の誘導体を次式（C） （ここで、Ｂ、Ｒ、R1、R4及び点線は前記の
意味を有する） の誘導体に作用させ、得られた化合物をケトン
官能基から保護基を除去するような方法で処理
すること； (4) 次式（′D） （ここで、Ｒ、R1、R3及びR4は前記の意味を
有する） の化合物を製造するために、次式（D） （ここで、Ｒ、R1、R3及びR4は前記の意味を
有する） の化合物にヒドロキシル基の保護基の反応性誘
導体を作用させて次式（D） （ここで、A′はヒドロキシル基の保護基を表
わす） の化合物を得、次いでこの化合物を臭素化剤で
処理して次式（D） の化合物を得、この化合物をまず脱臭化水素剤
で処理し、次いでヒドロキシル基から保護基を
除去せしめる試剤を作用させて所期の式（′
Ｄ）の化合物を得ること； (5) 次式（′E） （ここで、Ｒ、R1、R3及びR4は前記の前記の
意味を有する。ただし、R4が水素原子を表わ
す場合であつて、 (a) R3が水素原子、メチル、エチル、プロパ
ルギル又はイソブテニル基を表わすときは、
Ｒ及びR1はメチル基を表わすことができ
ず； (b) R3が水素原子を表わすときであつて、R1
がエチル基を表わすときはＲはメチル基を表
わすことができず、逆にR1がメチル基を表
わすときはＲはエチル基を表わすことができ
ない） の化合物を製造するために、次式（′E） （ここで、Ｒ、R1、R3及びR4は前記の意味を
有する） の化合物に水素化剤を作用させること； (6) 次式（′F） （ここで、Ｒ、R1、R3、R4及び点線は前記の
意味を有し、R′2は水素原子を除いてR2の意味
を有する） の化合物〔ただし、R4が水素原子を表わし、
４(5)位の点線が二重結合の存在を示さず、5a
(6)位の点線が二重結合の存在を示し、そして (a) Ｒがメチル基を表わし、R3が水素原子を
表わし、 (α) R1がメチル基を表わし及びR2がアセチ
ル、ベンゾイル又はｔ−ブチル基を表わ
し； (β) R1がエチル基を表わし及びR2がｔ−ブ
チル基を表わし； (b) Ｒがエチル又はプロピル基を表わし、R1
がメチル基を表わし、R′2がベンゾイル基を
表わし及びR3が水素原子を表わす； 各化合物は除く。また、R4が水素原子を表わ
し、点線が二重結合の存在を示さず、そして (a) Ｒ及びR1がそれぞれメチル基を表わし、
R3が水素原子を表わし及びR′2がアセチル又
はベンゾイル基を表わし； (b) R3が水素原子を表わし、Ｒ及びR1がそれ
ぞれメチル基を表わし及びR′2がメトキシメ
チル基を表わし； (c) Ｒ、R1及びR3がそれぞれメチル基を表わ
し及びR′2がアセチル基を表わす； 各化合物も除く〕を製造するために、次式（
Ｆ） （ここで、Ｒ、R1、R3及びR4は、置換基Ｒ、
R1、R′2、R3、R4並びに点線の意味が前記の限
定を受けることを条件として前記の意味を有す
る） の化合物に次式 R′2−Ｅ （ここで、Ｅは官能基の残基を表わし、R′2は
前記の意味を有する） の官能性誘導体を作用させて所期の式（′F）
の化合物を得るか、或いは ４(5)位の点線が二重結合を表わさない式
（′F）の化合物を製造するために、次式
（′F） （ここで、Ｂは前記の意味を有し、Ｒ、R1、
R3及びR4は前記の限定を受ける） の化合物に次式 R′2−Ｅ （ここで、R′2及びＥは前記の意味を有する） の官能性誘導体を反応させて次式（′F） 【式】 の化合物を得、次いでこの化合物をケトン官能
基から保護基を除去するように処理して、４(5)
位の点線が二重結合の存在を表わさない式
（′F）の化合物を得ること； からなる。 式（A）の化合物に対する次式（A） RCH2MgX のマグネシウム化合物（好ましくは臭化エチルマ
グネシウム）の縮合は、通常の有機マグネシウム
型の反応条件下で行うことができる。好ましくは
テトラヒドロフラン又はエチルエーテルのような
無水溶媒が用いられる。操作は、好ましくは低温
で、特に−50℃程度の温度で行なわれる。 得られた化合物のけん化は、か性ソーダ、か性
カリ、バリタのような塩基で処理することによつ
て行なわれる。所期生成物は、塩酸、酢酸又は硫
酸のような酸を用いる最終処理によつて単離され
る。 式（A）の化合物のうちで好ましいものは、
Ａがアセチル基を表わす化合物である。 式（B）の化合物の７位のケトン基の保護基
のうちの好ましい基は、エチレンケタール、ピロ
リジンエナミン、メトキシ又はエトキシエノール
エーテルである。しかして、式（B）の化合物
に作用せしめるケトン基の保護試剤は、それぞれ
エチレングリコール、ピロリジン、メタノール又
はエタノールである。エチレングリコール又はモ
ノアルコールが用いられるときは、操作は、好ま
しくはｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在
下で行なわれる。 式（B）の化合物を得るために式（B）の化
合物を処理する酸化剤は、好ましくは重クロム酸
ピリジウムである。クロム硫酸溶液、クロルクロ
ム酸ピリジニウム、ピリジン中の三酸化クロムの
ようなその他の試剤、或いはアルミニウムイソプ
ロポキシド又はアルミニウムｔ−ブトキシドのよ
うなオツペナウアー酸化剤も同様に用いることが
できる。 式R′4のよう化物を式（B）の化合物に作用
