JPS625920B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS625920B2 JPS625920B2 JP51030741A JP3074176A JPS625920B2 JP S625920 B2 JPS625920 B2 JP S625920B2 JP 51030741 A JP51030741 A JP 51030741A JP 3074176 A JP3074176 A JP 3074176A JP S625920 B2 JPS625920 B2 JP S625920B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- androst
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- -1 isobutyryl Chemical group 0.000 description 11
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 7
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 6
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 6
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 6
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- 208000006981 Skin Abnormalities Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001443 androstenes Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 2
- NXQOQNROJJFYCJ-FZFXZXLVSA-N androst-16-ene Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 NXQOQNROJJFYCJ-FZFXZXLVSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 2
- SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(OC2CNC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDYSLYNJWOPNPE-UHFFFAOYSA-L [Na+].[K+].[O-]Cl=O.[O-]Cl=O Chemical compound [Na+].[K+].[O-]Cl=O.[O-]Cl=O QDYSLYNJWOPNPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- JAONZGLTYYUPCT-UHFFFAOYSA-K bismuth subgallate Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C2O[Bi](O)OC2=C1 JAONZGLTYYUPCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000007159 enucleation Effects 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000021368 organ growth Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
本発明は薬効を有する新規化合物およびこれら
の化合物を製造する方法に関する。 さらに詳細にいうと、本発明はアンドロゲンに
由来する皮膚疾患の治療に有用な新ステロイドに
関するものである。 多くの皮膚の異常、たとえば座瘡および脂漏の
ような異常はアンドロゲン刺〓下に皮脂腺から皮
脂の過剰の分泌から生じると考えられている。 現在では主要循環アンドロゲンであるテストス
テロンがアンドロゲンの標的細胞で５α−ジヒド
ロテストステロン（DHT）に変化し、従つてこ
の刺〓を起す生物学的に活性があるアンドロゲン
はDHTであると信じられている。この変換の原
因となる酵素は△４−３−ケトステロイド−５α
−レダクターゼである。従つて、循環テストステ
ロンに対するこの酵素の作用を抑制できる化合物
すなわち標的細胞に対してDHTと対抗する能力
のために抗アンドロゲン作用を有する化合物が前
述の皮膚異常の治療に有用であろうであることが
わかる。 本発明によつて、テストステロンに関連する
が、16位がある種の炭化水素基によつてジ置換さ
れたある種の新規なアンドロステン類が５α−レ
ダクターゼ抑制作用をもつこと及びこれに相当す
るアンドロスタン類が標的細胞位置に対して
DHTと拮抗する作用があるために弱い抗アンド
ロゲン剤であることが判明した。このアンドロス
テン類もまたこの拮抗性の非常に弱い抗アンドロ
ゲン性を有する。従つてこれらのステロイドは座
瘡や脂漏のような前述の皮膚異常の治療に有用で
ある。皮膚および毛ノウに関連したアンドロゲン
に由来する他の疾患たとえば婦人多毛症、アンド
ロゲン性脱毛症および婦人における男性様の脱毛
症の治療にこれらのステロイドを使用することが
できると思われる。 ボイグトおよびフシアの論文（Ｗ、Voigt and
S.L.Hsia、Endrocrinology、1973 92、1216〜
1222）から式(A) で示される４−アンドロステン−３−オン−17β
−カルボン酸およびそのメチルエステルが５α−
レダクターゼ抑制作用を有することが知られてい
るが、これらの２種の化合物は標準参照アンドロ
ゲンであるテストステロンよりも構造的にいつて
本発明のアンドロステンと関連性が少ない。 また米国特許第3853926号明細書から式(B) で示される17β−ヒドロキシ−16・16−ジメチル
エストロ−４−エン−３−オンは抗アンドロゲン
剤であり、ネズミの皮脂の分泌の抑制作用を有す
ることが知られている。このステロイドはエステ
レンであるのに対して、本発明の不飽和ステロイ
ドはアンドロステンである。19−ノルーテロン、
エステレンおよびその大部分の誘導体がゲスタゲ
ンおよびテストステロンであり、アンドロステン
はアンドロゲンであるということは、明らかに、
あるクラスのステロイドが医薬としてのある作用
があるからといつて、他のタイプのステロイドに
も同じ作用があることを予見することが安全でな
いことを示している。 本発明によれば、式（） （式中、R3はC1〜4アルキル基、C3アルケニル基
又はベンジル基であり、R4はヒドロキシル基で
あり、R5はメチル基又は水素であり、又はR4及
びR5はこれらが結合している炭素原子と一緒に
なつてカルボニル基を表わす）で表される化合物
が得られる。 式（）でR3は多くの場合C1〜C4のアルキル
基又はベンジル基である。 R3の好適な例には、メチル、エチル、プロピ
ル、又はベンジル基がある。好適なR3はまたア
リル基である。さらに好ましいR3はメチル、エ
チル、ｎ−プロピル又はイソプロピル基、最適な
R3はメチル基である。 R4はヒドロキシル基である。R4をさらにOR6
基とすることもできる。好ましいR6はたとえば
アセチル、ｎ−プロピオニル、イソプロピオニ
ル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｔ−ブチリ
ル、カプロイル、ヘプタノイル、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチルまたはベンジルである。
ベンジル基中のフエニル基はたとえばC1〜C4の
アルキル、ハロゲンまたはニトロ基で置換するこ
ともできる。 好ましいR5は水素又はメチル基がある。最適
には水素である。 好ましいR4はβ−配置をとる。 従つて式（）の化合物の好ましいクラスは式
（） （式中R7はヒドロキシル基であり、R8は水素又は
メチル基であり、あるいはR7およびR8はこれら
が結合する炭素原子と一緒になつてカルボニル基
を表わし、R9はC1〜C3アルキル基である）で表
わされる化合物である。 R7はβ−配置にあることが好ましい。 好適なR8は水素またはメチルであり、最適な
R8は水素である。 好ましいR9はメチルまたはエチル基であり、
さらに好ましいR9はメチル基である。 式（）の化合物の中で特に好ましいクラスの
化合物は式（） （式中R10はヒドロキシル基であり、R11は水素又
はメチル基であり、あるいはR10およびR11はこれ
らが結合する炭素原子と一緒になつてカルボニル
基を表わし、R12はメチル又はエチル基である）
で表わされる化合物である。 好ましくはR10はβ−配置をとる。 好ましいR12はメチル基である。 ５−α−レダクターゼ抑制作用によつて特別に
有用な式（）内の化合物のひとつはアンドロス
ト−４−エン−16・16−ジメチル−17β−オール
−３−オンである。 本発明によれば、式（） （式中、R3はC1〜4アルキル基、C3アルケニル基
又はベンジル基であり、R4はヒドロキシル基で
あり、R5はメチル基又は水素であり又はR4及び
R5はこれらが結合している炭素原子と一緒にな
つてカルボニル基を表わし、そしてＸはケタール
化カルボニル基又はチオケタール化カルボニル基
である）で表わされる化合物を加水分解すること
を特徴とする式（） （式中、R3、R4及びR5は前述の意味を表わす）で
表わされる化合物を製造する方法が得られる。 式（）の化合物中の二重結合は脱保護基反応
中に転位して、生成物中の４、５位の二重結合と
なる。 本発明の方法は従来行なわれている保護カルボ
ニル基の脱保護基反応である。従つてＸはケター
ル化カルボニル基、たとえば （式中ｎは２または３である）、 または 〔式中R′Xはアルコールまたはチオール残基（Ｘ
