JPH04257599A - 新規なプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセタール−２１−エステル、その製法および抗炎症用医薬組成物 - Google Patents
新規なプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセタール−２１−エステル、その製法および抗炎症用医薬組成物Info
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- JPH04257599A JPH04257599A JP3227418A JP22741891A JPH04257599A JP H04257599 A JPH04257599 A JP H04257599A JP 3227418 A JP3227418 A JP 3227418A JP 22741891 A JP22741891 A JP 22741891A JP H04257599 A JPH04257599 A JP H04257599A
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬理学的に活性な化合
物およびその化合物を製造する方法およびその化合物の
中間体を提供することを目的とするものである。本発明
は、また、この化合物を含有する医薬組成物および炎症
疾患の治療におけるこの化合物の使用に関するものであ
る。さらに、本発明の目的は、適用部位における高い抗
炎症活性と低い全身グルココルチコイド活性とを兼ね備
えたグルココルチコイドを提供しようとするものである
。
物およびその化合物を製造する方法およびその化合物の
中間体を提供することを目的とするものである。本発明
は、また、この化合物を含有する医薬組成物および炎症
疾患の治療におけるこの化合物の使用に関するものであ
る。さらに、本発明の目的は、適用部位における高い抗
炎症活性と低い全身グルココルチコイド活性とを兼ね備
えたグルココルチコイドを提供しようとするものである
。
【０００２】
【従来の技術並びに発明が解決しようとする課題】Ｋｅ
ｎｄａｌｌおよびＲｅｉｃｈａｔｅｎが、リウマチ様関
節炎の治療におけるコルチゾンの効能を発見して以来（
ＫｅｎｄａｌｌおよびＲｅｉｃｈａｔｅｎは、これによ
りノーベル賞をうけた）、グルココルチコイド作用の原
因となる基本構造および、さらにその代謝および作用の
機構を決定するために、多くの努力がなされている。こ
のとき以来、最初の生成物の活性力価を改善した多数の
種々な物質が合成されている。コルチコステロイドの臨
床効能は、コルチコステロイドの単離、確証および合成
に帰着する。コルチコステロイドの基本構造を修飾する
ことにより、広い範囲の種々な合成同族体が可能となり
、より大なる効能および治療効果対不利な全身反応比を
さらに改良することについての研究がすすめられている
。毒性作用は減少されていない、そして、この点につい
ては、コルチコステロイドは、明らかな薬理学的作用を
有する生成物ではあるが、種々な組織中において強い蓄
積力を有し、それが突然の大事に至るまで見落されたま
までいるということを指摘されなければならない。
ｎｄａｌｌおよびＲｅｉｃｈａｔｅｎが、リウマチ様関
節炎の治療におけるコルチゾンの効能を発見して以来（
ＫｅｎｄａｌｌおよびＲｅｉｃｈａｔｅｎは、これによ
りノーベル賞をうけた）、グルココルチコイド作用の原
因となる基本構造および、さらにその代謝および作用の
機構を決定するために、多くの努力がなされている。こ
のとき以来、最初の生成物の活性力価を改善した多数の
種々な物質が合成されている。コルチコステロイドの臨
床効能は、コルチコステロイドの単離、確証および合成
に帰着する。コルチコステロイドの基本構造を修飾する
ことにより、広い範囲の種々な合成同族体が可能となり
、より大なる効能および治療効果対不利な全身反応比を
さらに改良することについての研究がすすめられている
。毒性作用は減少されていない、そして、この点につい
ては、コルチコステロイドは、明らかな薬理学的作用を
有する生成物ではあるが、種々な組織中において強い蓄
積力を有し、それが突然の大事に至るまで見落されたま
までいるということを指摘されなければならない。
【０００３】研究されたすべての生成物において、治療
作用と蛋白質および炭水化物代謝に対する作用とが同時
に認められ、要望されている作用と不利な反応とが同じ
タイプのレセプターにより仲介されるということおよび
これらのレセプターがすべてのコルチコステロイドに対
して同じであるということが認められている。分子構造
を変化させることにより、バイオフエーズ（ｂｉｏｐｈ
ａｓｅ）における吸収、蛋白質結合、代謝、排泄、生物
学的適用性および固有の作用のような種々のコルチコス
テロイドの生物学活性を変化させることができる。喘息
を治療するための５０種の全身性コルチコステロイドの
導入は、副作用の出現により暗い影を落すという画期的
な出来事に遭遇した。この事実は、吸入によりコルチコ
ステロイドを使用することの原因となった。その理由は
、症状の抑制に必要な薬剤の量を減少させ、それによっ
て副作用を減少させることができるという考えによるも
のである。エアゾール形態で開発されたはじめのコルチ
コステロイド製剤は、多様な効能および全身副作用を伴
うものであった。活性度の高い誘導体の出現により、低
い全身作用と高い相対的活性とを具備する局所処方組成
物の製造が可能となった。この経緯について２つの理由
がある。すなわち、（１）、この物は局所的に吸収され
得るけれども、これらは急速に代謝されてより低い活性
形態となる。（２）、推挙される投与量は、全身作用を
生じない投与量であり、使用した治療範囲内において視
床下部−下垂体−副腎軸を抑制しない。
作用と蛋白質および炭水化物代謝に対する作用とが同時
に認められ、要望されている作用と不利な反応とが同じ
タイプのレセプターにより仲介されるということおよび
これらのレセプターがすべてのコルチコステロイドに対
して同じであるということが認められている。分子構造
を変化させることにより、バイオフエーズ（ｂｉｏｐｈ
ａｓｅ）における吸収、蛋白質結合、代謝、排泄、生物
学的適用性および固有の作用のような種々のコルチコス
テロイドの生物学活性を変化させることができる。喘息
を治療するための５０種の全身性コルチコステロイドの
導入は、副作用の出現により暗い影を落すという画期的
な出来事に遭遇した。この事実は、吸入によりコルチコ
ステロイドを使用することの原因となった。その理由は
、症状の抑制に必要な薬剤の量を減少させ、それによっ
て副作用を減少させることができるという考えによるも
のである。エアゾール形態で開発されたはじめのコルチ
コステロイド製剤は、多様な効能および全身副作用を伴
うものであった。活性度の高い誘導体の出現により、低
い全身作用と高い相対的活性とを具備する局所処方組成
物の製造が可能となった。この経緯について２つの理由
がある。すなわち、（１）、この物は局所的に吸収され
得るけれども、これらは急速に代謝されてより低い活性
形態となる。（２）、推挙される投与量は、全身作用を
生じない投与量であり、使用した治療範囲内において視
床下部−下垂体−副腎軸を抑制しない。
【０００４】著しくポジティブな効果を示すエアゾール
形態で使用されるコルチコステロイドは、ベクロメタゾ
ン ジプロピオネート、ベタメタゾン バレレート
、ブデソナイド、フルニソライドおよびトリアムシノロ
ン アセトナイドである。