させる際の強塩基は、好ましくはリチウムアミ
ド、特にジイソプロピルアミンとブチルリチウム
とから現場で形成されるリチウムジイソプロピル
アミドである。また、一般にはアミド又は水素化
ナトリウムのような水素化物の如きその他の強塩
基を用いることが可能である。式（B）の化合
物の式（′B）の化合物への還元は、好ましくは
水素化アルミニウムリチウムによつて行われる。
しかし、水素化ほう素ナトリウム、カリウム又は
リチウムのようなその他の水素化物を用いること
ができる。 式（′B）の化合物の保護基の除去は、通常の
方法によつて行なわれる。好ましくは酸加水分解
が用いられる。化合物は、例えばｐ−トルエンス
ルホン酸によつて処理することができる。また、
塩酸又は酢酸も同様に用いることができる。 式（B）及び（′B）の化合物は、2αと2βの
異性体の混合物の形で又はこれらの異性体化合物
のいずれかの形で現われる。こと混合物は、通常
の方法、例えばクロマトグラフイーにより分離す
ることができる。 異性体の一方が専らそれのみで又は圧到的に得
られるときは、他方の異性体は、一般的には、一
つの単離された異性体を異性化した後に得ること
ができる。このような異性化は、塩基性媒質中
で、例えばメタノールカリ溶液中で加熱すること
によつて行うことができる。混合物は、通常の方
法、好ましくはクロマトグラフイーによつて分離
される。分離又は異性化は、好ましくは式（B）
の化合物に対して行なわれる。 式（C）の化合物に対するマグネシウム化合
物、好ましくは臭化アルキルマグネシウムの付加
は、通常の方法で、例えはテトラヒドロフラン又
はエチルエーテルのような溶媒中で行われる。 ケトン基の保護基の除去は、上記のような通常
の条件で行なわれる。 式（D）の化合物のヒドロキシル基の保護は
通常の方法で行われる。好ましくはエステル化又
は特に、例えば、無水酢酸によるアセチル化があ
げられるが、テトラヒドロピラニルによる保護も
用いることができる。４，５位の二重結合の形成
は、好ましくはＮ−ブロムスクシンイミドで処理
し、続いてピリジン、コリジン又は炭酸リチウム
−臭化リチウム混合物のような脱臭化水素剤によ
る処理によつて行われる。 ヒドロキシル基からの保護基の除去は、通常の
方法によつて行われる。ヒドロキシル基がアシル
基、例えばアセチル基によるエステル化によつて
保護されているときは、その保護基は前記したよ
うな条件下でけん化することによつて除去され
る。ヒドロキシル基がテトラヒドロピラニル基に
より保護されているときは、その除去は通常の条
件下で酸加水分解することにより行われる。式
（′E）の化合物から式（′E）の化合物への水
素化は、例えば、色金又は酸化白金のような触媒
の存在下に水素を作用させることによつて行なわ
れる。 式（F）の化合物又は式（′F）の化合物に
作用せしめる式R′2−Ｅの試剤は、ハロゲン化ア
ルキル、アルケニル又はアルキニルであつてよ
く、そしてこれらの基はヘテロ原子で中断されて
いてもよい。そして塩化物又は臭化物が好まし
く、操作は好ましくはトリエチルアミン又は重炭
酸ナトリウム、カリウム若しくはリチウムのよう
な有機又は無機塩基塩又は基性塩の存在下で行な
われる。また、アシル基から形成された混成又は
対称無水物をエステル化すべきヒドロキル基とを
反応させることが可能である。例えば無水酢酸又
は酪酸である。また、式（F）又は（′F）の
化合物に塩化アシルのようなハロゲン化アシルを
作用させることもできる。式（′F）の化合物の
保護基の除去は前述のような条件で行なわれる。 ラセミ体化合物及び対掌体系の化合物の製造
は、対応する元の化合物から出発して同等の方法
で行なわれる。 上記の方法の開始時で用いる化合物は、次のよ
うに製造することができる。 式（A）の化合物は仏国特許第1364556号及び
同1476509号に記載の方法によつて製造すること
ができる。式（B）の化合物は、一方では本願
に記載の方法により製造されるような式（′A）
の化合物を、他方では下記の文献に記載のような
化合物を含む。 J.Chem.Soc.1962、p.1312−13ヨーロツパ特許
第1359675号 Helv.Chim.Acta 1971、54(7)、p.2121−32 J.Org.Chem.1969、34(1)、p.107−12 式（C）の化合物は、一方ではその製造を本
願に記載の式（B）の化合物を、他方では仏国
特許第1553958号に記載のR4＝Ｈの化合物を含
む。 式（D）の化合物は、一方ではその製造を本
願で示す式（′C）の化合物を、他方ではベルギ
ー国特許第663197号に記載の既知の化合物よりな
る。式（′E）の化合物は、式（D）の化合物
に含まれる。 式（F）の化合物は前記の通りである。 式（′F）の化合物は、前記の式（B）の化
合物の製造と類似の方法で製造される。４(5)位の
点線が二重結合を表わさない式（F）の化合物
から出発して、同じ方法が用いられる。 式（）の化合物のうちで知られているもの
は、下記の文献に記載の方法により製造すること
ができる。 (a) 二重結合が5a(6)位に存在し、R3が水素原子
を表わす化合物で、 (α) Ｒがメチル基を表わすもの： 仏国特許第1359675号 J.Org.Chem.1969、34(5)、p.1457−８ Ann.