はそれぞれ酸素またはイオウである）であつて、
この場合の好適な脱保護基反応は酸加水分解であ
る〕、または または （これらの式中ｎは２または３であり、その場合
の適当な脱保護反応は第二水銀塩を使用して、あ
るいは同様に酸加水分解によつて実施される〕の
ようなチオケタール化カルボニル基である。 この脱保護基反応後に場合によつては次の工程
を随意に実施することもできる。 (i) R4およびR5がカルボニル基を形成しないと
き、R4は通常の方法で変換することができ
る。たとえばR4がヒドロキシル基である式
（）の化合物を従来法によるアシル化または
エーテル化によつてアシル化またはエーテル化
ヒドロキシ基である化合物を製造することがで
きる。この種の反応にはヒドロキシル基と塩化
アシルまたはアシル無水物、たとえば塩化アセ
チルまたは無水酢酸と無水条件でアシル誘導体
とする反応およびヒドロキシル基のナトリウム
塩とハロゲン化アルキルとからエーテル化誘導
体とする反応がある。 (ii) ４、５位に二重結合がある式（）の化合物
は通常の還元法、たとえばパラジウム触媒を使
用する水素添加によつて対応する飽和類縁化合
物に変換することができる。 式（）の化合物は新規化合物であり、式
（）の医薬として活性を有する化合物を生成す
る中間化合物として有用であり、化合物そのもの
が本発明の一部を構成する。 式（）の化合物そのものは、式（）、 で示される化合物の16位を所要のR3基で置換
し、次は必要に応じて17位のカルボニル基を常法
によつて他のR4およびR5に変換することよりな
る方法によつて製造することができる。ここに
R3、R4、R5およびＸは式（）で定義された意
味をもつ。この方法より好ましくないが、この反
応で最初に16−モノ置換中間化合物を単離してか
ら16位をさらに置換することもできる。 好ましくは置換反応は式（）の選ばれた化合
物を低親核性の強塩基の存在で化合物R3Yと反応
させることによつて実施することができる。好ま
しいＹはハロゲン、トシル基、メシル基またはア
ジド基であり、塩基は水素化ナトリウムのような
水素化物であり、反応は無水条件で行なわれる。 17位のカルボニル基を他のR4およびR5に変換
する場合には、変換は通常法で実施することがで
きる。R4がヒドロキシル基であり、R5が水素ま
たはメチル基である化合物は対応する17−カルボ
ニル化合物からそれぞれ還元またはメチルグリニ
アール試薬またはメチル金属錯体、好ましくはメ
チルリチウム錯体との反応によつて作ることがで
きる。好ましくは還元は水素化リチウムアルミニ
ウムを使用して実施することもでき、その後で必
要に応じて、上述の如くにして得られたR4のヒ
ドロキシル基そのものを前述の(i)に記載の方法に
よつて別のR4基にアシル化またはエーテル化す
ることもできる。 式（）の化合物は、式（） で示される対応する17−ヒドロキシル化合物を中
性または塩基性条件で酸化することによつて作る
ことができる。式（）中でＸは式（）で定義
された意味をもつ。 この反応はケイソウ上のような不活性担体に支
持された炭酸銀か、あるいは二塩化メチレン中の
三酸化クロムとピリジンとの混合物であるコリン
試薬（Collins reagent）を使用して簡便に行な
うことができる。 式（）の化合物そのものは、式（）、 で示される対応する化合物のカルボニル基を保護
することによつて作ることができる。 この反応は通常の条件で行なわれて、目的とす
る保護カルボニル基Ｘを得る。たとえばケタール
化カルボニル基を作ろうとするときには、式
（）の化合物を酸の存在下適当なアルコールま
たはチオールと反応させる。このようにして、た
とえばエチレングリコールを使用すると、３・３
−エチレンジオキシカルボニル保護基が得られ
る。 この反応中に４、５位間の二重結合は転位して
５、６位間の二重結合になる。 前述の説明からわかるように、式（）の化合
物を製造する特に好ましい工程は次の如くに示さ
れる。 このようにして作られる式（）の化合物は場
合によつてはその後で、前述の工程(i)または(ii)に
よつて式（）の別の化合物に変換することもで
きる。 本発明によれば、式（）の化合物と調薬に供
し得るキヤリヤーよりなる医薬組成物が得られ
る。本発明による好適な医薬組成物は式（）の
化合物をクリーム状または軟膏状に処方したもの
よりなる、皮膚に局所投与する医薬組成物であ
る。 式（）の化合物に対して使用し得るクリーム
製剤または軟膏は技術的に周知の従来の処方、た
とえば医薬および化粧品に関する標準テキストブ
ツク、たとえばハリーの著書（Leonard Hill
Booke出版のHarrys′ Cosmeticology）および英
国薬局方に記載の如くに調製される。標準的な乳
化軟膏剤または無水ポリエチレングリコールはこ
の種の製剤の簡単な例である。 式（）のある種の化合物は経口投与によつて
薬効を示すと思われる。従つてこの種の化合物は
不活性キヤリヤーを加えて経口投与用に従来使用
される組成物、たとえば錠剤、カプセル剤、シロ
ツプ剤等に処方することもできる。 また本発明によれば、アンドロゲンに由来する
皮膚患者に式（）の化合物の有効量を投与する
ことよりなる皮膚異常の治療法が得られる。 式（）の化合物は特に座瘡および脂漏の治療
に有用である。この場合特に本発明は座瘡または
脂漏患者に式（）の化合物の有効量を投与する
ことよりなる座瘡または脂漏の治療法が得られ
る。 好ましくは、式（）の化合物はおかされてい
る皮膚に局所投与される。その有効量はおかされ
ている皮膚の面積、皮膚の位置、皮膚独自の吸収
力の差異および治療した状態の程度等によつて広
い範囲で変化する。 本発明の化合物は、アンドロゲンに由来する皮
膚異常の治療で効果的に疾患を治療し、有害なホ
ルモンによる副作用が見られないという長所があ
る。 座瘡および脂漏感染治療に従来使用されている
１種類以上の抗菌剤を本発明の組成物に入れてこ
の種の治療に使用できることが明らかである。 次の実施例は式（）の化合物およびこれを製
造するときの中間化合物の製造を示す。また薬理
学なデータも含まれる。 参考例 １ アンドロスタン−５−エン−３・３−エチレン
ジオキシ−17β−オルはアンドロスト−４−エン
−17β−３−オンからキヤンベル等の方法（J.A.
Cambll、J.C.Babcock and J.A.Hogg、J.Am.
Chem.Soc、1958、80、4717〜4721）を使用し、
メタノールおよび水から再結晶させたときの融点
が185〜186℃の白色微細針状結晶として得られ
た。 参考例 ２ ケイソウ土に担持した炭酸銀20ｇをベンゼンと
共沸蒸留によつて水分を留出させることによつて
乾燥させ、乾燥ベンゼン200ml中に懸濁し、懸濁
液にベンゼン50ml中のアンドロスト−５−エン−
３・３−エチレンジオキシ−17β−オール１ｇを
加え、混合物を４時間還流加熱すると、完全な酸
化が得られた。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発
して得られる残留物をメタノールで結晶させる
と、融点189〜190℃のアンドロスト−５−エン−
３・３−エチレンジオキシ−17−オンの白色微細
針状結晶0.95ｇを得た。 塩化メチレン中の三酸化クロムとピリジンとの
混合物を使用しても完全酸化が得られた。 参考例 ３ アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンジ
オキシ−17−オン2.92ｇを乾燥テトラヒドロフラ
ン60mlにとかし、水素化ナトリウム2.92ｇ、次に
ヨウ化メチル５mlを加え、反応混合物を４時間環
流加熱した。テトラヒドロフランを減圧蒸発して
生成する残留物を酢酸エチルと水とに分配し、酢
酸エチル層をふたたび水洗し、無水MgSO4で乾
燥し、蒸発乾固すると、固体3.21ｇを得た。この
固体をメタノールおよび水から再結晶させると、
融点138〜142℃のアンドロスト−５−エン−３・
３−エチレンジオキシ−16・16−ジメチル−17−
オンの無色の結晶2.4ｇを得た。 次の化合物も同様に製造された。 参考例 3a アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンジ
オキシ−16・16−ジアリル−17−オン：メタノ
ールから再結晶したときの融点：100〜101℃ 参考例 3b アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンジ
オキシ−16・16−ジベンジル−17−オン 白色海綿状、赤外線によるカルボニル吸収帯：
1725cm-1 参考例 3c アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンジ
オキシ−16・16−ジ−ｎ−ブチル−17−オン メタノールから再結晶した製品の融点：165〜
167℃ 参考例 3d アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンジ
オキシ−16・16−ジエチル−17−オン メタノールから再結晶した製品の融点：146〜
148℃ 参考例 ４ アンドロスト−５−エン−３−エチレンジオキ
シ−16・16−ジメチル−17−オン1.5ｇを乾燥エ
ーテル100mlにとかし水素化リチウムアルミニウ
ム0.1ｇを加え、反応混合物を室温で30分間かき
まぜてから、過剰の酢酸エチルを加えることによ
つて、過剰の水素化物を分解した。混合物を洒石
酸カリウムナトリウムの溶液と振盪し、有機層を
分離し、水洗してから無水MgSO4で乾燥する。
ろ過し、ろ液を蒸発乾固して生成した残留物を酢
酸メチルから再結晶させると、融点178〜179℃の
アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンオキ
シド−16・16−ジメチル−17β−オール白色粉末
1.47ｇを得た。 次の化合物も同様に製造された。 参考例 4a アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンジ
オキシ−16−16−ジアリル−17βオール 融点149〜151℃ 実施例 １ アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンジ
オキシ−16・16−ジメチル−17β−オール１ｇを
メタノール30mlにとかし、2.5N塩酸５mlを加
え、混合物を１時間還流加熱すると、ケタールの
完全加水分解を得た。反応混合物を過剰の酢酸エ
チルにとかし、中性になるまで水洗し、有機相を
無水MgSO4で乾燥し、ろ過を蒸発乾固して白色
固体0.88ｇを得た。これを沸点60〜80℃の石油エ
ーテルと酢酸エチルとから再結晶して融点170〜
172℃のアンドロスト−４−エン−16・16−ジメ
チル−17β−オール−３−オンの白色針状結晶
0.76ｇを得た。 実施例 1a アンドロスト−４−エン−16・16−ジアリル−
17β−オール−３−オン 1680cm-1に赤外線カルボニル吸収を示す粘る液
体 実施例 ２ アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンジ
オキシ−16・16−ジメチル−17−オン 0.25ｇをメタノール7.5mlにとかし、2.5N塩酸
1.5mlを加え、溶液を30分間還流加熱し、冷却後
過剰の酢酸エチルを加えた。有機相を中性になる
まで水洗し、無水MgSO4で乾燥し、蒸発乾固し
て白色固体0.2ｇを得、これを沸点60〜80℃の石
油エーテルから再結晶させて、融点164〜165℃の
アンドロスト−４−エン−16・16−ジメチル−
３・17−ジオンの白色針状結晶0.16ｇを得た。 同様にして次の化合物も製造された。 実施例 2a アンドロスト−４−エン−16・16−ジアリル−
３・17−ジオン 沸点60〜80℃の石油エーテルから再結晶させた
製品の融点：118〜120℃ 実施例 2b アンドロスト−４−エン−16・16−ジベンジル
−３・17−ジオン 沸点60〜80℃の石油エーテルから再結晶させた
製品の融点：150〜152℃ 実施例 2c アンドロスト−４−エン−16・16−ジ−ｎ−ブ
チル−３・17−ジオン 1680および1720cm-1に赤外線吸収を示す高濃度
の油状製品 実施例 2d アンドロスト−４−エン−16・16−ジエチル
３・17−ジオン 1680および1720cm-1に赤外線吸収を示す半結晶
油状製品 参考例 ５ アンドロスト−４−エン−16・16−ジメチル−
17β−オール−３−オン0.158ｇを乾燥ベンゼン
４mlにとかし、乾燥ピリジン0.14ｇおよび塩化ア
セチル0.12ｇを加え、混合物を30分間還流加熱
し、冷却後過剰の酢酸エチル中へ注下した。酢酸
エチル溶液を希塩酸、次に水で洗つてから無水
MgSO4で乾燥し、ろ過したろ液を蒸発乾固して
得られる固体0.156ｇを沸点60〜80℃の石油エー
テルから再結晶させると、融点153〜155℃のアン
ドロスト−４−エン−16・16−ジメチル−17β−
オール−３−オンアセテートの白色針状結晶
0.100ｇを得た。 同様にして次の化合物が製造された。 参考例 5a アンドロスト−４−エン−16・16−ジメチル−
17β−オール−３−オンヘキサノエート メタノールから再結晶させた製品の融点：105
〜107℃ 参考例 ６ アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンジ
オキシ−16・16−ジメチル−17−オン0.5ｇを乾
燥エーテルにとかし、窒素雰囲気中に保ち、大過
剰のメチルリチウム（ヘキサン中の1.75M溶液20
ml）を10分間にわたつて加えると、直ちに沈殿を
生じた。混合物を室温で２時間かきまぜてから、
慎重に水を加えることによつて過剰のメチルリチ
ウムを分解させ、製品を酢酸エチルで抽出し、有
機相を水洗し、無水MgSO4で乾燥し蒸発乾固す
ると白色固体0.51ｇを得た。この固体を沸点60〜
80℃の石油エーテルから再結晶させると、融点
170〜171℃のアンドロスト−５−エン−３・３−
エチレンジオキシ−16・16・17α−トリメチル−
17β−オールの白色結晶0.40ｇを得た。 実施例 ３ アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンジ
オキシ−16・16・17α−トリメチル−17β−オー
ル1.1ｇをメタノール50mlにとかし、2.5N塩酸10
mlを加え、混合物を15分間還流加熱した。反応混
合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を中性になる
まで水洗し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過してか
らろ液を蒸発乾固して、粗製固体0.94ｇを得た。
この固体を沸点60〜80℃の石油エーテルで再結晶
させると、融点165〜166℃のフレーク状のアンド
ロスト−４−エン−16・16・17α−トリメチル−
17β−オール−３−オン0.54ｇを得た。 参考例 ７ ５α−アンドロスタン−17β−オール−３−オ
ン8.34ｇを乾燥ベンゼン375mlにとかし、乾燥ベ
ンゼン50ml中のエチレングリコール５ｇを加え、
次にトルエンｐ−スルホン酸0.10ｇを加え、混合
物をジーンースタルク装置を使用して水を除去し
ながら10時間還流加熱し、混合物に酢酸エチルを
加え、混合物を重炭酸ナトリウムの希溶液と振盪
し、エーテルで２回洗い、無水MgSO4で乾燥し
た。混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固し、得られ
る固体をメタノールから再結晶させると、融点
170〜172℃の５α−アンドロスタン−３・３−エ
チレンジオキシ−17β−オールの白色結晶7.3ｇ
を得た。 参考例 ８ ５α−アンドロスタン−３・３−エチレンジオ
キシ−17β−オール２ｇを乾燥ベンゼン350ml中
で４時間還流加熱することによつて、ケイソウ土
に担持した炭酸銀で酸化し、反応混合物をろ過
し、ろ液を蒸発乾固して得た固体をメタノールか
ら再結晶させると、融点156〜157.5℃の５α−ア
ンドロスタン−３・３−エチレンジオキシ−17−
オンの無色の結晶２ｇを得た。 参考例 ９ 参考例３の方法を使用して、乾燥テトラヒドロ
フラン50ml中の５α−アンドロスタン−３・３−
エチレンジオキシ−17−オン2.4ｇを水素化ナト
リウム２ｇおよびヨウ化メチル12mlとともに４時
間還流加熱し、得られる灰白色の固体2.78ｇをメ
タノールから再結晶させると、融点153〜155℃の
５α−アンドロスタン−３・３−エチレンジオキ
シ−16・16−ジメチル−17−オンの白色結晶1.9
ｇを得た。 参考例 10 ５α−アンドロスタン−３・３−エチレンジオ
キシ−16・16−ジメチル−17オン２ｇを乾燥エー
テル140mlにとかし、参考例４の方法を使用して
水素化リチウムナトリウムで還元すると、主成分
と少量の成分とを含む粗製白色固体1.89ｇを得
た。この混合物をシリカでカラムクロマトグラフ
処理し、主成分を沸点60〜80℃の石油エーテルか
ら再結晶させると、融点190〜192℃の５α−アン
ドロスタン−３・３−エチレンジオキシ−16・16
−ジメチル−17β−オールの無色の針状結晶1.1
ｇを得た。 参考例 11 実施例１の方法を使用して、５α−アンドロス
タン−３・３−エチレンジオキシ−16・16−ジメ
チル−17β−オール1.8ｇをメタノール120mlと
2.5N塩酸16mlと１時間還流加熱し、得られる粗
製固体1.56ｇを沸点60〜80℃の石油エーテルから
再結晶させると、融点184〜185.5℃の５α−アン
ドロスタン−16・16−ジメチル−17β−オール−
３−オンの白色結晶1.45ｇを得た。 参考例 12 実施例２の方法を使用して、５α−アンドロス
タン−３・３−エチレンジオキシ−16・16−ジメ
チル−17−オン0.5ｇをメタノール40mlと2.5N塩
酸５mlと１時間還流加熱し、得られる固体を沸点
60〜80℃の石油エーテルから再結晶させると、融
点135〜137℃の純５α−アンドロスタン−16・16
−ジメチル３・17−ジオンの白色板状結晶0.4ｇ
を得た。 参考例 13 ５α−アンドロスタン−16・16−ジメチル−17
β−オール−３−オン0.2ｇを乾燥ベンゼン７ml
中で塩化ヘプタノイル0.6mlとピリジン0.3mlと1.5
時間還流加熱し、過剰のエーテルを加えて、混合
物を重炭酸ナトリウムの希溶液と振盪し、２回水
洗し、無水MgSO4で乾燥した。混合物をろ過
し、ろ液を蒸発乾固して得られる固体をメタノー
ルと水とから再結晶させると、融点74.5〜75.5℃
の５α−アンドロスタン−16・16−ジメチル−17
β−オール−３−オンヘプタノエート白色板状結
晶0.18ｇを得た。 参考例 14 ５α−アンドロスタン−３・３−エチレンジオ
キシ−16・16−ジメチル−17−オン0.25ｇを乾燥
エーテル20mlにとかし、参考例６の方法を使用し
て、ヘキサン中の1.75Mのメチルリチウム溶液20
mlと処理して得られる粗製固体0.25ｇを沸点60〜
80℃の石油エーテルから再結晶させて、融点142
〜144℃の５α−アンドロスタン−３・３−エチ
レンジオキシ−16・16・17α−トリメチル−17β
−オールの白色結晶0.17ｇを得た。 参考例 15 実施例４の方法を使用し、５α−アンドロスタ
ン−３・３−エチレンジオキシ−16・16・17α−
トリメチル−17β−オール0.75ｇをメタノール55
mlと2.5N塩酸３mlと10分間還流加熱し、得られ
る粗製固体0.5ｇを沸点60〜80℃の石油エーテル
から再結晶させて、融点152〜153.5℃の５α−ア
ンドロスタン−16・16・17α−トリメチル−17β
−オール−３−オンの白色板状結晶0.4ｇを得
た。 薬理学的データー １ アンドロゲン−同化試験および坑アンドロゲ
ン試験 使用した方法はわずかに変更しただけで基本
的にはヘルシユベルゲル等の方法
（Hershbergeret al.、Proc、Soc.Exp.Bioll.