形態で使用されるコルチコステロイドは、ベクロメタゾ
ン ジプロピオネート、ベタメタゾン バレレート
、ブデソナイド、フルニソライドおよびトリアムシノロ
ン アセトナイドである。
【０００５】全身作用から局所作用を分離することを試
みようとする発想により、明白な局所作用を有しそして
殆んど全身作用を有していない一連のコルチコステロイ
ド誘導体の研究がすすめられた。この系の目標は、決定
的に次の因子により影響される。 （ａ） バイオフエーズ（肺または皮膚表面レセプター
）における濃度が高いこと（ｂ） 局所吸収がほとんど
ないこと（ｃ） 胃腸吸収がほとんどないこと （ｄ） 肝オキシダーゼおよび他の障害酵素に対する感
受性が高いこと （ｅ） 半減期が短いこと （ｆ） 内在性または全身活性が低いこと
みようとする発想により、明白な局所作用を有しそして
殆んど全身作用を有していない一連のコルチコステロイ
ド誘導体の研究がすすめられた。この系の目標は、決定
的に次の因子により影響される。 （ａ） バイオフエーズ（肺または皮膚表面レセプター
）における濃度が高いこと（ｂ） 局所吸収がほとんど
ないこと（ｃ） 胃腸吸収がほとんどないこと （ｄ） 肝オキシダーゼおよび他の障害酵素に対する感
受性が高いこと （ｅ） 半減期が短いこと （ｆ） 内在性または全身活性が低いこと
【０００６】
【課題を解決するための手段並びに作用、効果】本発明
の目的は、コルチコステロイドの欠点にもかかわらず、
この治療剤が大きな将来性をもちつづけるという理解に
おいて、上述した因子をかね備えて理想的な局所コルチ
コステロイドを与える薬剤にできる限り近づけようとす
るものである。強力な局所的な薬理学的活性を有しそし
て全身作用がないかまた最小であるコルチコステロイド
誘導体を見出そうとする試みがなされた。
の目的は、コルチコステロイドの欠点にもかかわらず、
この治療剤が大きな将来性をもちつづけるという理解に
おいて、上述した因子をかね備えて理想的な局所コルチ
コステロイドを与える薬剤にできる限り近づけようとす
るものである。強力な局所的な薬理学的活性を有しそし
て全身作用がないかまた最小であるコルチコステロイド
誘導体を見出そうとする試みがなされた。
【０００７】コルチコステロイドの１６，１７−アセタ
ールの合成においては、Ｃ−２２における新しい不斉中
心の形成に関してエピマーの混合物が得られる。この２
つのエピマーの分離は、カラム クロマトグラフィー
（ＬＣ）または分取ＨＰＬＣ技術によって行われる。し
かしながら、これらの技術は、それぞれの単位プロセス
において処理できる生成物の量が制限されるために、工
業的に適当することは困難である。本明細書に示された
方法においては、前記のエピマーの１つ（２２Ｓ）（最
も活性の大きいエピマー）は、Ｃ−１６、Ｃ−１７およ
びＣ−２１のヒドロキシル上において形成されたエステ
ルからの加水分解−ケタール化法によって得られる。こ
の場合、該方法においては、Ｃ−２１におけるエステル
は加水分解をうけない。触媒を選択することによって、
（２２Ｒ、Ｓ）−エピマーの混合物の合成または（２２
Ｓ）−エピマーの選択的合成を選択することが可能であ
る。この型の方法は、文献に記載されていない。
ールの合成においては、Ｃ−２２における新しい不斉中
心の形成に関してエピマーの混合物が得られる。この２
つのエピマーの分離は、カラム クロマトグラフィー
（ＬＣ）または分取ＨＰＬＣ技術によって行われる。し
かしながら、これらの技術は、それぞれの単位プロセス
において処理できる生成物の量が制限されるために、工
業的に適当することは困難である。本明細書に示された
方法においては、前記のエピマーの１つ（２２Ｓ）（最
も活性の大きいエピマー）は、Ｃ−１６、Ｃ−１７およ
びＣ−２１のヒドロキシル上において形成されたエステ
ルからの加水分解−ケタール化法によって得られる。こ
の場合、該方法においては、Ｃ−２１におけるエステル
は加水分解をうけない。触媒を選択することによって、
（２２Ｒ、Ｓ）−エピマーの混合物の合成または（２２
Ｓ）−エピマーの選択的合成を選択することが可能であ
る。この型の方法は、文献に記載されていない。
【０００８】ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０１６４６３６
は、水性媒質中でアルデヒドおよび弗化水素酸または塩
酸の存在下において、アセトナイドをアセタールに変換
することによるアセトナイドからのトランスケタール化
方法を提供している。基本的に、弗化水素酸を一般に０
〜−３０℃の範囲の温度で使用して、形成されたアセタ
ールのエピマーを得る。一方のエピマーへの選択性また
は他方のエピマーへの選択性を記載した文献は見出され
ない。本発明の目的である方法は、Ｃ−２１における望
ましい基を保持しながら、容易に得られる前もって選択
されたトリエステルからアセタールの（２２Ｓ）−エピ
マーまたは（２２Ｒ、Ｓ）−エピマーの混合物を得るこ
とを可能にする。この方法は、無水の有機溶剤中の乾燥
ＨＣｌの溶液を使用して、室温で遂行される。Ｒエピマ
ーの製造は、（２２Ｒ、Ｓ）−混合物をもって出発して
、分取用ＨＰＬＣ クロマトグラフィーにより行われ
る。導入されたアシル基の立体障害と特異的な触媒は、
（２２Ｒ）−エピマーの形成を困難にする。選択された
触媒が非常に活性である場合は、異性体の混合物が得ら
れる。前記の障害特性は、反応時間の増大を伴うけれど
も、プロセスが行われる条件下において加水分解による
最終生成物の形成の低下、二次的な反応などの原因とは
ならない。本発明の方法は、弗化水素を使用する場合に
おけるような腐蝕性の高い危険な試薬も使用せず、そし
てまた極端な温度（０℃以下）も使用しない方法であっ
て、工業的レベルにおける製造に対して、より有用な方
法である。
は、水性媒質中でアルデヒドおよび弗化水素酸または塩
酸の存在下において、アセトナイドをアセタールに変換
することによるアセトナイドからのトランスケタール化
方法を提供している。基本的に、弗化水素酸を一般に０
〜−３０℃の範囲の温度で使用して、形成されたアセタ
ールのエピマーを得る。一方のエピマーへの選択性また
は他方のエピマーへの選択性を記載した文献は見出され
ない。本発明の目的である方法は、Ｃ−２１における望
ましい基を保持しながら、容易に得られる前もって選択
されたトリエステルからアセタールの（２２Ｓ）−エピ
マーまたは（２２Ｒ、Ｓ）−エピマーの混合物を得るこ
とを可能にする。この方法は、無水の有機溶剤中の乾燥
ＨＣｌの溶液を使用して、室温で遂行される。Ｒエピマ
ーの製造は、（２２Ｒ、Ｓ）−混合物をもって出発して
、分取用ＨＰＬＣ クロマトグラフィーにより行われ
る。導入されたアシル基の立体障害と特異的な触媒は、
（２２Ｒ）−エピマーの形成を困難にする。選択された
触媒が非常に活性である場合は、異性体の混合物が得ら
れる。前記の障害特性は、反応時間の増大を伴うけれど
も、プロセスが行われる条件下において加水分解による
最終生成物の形成の低下、二次的な反応などの原因とは
ならない。本発明の方法は、弗化水素を使用する場合に
おけるような腐蝕性の高い危険な試薬も使用せず、そし
てまた極端な温度（０℃以下）も使用しない方法であっ
て、工業的レベルにおける製造に対して、より有用な方
法である。
【０００９】本発明による化合物は、式
【００１０】
【化２０】
【００１１】［式中、Ｒ１は基、
【００１２】
【化２１】
【００１３】を示し、そして、Ｒ２は基
【００１４】
【化２２】
【００１５】を示す］または式
【００１６】
【化２３】
【００１７】［式中、Ｒ１は、