669、p.153−９（1963） J.Org.Chem.1969、、34(1)、p.107−12 独特許出願DLS1811693号 (β) Ｒが各種のメチルアルキルを表わすも
の：仏国特許第1359675号 Helv.Chim.Acta 1971、54(7)、p.2121−32 (b) 二重結合が5a(6)位に存在し、R3が水素以外
のものを表わす化合物。 ベルキー特許第663197号 (c) R3が水素原子を表わし、R1がメチル基を表
わす飽和化合物。 ベルギー特許第663197号 J.Chem.Soc.1949、p.1855−65 J.Chem.Soc.1962、p.1312−13 米国特許第3956316号 米国特許第3644429号 (d) R3が水素原子を表わし、R1がエチルを表わ
す飽和化合物。 ベルギー特許第767347号 (e) R3が水素以外のものを表わし、R1がメチル
基を表わす化合物。 ベルギー特許第663197号 米国特許第3496199号 本願明細書に適用される化合物の命名は、次式 【式】 の７−Ｈ−ベンゾ(e)インデンから導かれる。 下記の例は、本発明を例示するもので、これを
何ら制限しない。 例 １ 2α，3aβ，６−トリメチル−3β−ヒドロキシ−
１，２，３，3a，４，５，８，９，9a，9b−
デカヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７−
オン 工程Ａ：3a，６−ジメチル−3β−ヒドロキシ−
７，７−エチレンジオキシ−１，２，３，3a，
４，６，８，９，9a，9b−デカヒドロ−７−
Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７−オン 200c.c.のベンゼン中5.5ｇの3a，６−ジメチル−
3β−ヒドロキシ−１，２，３，3a，４，５，８，
９，9a，9b−デカヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)イ
ンデン−７−オン、5.5c.c.のエチレングリコール、
９c.c.のオルトぎ酸エチル及び200mgのｐ−トルエ
ンスルホン酸の混合物を炭素気流下に３時間加熱
還流させた。無水炭酸ナトリウムを加え、過
し、か性ソーダ溶液で洗い、乾燥するまで蒸発さ
せた。溶離剤としてアセトン−ヘキサン混合物
（１−９）を用いてシリカカラムでクロマトグラ
フイーした。3.22ｇの所期生成物を得た。 工程Ｂ：3aβ，６−ジメチル−７，７−エチレン
ジオキシ−１，２，３，3a，４，６，８，９，
9a，9b−デカヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)イン
デン−３，７−ジオン 上記工程で得た1.9ｇの生成物を、19.5c.c.の塩
化メチレンとジメチルホルムアルデヒドとの混合
物に溶解した6.37ｇの重クロム酸ピリジニウムに
より周囲温度で２時間酸化した。生成物を水に溶
解し、エーテルで抽出し、ヘキサンで再結晶させ
た。1.235ｇのエピマー混合物を得た。 MP＝95℃。 NMR：0.85ppm（3aのメチル） 工程Ｃ：2α，3aβ，６−トリメチル−７，７−エ
チレンジオキシ−１，２，３，3a，４，６，
８，９，9a，9b−デカヒドロ−７−Ｈ−ベン
ゾ(e)インデン−３，７−ジオン 着色指示薬としてのビピリジル結晶の存在下に
２c.c.のテトラヒドロフラン中0.17c.c.のジイソプロ
ピルアミン及び0.78c.c.の1.6Mブチルリチウムヘ
キサン溶液から出発して窒素下に０℃でリチウム
ジイソプロピルアミド溶液を製造した。10分後に
この赤色溶液に、27.6mgの工程Ｂで得た生成物を
１c.c.のテトラヒドロフランに溶解したものを０℃
で加え、全体を周囲に戻した。20分後に0.4c.c.の
よう化メチルを加えると、色は黄色に変つた。沈
殿が急に現われた。これを水に注ぎ、エーテルで
抽出し、294mgの所期生成物を得た。MP＝110
℃。ヘキサン−エーテル混合物で再結晶した後、
225mgの所期生成物を得た。MP＝136℃。 NMR：0.87ppm（3aのメチル） 工程Ｂ：2α，3aβ，６−トリメチル−3β−ヒドロ
キシ−７，７−エチレンジオキシ−１，２，
３，3a，４，６，８，９，9a，9b−デカヒド
ロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７−オン 130mgの上記工程で得た生成物を室温でエーテ
ル中32mgの水素化アルミニウムリチウムと反応さ
せた。10分後に15％か性ソーダ水溶液により加水
分解を行ない、全体を過し、液を蒸発させ、
所期生成物を油状物として得た。 NMR：0.72ppm（3aのメチル） 工程Ｅ：2α，3aβ，６−トリメチル−3β−ヒドロ
キシ−１，２，３，3a，４，５，８，９，9a，
9b−デカヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン
−７−オン 上記工程で得た生成物を含水アセトン中で数mg
のｐ−トルエンスルホン酸の存在下に還流させ
た。これを冷却し、エーテルで抽出し、溶離剤と