Med.、1953.83．175）である。 体重50〜60ｇの未熟オスネズミをネムブター
ル麻酔した状態で両〓丸摘除を行ない、摘除後
第５日目から出発して４日間投与し、投与期間
中のネズミの体重を記録した。摘除後10日目に
ネズミを殺し、全体重とともに、精ノウ、腹壁
前立腺、挙筋および胸腺の重量を測定した。こ
れらのデータを対照動物のデータと比較した。
供試化合物は落花生油中の溶液または懸濁液に
調製し、皮下注射によつて投与する。 アンドロゲン−同化試験 この試験に対し、供試化合物は50mg／Kgの投
与量で皮下注射によつて投与し、その結果を投
与量１mg／Kgでテストステロンを投与した対照
動物の結果と比較した。各組のデータを両〓丸
を摘除し、医薬を投与しない対照動物のデータ
と比較した。 坑アンドロゲン試験 この試験のために１mg／Kgのテストステロン
と同時に化合物を50mg／Kgの量で皮下注射によ
つて投与し、１mg／Kgのテストステロンを単に
皮下注射した対照動物と比較した抑制の程度を
測定した。各組のデータを両〓丸摘除し医薬を
投与しない対照動物のデータと比較した。
の化合物を製造する方法に関する。 さらに詳細にいうと、本発明はアンドロゲンに
由来する皮膚疾患の治療に有用な新ステロイドに
関するものである。 多くの皮膚の異常、たとえば座瘡および脂漏の
ような異常はアンドロゲン刺〓下に皮脂腺から皮
脂の過剰の分泌から生じると考えられている。 現在では主要循環アンドロゲンであるテストス
テロンがアンドロゲンの標的細胞で５α−ジヒド
ロテストステロン（DHT）に変化し、従つてこ
の刺〓を起す生物学的に活性があるアンドロゲン
はDHTであると信じられている。この変換の原
因となる酵素は△４−３−ケトステロイド−５α
−レダクターゼである。従つて、循環テストステ
ロンに対するこの酵素の作用を抑制できる化合物
すなわち標的細胞に対してDHTと対抗する能力
のために抗アンドロゲン作用を有する化合物が前
述の皮膚異常の治療に有用であろうであることが
わかる。 本発明によつて、テストステロンに関連する
が、16位がある種の炭化水素基によつてジ置換さ
れたある種の新規なアンドロステン類が５α−レ
ダクターゼ抑制作用をもつこと及びこれに相当す
るアンドロスタン類が標的細胞位置に対して
DHTと拮抗する作用があるために弱い抗アンド
ロゲン剤であることが判明した。このアンドロス
テン類もまたこの拮抗性の非常に弱い抗アンドロ
ゲン性を有する。従つてこれらのステロイドは座
瘡や脂漏のような前述の皮膚異常の治療に有用で
ある。皮膚および毛ノウに関連したアンドロゲン
に由来する他の疾患たとえば婦人多毛症、アンド
ロゲン性脱毛症および婦人における男性様の脱毛
症の治療にこれらのステロイドを使用することが
できると思われる。 ボイグトおよびフシアの論文（Ｗ、Voigt and
S.L.Hsia、Endrocrinology、1973 92、1216〜
1222）から式(A) で示される４−アンドロステン−３−オン−17β
−カルボン酸およびそのメチルエステルが５α−
レダクターゼ抑制作用を有することが知られてい
るが、これらの２種の化合物は標準参照アンドロ
ゲンであるテストステロンよりも構造的にいつて
本発明のアンドロステンと関連性が少ない。 また米国特許第3853926号明細書から式(B) で示される17β−ヒドロキシ−16・16−ジメチル
エストロ−４−エン−３−オンは抗アンドロゲン
剤であり、ネズミの皮脂の分泌の抑制作用を有す
ることが知られている。このステロイドはエステ
レンであるのに対して、本発明の不飽和ステロイ
ドはアンドロステンである。19−ノルーテロン、
エステレンおよびその大部分の誘導体がゲスタゲ
ンおよびテストステロンであり、アンドロステン
はアンドロゲンであるということは、明らかに、
あるクラスのステロイドが医薬としてのある作用
があるからといつて、他のタイプのステロイドに
も同じ作用があることを予見することが安全でな
いことを示している。 本発明によれば、式（） （式中、R3はC1〜4アルキル基、C3アルケニル基
又はベンジル基であり、R4はヒドロキシル基で
あり、R5はメチル基又は水素であり、又はR4及
びR5はこれらが結合している炭素原子と一緒に
なつてカルボニル基を表わす）で表される化合物
が得られる。 式（）でR3は多くの場合C1〜C4のアルキル
基又はベンジル基である。 R3の好適な例には、メチル、エチル、プロピ
ル、又はベンジル基がある。好適なR3はまたア
リル基である。さらに好ましいR3はメチル、エ
チル、ｎ−プロピル又はイソプロピル基、最適な
R3はメチル基である。 R4はヒドロキシル基である。R4をさらにOR6
基とすることもできる。好ましいR6はたとえば
アセチル、ｎ−プロピオニル、イソプロピオニ
ル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｔ−ブチリ
ル、カプロイル、ヘプタノイル、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチルまたはベンジルである。
ベンジル基中のフエニル基はたとえばC1〜C4の
アルキル、ハロゲンまたはニトロ基で置換するこ
ともできる。 好ましいR5は水素又はメチル基がある。最適
には水素である。 好ましいR4はβ−配置をとる。 従つて式（）の化合物の好ましいクラスは式
（） （式中R7はヒドロキシル基であり、R8は水素又は
メチル基であり、あるいはR7およびR8はこれら
が結合する炭素原子と一緒になつてカルボニル基
を表わし、R9はC1〜C3アルキル基である）で表
わされる化合物である。 R7はβ−配置にあることが好ましい。 好適なR8は水素またはメチルであり、最適な
R8は水素である。 好ましいR9はメチルまたはエチル基であり、
さらに好ましいR9はメチル基である。 式（）の化合物の中で特に好ましいクラスの
化合物は式（） （式中R10はヒドロキシル基であり、R11は水素又
はメチル基であり、あるいはR10およびR11はこれ
らが結合する炭素原子と一緒になつてカルボニル
基を表わし、R12はメチル又はエチル基である）
で表わされる化合物である。 好ましくはR10はβ−配置をとる。 好ましいR12はメチル基である。 ５−α−レダクターゼ抑制作用によつて特別に
有用な式（）内の化合物のひとつはアンドロス
ト−４−エン−16・16−ジメチル−17β−オール
−３−オンである。 本発明によれば、式（） （式中、R3はC1〜4アルキル基、C3アルケニル基
又はベンジル基であり、R4はヒドロキシル基で
あり、R5はメチル基又は水素であり又はR4及び
R5はこれらが結合している炭素原子と一緒にな
つてカルボニル基を表わし、そしてＸはケタール
化カルボニル基又はチオケタール化カルボニル基
である）で表わされる化合物を加水分解すること
を特徴とする式（） （式中、R3、R4及びR5は前述の意味を表わす）で
表わされる化合物を製造する方法が得られる。 式（）の化合物中の二重結合は脱保護基反応
中に転位して、生成物中の４、５位の二重結合と
なる。 本発明の方法は従来行なわれている保護カルボ
ニル基の脱保護基反応である。従つてＸはケター
ル化カルボニル基、たとえば （式中ｎは２または３である）、 または 〔式中R′Xはアルコールまたはチオール残基（Ｘ
はそれぞれ酸素またはイオウである）であつて、
この場合の好適な脱保護基反応は酸加水分解であ
る〕、または または （これらの式中ｎは２または３であり、その場合
の適当な脱保護反応は第二水銀塩を使用して、あ
るいは同様に酸加水分解によつて実施される〕の
ようなチオケタール化カルボニル基である。 この脱保護基反応後に場合によつては次の工程
を随意に実施することもできる。 (i) R4およびR5がカルボニル基を形成しないと
き、R4は通常の方法で変換することができ
る。たとえばR4がヒドロキシル基である式
（）の化合物を従来法によるアシル化または
エーテル化によつてアシル化またはエーテル化
ヒドロキシ基である化合物を製造することがで
きる。この種の反応にはヒドロキシル基と塩化
アシルまたはアシル無水物、たとえば塩化アセ
チルまたは無水酢酸と無水条件でアシル誘導体
とする反応およびヒドロキシル基のナトリウム
塩とハロゲン化アルキルとからエーテル化誘導
体とする反応がある。 (ii) ４、５位に二重結合がある式（）の化合物
は通常の還元法、たとえばパラジウム触媒を使
用する水素添加によつて対応する飽和類縁化合
物に変換することができる。 式（）の化合物は新規化合物であり、式
（）の医薬として活性を有する化合物を生成す
る中間化合物として有用であり、化合物そのもの
が本発明の一部を構成する。 式（）の化合物そのものは、式（）、 で示される化合物の16位を所要のR3基で置換
し、次は必要に応じて17位のカルボニル基を常法
によつて他のR4およびR5に変換することよりな
る方法によつて製造することができる。ここに
R3、R4、R5およびＸは式（）で定義された意
味をもつ。この方法より好ましくないが、この反
応で最初に16−モノ置換中間化合物を単離してか
ら16位をさらに置換することもできる。 好ましくは置換反応は式（）の選ばれた化合
物を低親核性の強塩基の存在で化合物R3Yと反応
させることによつて実施することができる。好ま
しいＹはハロゲン、トシル基、メシル基またはア
ジド基であり、塩基は水素化ナトリウムのような
水素化物であり、反応は無水条件で行なわれる。 17位のカルボニル基を他のR4およびR5に変換
する場合には、変換は通常法で実施することがで
きる。R4がヒドロキシル基であり、R5が水素ま