【００１８】
【化２４】
【００１９】を示し、そして、Ｒ２は
【００２０】
【化２５】
【００２１】を示す］によって特徴づけられる。
【００２２】これらの化合物のそれぞれの化合物は、２
種のジアステレスアイソマーの形態で存在することがで
き、これらのアイソマーの形態は、一般式（Ｉ）または
（ＩＩ）により、次のように表わすことができる。
種のジアステレスアイソマーの形態で存在することがで
き、これらのアイソマーの形態は、一般式（Ｉ）または
（ＩＩ）により、次のように表わすことができる。
【００２３】
【化２６】
【００２４】
【化２７】
【００２５】
【化２８】
【００２６】
【化２９】
【００２７】ジアステレオアイソマー（ＩＩＩ）、（Ｉ
Ｖ）、（Ｖ）または（ＶＩ）において、異なる配位は、
Ｃ−２２（不斉炭素）に由来する。これらのジアステレ
オアイソマーは、ＳエピマーおよびＲエピマーと称され
る。
Ｖ）、（Ｖ）または（ＶＩ）において、異なる配位は、
Ｃ−２２（不斉炭素）に由来する。これらのジアステレ
オアイソマーは、ＳエピマーおよびＲエピマーと称され
る。
【００２８】本発明の化合物は、以下に示す構造を有す
るＣ−１６、Ｃ−１７およびＣ−２１においてトリエス
テル化された化合物から、相当する場合において以下に
示される適当な十分な触媒を使用して、加水分解および
ケタール化により製造される。
るＣ−１６、Ｃ−１７およびＣ−２１においてトリエス
テル化された化合物から、相当する場合において以下に
示される適当な十分な触媒を使用して、加水分解および
ケタール化により製造される。
【００２９】
【化３０】
【００３０】
【化３１】
【００３１】式中、Ｒはアセチルまたはイソブチリル基
に相当する。
に相当する。
【００３２】式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の中間
体化合物は、塩基性媒質中における適当な無水物のアシ
ル化によって、式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の相
当するヒドロキシル誘導体から製造される。これらの誘
導体は、Ｃ−１６、Ｃ−１７およびＣ−２１の炭素上に
エステル化されたヒドロキシルを有する化合物に相当す
る。Ｃ−１１の炭素上のヒドロキシルは、アシル化が行
われる条件下においてエステル化されない。ある無水物
を使用した場合にのみ、１％の程度の少量のアシル化生
成物が生成されるそしてこのものは、不純物として処理
されそしてそのまた精製中に除去される。反応中に存在
する無水物の量を調節する場合は、Ｃ−１１のヒドロキ
シル上で形成されるエステルは微量で生成される。すな
わち、アシル化がＣ−１１のヒドロキシル上で行われな
いかまたは上述したように可能な限り制限されるように
、相当する無水物のモル数は、コルチコステロイドのモ
ル数の２５倍を超えてはならない。反応温度は、もう一
つの重要な因子でありそしてＣ−２１、Ｃ−１６および
Ｃ−１７のヒドロキシルのアシル化に対する理想的な条
件は、１４〜１５℃の範囲の温度である。この温度より
高い温度においては、より大なる割合のテトラアシル化
生成物が得られる。
体化合物は、塩基性媒質中における適当な無水物のアシ
ル化によって、式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の相
当するヒドロキシル誘導体から製造される。これらの誘
導体は、Ｃ−１６、Ｃ−１７およびＣ−２１の炭素上に
エステル化されたヒドロキシルを有する化合物に相当す
る。Ｃ−１１の炭素上のヒドロキシルは、アシル化が行
われる条件下においてエステル化されない。ある無水物
を使用した場合にのみ、１％の程度の少量のアシル化生
成物が生成されるそしてこのものは、不純物として処理
されそしてそのまた精製中に除去される。反応中に存在
する無水物の量を調節する場合は、Ｃ−１１のヒドロキ
シル上で形成されるエステルは微量で生成される。すな
わち、アシル化がＣ−１１のヒドロキシル上で行われな
いかまたは上述したように可能な限り制限されるように
、相当する無水物のモル数は、コルチコステロイドのモ
ル数の２５倍を超えてはならない。反応温度は、もう一
つの重要な因子でありそしてＣ−２１、Ｃ−１６および
Ｃ−１７のヒドロキシルのアシル化に対する理想的な条
件は、１４〜１５℃の範囲の温度である。この温度より
高い温度においては、より大なる割合のテトラアシル化
生成物が得られる。
【００３３】反応時間は、４時間を超えてはならず、そ
して使用されるコルチコステロイドおよび無水物の大部
分に対する適当な時間は１．５〜２時間である。ピリジ
ン、ジオキサンまたはＤＭＳＯが、より大なる溶解度を
得るのに、他の可能な溶剤以上に好ましくそして、特に
ピリジンが、その固有の塩基性のために、もっとも適し
ている。酸性にし、そして水と不混和性の有機溶剤で抽
出したらすぐに、反応混合物を濃縮し、洗滌しそして再
結晶してＣ−１６、Ｃ−１７およびＣ−２１のヒドロキ
シルにおいてアシル化された相当する化合物を得る。使
用した洗滌および再結晶法による精製によって、９５％
より大なる純度が得られる。このものは、本発明の対象
であるプロセスによって、アセタールを形成させる方法
における中間体生成物として使用するのに有用である。
して使用されるコルチコステロイドおよび無水物の大部
分に対する適当な時間は１．５〜２時間である。ピリジ
ン、ジオキサンまたはＤＭＳＯが、より大なる溶解度を
得るのに、他の可能な溶剤以上に好ましくそして、特に
ピリジンが、その固有の塩基性のために、もっとも適し
ている。酸性にし、そして水と不混和性の有機溶剤で抽
出したらすぐに、反応混合物を濃縮し、洗滌しそして再
結晶してＣ−１６、Ｃ−１７およびＣ−２１のヒドロキ
シルにおいてアシル化された相当する化合物を得る。使
用した洗滌および再結晶法による精製によって、９５％
より大なる純度が得られる。このものは、本発明の対象
であるプロセスによって、アセタールを形成させる方法
における中間体生成物として使用するのに有用である。
【００３４】
【化３２】
【００３５】ＩＩＩ＋ＩＶとしての式（Ｉ）、Ｖ＋ＶＩ
としての式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（Ｖ）によ
り示される化合物は、相当するアルデヒドの存在下にお
いて、無水の媒質中における反応に対するベヒクルとし
て使用される溶剤に溶解した塩酸およびケタール化反応
をＳエピマーまたはＲおよびＳエピマーの混合物の指向
する特異的触媒を使用して、Ｃ−１６およびＣ−１７に
おけるエステルを加水分解することにより得られる。
としての式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（Ｖ）によ
り示される化合物は、相当するアルデヒドの存在下にお
いて、無水の媒質中における反応に対するベヒクルとし
て使用される溶剤に溶解した塩酸およびケタール化反応
をＳエピマーまたはＲおよびＳエピマーの混合物の指向
する特異的触媒を使用して、Ｃ−１６およびＣ−１７に
おけるエステルを加水分解することにより得られる。
【００３６】一般に使用される溶剤は、すべて無水のジ
オキサン、塩化メチレンおよびクロロホルムである。し
かしながら、ジオキサンが、この型の反応に対してもっ
とも広く使用される。触媒の選択は、得られる混合物中
のエピマーの割合に関係を有する。おだやかな触媒は、
反応を単一のエピマーの生成に指向するけれども、より
活性な触媒は、約１／１の比の異性体の混合物を与える