してアセトン−ヘキサン混合物（２−８）を用い
てシリカでクロマトグラフイーした。含水メタノ
ール中で再結晶した後、60mgの所期生成物を得
た。 MP＝139℃、旋光能〔α〕25 D＝−51°（ｃ＝１％、
クロロホルム）。 NMR：0.90ppm（3aのメチル） 分析：C16H24O2 計算：Ｃ％77.37 Ｈ％9.74 実測： 77.1 9.6 例 ２ 2β，3aβ，６−トリメチル−3β−ヒドロキシ−
１，２，３，3a，４，５，８，９，9a，9b−
デカヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７−
オン 工程Ａ：2β，3aβ，６−トリメチル−７，７−エ
チレンジオキシ−１，２，３，3a，４，６，
８，９，9a，9b−デカヒドロ−７−Ｈ−ベン
ゾ(e)インデン−３，７−ジオン 240mgの例１の工程Ｃで得た生成物を2.6c.c.の
2Nメタノールカリ中で90分間加熱還流した。全
体を乾燥するまで蒸発させ、水で溶解し、エーテ
ルで抽出する。2αと2βの生成物の混合物（１−
１）を得、これを溶離剤として酢酸エチル−ヘキ
サン混合物（１−９）を用いてシリカカラムでク
ロマトグラフイーした。110mgの所期生成物を得
た（油状物）。 NMR：0.8ppm（3aのメチル） 工程Ｂ：2β，3aβ，６−トリメチル−3β−ヒドロ
キシ−７，７−エチレンジオキシ−１，２，
３，3a，４，６，８，９，9a，9b−デカヒド
ロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７−オン 110mgの上記工程で得た生成物から出発して例
１の工程Ｄに示すようにして実施した。 工程Ｃ：2β，3aβ，６−トリメチル−3β−ヒドロ
キシ−１，２，３，3a，４，５，８，９，9a，
9b−デカヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン
−７−オン 上記工程で得た生成物より出発して、例１の工
程Ｅに示すようにして実施した。70mgの所期生成
物を得、これをエタン−ヘキサン混合物で再結晶
した後、純生成物を得た。MP＝81℃、旋光能
〔α〕25 D＝−32°（ｃ＝１％、クロロホルム）。 分析：C16H24O2 計算：Ｃ％77.37 Ｈ％9.74 実測： 77.2 9.8 例 ３ 3aβ，６−ジエチル−3β−ヒドロキシ−１，
２，３，3a，４，５，８，９，9a，9b−デカ
ヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７−オン 500mgの1β−アセトキシ−４−（2′−カルボキシ
エチル）−５−ヒドロキシ−7a−エチル−3a，
4β，７，7a−テトラヒドロインダンのδ−ラク
トンを3.8c.c.の無水テトラヒドロフランに溶解し、
次いで−60℃で3.36c.c.の新たに作つた臭化ｎ−プ
ロピルマグネシウムのエーテル溶液（0.8M）を
ゆつくりと加えた。 −60℃で１時間後に過剰のマグネシウムを水で
分解した。テトラヒドロフランを蒸発させ、塩化
アンモニウム飽和溶液を加え、結果物をエーテル
で抽出し、乾燥した。エーテルを蒸発させた後、
得られた残留物を3.7c.c.の2Nメタノールカリ中で
１時間加熱還流した。結果物を酢酸で中和し、乾
燥するまで蒸発させ、水で溶解し、塩化メチレン
で抽出した。470mgの粗生成物を得、これをアセ
トン−ヘキサン混合物で再結晶した。100mgの純
生成物を得た。MP＝131.5℃。旋光能〔α〕25 D＝
−58°（ｃ＝１％、メタノール）。 分析：C17H26O2 計算：Ｃ　％77.82 Ｈ　％9.99 実測： 78.0 10.0 例 ４ 3aβ−エチル−６−プロピル−3β−ヒドロキシ
−１，２，３，3a，４，５，８，９，9a，9b
−デカヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７
−オン 500mgの1β−アセトキシ−４−（2′−カルボキシ
エチル）−５−ヒドロキシ−7a−エチル−3a，
4β，７，7a−テトラヒドロインダンのδ−ラク
トンから出発し、臭化ｎ−ブチルマグネシウムを
用いて例３に示すように実施した。220mgの所期
の粗生成物を得、これをアセトンで再結晶した。
105mgの純生成物を得た。MP＝127℃。旋光能
〔α〕25 D＝−55°（ｃ＝１％、メタノール）。 分析：C18H28O2 計算：Ｃ　％78.21 Ｈ　％10.21 実測： 78.4 10.1 例 ５ 3aβ−エチル−６−メチル−3β−アセトキシ−
１，２，３，3a，４，５，８，９，9a，9b−
デカヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７−
オン ピリジン中で3aβ−エチル−６−メチル−3β−
ヒドロキシ−１，２，３，3a，４，５，８，９，
9a，9b−デカヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデ
ン−７−オンに無水酢酸を作用させた。結果物を
含水メタノールで再結晶し、所期生成物を得た。