たはメチル基である化合物は対応する17−カルボ
ニル化合物からそれぞれ還元またはメチルグリニ
アール試薬またはメチル金属錯体、好ましくはメ
チルリチウム錯体との反応によつて作ることがで
きる。好ましくは還元は水素化リチウムアルミニ
ウムを使用して実施することもでき、その後で必
要に応じて、上述の如くにして得られたR4のヒ
ドロキシル基そのものを前述の(i)に記載の方法に
よつて別のR4基にアシル化またはエーテル化す
ることもできる。 式（）の化合物は、式（） で示される対応する17−ヒドロキシル化合物を中
性または塩基性条件で酸化することによつて作る
ことができる。式（）中でＸは式（）で定義
された意味をもつ。 この反応はケイソウ上のような不活性担体に支
持された炭酸銀か、あるいは二塩化メチレン中の
三酸化クロムとピリジンとの混合物であるコリン
試薬（Collins reagent）を使用して簡便に行な
うことができる。 式（）の化合物そのものは、式（）、 で示される対応する化合物のカルボニル基を保護
することによつて作ることができる。 この反応は通常の条件で行なわれて、目的とす
る保護カルボニル基Ｘを得る。たとえばケタール
化カルボニル基を作ろうとするときには、式
（）の化合物を酸の存在下適当なアルコールま
たはチオールと反応させる。このようにして、た
とえばエチレングリコールを使用すると、３・３
−エチレンジオキシカルボニル保護基が得られ
る。 この反応中に４、５位間の二重結合は転位して
５、６位間の二重結合になる。 前述の説明からわかるように、式（）の化合
物を製造する特に好ましい工程は次の如くに示さ
れる。 このようにして作られる式（）の化合物は場
合によつてはその後で、前述の工程(i)または(ii)に
よつて式（）の別の化合物に変換することもで
きる。 本発明によれば、式（）の化合物と調薬に供
し得るキヤリヤーよりなる医薬組成物が得られ
る。本発明による好適な医薬組成物は式（）の
化合物をクリーム状または軟膏状に処方したもの
よりなる、皮膚に局所投与する医薬組成物であ
る。 式（）の化合物に対して使用し得るクリーム
製剤または軟膏は技術的に周知の従来の処方、た
とえば医薬および化粧品に関する標準テキストブ
ツク、たとえばハリーの著書（Leonard Hill
Booke出版のHarrys′ Cosmeticology）および英
国薬局方に記載の如くに調製される。標準的な乳
化軟膏剤または無水ポリエチレングリコールはこ
の種の製剤の簡単な例である。 式（）のある種の化合物は経口投与によつて
薬効を示すと思われる。従つてこの種の化合物は
不活性キヤリヤーを加えて経口投与用に従来使用
される組成物、たとえば錠剤、カプセル剤、シロ
ツプ剤等に処方することもできる。 また本発明によれば、アンドロゲンに由来する
皮膚患者に式（）の化合物の有効量を投与する
ことよりなる皮膚異常の治療法が得られる。 式（）の化合物は特に座瘡および脂漏の治療
に有用である。この場合特に本発明は座瘡または
脂漏患者に式（）の化合物の有効量を投与する
ことよりなる座瘡または脂漏の治療法が得られ
る。 好ましくは、式（）の化合物はおかされてい
る皮膚に局所投与される。その有効量はおかされ
ている皮膚の面積、皮膚の位置、皮膚独自の吸収
力の差異および治療した状態の程度等によつて広
い範囲で変化する。 本発明の化合物は、アンドロゲンに由来する皮
膚異常の治療で効果的に疾患を治療し、有害なホ
ルモンによる副作用が見られないという長所があ
る。 座瘡および脂漏感染治療に従来使用されている
１種類以上の抗菌剤を本発明の組成物に入れてこ
の種の治療に使用できることが明らかである。 次の実施例は式（）の化合物およびこれを製
造するときの中間化合物の製造を示す。また薬理
学なデータも含まれる。 参考例 １ アンドロスタン−５−エン−３・３−エチレン
ジオキシ−17β−オルはアンドロスト−４−エン
−17β−３−オンからキヤンベル等の方法（J.A.
Cambll、J.C.Babcock and J.A.Hogg、J.Am.
Chem.Soc、1958、80、4717〜4721）を使用し、
メタノールおよび水から再結晶させたときの融点
が185〜186℃の白色微細針状結晶として得られ
た。 参考例 ２ ケイソウ土に担持した炭酸銀20ｇをベンゼンと
共沸蒸留によつて水分を留出させることによつて
乾燥させ、乾燥ベンゼン200ml中に懸濁し、懸濁
液にベンゼン50ml中のアンドロスト−５−エン−
３・３−エチレンジオキシ−17β−オール１ｇを
加え、混合物を４時間還流加熱すると、完全な酸
化が得られた。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発
して得られる残留物をメタノールで結晶させる
と、融点189〜190℃のアンドロスト−５−エン−
３・３−エチレンジオキシ−17−オンの白色微細
針状結晶0.95ｇを得た。 塩化メチレン中の三酸化クロムとピリジンとの
混合物を使用しても完全酸化が得られた。 参考例 ３ アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンジ
オキシ−17−オン2.92ｇを乾燥テトラヒドロフラ
ン60mlにとかし、水素化ナトリウム2.92ｇ、次に
ヨウ化メチル５mlを加え、反応混合物を４時間環
流加熱した。テトラヒドロフランを減圧蒸発して
生成する残留物を酢酸エチルと水とに分配し、酢
酸エチル層をふたたび水洗し、無水MgSO4で乾
燥し、蒸発乾固すると、固体3.21ｇを得た。この
固体をメタノールおよび水から再結晶させると、
融点138〜142℃のアンドロスト−５−エン−３・
３−エチレンジオキシ−16・16−ジメチル−17−
オンの無色の結晶2.4ｇを得た。 次の化合物も同様に製造された。 参考例 3a アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンジ
オキシ−16・16−ジアリル−17−オン：メタノ
ールから再結晶したときの融点：100〜101℃ 参考例 3b アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンジ
オキシ−16・16−ジベンジル−17−オン 白色海綿状、赤外線によるカルボニル吸収帯：
1725cm-1 参考例 3c アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンジ
オキシ−16・16−ジ−ｎ−ブチル−17−オン メタノールから再結晶した製品の融点：165〜
167℃ 参考例 3d アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンジ
オキシ−16・16−ジエチル−17−オン メタノールから再結晶した製品の融点：146〜
148℃ 参考例 ４ アンドロスト−５−エン−３−エチレンジオキ
シ−16・16−ジメチル−17−オン1.5ｇを乾燥エ
ーテル100mlにとかし水素化リチウムアルミニウ
ム0.1ｇを加え、反応混合物を室温で30分間かき
まぜてから、過剰の酢酸エチルを加えることによ
つて、過剰の水素化物を分解した。混合物を洒石
酸カリウムナトリウムの溶液と振盪し、有機層を
分離し、水洗してから無水MgSO4で乾燥する。
ろ過し、ろ液を蒸発乾固して生成した残留物を酢
酸メチルから再結晶させると、融点178〜179℃の
アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンオキ
シド−16・16−ジメチル−17β−オール白色粉末
1.47ｇを得た。 次の化合物も同様に製造された。 参考例 4a アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンジ
オキシ−16−16−ジアリル−17βオール 融点149〜151℃ 実施例 １ アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンジ
オキシ−16・16−ジメチル−17β−オール１ｇを
メタノール30mlにとかし、2.5N塩酸５mlを加
え、混合物を１時間還流加熱すると、ケタールの
完全加水分解を得た。反応混合物を過剰の酢酸エ
チルにとかし、中性になるまで水洗し、有機相を
無水MgSO4で乾燥し、ろ過を蒸発乾固して白色
固体0.88ｇを得た。これを沸点60〜80℃の石油エ
ーテルと酢酸エチルとから再結晶して融点170〜
172℃のアンドロスト−４−エン−16・16−ジメ
チル−17β−オール−３−オンの白色針状結晶
0.76ｇを得た。 実施例 1a アンドロスト−４−エン−16・16−ジアリル−
17β−オール−３−オン 1680cm-1に赤外線カルボニル吸収を示す粘る液
体 実施例 ２ アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンジ
オキシ−16・16−ジメチル−17−オン 0.25ｇをメタノール7.5mlにとかし、2.5N塩酸
1.5mlを加え、溶液を30分間還流加熱し、冷却後
過剰の酢酸エチルを加えた。有機相を中性になる
まで水洗し、無水MgSO4で乾燥し、蒸発乾固し
て白色固体0.2ｇを得、これを沸点60〜80℃の石
油エーテルから再結晶させて、融点164〜165℃の
アンドロスト−４−エン−16・16−ジメチル−
３・17−ジオンの白色針状結晶0.16ｇを得た。 同様にして次の化合物も製造された。 実施例 2a アンドロスト−４−エン−16・16−ジアリル−
３・17−ジオン 沸点60〜80℃の石油エーテルから再結晶させた