。溶剤の選択は、僅かにこの割合を変化する。得ること
が望まれるエピマー比によれば、使用した触媒が、ｐ−
トルエンスルホン酸である場合は、９８〜９９％の収率
で主生成物としてＳエピマーが得られ、そして使用した
触媒が氷酢酸中の過塩素酸の７０％溶液である場合は、
区別なしに４０／６０の比のＲエピマーおよびＳエピマ
ーの混合物が得られる。
オキサン、塩化メチレンおよびクロロホルムである。し
かしながら、ジオキサンが、この型の反応に対してもっ
とも広く使用される。触媒の選択は、得られる混合物中
のエピマーの割合に関係を有する。おだやかな触媒は、
反応を単一のエピマーの生成に指向するけれども、より
活性な触媒は、約１／１の比の異性体の混合物を与える
。溶剤の選択は、僅かにこの割合を変化する。得ること
が望まれるエピマー比によれば、使用した触媒が、ｐ−
トルエンスルホン酸である場合は、９８〜９９％の収率
で主生成物としてＳエピマーが得られ、そして使用した
触媒が氷酢酸中の過塩素酸の７０％溶液である場合は、
区別なしに４０／６０の比のＲエピマーおよびＳエピマ
ーの混合物が得られる。
【００３７】反応を触媒なしに実施する場合は、反応時
間が非常に長くなりそしてそれ故に、反応をこれらの条
件下で実施することはできない。さらに、多量の不純物
が得られる。この場合においては、Ｒエピマーに比較し
て主な量で存在する異性体の１種であるＳエピマーが得
られる。反応は、塩酸の存在においてＣ−１６およびＣ
−１７のエステルを加水分解し、そしてその後これらの
位置においてアルデヒドと反応させて相当するアセター
ルを形成させることによってＣ−１６およびＣ−１７に
おいて行われる。それ故に、Ｃ−２１において形成され
たエステルは上述した条件下で加水分解されないので、
トリエステルを選択してＣ−２１における重要な基を保
持させるようにして、選択的加水分解を行う。
間が非常に長くなりそしてそれ故に、反応をこれらの条
件下で実施することはできない。さらに、多量の不純物
が得られる。この場合においては、Ｒエピマーに比較し
て主な量で存在する異性体の１種であるＳエピマーが得
られる。反応は、塩酸の存在においてＣ−１６およびＣ
−１７のエステルを加水分解し、そしてその後これらの
位置においてアルデヒドと反応させて相当するアセター
ルを形成させることによってＣ−１６およびＣ−１７に
おいて行われる。それ故に、Ｃ−２１において形成され
たエステルは上述した条件下で加水分解されないので、
トリエステルを選択してＣ−２１における重要な基を保
持させるようにして、選択的加水分解を行う。
【００３８】
【化３３】
【００３９】式中、Ｒは、アセチルまたはイソブチリル
基に相当しそしてＲ１は以下の基を示す。
基に相当しそしてＲ１は以下の基を示す。
【００４０】
【化３４】
【００４１】同様に、式（ＶＩＩＩ）に対しては次の通
り。
り。
【００４２】
【化３５】
【００４３】式中、Ｒはアセチルまたはイソブチリル基
に相当しＲ１は以下の基を示す。
に相当しＲ１は以下の基を示す。
【００４４】
【化３６】
【００４５】反応は室温（１０−２０℃）で行われるが
、ただし、使用されるトリエステルの溶解性がそれを可
能にする。２５℃以上の温度は、二次的な反応を起し、
そしてＣ−２１の部分的脱アシル化を活性化する。 反応時間は、使用される出発コルチコステロイド、アシ
ル化剤およびアルデヒドによって、１００〜２００時間
の間を変動する。そしてエピマーまたはエピマーの混合
物の形成が最も高く発生する二次的反応との間の平衡に
達することが必要である。過剰の酸を中和したらすぐに
、粗生成物を塩化メチレンで抽出し、そして有機相を分
離し、それから真空下で濃縮する。生成物は、エチルエ
ーテル／石油エーテルから結晶化し、そして最後に静止
相としてセファデックスＬＨ−２０またはＬＨ−６０を
使用しそして移動相として有機溶剤の混合物、例えばヘ
プタン／エタノールまたは有機溶剤と水との混合物（こ
れらの割合は、ヘプタン／エタノールに対しては９０／
１０〜９８／２そしてエタノール／水に対しては７０／
３０の間の範囲にある）を使用してクロマトグラフィー
カラム中で処理することにより精製する。また、メタノ
ール、エタノール、アセトン、ジオキサン、酢酸エチル
、水などのような溶剤による洗滌または再沈澱からなる
精製操作がある。これらの溶剤を一度にまたは適当な割
合のジオキサン／水またはエタノール／アセトン／水の
ような二成分混合物または三成分混合物として使用する
ことによって、９９．５−９９．９％の範囲の精製を達
成することができる。すなわち、本発明の場合において
は、エチルアルコール／アセトン／水の三成分混合物を
使用し、有機溶剤中の生成物の溶解および非常に特定の
非常にはげしい撹拌条件および非常に緩慢な添加時間下
における相当する割合の水の添加による次の沈澱によっ
て精製方法を遂行し、８５−９０％の出発点から９９．
９９％の純度の精製を行うことができる。
、ただし、使用されるトリエステルの溶解性がそれを可
能にする。２５℃以上の温度は、二次的な反応を起し、
そしてＣ−２１の部分的脱アシル化を活性化する。 反応時間は、使用される出発コルチコステロイド、アシ
ル化剤およびアルデヒドによって、１００〜２００時間
の間を変動する。そしてエピマーまたはエピマーの混合
物の形成が最も高く発生する二次的反応との間の平衡に
達することが必要である。過剰の酸を中和したらすぐに
、粗生成物を塩化メチレンで抽出し、そして有機相を分
離し、それから真空下で濃縮する。生成物は、エチルエ
ーテル／石油エーテルから結晶化し、そして最後に静止
相としてセファデックスＬＨ−２０またはＬＨ−６０を
使用しそして移動相として有機溶剤の混合物、例えばヘ
プタン／エタノールまたは有機溶剤と水との混合物（こ
れらの割合は、ヘプタン／エタノールに対しては９０／
１０〜９８／２そしてエタノール／水に対しては７０／
３０の間の範囲にある）を使用してクロマトグラフィー
カラム中で処理することにより精製する。また、メタノ
ール、エタノール、アセトン、ジオキサン、酢酸エチル
、水などのような溶剤による洗滌または再沈澱からなる
精製操作がある。これらの溶剤を一度にまたは適当な割
合のジオキサン／水またはエタノール／アセトン／水の
ような二成分混合物または三成分混合物として使用する
ことによって、９９．５−９９．９％の範囲の精製を達
成することができる。すなわち、本発明の場合において
は、エチルアルコール／アセトン／水の三成分混合物を
使用し、有機溶剤中の生成物の溶解および非常に特定の
非常にはげしい撹拌条件および非常に緩慢な添加時間下
における相当する割合の水の添加による次の沈澱によっ
て精製方法を遂行し、８５−９０％の出発点から９９．
９９％の純度の精製を行うことができる。
【００４６】カラム クロマトグラフィーによる精製
は、工業的製造において適当でない。この型の操作にお
いては、この型の化合物の製法を非常に完全なものによ
る緻密な工業的精製がある。適用部位によってならびに
活性成分の最適の利用性を達成する目的で、本発明の化
合物の局所投与に対して種々の処方物が製造される。経
皮処方物に対する最適の利用性は、単独のグリコールま
たは水と組み合わされたグリコールを基にした溶剤の系
（プロピレングリコールおよび１，３−ブタンジオール
）を使用して達成される。また、可溶化剤のような表面
活性剤の助けによってステロイドを親油性相中に完全に
または部分的に溶解することができる。経皮組成物は、
軟膏、油−水クリーム、水−油クリームまたはローショ
ンの形態で使用される。活性物質は、溶液、連続分散相