MP＝99℃。 例 ６ 3aβ−エチル−６−メチル−3β−ヒドロキシ−
１，２，３，3a，８，９，9a，9b−オクタヒ
ドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７−オン 工程Ａ：3aβ−エチル−５−ブロム−６−メチル
−3β−アセトキシ−１，２，３，3a，４，５，
８，９，9a，9b−デカヒドロ−７−Ｈ−ベン
ゾ(e)インデン−７−オン 210mgの例５で製造した生成物、0.72c.c.の無水
酢酸及び10mgのｐ−トルエンスルホン酸の混合物
を16時間接触せしめた。0.3c.c.の酢酸と0.43c.c.の
水を加えた。２時間後にこの混合物を５℃に冷却
し、130mgのＮ−ブロムスクシンイミドを加え、
２時間かきまぜた。0.72c.c.の水を加え、結晶を
過した。190mgの所期生成物を得た。MP＝120
℃。 工程Ｂ：3aβ−エチル−６−メチル−3β−ヒドロ
キシ−１，２，３，3a，８，９，9a，9b−オ
クタヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７−
オン 190mgの上記工程で得た生成物、95mgの臭化リ
チウム及び47mgの炭酸リチウムの混合物を含有す
る4.5c.c.のジメチルホルムアミドを窒素気流下に
実質上乾燥するまで30分間蒸留した。結果物を冷
却し、５c.c.の水と0.1c.c.の酢酸を加え、混合物を
水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。けん化後、
128mgの所期生成物を得、これをシリカでクロマ
トグラフイーし（アセトン−ヘキサン混合物（15
−85）で溶出し）、アセトン−ヘキサン混合物で
再結晶した。MP＝155℃。 旋光能〔α〕25 D＝−207°（１％、クロロホルム）。 分析：C16H22O2・0.5C3H6O（アセトン） 計算：Ｃ　％76.32 Ｈ　％9.15 実測： 76.65 9.3 例 ７ ６−エチル−3aβ−メチル−７−オキソ−１，
２，３，3a，４，５，８，９，9a，9b−デカ
ヒドロ−1H−ベンゾ(e)インデン−３−イルブ
タノエート 0.75ｇの3aβ−メチル−６−エチル−3β−ヒド
ロキシ−１，２，３，3a，４，５，８，９，9a，
9b−デカヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−
７−オンを1.5c.c.の無水酪酸と1.05c.c.の乾燥トリ
エチルアミンに溶解した。30mgの４−ジメチルア
ミノピリジンを加えた。周囲温度で２時間かきま
ぜ続けた。この混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶
液中に入れ、２時間かきまぜた。生成物を塩化メ
チレンで抽出した。結果物を水洗し、乾燥し、溶
媒を蒸発させた。0.96ｇの油状物を回収し、これ
をシリカでクロマトグラフイーした（ベンゼン−
酢酸エチル混合物（９−１）で溶離した）。所期
生成物を得た。 分析：C20H30O3 計算：Ｃ　％75.43 Ｈ　％9.49 実測： 75.6 9.50 NMRスペクトル：CDCl3、ppm 0.9ppm（ｔ）：CH3 −CH2基のメチルＨ 0.97ppm：3aのメチルのＨ 0.97ppm（ｔ）：CH3 −CH2基のメチルのＨ 4.68ppm（ｔ）：３位のプロトン（Ｊ＝８Hz） 例 ８ 3aβ−メチル−６−プロピル−3β−アセトキシ
−１，２，３，3a，４，５，８，９，9a，9b
−デカヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７
−オン 1.35ｇの1β−アセトキシ−４−（2′−カルボキ
シエチル）−５−ヒドロキシ−7aβ−メチル−
3aα，4β，７，7a−テトラヒドロインダンのγ−
ラクトンを10c.c.のテトラヒドロフランに溶解し
た。9.6c.c.の新たに調製した臭化ｎ−ブチルマグ
ネシウムのエーテル溶液（0.8M）を−60℃で30
分間にわたり加えた。−60℃で１時間後に過剰の
マグネシウム化合物を15c.c.の水で分解した。溶媒
を蒸発させ、塩化アンモニウム飽和溶液を加え、
次いでエーテルで抽出し、乾燥した。エーテルを
蒸発させた後、1.43ｇの所期生成物を得た。 例 ９ 3aβ，６−メチル−3β−アセトキシ−１，２，
３，3a，８，９，9a，9b−オクタヒドロ−７
−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７−オン 工程Ｂ：3aβ，６−ジメチル−５−ブロム−3β−
アセトキシ−１，２，３，3a，４，５，８，
９，9a，9b−デカヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)
インデン−７−オン 23.4ｇの3aβ，６−ジメチル−3β−ヒドロキシ
−１，２，３，3a，４，５，８，９，9a，9b−
デカヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７−オ