製品の融点：118〜120℃ 実施例 2b アンドロスト−４−エン−16・16−ジベンジル
−３・17−ジオン 沸点60〜80℃の石油エーテルから再結晶させた
製品の融点：150〜152℃ 実施例 2c アンドロスト−４−エン−16・16−ジ−ｎ−ブ
チル−３・17−ジオン 1680および1720cm-1に赤外線吸収を示す高濃度
の油状製品 実施例 2d アンドロスト−４−エン−16・16−ジエチル
３・17−ジオン 1680および1720cm-1に赤外線吸収を示す半結晶
油状製品 参考例 ５ アンドロスト−４−エン−16・16−ジメチル−
17β−オール−３−オン0.158ｇを乾燥ベンゼン
４mlにとかし、乾燥ピリジン0.14ｇおよび塩化ア
セチル0.12ｇを加え、混合物を30分間還流加熱
し、冷却後過剰の酢酸エチル中へ注下した。酢酸
エチル溶液を希塩酸、次に水で洗つてから無水
MgSO4で乾燥し、ろ過したろ液を蒸発乾固して
得られる固体0.156ｇを沸点60〜80℃の石油エー
テルから再結晶させると、融点153〜155℃のアン
ドロスト−４−エン−16・16−ジメチル−17β−
オール−３−オンアセテートの白色針状結晶
0.100ｇを得た。 同様にして次の化合物が製造された。 参考例 5a アンドロスト−４−エン−16・16−ジメチル−
17β−オール−３−オンヘキサノエート メタノールから再結晶させた製品の融点：105
〜107℃ 参考例 ６ アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンジ
オキシ−16・16−ジメチル−17−オン0.5ｇを乾
燥エーテルにとかし、窒素雰囲気中に保ち、大過
剰のメチルリチウム（ヘキサン中の1.75M溶液20
ml）を10分間にわたつて加えると、直ちに沈殿を
生じた。混合物を室温で２時間かきまぜてから、
慎重に水を加えることによつて過剰のメチルリチ
ウムを分解させ、製品を酢酸エチルで抽出し、有
機相を水洗し、無水MgSO4で乾燥し蒸発乾固す
ると白色固体0.51ｇを得た。この固体を沸点60〜
80℃の石油エーテルから再結晶させると、融点
170〜171℃のアンドロスト−５−エン−３・３−
エチレンジオキシ−16・16・17α−トリメチル−
17β−オールの白色結晶0.40ｇを得た。 実施例 ３ アンドロスト−５−エン−３・３−エチレンジ
オキシ−16・16・17α−トリメチル−17β−オー
ル1.1ｇをメタノール50mlにとかし、2.5N塩酸10
mlを加え、混合物を15分間還流加熱した。反応混
合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を中性になる
まで水洗し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過してか
らろ液を蒸発乾固して、粗製固体0.94ｇを得た。
この固体を沸点60〜80℃の石油エーテルで再結晶
させると、融点165〜166℃のフレーク状のアンド
ロスト−４−エン−16・16・17α−トリメチル−
17β−オール−３−オン0.54ｇを得た。 参考例 ７ ５α−アンドロスタン−17β−オール−３−オ
ン8.34ｇを乾燥ベンゼン375mlにとかし、乾燥ベ
ンゼン50ml中のエチレングリコール５ｇを加え、
次にトルエンｐ−スルホン酸0.10ｇを加え、混合
物をジーンースタルク装置を使用して水を除去し
ながら10時間還流加熱し、混合物に酢酸エチルを
加え、混合物を重炭酸ナトリウムの希溶液と振盪
し、エーテルで２回洗い、無水MgSO4で乾燥し
た。混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固し、得られ
る固体をメタノールから再結晶させると、融点
170〜172℃の５α−アンドロスタン−３・３−エ
チレンジオキシ−17β−オールの白色結晶7.3ｇ
を得た。 参考例 ８ ５α−アンドロスタン−３・３−エチレンジオ
キシ−17β−オール２ｇを乾燥ベンゼン350ml中
で４時間還流加熱することによつて、ケイソウ土
に担持した炭酸銀で酸化し、反応混合物をろ過
し、ろ液を蒸発乾固して得た固体をメタノールか
ら再結晶させると、融点156〜157.5℃の５α−ア
ンドロスタン−３・３−エチレンジオキシ−17−
オンの無色の結晶２ｇを得た。 参考例 ９ 参考例３の方法を使用して、乾燥テトラヒドロ
フラン50ml中の５α−アンドロスタン−３・３−
エチレンジオキシ−17−オン2.4ｇを水素化ナト
リウム２ｇおよびヨウ化メチル12mlとともに４時
間還流加熱し、得られる灰白色の固体2.78ｇをメ
タノールから再結晶させると、融点153〜155℃の
５α−アンドロスタン−３・３−エチレンジオキ
シ−16・16−ジメチル−17−オンの白色結晶1.9
ｇを得た。 参考例 10 ５α−アンドロスタン−３・３−エチレンジオ
キシ−16・16−ジメチル−17オン２ｇを乾燥エー
テル140mlにとかし、参考例４の方法を使用して
水素化リチウムナトリウムで還元すると、主成分
と少量の成分とを含む粗製白色固体1.89ｇを得
た。この混合物をシリカでカラムクロマトグラフ
処理し、主成分を沸点60〜80℃の石油エーテルか
ら再結晶させると、融点190〜192℃の５α−アン
ドロスタン−３・３−エチレンジオキシ−16・16
−ジメチル−17β−オールの無色の針状結晶1.1
ｇを得た。 参考例 11 実施例１の方法を使用して、５α−アンドロス
タン−３・３−エチレンジオキシ−16・16−ジメ
チル−17β−オール1.8ｇをメタノール120mlと
2.5N塩酸16mlと１時間還流加熱し、得られる粗
製固体1.56ｇを沸点60〜80℃の石油エーテルから
再結晶させると、融点184〜185.5℃の５α−アン
ドロスタン−16・16−ジメチル−17β−オール−
３−オンの白色結晶1.45ｇを得た。 参考例 12 実施例２の方法を使用して、５α−アンドロス
タン−３・３−エチレンジオキシ−16・16−ジメ
チル−17−オン0.5ｇをメタノール40mlと2.5N塩
酸５mlと１時間還流加熱し、得られる固体を沸点
60〜80℃の石油エーテルから再結晶させると、融
点135〜137℃の純５α−アンドロスタン−16・16
−ジメチル３・17−ジオンの白色板状結晶0.4ｇ
を得た。 参考例 13 ５α−アンドロスタン−16・16−ジメチル−17
β−オール−３−オン0.2ｇを乾燥ベンゼン７ml
中で塩化ヘプタノイル0.6mlとピリジン0.3mlと1.5
時間還流加熱し、過剰のエーテルを加えて、混合
物を重炭酸ナトリウムの希溶液と振盪し、２回水
洗し、無水MgSO4で乾燥した。混合物をろ過
し、ろ液を蒸発乾固して得られる固体をメタノー
ルと水とから再結晶させると、融点74.5〜75.5℃
の５α−アンドロスタン−16・16−ジメチル−17
β−オール−３−オンヘプタノエート白色板状結
晶0.18ｇを得た。 参考例 14 ５α−アンドロスタン−３・３−エチレンジオ
キシ−16・16−ジメチル−17−オン0.25ｇを乾燥
エーテル20mlにとかし、参考例６の方法を使用し
て、ヘキサン中の1.75Mのメチルリチウム溶液20
mlと処理して得られる粗製固体0.25ｇを沸点60〜
80℃の石油エーテルから再結晶させて、融点142
〜144℃の５α−アンドロスタン−３・３−エチ
レンジオキシ−16・16・17α−トリメチル−17β
−オールの白色結晶0.17ｇを得た。 参考例 15 実施例４の方法を使用し、５α−アンドロスタ
ン−３・３−エチレンジオキシ−16・16・17α−
トリメチル−17β−オール0.75ｇをメタノール55
mlと2.5N塩酸３mlと10分間還流加熱し、得られ
る粗製固体0.5ｇを沸点60〜80℃の石油エーテル
から再結晶させて、融点152〜153.5℃の５α−ア
ンドロスタン−16・16・17α−トリメチル−17β
−オール−３−オンの白色板状結晶0.4ｇを得
た。 薬理学的データー １ アンドロゲン−同化試験および坑アンドロゲ
ン試験 使用した方法はわずかに変更しただけで基本
的にはヘルシユベルゲル等の方法
（Hershbergeret al.、Proc、Soc.Exp.Bioll.
Med.、1953.83．175）である。 体重50〜60ｇの未熟オスネズミをネムブター
ル麻酔した状態で両〓丸摘除を行ない、摘除後
第５日目から出発して４日間投与し、投与期間
中のネズミの体重を記録した。摘除後10日目に
ネズミを殺し、全体重とともに、精ノウ、腹壁
前立腺、挙筋および胸腺の重量を測定した。こ
れらのデータを対照動物のデータと比較した。
供試化合物は落花生油中の溶液または懸濁液に
調製し、皮下注射によつて投与する。 アンドロゲン−同化試験 この試験に対し、供試化合物は50mg／Kgの投
与量で皮下注射によつて投与し、その結果を投
与量１mg／Kgでテストステロンを投与した対照
動物の結果と比較した。各組のデータを両〓丸
を摘除し、医薬を投与しない対照動物のデータ
と比較した。 坑アンドロゲン試験 この試験のために１mg／Kgのテストステロン
と同時に化合物を50mg／Kgの量で皮下注射によ
つて投与し、１mg／Kgのテストステロンを単に
皮下注射した対照動物と比較した抑制の程度を
測定した。各組のデータを両〓丸摘除し医薬を
投与しない対照動物のデータと比較した。
【表】
２ アンドロゲン置換試験
ネズミの前立腺および副〓丸から単離された
高い親和性でシトゾールアンドロゲンと結合し
ているタンパク質から〔3H〕−５α−ジヒドロ
テストロンを置換する本発明の化合物の能力を
メインワーリング等の方法（W.l.P.