または微小固体として医薬組成物中に存在させることが
できる。エアゾール系は、それぞれの与えられる投与量
が、活性ステロイド１０−１０００μｇ（好ましくは２
０〜２５０μｇ）を含有するような方法で製造される。 もっとも活性なステロイドは、上記投与量の下限の部分
において投与される。微粒化したステロイドは、実質的
に５μｍより小さい粒子でなければならない。加圧エア
ゾールにおいては、物質は、ソルビタン トリオレエ
ート、オレイン酸、レシチンまたはジオクチルスルホコ
ハク酸のナトリウム塩のような分散剤の助けによりプロ
ペラントガス混合物中に懸濁させる。
は、工業的製造において適当でない。この型の操作にお
いては、この型の化合物の製法を非常に完全なものによ
る緻密な工業的精製がある。適用部位によってならびに
活性成分の最適の利用性を達成する目的で、本発明の化
合物の局所投与に対して種々の処方物が製造される。経
皮処方物に対する最適の利用性は、単独のグリコールま
たは水と組み合わされたグリコールを基にした溶剤の系
（プロピレングリコールおよび１，３−ブタンジオール
）を使用して達成される。また、可溶化剤のような表面
活性剤の助けによってステロイドを親油性相中に完全に
または部分的に溶解することができる。経皮組成物は、
軟膏、油−水クリーム、水−油クリームまたはローショ
ンの形態で使用される。活性物質は、溶液、連続分散相
または微小固体として医薬組成物中に存在させることが
できる。エアゾール系は、それぞれの与えられる投与量
が、活性ステロイド１０−１０００μｇ（好ましくは２
０〜２５０μｇ）を含有するような方法で製造される。 もっとも活性なステロイドは、上記投与量の下限の部分
において投与される。微粒化したステロイドは、実質的
に５μｍより小さい粒子でなければならない。加圧エア
ゾールにおいては、物質は、ソルビタン トリオレエ
ート、オレイン酸、レシチンまたはジオクチルスルホコ
ハク酸のナトリウム塩のような分散剤の助けによりプロ
ペラントガス混合物中に懸濁させる。
【００４７】
【実施例】本発明をさらに次の例により説明するが、こ
れらの例は特定されない。相当する生成物の分子量は、
質量分析により確認しそして融点（補正しない）はＢｕ
ｃｈｉ装置で測定した。ＨＰＬＣ分析は、次の条件下で
遂行した。 装 置：Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ
１０８４ Ａデテクター：ＵＶＤ（２４３ｎｍ ＶＸ
． ４３０ｎｍ） カ ラ ム：２００×４．６ｍｍ 静 止 相：リクロソルブ Ｃ１８（５μｍ）移
動 相：エタノール：水（１分当り０．５ｍｌ）
温 度：３５℃ 射 出：２ｍｇ／ｍｌのエタノール溶液５μ
ｌＣ−１６、Ｃ１７およびＣ−２１におけるトリアシル
化誘導体の合成 例１ １６，１７，２１−トリス−（２−メチル−１−オキソ
−プロポキシ）−１１−ヒドロキシ（１１β、１６α）
−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの製造
ピリジン３０ｍｌおよびイソ酪酸無水物２１．６ｇ（０
．１３モルに相当）を、機械的撹拌器を具備した５００
ｍｌの撹拌器に入れる。はげしく撹拌しながら、１１，
１６，１７，２１−テトラヒドロキシ（１１β、１６α
）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１０
ｇ（０．０２６モル）を、室温で少量づつ徐々に加える
。コルチコステロイド添加時間は、約２５〜３０分に相
当する。上記コルチコステロイドが室温で溶解したらす
ぐに、Ｃ−２１、Ｃ−１６およびＣ−１７のヒドロキシ
ルのエステル化が完了するまで、撹拌を１．５〜２時間
の範囲の時間つづける。反応の完了後、ＨＣｌの１０％
水溶液１５０ｍｌを加えそして反応混合物の撹拌を、３
０分つづけ、その後該混合物を塩化メチレン８８ｍｌで
３回処理してトリエステルを抽出する。次に有機相を毎
回水１００ｍｌを使用して３回洗滌し、無水の硫酸マグ
ネシウム上で１２時間乾燥し、次に回転蒸発器中で真空
濃縮しそして粗製の生成物を得る。これを、エチルエー
テル５０ｍｌおよび石油エーテル（４０／６０フラクシ
ョン）で処理する。得られた沈澱の撹拌を１時間つづけ
そして最後に生成物を濾過しそして石油エーテル（４０
／６０）／エチルエーテル（４／１）を使用して再結晶
して１３．３ｇの収量および９７．５〜９８％の純度で
生成物を得る。 ＴＬＣ：トルエン／酢酸エチル（３０／４０）、Ｒｆ＝
０．６１。
れらの例は特定されない。相当する生成物の分子量は、
質量分析により確認しそして融点（補正しない）はＢｕ
ｃｈｉ装置で測定した。ＨＰＬＣ分析は、次の条件下で
遂行した。 装 置：Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ
１０８４ Ａデテクター：ＵＶＤ（２４３ｎｍ ＶＸ
． ４３０ｎｍ） カ ラ ム：２００×４．６ｍｍ 静 止 相：リクロソルブ Ｃ１８（５μｍ）移
動 相：エタノール：水（１分当り０．５ｍｌ）
温 度：３５℃ 射 出：２ｍｇ／ｍｌのエタノール溶液５μ
ｌＣ−１６、Ｃ１７およびＣ−２１におけるトリアシル
化誘導体の合成 例１ １６，１７，２１−トリス−（２−メチル−１−オキソ
−プロポキシ）−１１−ヒドロキシ（１１β、１６α）
−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの製造
ピリジン３０ｍｌおよびイソ酪酸無水物２１．６ｇ（０
．１３モルに相当）を、機械的撹拌器を具備した５００
ｍｌの撹拌器に入れる。はげしく撹拌しながら、１１，
１６，１７，２１−テトラヒドロキシ（１１β、１６α
）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１０
ｇ（０．０２６モル）を、室温で少量づつ徐々に加える
。コルチコステロイド添加時間は、約２５〜３０分に相
当する。上記コルチコステロイドが室温で溶解したらす
ぐに、Ｃ−２１、Ｃ−１６およびＣ−１７のヒドロキシ
ルのエステル化が完了するまで、撹拌を１．５〜２時間
の範囲の時間つづける。反応の完了後、ＨＣｌの１０％
水溶液１５０ｍｌを加えそして反応混合物の撹拌を、３
０分つづけ、その後該混合物を塩化メチレン８８ｍｌで
３回処理してトリエステルを抽出する。次に有機相を毎
回水１００ｍｌを使用して３回洗滌し、無水の硫酸マグ
ネシウム上で１２時間乾燥し、次に回転蒸発器中で真空
濃縮しそして粗製の生成物を得る。これを、エチルエー
テル５０ｍｌおよび石油エーテル（４０／６０フラクシ
ョン）で処理する。得られた沈澱の撹拌を１時間つづけ
そして最後に生成物を濾過しそして石油エーテル（４０
／６０）／エチルエーテル（４／１）を使用して再結晶
して１３．３ｇの収量および９７．５〜９８％の純度で
生成物を得る。 ＴＬＣ：トルエン／酢酸エチル（３０／４０）、Ｒｆ＝
０．６１。
【００４８】例２
１６，１７，２１−トリス−（２−メチル−１−オキソ
−プロポキシ）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキ
シ（６α、１１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエ
ン−３，２０−ジオンの製造 ピリジン８０ｍｌおよびイソ酪酸無水物１９．２ｇ（０
．１２モル）を、５００ｍｌの反応器に入れそして反応
混合物を４０℃に維持しながら、６，９−ジフルオロ−
１１，１６，１７，２１−テトラヒドロキシ（６α、１