ンを100c.c.の無水酢酸中で１ｇのｐ−トルエンス
ルホン酸とともにかきまぜた。次いでこれを約20
℃で16時間放置した。次いで40c.c.の酢酸と60c.c.の
水を加えた。２時間後に温度を＋５℃に低下さ
せ、温度を15℃を越えないようにして17.8ｇのＮ
−ブロムスクシンイミドを導入した。半時間かき
まぜ続け、次いで100c.c.の水を加えた。結果物を
乾燥し、40％含水エタノールで洗い、次いでエタ
ノールで洗つた。40℃で乾燥し、26.3ｇの所期生
成物を得た。 塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの混合
物中で再結晶を行なう。MP＝140℃。〔α〕25 D＝＋
226°±3°（ｃ＝１％、クロロホルム）。 分析：C17H23O3Br 計算：Ｃ　％57.47 Ｈ　％6.52 実測： 57.8 6.7 工程Ｂ：3aβ，６−ジメチル−3β−アセトキシ−
１，２，３，3a，８，９，9a，9b−オクタヒ
ドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７−オン ２ｇの臭化リチウム、１ｇの炭酸リチウム及び
90c.c.のジメチルホルムアミドを混合した。10c.c.を
乾燥蒸留し、４ｇの工程Ａで得た生成物を加え
た。半時間の間に50c.c.を蒸留し、冷却後100c.c.の
水、次いで２c.c.の酢酸を加えた。結果物を水に注
ぎ、塩化メチレンで３回抽出し、水洗し、乾燥
し、蒸留乾固した。シリカでクロマトグラフイー
した（溶媒：塩化メチレン−５％イソプロピルエ
ーテル）。生成物を石油エーテルで再結晶し、
2.32ｇの所期生成物を得た。MP＝75℃。 〔α〕25 D＝−143°±1.5°（ｃ＝１％、クロロホル
ム）。 分析：C17H22O3 計算：Ｃ　％74.42 Ｈ　％8.08 実測： 74.5 8.2 例 10 3aβ，６−ジメチル−3β−ヒドロキシ−１，
２，３，3a，８，９，9a，9b−オクタヒドロ
−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７−オン 15.2ｇの例11で製造した生成物に152c.c.のエタ
ノールと55c.c.の2Nか性ソーダ水溶液を加えた。
これを20℃で２時間放置し、次いで600c.c.の水を
ゆつくりと加え、結晶生成物を乾燥し、水洗し、
乾燥し、11.6ｇの生成物を得た。これを塩化メチ
レンに溶解し、活性炭で処理し、次いでイソプロ
ピルエーテルを加えてから約30℃で減圧下に濃縮
し、次いで乾燥し、イソプロピルエーテルで洗
い、乾燥し、11.3ｇの所期生成物を得た。MP＝
156℃。 〔α〕25 D＝−188°±2°（ｃ＝１％、クロロホルム
） 分析：C15H20O2 計算：Ｃ　％77.55 Ｈ　％8.68 実測： 77.5 8.7 例 11 3β−アセトキシ−６−エチル−3aβ−メチル−
１，２，３，3a，４，５，８，９，9a，9b−
デカヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７−
オン ６ｇの３−ヒドロキシ−６−エチル−3a−メ
チル−１，２，３，3a，４，５，８，９，9a，
9b−デカヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−
７−オンを24c.c.のピリジンに溶解し、次いで12c.c.
の純無水酢酸を素早く加えた。この溶液を周囲温
度で15時間接触させた。その溶液を240c.c.の水に
あけ、生じた沈殿を過し、次いで水洗した。乾
燥した後、6.8ｇの結晶を得た。結晶をヘキサン
で再結晶した。6.5ｇの純生成物を得た。MP＝90
℃。 分析：C18H28O3 計算：Ｃ　％74.44 Ｈ　％9.02 実測： 74.4 9.1 NMRスペクトル：（CDCl3）ppm 0.91（ｔ）：６位の末端メチルのＨ（Ｊ＝８Hz） 0.97：3a位のメチルのＨ 2.06：CH 3CO 4.65（ｔ）：3α位のプロトン（Ｊ＝８Hz） 例 12 3β−プロピオニルオキシ−６−エチル−3aβ−
メチル−１，２，３，3a，４，５，８，９，
9a，9b−デカヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)イン
デン−７−オン 操作は例11と同じであるが、１ｇの３−ヒドロ
キシ化合物と２c.c.の無水プロピオン酸とから出発
した。生成物をエーテルで抽出し、重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液で洗い、水洗し、次いで乾燥し、
ベンゼン−酢酸エチル混合物（９−１）を溶離剤
として用いてシリカでクロマトグラフイーした。
1.08ｇの所期生成物を得た。MP＝50℃。 〔α〕D＝−28°±2°（ｃ＝0.4％、エタノール） 分析：C19H28O3 計算：Ｃ　％74.96 Ｈ　％9.27 実測： 75.0 9.2 例 13 3β−バレリルオキシ−６−エチル−3aβ−メチ
ル−１，２，３，3a，４，５，８，９，9a，
9b−デカヒドロ−7H−ベンゾ(e)インデン−７