Mainwaring、F.R.Mangan、P.A.Feherty and
M.Freifield、Molecular and Callular
Endocrinology、1974、１、113−128）を使用
し、試験管試験で調べた。 シトゾール0.1mlの試料を５×10-10Mの
〔3H〕−５α−ジヒドロテステストロン
（47Cil／ミリモル、The Radiochmicaj
Ceutre、Amershamより入手）の存在下、単
独または５×10-6、５×10-7および2.5×10-7M
の量の供試化合物とともに１晩培養し、結合タ
ンパク質から〔3H〕−５α−DHTを置換する能
力を、上澄液から出るカウントの低下として測
定した。
高い親和性でシトゾールアンドロゲンと結合し
ているタンパク質から〔3H〕−５α−ジヒドロ
テストロンを置換する本発明の化合物の能力を
メインワーリング等の方法（W.l.P.
Mainwaring、F.R.Mangan、P.A.Feherty and
M.Freifield、Molecular and Callular
Endocrinology、1974、１、113−128）を使用
し、試験管試験で調べた。 シトゾール0.1mlの試料を５×10-10Mの
〔3H〕−５α−ジヒドロテステストロン
（47Cil／ミリモル、The Radiochmicaj
Ceutre、Amershamより入手）の存在下、単
独または５×10-6、５×10-7および2.5×10-7M
の量の供試化合物とともに１晩培養し、結合タ
ンパク質から〔3H〕−５α−DHTを置換する能
力を、上澄液から出るカウントの低下として測
定した。
【表】
３ テストストロン５α−レダクターゼの抑制
この酵素、△４−３−ケトステロイド５α−
レダクターゼの活性の決定は実質的にメインワ
ーニング等の方法（W.l.P.Mainwaring and F.
R.Mangan、J.Endocrinology、1973、59、121
〜139）によつて実施された。 この試験方法でテストストロン（Ｔ）から５
α−ジヒドロテストストロン（DHT）への変
換率は種々の製剤で15〜30％であつた。変換抑
制率はDHTに関係するcpmの低下率で測定さ
れた。 変換率（％）＝ｃｐｍ ＤＨＴ／ｃｐｍ Ｔ＋ｃｐｍ
ＤＨＴ×100％ 抑制率（％）＝化合物未使用時の変換率（％）−化合物使用時の変換率（％）／化合物未使用時の変換率
（％）
レダクターゼの活性の決定は実質的にメインワ
ーニング等の方法（W.l.P.Mainwaring and F.
R.Mangan、J.Endocrinology、1973、59、121
〜139）によつて実施された。 この試験方法でテストストロン（Ｔ）から５
α−ジヒドロテストストロン（DHT）への変
換率は種々の製剤で15〜30％であつた。変換抑
制率はDHTに関係するcpmの低下率で測定さ
れた。 変換率（％）＝ｃｐｍ ＤＨＴ／ｃｐｍ Ｔ＋ｃｐｍ
ＤＨＴ×100％ 抑制率（％）＝化合物未使用時の変換率（％）−化合物使用時の変換率（％）／化合物未使用時の変換率
（％）
【表】
を表わす。
４ ハムスターの側腹器官のテストステロンによ
る生長に対する化合物の影響 両〓丸摘除オスハムスターまたは未処理メス
ハムスターにおいて側腹器官（皮脂腺）の生長
はテストストロンの局所塗布によつて刺〓され
る。タカヤシユ等の報告（S.Takayashu and
K.Adachi、Endocriuology、1972、90、73〜
80）によれば、テストステロンは皮脂腺中で、
現在大部分のアンドロゲンに起因する標的器官
中で活性アンドロゲンであると考えられている
５α−ジヒドロテストステロンに変換される。
この刺〓を抑制する本発明の化合物の能力は本
質的にボイグト等の方法（W.Viogt and S.L.
Hsia、Endocrinology 1973、92、1216〜
1222）を使用して測定された。 成育したオスハムスターを蔭ノウを経て両〓
丸を摘除し、１週間後に被験動物を４匹ずつの
群に分け、次の如く処置した。第１群は未処置
のままにしておき、第２群ではハムスターの左
側の側腹器官にアセトンを単独で、右側の側腹
器官にテストステロン４ｍμ／日を含むアセト
ンを与えた。第３群では左側の側腹器官にアセ
トンを単独で、右側の側腹器官にテストステロ
ン４ｍμ／日および本発明の化合物400ｍμ／
日を含むアセトンを与えた。 ３週間の処置後ハムスターを殺し、器官を測
定し、固定剤に浸漬して組識学的検査を行なつ
た。 活性化合物であればテストステロンによつて
誘導される側腹器官の生長を抑制するはずであ
る。本発明のある種の化合物、特に実施例１、
２および３の化合物はテストステロンによる皮
脂腺の刺〓を抑制するのに非常に効果的であつ
た。組識学的検査によつて、側腹器官の皮脂腺
の大きさにかなりの低下があることが確認され
た。 ５ ネズミの皮脂分泌に対する化合物の影響 ネズミの皮脂分泌を抑制する本発明の化合物
の能力は本質的にエブリングの方法（F.J.
Ebling、J.of lnvestigative Derma tol
ogy1974、62、161〜171およびこの報文の引用
文献）によつて測定された。 実施例１、２および３の化合物、特に実施例
１の化合物のような化合物は25mg／Kgの皮下注
射に両〓丸摘除オスネズミのテストステロンで
刺〓される皮脂の分泌を抑制するのに非常に効
果的であるが、同一の投与量で５α−ジヒドロ
テストステロンで刺〓される皮脂の分泌の抑制
には効果がない。このことは、これらの化合物
が５α−レダクターゼの抑制を経由して作用し
ているのであつて、古くからいわれている抗ア
ンドロゲン機構を経由して作用するものではな
いことを示しているように思われる。 ６ 毒性 実施例１の化合物900mg／Kgまでの量でハツ
カネズミに経口投与するとき、中毒の徴候は見
られなかつた。
４ ハムスターの側腹器官のテストステロンによ
る生長に対する化合物の影響 両〓丸摘除オスハムスターまたは未処理メス
ハムスターにおいて側腹器官（皮脂腺）の生長
はテストストロンの局所塗布によつて刺〓され
る。タカヤシユ等の報告（S.Takayashu and
K.Adachi、Endocriuology、1972、90、73〜
80）によれば、テストステロンは皮脂腺中で、
現在大部分のアンドロゲンに起因する標的器官
中で活性アンドロゲンであると考えられている
５α−ジヒドロテストステロンに変換される。
この刺〓を抑制する本発明の化合物の能力は本
質的にボイグト等の方法（W.Viogt and S.L.
Hsia、Endocrinology 1973、92、1216〜
1222）を使用して測定された。 成育したオスハムスターを蔭ノウを経て両〓
丸を摘除し、１週間後に被験動物を４匹ずつの
群に分け、次の如く処置した。第１群は未処置
のままにしておき、第２群ではハムスターの左
側の側腹器官にアセトンを単独で、右側の側腹
器官にテストステロン４ｍμ／日を含むアセト
ンを与えた。第３群では左側の側腹器官にアセ
トンを単独で、右側の側腹器官にテストステロ
ン４ｍμ／日および本発明の化合物400ｍμ／
日を含むアセトンを与えた。 ３週間の処置後ハムスターを殺し、器官を測
定し、固定剤に浸漬して組識学的検査を行なつ
た。 活性化合物であればテストステロンによつて
誘導される側腹器官の生長を抑制するはずであ
る。本発明のある種の化合物、特に実施例１、
２および３の化合物はテストステロンによる皮
脂腺の刺〓を抑制するのに非常に効果的であつ
た。組識学的検査によつて、側腹器官の皮脂腺
の大きさにかなりの低下があることが確認され
た。 ５ ネズミの皮脂分泌に対する化合物の影響 ネズミの皮脂分泌を抑制する本発明の化合物
の能力は本質的にエブリングの方法（F.J.