１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン１０ｇ（０．０２４モル）を、徐々に、前の添
加部分が溶解するまで次の部分を添加しないような方法
で、導入する。フルオシノロン溶解時間は、約２時間で
ある。溶解したらすぐに、溶液の撹拌を、４０℃で３時
間つづける。反応混合物のＴＬＣは、すべてのコルチコ
ステロイドが反応したことを示す。上述した時間が経過
したらすぐに、反応混合物を冷却しそして１０％塩酸の
水溶液８０ｍｌを冷却達成後に加える。反応混合物を、
毎回クロロホルム４０ｍｌを使用して４回抽出する。こ
のクロロホルム抽出液を水４０ｍｌで４回洗滌しそして
次にこの抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥する。 次に、それを回転蒸発器中で乾固させそしてエチルエー
テル−石油エーテル（４０／６０フラクション）を使用
して沈澱および再結晶して、１２．１ｇの収量および９
５％の純度で生成物を得る。 ＴＬＣ：溶剤トルエン／酢酸エチル（３０／４０）、Ｒ
ｆ＝０．４８ 例３ １６，１７，２１−トリス−（アセチルオキシ）−１１
−ヒドロキシ（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−
ジエン−３，２０−ジオンの合成 機械的撹拌器および添加漏斗を具備した５００ｍｌの反
応器中において、１１，１６，１７，２１−テトラヒド
ロキシ（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエン
−３，２０−ジオン１０ｇ（０．０２６モル）を、はげ
しく撹拌しながら、ピリジン３０ｍｌに溶解する。酢酸
無水物１３．５ｇ（０．１３モル）を、添加が１０分以
内に行われそして反応混合物の温度が２０℃を超えない
ような方法で、導入する。酢酸無水物を加えたらすぐに
、撹拌を１時間つづける（試料に対するＴＬＣまたはＨ
ＰＬＣは、出発コルチコステロイドの消失による反応の
終了を示す）。反応時間は、Ｃ−１１のヒドロキシに対
するアシル化を防止するために、上述した時間を超えて
はならない。反応の完了後、反応混合物を３０分撹拌し
ながら、ＨＣｌの１０％水溶液１３０ｍｌを加える。 次に、毎回塩化メチレン７５ｍｌを使用して３回加えて
、形成したトリエステルを抽出する。有機抽出液の溶液
を、毎回水１００ｍｌを使用して３回洗滌し次にこの溶
液を無水のＭｇＳＯ４を使用して１２〜１４時間乾燥す
る。この有機抽出液を濃縮乾固して油を得、この油をエ
チルエーテル／石油エーテル（４０／６０フラクション
）（１／３）で処理する。得られた沈澱を、塩化メチレ
ン／石油エーテル（１／４）から再結晶して、９８〜９
８．５％の純度の１６，１７，２１−トリス−（アセチ
ルオキシ）−１１−ヒドロキシ（１１β、１６α）−プ
レグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１２．５ｇ
を得る。
−プロポキシ）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキ
シ（６α、１１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエ
ン−３，２０−ジオンの製造 ピリジン８０ｍｌおよびイソ酪酸無水物１９．２ｇ（０
．１２モル）を、５００ｍｌの反応器に入れそして反応
混合物を４０℃に維持しながら、６，９−ジフルオロ−
１１，１６，１７，２１−テトラヒドロキシ（６α、１
１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン１０ｇ（０．０２４モル）を、徐々に、前の添
加部分が溶解するまで次の部分を添加しないような方法
で、導入する。フルオシノロン溶解時間は、約２時間で
ある。溶解したらすぐに、溶液の撹拌を、４０℃で３時
間つづける。反応混合物のＴＬＣは、すべてのコルチコ
ステロイドが反応したことを示す。上述した時間が経過
したらすぐに、反応混合物を冷却しそして１０％塩酸の
水溶液８０ｍｌを冷却達成後に加える。反応混合物を、
毎回クロロホルム４０ｍｌを使用して４回抽出する。こ
のクロロホルム抽出液を水４０ｍｌで４回洗滌しそして
次にこの抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥する。 次に、それを回転蒸発器中で乾固させそしてエチルエー
テル−石油エーテル（４０／６０フラクション）を使用
して沈澱および再結晶して、１２．１ｇの収量および９
５％の純度で生成物を得る。 ＴＬＣ：溶剤トルエン／酢酸エチル（３０／４０）、Ｒ
ｆ＝０．４８ 例３ １６，１７，２１−トリス−（アセチルオキシ）−１１
−ヒドロキシ（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−
ジエン−３，２０−ジオンの合成 機械的撹拌器および添加漏斗を具備した５００ｍｌの反
応器中において、１１，１６，１７，２１−テトラヒド
ロキシ（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエン
−３，２０−ジオン１０ｇ（０．０２６モル）を、はげ
しく撹拌しながら、ピリジン３０ｍｌに溶解する。酢酸
無水物１３．５ｇ（０．１３モル）を、添加が１０分以
内に行われそして反応混合物の温度が２０℃を超えない
ような方法で、導入する。酢酸無水物を加えたらすぐに
、撹拌を１時間つづける（試料に対するＴＬＣまたはＨ
ＰＬＣは、出発コルチコステロイドの消失による反応の
終了を示す）。反応時間は、Ｃ−１１のヒドロキシに対
するアシル化を防止するために、上述した時間を超えて
はならない。反応の完了後、反応混合物を３０分撹拌し
ながら、ＨＣｌの１０％水溶液１３０ｍｌを加える。 次に、毎回塩化メチレン７５ｍｌを使用して３回加えて
、形成したトリエステルを抽出する。有機抽出液の溶液
を、毎回水１００ｍｌを使用して３回洗滌し次にこの溶
液を無水のＭｇＳＯ４を使用して１２〜１４時間乾燥す
る。この有機抽出液を濃縮乾固して油を得、この油をエ
チルエーテル／石油エーテル（４０／６０フラクション
）（１／３）で処理する。得られた沈澱を、塩化メチレ
ン／石油エーテル（１／４）から再結晶して、９８〜９
８．５％の純度の１６，１７，２１−トリス−（アセチ
ルオキシ）−１１−ヒドロキシ（１１β、１６α）−プ
レグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１２．５ｇ
を得る。
【００４９】例４
１６，１７，２１−トリス−（アセチルオキシ）−６，
９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ（６α、１１β、１
６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
の形成 機械的撹拌器、温度計および添加漏斗を具備した５００
ｍｌの反応器中において、６，９−ジフルオロ−１１，
１６，１７，２１−テトラヒドロキシ（６α、１１β、
１６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
ン１０ｇ（０．０２４モル）を、溶解を容易にするため
に５０℃に加熱したピリジン１１０ｍｌに溶解する。混
合物を冷却しそしてコルチコステロイドが完全に溶解し
たらすぐに、はげしい撹拌（４５℃）下で酢酸無水物１
９．４ｇ（０．１９モル）を徐々に加え、３時間撹拌を