−オン 操作は例12と同じであつたが、0.5ｇの３−ヒ
ドロキシ化合物と１c.c.の無水吉草酸とから出発し
た。0.59ｇの所期生成物を得た。 〔α〕D＝−18°±2°（ｃ＝0.5％、エタノール） 分析：C21H32O3 計算：Ｃ　％75.86 Ｈ　％9.70 実測： 76.0 9.9 例 14 3β−ヘキサノイルオキシ−６−エチル−3aβ−
メチル−１，２，３，3a，４，５，８，９，
9a，9b−デカヒドロ−7H−ベンゾ(e)インデン
−７−オン 操作は例12と同じであつたが、１ｇの３−ヒド
ロキシ化合物と２c.c.の無水カプロン酸から出発し
た。生成物を酢酸エチルで抽出した。0.7ｇの所
期生成物を得た。 〔α〕D＝−15.5°（ｃ＝0.5％、エタノール） 分析：C22H34O3 計算：Ｃ　％76.25 Ｈ　％9.89 実測： 76.3 9.9 例 15 3β−（ピリジン−３−イル）カルボニルオキシ
−６−エチル−3aβ−メチル−１，２，３，
3a，４，５，８，９，9a，9b−デカヒドロ−
7H−ベンゾ(e)インデン−７−オン 15c.c.の無水ピリジンに不活性ガス下でかきまぜ
ながら1.95ｇのニコチン酸クロリド塩酸塩を加え
た。次いで2.48ｇの３−ヒドロキシ−６−エチル
−3aβ−メチル−１，２，３，3a，４，５，８，
９，9a，9b−デカヒドロ−7H−ベンゾ(e)インデ
ン−７−オンを加え、90〜95℃に２時間30分加熱
した。冷却後、結果物を氷と水の混合物に注ぎ、
沈殿を過し、水洗し、乾燥した。液を酢酸エ
チルで抽出した。有機相を水洗し、乾燥し、溶媒
を蒸発させ、その残留物を先に得た生成物に加え
た。クロロホルム−メタノール混合物（98−２）
を溶離剤として用いてシリカカラムでクロマトグ
ラフイーし、2.75ｇの所期生成物を得た。MP＝
134℃。 〔α〕D＝＋46.5±2°（ｃ＝0.75％、エタノール） 分析：C22H27NO3 計算：Ｃ　％74.75 Ｈ　％7.70 Ｎ％3.96 実測： 74.9 7.8 3.9 例 16 下記の組成を有する皮膚に適用するための軟膏
を調製した。 例３の化合物…… 50mg 補助剤…… １ｇとするに十分な量 （補助剤：鉱物油、プロピレングリコール、ペト
ロラクタム（石油から得た半固体炭化水素、
USP XXを参照）） 例 17 下記の組成を有するゲルを製造した。 例３の化合物…… 50mg 補助剤…… １ｇとするに十分な量 （補助剤：アルコール、カルボポール、プロピレ
ングリコール、ジイソプロパノールアミン） 例 18 下記の組成を有するゼラチンカプセルを調製し
た。 例３の化合物…… 50mg 補助剤…… 400mgとするに十分な量 （補助剤：ステアリン酸マグネシウム、ラクトー
ス、でん粉） 本発明の化合物の薬理学的研究 下記の試験で、化合物Ａと称する化合物は、ベ
ルギー特許第663197号に記載された3aβ，６−ジ
メチル−3β−ヒドロキシ−１，２，３，3a，４，
５，８，９，9a，9b−デカヒドロ−７−Ｈ−ベ
ンゾ(e)インデン−７−オンであり、 化合物Ｂは、仏国特許第1359675号に記載され
た3aβ−メチル−６−エチル−3β−ヒドロキシ−
１，２，３，3a，４，５，８，９，9a，9b−デ
カヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７−オン
であり、 化合物Ｃは、J.Org.Chem.1969、34(1)、107−
12に記載された3aβ−エチル−６−メチル−3β−
ヒドロキシ−１，２，３，3a，４，５，８，９，
9a，9b−デカヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデ
ン−７−オンである。 化合物Ａ、Ｂ及びＣは、式（）の化合物であ
る。 (1) アンドロゲン受容器との相互作用の測定 24時間前に去勢しておいた成長ラツト（200
ｇ）の前立腺をT.S.緩衝液（Tris 10ｍＭ、サ
ツカロース0.25M、PH＝7.4）中で（５mlの緩
衝液中１ｇの前立腺の割合で）０〜４℃でホモ
ジナイズした。このホモジネートを超遠心機で
105000Gで60分間遠心した。得られた上澄層を
シトゾルと呼ぶ。 125μのシトゾル試料を5nMの（3H）テス
トステロンの存在下にそして漸増濃度の放射能
のない被検化合物の不存在（Bo）又は存在下
(B)で０℃において30分間又は24時間インキユベ
ートした。インキユベートした後、そのインキ
ユベート物の100μをマイクロタイター板内
で100μの炭素−デキストラン懸濁液
（NoritA炭素：1.25％、デキストランT80：
0.625％）とともに０〜４℃で10分間かきまぜ、
次いで０〜４℃で800Gで10分間遠心した。 100μの表面層の試料中に含まれる放射能
を液体シンチレーシヨンにより測定した。Ｂ／
Bo比の値を放射能のない添加化合物の濃度の
関数として図示した。（3H）テストステロンの
固定を50％減少させるのに必要な被検化合物が
濃度（CI50）を図から求めた。 次の比： CI50テストステロン／CI50化合物×100 からアンドロゲン受容器に対する被検化合物の
相対的親和性の値が得られる。これまでの研究