Ebling、J.of lnvestigative Derma tol
ogy1974、62、161〜171およびこの報文の引用
文献）によつて測定された。 実施例１、２および３の化合物、特に実施例
１の化合物のような化合物は25mg／Kgの皮下注
射に両〓丸摘除オスネズミのテストステロンで
刺〓される皮脂の分泌を抑制するのに非常に効
果的であるが、同一の投与量で５α−ジヒドロ
テストステロンで刺〓される皮脂の分泌の抑制
には効果がない。このことは、これらの化合物
が５α−レダクターゼの抑制を経由して作用し
ているのであつて、古くからいわれている抗ア
ンドロゲン機構を経由して作用するものではな
いことを示しているように思われる。 ６ 毒性 実施例１の化合物900mg／Kgまでの量でハツ
カネズミに経口投与するとき、中毒の徴候は見
られなかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、R3はC1〜4アルキル基、C3アルケニル基
又はベンジル基であり、R4はヒドロキシル基で
あり、R5はメチル基又は水素であり、又はR4及
びR5はこれらが結合している炭素原子と一緒に
なつてカルボニル基を表わす）で表される化合
物。 ２ 化合物が式（） （式中、R10はヒドロキシル基であり、R11は水素
又はメチル基であり、あるいはR10およびR11はこ
れらが結合している炭素原子と一緒になつてカル
ボニル基を表わし、R12はメチル又はエチル基で
ある）で表わされる化合物である特許請求の範囲
第１項に記載の化合物。 ３ 化合物がアンドロスト−４−エン−16・16−
ジメチル−17β−オール−３−オンである特許請
求の範囲第２項に記載の化合物。 ４ 式（） （式中、R3はC1〜4アルキル基、C3アルケニル基
又はベンジル基であり、R4はヒドロキシル基で
あり、R5はメチル基又は水素であり、又はR4及
びR5はこれらが結合している炭素原子と一緒に
なつてカルボニル基を表わし、そしてＸはケター
ル化カルボニル基又はチオケタール化カルボニル
基である）で表わされる化合物を加水分解するこ
とを特徴とする式（） （式中R3、R4及びR5は前述の意味を表わす）で表
される化合物を製造する方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB11819/75A GB1538227A (en) | 1975-03-21 | 1975-03-21 | 16,16-disubstituted steroids of the androstene series |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS51118756A JPS51118756A (en) | 1976-10-18 |
| JPS625920B2 true JPS625920B2 (ja) | 1987-02-07 |
Family
ID=9993275
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51030741A Granted JPS51118756A (en) | 1975-03-21 | 1976-03-19 | Novel steroids * pharmaceutical composition containing same and preparation thereof |
| JP60291811A Granted JPS61178920A (ja) | 1975-03-21 | 1985-12-24 | ４−エン−１６，１６−ジ置換−３−オンステロイドを含有する医薬組成物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60291811A Granted JPS61178920A (ja) | 1975-03-21 | 1985-12-24 | ４−エン−１６，１６−ジ置換−３−オンステロイドを含有する医薬組成物 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS51118756A (ja) |
| AT (1) | AT357700B (ja) |
| AU (1) | AU501246B2 (ja) |
| BE (1) | BE839751A (ja) |
| CA (1) | CA1069498A (ja) |
| CH (2) | CH621560A5 (ja) |
| DE (1) | DE2610497C2 (ja) |
| DK (1) | DK143757C (ja) |
| FR (2) | FR2304345A1 (ja) |
| GB (1) | GB1538227A (ja) |
| IE (1) | IE42308B1 (ja) |
| IL (2) | IL49132A (ja) |
| NL (1) | NL184111C (ja) |
| SE (2) | SE7603410L (ja) |
| ZA (1) | ZA761324B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1602960A (en) * | 1977-05-25 | 1981-11-18 | Beecham Group Ltd | Process for preparing 16,16-disubstituted steroids of the androstene series |
| DE2943778A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-07 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3514272A1 (de) * | 1985-04-17 | 1986-10-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dermatica |
| GB9021546D0 (en) * | 1990-10-04 | 1990-11-21 | Beecham Group Plc | Novel composition |
| EP0555309A1 (en) * | 1990-10-31 | 1993-08-18 | BEECHAM GROUP plc | Topical composition with retinoid penetration enhancer |
| GB9205194D0 (en) * | 1992-03-10 | 1992-04-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition |
| AU2002357610A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-06-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Androstane derivative having substituent in 7- and 17-positions |
| CN108558975B (zh) * | 2018-04-26 | 2021-03-02 | 昆明理工大学 | 12β-羟基-雄甾4,14-二烯-16-酮类化合物及其应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3853926A (en) * | 1973-05-29 | 1974-12-10 | Searle & Co | 17{62 -hydroxy-16,16-dimethylester-4-en-3-one |
-
1975
- 1975-03-21 GB GB11819/75A patent/GB1538227A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-03-01 IE IE412/76A patent/IE42308B1/en unknown
- 1976-03-02 IL IL49132A patent/IL49132A/xx unknown
- 1976-03-12 DE DE2610497A patent/DE2610497C2/de not_active Expired
- 1976-03-15 FR FR7607328A patent/FR2304345A1/fr active Granted
- 1976-03-16 AT AT191376A patent/AT357700B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-18 BE BE165323A patent/BE839751A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-18 SE SE7603410A patent/SE7603410L/ not_active Application Discontinuation
- 1976-03-19 DK DK123476A patent/DK143757C/da active
- 1976-03-19 JP JP51030741A patent/JPS51118756A/ja active Granted
- 1976-03-19 AU AU12207/76A patent/AU501246B2/en not_active Expired
- 1976-03-19 NL NLAANVRAGE7602949,A patent/NL184111C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-19 CA CA248,260A patent/CA1069498A/en not_active Expired
- 1976-03-22 CH CH354376A patent/CH621560A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-04 ZA ZA761324A patent/ZA761324B/xx unknown
-
1979
- 1979-03-09 CH CH228479A patent/CH631996A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-13 SE SE7902256A patent/SE7902256L/ not_active Application Discontinuation
- 1979-10-19 IL IL58505A patent/IL58505A0/xx unknown
-
1980
- 1980-02-26 FR FR8004184A patent/FR2445340A1/fr active Granted
-
1985
- 1985-12-24 JP JP60291811A patent/JPS61178920A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT357700B (de) | 1980-07-25 |
| JPS51118756A (en) | 1976-10-18 |
| IL49132A0 (en) | 1976-05-31 |
| AU1220776A (en) | 1977-09-22 |
| ZA761324B (en) | 1977-02-23 |
| DK143757B (da) | 1981-10-05 |
| IE42308B1 (en) | 1980-07-16 |
| CH631996A5 (en) | 1982-09-15 |
| DK143757C (da) | 1982-03-22 |
| IE42308L (en) | 1976-09-21 |
| DE2610497A1 (de) | 1976-10-07 |
| IL49132A (en) | 1980-05-30 |
| BE839751A (fr) | 1976-09-20 |
| NL184111B (nl) | 1988-11-16 |
| GB1538227A (en) | 1979-01-10 |
| CA1069498A (en) | 1980-01-08 |
| IL58505A0 (en) | 1980-01-31 |
| SE7902256L (sv) | 1979-03-13 |
| FR2445340A1 (fr) | 1980-07-25 |
| ATA191376A (de) | 1979-12-15 |
| JPS6355488B2 (ja) | 1988-11-02 |
| DE2610497C2 (de) | 1986-10-16 |
| NL184111C (nl) | 1989-04-17 |
| FR2304345A1 (fr) | 1976-10-15 |
| FR2445340B1 (ja) | 1983-02-11 |
| FR2304345B1 (ja) | 1980-11-07 |
| SE7603410L (sv) | 1976-09-22 |
| JPS61178920A (ja) | 1986-08-11 |
| AU501246B2 (en) | 1979-06-14 |
| CH621560A5 (en) | 1981-02-13 |
| NL7602949A (nl) | 1976-09-23 |
| DK123476A (da) | 1976-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4344941A (en) | Antiandrogenic 17α-substituted steroids | |
| DE69032648T2 (de) | Androgenderivate zur Hemming der Aktivität der Sexualsteroide | |
| RU2141967C1 (ru) | ИНГИБИТОРЫ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ | |
| CA2551737C (en) | Helix 12 directed steroidal pharmaceutical products | |
| EP0413269B1 (en) | 4-substituted 17-beta-(cyclopropyloxy)androst-5-EN-3-beta-OL and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors | |
| EP0970104A2 (de) | Steroidsulfamate, verfahren zu ihrer herstellung und anwendung derselben | |
| CH646984A5 (de) | 10-alkinyl-steroide. | |
| JPH02243698A (ja) | 性ステロイド活性を抑制するために用いるエストロゲン核誘導体の薬学組成物 | |
| DE4338316A1 (de) | Neue Steroide mit radikophilen Substituenten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2631915A1 (de) | 16-dehydroandrostan-derivate | |
| JPS625920B2 (ja) | ||
| EP1599493B1 (de) | Antitumor wirksame 2-substituierte estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate | |
| DE3872938T2 (de) | 17-beta-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3-beta-ol-derivate und verwandte verbindungen als c17-20 lyase-inhibitoren. | |
| JP2750621B2 (ja) | ３β，１７β―ヒドロキシ―置換ステロイド及び関連するステロイド化合物類 | |
| CZ285893B6 (cs) | Antiandrogenní sloučenina, její prekursor a farmaceutický prostředek ji obsahující | |
| EP0286578A1 (de) | 4,15-Disubstituierte 4-Androsten-3,17-dione und Verfahren zu deren Herstellung | |
| JPS6345295A (ja) | アンドロスタンの新誘導体 | |
| CH643863A5 (de) | Steroid-5-alpha-reduktase-inhibitoren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
| EP1594884B1 (de) | Antitumor wirksame 2-substituierte 18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate | |
| DE2100319B2 (de) | Neue Östranverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| SK2442003A3 (en) | 4-Halogenated 17-methylene steroids, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| EP0780397A2 (de) | Neue 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE1618687A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroid-acetalen,-hemithioacetalen und -thioacetalen |