により、インキユベーシヨン時間が増加すると
きに相対的親和性が減少するような化合物は潜
在的な抗ホルモン物質であることが示されてい
る（特に、TIPS、1980年８月号、p.324及び
Advances in pharm.and therap.Vol.1、
Receptors、p.259（1979）を参照）。 結 果 【表】 (2) ハムスターの肋椎器官に対するビボでの研究 (a) ７日前に去勢しておいた体重100〜110ｇの
雄のゴールデンハムスターにテストステロン
プロピオネートを５％のベンジルアルコール
を含むごま油溶液として１頭当り１日125μ
ｇの割合で皮下注射することにより与えた。
さらに、動物の一部は、エタノールに溶解し
た被検化合物による右側肋椎器官への局所適
用による処理を受けた。左側肋椎器官にはエ
タノールのみを与えた。処理は７日間続け
た。最後の処理から45分後に肋椎器官及び前
立腺を切除して秤量した。 下記の結果を得た（重量mgで表わす。）。 【表】 化合物Ｂは右側肋椎器官への局部適用により
この器官の重量増加を61％抑止した。他方、
化合物Ｂは、処理しなかつた器官に対しても
また前立腺に対してもテストステロンプロピ
オネートの効果に拮抗しなかつたが、これは
この化合物が全身的効果を有しないことを示
している。 (b) 例７及び11の化合物を５mg／日の薬量でも
つて抗アンドロゲン活性を試験するために上
記と同じ研究を雌のハムスターで行なつた。 下記の結果が得られた（重量mgで表わす）。 【表】 【表】 右側肋椎器官に局所適用された例７の化合物
は、この器官の重量増加を90％抑止した。例
13の化合物は95.6％抑止した。 (c) 例11〜15の化合物を１mg／日の薬量でもつ
て抗アンドロゲン活性を試験するために上記
と同じ研究を雌のハムスターで行なつた。 下記の結果が得られた（重量mgで表わす）。 【表】 (3) 急性毒性 体重18〜20ｇの５頭の雄のマウスに、カルボ
キシメチルセルローズ（0.25％）及びツイーン
（0.2％）の水溶液に溶解した化合物Ｂの薬量を
減少させて（1000−600−400mg／Kg）腹腔内又
は経口で投与した。処理の７日間死亡率を観察
した。死亡率がない最高薬量（MD）を決定し
た。 結 果 腹腔内：MD＝400mg／Kg 経 口：MD＝1000mg／Kg

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 （ここで、Ｒは１〜４個の炭素原子を有する線状
    又は分岐状アルキル基を表わし、 R1はメチル又はエチル基を表わし、 R2は水素原子、ピリジニルカルボニル基又は
    ２〜18個の炭素原子を有するアシル基を表わし、 R3は水素原子を表わし、 R4は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有す
    るアルキル基をわし、 点線は４(5)及び5a(6)位炭素間に二重結合の存
    在の可能性を表わすが、波線は置換基R4が二つ
    の可能な位置α又はβのいずれかにあり得ること
    を示す） の化合物の少なくとも１種を活性成分として含有
    する男性ホルモン過多と関係した疾患の治療用薬
    剤。 ２ Ｒがメチル又はエチル基を表わし、R3及び
    R4がそれぞれ水素原子を表わす特許請求の範囲
    第１項記載の薬剤。 ３ ４(5)位の点線が二重結合の存在を示さない
    が、5a(6)位の点線が二重結合の存在を示す特許
    請求の範囲第１又は２項記載の薬剤。 ４ R2が水素原子又はアセチル若しくはブチリ
    ル基を表わす特許請求の範囲第１〜３項のいずれ
    かに記載の薬剤。 ５ 活性成分が、3aβ−メチル−3β−ヒドロキシ
    −６−エチル−１，２，３，3a，４，５，８，
    ９，9a，9b−デカヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)イ
    ンデン−７−オン、 3aβ，６−ジエチル−3β−ヒドロキシ−１，
    ２，３，3a，４，５，８，９，9a，9b−デカヒ
    ドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７−オン、 3aβ−メチル−3β−アセトキシ−６−エチル−
    １，２，３，3a，４，５，８，９，9a，9b−デ
    カヒドロ−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン−７−オ
    ン、及び 3β−（ピリジン−３−イル）カルボニルオキシ
    −６−エチル−3aβ−メチル−１，２，３，3a，
    ４，５，８，９，9a，9b−デカヒドロ−７−Ｈ
    −ベンゾ(e)インデン−７−Ｈ−ベンゾ(e)インデン
    −７−オン から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の薬剤。
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