つづけ、そして次に４５℃で１時間以上撹拌をつづける
。この時間は、若干超えてもよい。ＴＬＣまたはＨＰＬ
Ｃにおいて、試料は、反応の終了を示す。次に、１０％
ＨＣｌの水溶液３００ｍｌを導入し、混合物を４５分撹
拌し、最後に形成したトリエステルを、毎回塩化メチレ
ン８０ｍｌを使用して３回抽出しそして次に有機抽出液
をＭｇＳＯ４上で乾燥する。この溶液を蒸発乾固し、次
に得られた油を、酢酸エチル５０ｍｌおよび石油エーテ
ル（４０／６０フラクション）１５０ｍｌで撹拌しなが
ら１時間処理する。得られた沈澱を、エチルエーテル／
石油エーテル（１／４）から再結晶して、９６．５％の
純度の１６，１７，２１−トリス−（アセチルオキシ）
−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ（６α、１１
β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−
ジオン１１．８ｇを得る。上記例において合成した化合
物の構造および関連した分光性質は表１に記載する通り
である。
９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ（６α、１１β、１
６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
の形成 機械的撹拌器、温度計および添加漏斗を具備した５００
ｍｌの反応器中において、６，９−ジフルオロ−１１，
１６，１７，２１−テトラヒドロキシ（６α、１１β、
１６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
ン１０ｇ（０．０２４モル）を、溶解を容易にするため
に５０℃に加熱したピリジン１１０ｍｌに溶解する。混
合物を冷却しそしてコルチコステロイドが完全に溶解し
たらすぐに、はげしい撹拌（４５℃）下で酢酸無水物１
９．４ｇ（０．１９モル）を徐々に加え、３時間撹拌を
つづけ、そして次に４５℃で１時間以上撹拌をつづける
。この時間は、若干超えてもよい。ＴＬＣまたはＨＰＬ
Ｃにおいて、試料は、反応の終了を示す。次に、１０％
ＨＣｌの水溶液３００ｍｌを導入し、混合物を４５分撹
拌し、最後に形成したトリエステルを、毎回塩化メチレ
ン８０ｍｌを使用して３回抽出しそして次に有機抽出液
をＭｇＳＯ４上で乾燥する。この溶液を蒸発乾固し、次
に得られた油を、酢酸エチル５０ｍｌおよび石油エーテ
ル（４０／６０フラクション）１５０ｍｌで撹拌しなが
ら１時間処理する。得られた沈澱を、エチルエーテル／
石油エーテル（１／４）から再結晶して、９６．５％の
純度の１６，１７，２１−トリス−（アセチルオキシ）
−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ（６α、１１
β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−
ジオン１１．８ｇを得る。上記例において合成した化合
物の構造および関連した分光性質は表１に記載する通り
である。
【００５０】
【表１】
【００５１】（２２Ｒ、Ｓ）−および（２２Ｓ）−誘導
体の形成 例５ （２２Ｒ、Ｓ）−１６，１７［［シクロヘキシルメチリ
ジン］ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（
２−メチル−１−オキソ−プロポキシ（１１β、１６α
）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの合
成 無水のジオキサン５５ｍｌを、機械的撹拌器および添加
漏斗を具備した５００ｍｌの反応器に入れそして１６，
１７，２１−トリス−（２−メチル−１−オキソ−プロ
ポキシ）−１１−ヒドロキシ（１１β、１６α）−プレ
グナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン８ｇ（０．０
１４モル）およびシクロヘキサンカルブアルデヒド４．
３ｇ（０．０３８モル）をそれに溶解し、次に混合物を
３０分撹拌しそして１３％のＨＣｌガスを含有するジオ
キサン−ＨＣｌ ４５ｍｌを徐々に加えそして最後に
氷酢酸中の７０％過塩素酸１ｍｌを滴加し（帯赤色とな
る）、撹拌下で１９０時間保持しそしてそれから４０℃
に１２時間加熱する。反応生成物の一部を使用して、試
料を以下に記載する条件下でＨＰＬＣにより分析するこ
とにより、反応が完了しているか否かを検査することが
できる。トリエステルが反応混合物から消失したらすぐ
に、反応は終了したとみなし、塩化メチレン２００ｍｌ
を加え、混合物を分離漏斗中ではげしく撹拌しながら水
溶液中の５％Ｋ２ＣＯ３５００ｍｌで処理しそして有機
混合物を毎回水８０ｍｌを使用して３回洗滌する。傾瀉
分離後すぐに、有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥しそし
て次に回転蒸発器上で濃縮乾固し、残った油を塩化メチ
レン２５ｍｌおよび石油エーテル（４０／６０フラクシ
ョン）で処理して粗製生成物８．５２ｇを得る。この粗
製生成物をエチルエーテル／石油エーテルから再結晶す
ることによって、または静止相としてセファデックスＬ
Ｈ−２０および移動相としてエタノールを含有していな
いクロロホロムを使用したカラムを通して通過させるこ
とによって精製して、９８．５〜９９％の純度および４
５／５５％〜５０／５０％のエピマー割合を有する（２
２Ｒ、Ｓ）−１６，１７−［（シクロヘキシルメチリジ
ン）−ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（
２−メチル−１−オキソ−プロポキシ）（１１β、１６
α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン８
ｇを得る。
体の形成 例５ （２２Ｒ、Ｓ）−１６，１７［［シクロヘキシルメチリ
ジン］ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（
２−メチル−１−オキソ−プロポキシ（１１β、１６α
）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの合
成 無水のジオキサン５５ｍｌを、機械的撹拌器および添加
漏斗を具備した５００ｍｌの反応器に入れそして１６，
１７，２１−トリス−（２−メチル−１−オキソ−プロ
ポキシ）−１１−ヒドロキシ（１１β、１６α）−プレ
グナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン８ｇ（０．０
１４モル）およびシクロヘキサンカルブアルデヒド４．
３ｇ（０．０３８モル）をそれに溶解し、次に混合物を
３０分撹拌しそして１３％のＨＣｌガスを含有するジオ
キサン−ＨＣｌ ４５ｍｌを徐々に加えそして最後に
氷酢酸中の７０％過塩素酸１ｍｌを滴加し（帯赤色とな
る）、撹拌下で１９０時間保持しそしてそれから４０℃
に１２時間加熱する。反応生成物の一部を使用して、試
料を以下に記載する条件下でＨＰＬＣにより分析するこ
とにより、反応が完了しているか否かを検査することが
できる。トリエステルが反応混合物から消失したらすぐ
に、反応は終了したとみなし、塩化メチレン２００ｍｌ
を加え、混合物を分離漏斗中ではげしく撹拌しながら水
溶液中の５％Ｋ２ＣＯ３５００ｍｌで処理しそして有機
混合物を毎回水８０ｍｌを使用して３回洗滌する。傾瀉
分離後すぐに、有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥しそし
て次に回転蒸発器上で濃縮乾固し、残った油を塩化メチ
レン２５ｍｌおよび石油エーテル（４０／６０フラクシ
ョン）で処理して粗製生成物８．５２ｇを得る。この粗
製生成物をエチルエーテル／石油エーテルから再結晶す
ることによって、または静止相としてセファデックスＬ
Ｈ−２０および移動相としてエタノールを含有していな
いクロロホロムを使用したカラムを通して通過させるこ
とによって精製して、９８．５〜９９％の純度および４
５／５５％〜５０／５０％のエピマー割合を有する（２
２Ｒ、Ｓ）−１６，１７−［（シクロヘキシルメチリジ
ン）−ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（
２−メチル−１−オキソ−プロポキシ）（１１β、１６
α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン８
ｇを得る。
【００５２】このエピマーの混合物は７μｍのリクロソ
ルブ ＲＰ−１８カラム（２５０×１０ｍｍ ｉ．
ｄ．）および移動相としてエタノール／水を使用した分
取用ＨＰＬＣによって分割しそして９９％より大なる純
度で実際に純粋な（２２Ｒ）−エピマーおよび（２２Ｓ
）−エピマーを得ることができる。（２２Ｒ、Ｓ）−混
合物を含有する生成物は、また、カラム クロマトグ
ラフィーを使用することなしに、以下の例に記載する方
法により精製することもできる。
ルブ ＲＰ−１８カラム（２５０×１０ｍｍ ｉ．
ｄ．）および移動相としてエタノール／水を使用した分
取用ＨＰＬＣによって分割しそして９９％より大なる純
度で実際に純粋な（２２Ｒ）−エピマーおよび（２２Ｓ
）−エピマーを得ることができる。（２２Ｒ、Ｓ）−混
合物を含有する生成物は、また、カラム クロマトグ
ラフィーを使用することなしに、以下の例に記載する方
法により精製することもできる。
【００５３】例６
（２２、Ｓ）−１６，１７［［シクロヘキシル−メチリ
ジン］ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（
２−メチル−１−オキソ−プロポキシ）（１１β、１６
α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの
合成 無水のジオキサン５５ｍｌを５００ｍｌの反応器に入れ
そして１６，１７，２１−トリス−（２−メチル−１−
オキシ−プロポキシ）−１１−ヒドロキシ（１１β、１
６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
８ｇ（０．０１４モル）およびシクロヘキサンカルボア
ルデヒド４．３ｇ（０．０３８モル）を溶解し次にｐ−
トルエンスルホン酸１ｇおよびジオキサン−ＨＣｌ（１
３％のＨＣｌガスを含有）を３０分にわたり徐々に加え
る。撹拌を２００時間つづけそして反応の終了を、混合
物を以下に示す条件下でＨＰＬＣにより分析することに
より検査する。アセタールが形成されたらすぐに、ＣＨ
２Ｃｌ２ ２００ｍｌを反応混合物に加えそして水溶
液中の５％Ｋ２ＣＯ３ ５００ｍｌで処理して酸性度
を除く。 この後、生成物を水８０ｍｌで３回洗滌し、溶液をＭｇ
ＳＯ４上で乾燥しそして次に回転蒸発器中で乾固する。 得られた油を、ＣＨ２Ｃｌ２ ２５ｍｌおよび石油エ
ーテル（４０／６０フラクション）５０ｍｌで処理する
。集めた固体５．３ｇを、以下に記載する方法により精
製する。粗製生成物５．２ｇをはげしい機械的撹拌器お
よび添加漏斗を具備した５００ｍｌのフラスコ中の９６
°のエタノール３００ｍｌおよびアセトン５０ｍｌに溶
解する。添加を６時間以内に完了するようにして、水８
０ｍｌを、はげしい撹拌下で、徐々に滴加する。すべて
の水を添加したらすぐに、形成した沈澱を２時間撹拌し
、濾過しそして水で洗滌し、そして次に生成物を４０°
のかま中で乾燥して、９９％より大なる純度の（２２Ｓ
）−１６，１７［（シクロヘキシルメチリジン）−ビス
（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル
−１−オキソ−プロポキシ）−（１１β、１６α）−プ
レグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン４．５ｇを
得るこの方法は、、小さな変形を行って、残りの化合物
の精製に対しても使用できる。また、静止相としてセフ
ァデックスＬＨ−２０および移動相としてエタノールを
含有していないクロロホルムを使用したカラム精製を使
用することもできる。この精製において、Ｓ−エピマー
の第１の非常に純粋なフラクションおよびＲおよびＳの
異性体の比が、それぞれ２／９８％の範囲に入る第２の
フラクションが得られる。
ジン］ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（
２−メチル−１−オキソ−プロポキシ）（１１β、１６
α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの
合成 無水のジオキサン５５ｍｌを５００ｍｌの反応器に入れ
そして１６，１７，２１−トリス−（２−メチル−１−
オキシ−プロポキシ）−１１−ヒドロキシ（１１β、１
６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
８ｇ（０．０１４モル）およびシクロヘキサンカルボア
ルデヒド４．３ｇ（０．０３８モル）を溶解し次にｐ−
トルエンスルホン酸１ｇおよびジオキサン−ＨＣｌ（１
３％のＨＣｌガスを含有）を３０分にわたり徐々に加え
る。撹拌を２００時間つづけそして反応の終了を、混合
物を以下に示す条件下でＨＰＬＣにより分析することに
より検査する。アセタールが形成されたらすぐに、ＣＨ
２Ｃｌ２ ２００ｍｌを反応混合物に加えそして水溶
液中の５％Ｋ２ＣＯ３ ５００ｍｌで処理して酸性度
を除く。 この後、生成物を水８０ｍｌで３回洗滌し、溶液をＭｇ
ＳＯ４上で乾燥しそして次に回転蒸発器中で乾固する。 得られた油を、ＣＨ２Ｃｌ２ ２５ｍｌおよび石油エ
ーテル（４０／６０フラクション）５０ｍｌで処理する
。集めた固体５．３ｇを、以下に記載する方法により精
製する。粗製生成物５．２ｇをはげしい機械的撹拌器お
よび添加漏斗を具備した５００ｍｌのフラスコ中の９６
°のエタノール３００ｍｌおよびアセトン５０ｍｌに溶
解する。添加を６時間以内に完了するようにして、水８
０ｍｌを、はげしい撹拌下で、徐々に滴加する。すべて
の水を添加したらすぐに、形成した沈澱を２時間撹拌し
、濾過しそして水で洗滌し、そして次に生成物を４０°
のかま中で乾燥して、９９％より大なる純度の（２２Ｓ
）−１６，１７［（シクロヘキシルメチリジン）−ビス
（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル
−１−オキソ−プロポキシ）−（１１β、１６α）−プ
レグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン４．５ｇを
得るこの方法は、、小さな変形を行って、残りの化合物
の精製に対しても使用できる。また、静止相としてセフ
ァデックスＬＨ−２０および移動相としてエタノールを
含有していないクロロホルムを使用したカラム精製を使
用することもできる。この精製において、Ｓ−エピマー
の第１の非常に純粋なフラクションおよびＲおよびＳの
異性体の比が、それぞれ２／９８％の範囲に入る第２の
フラクションが得られる。
【００５４】例７
（２２Ｒ、Ｓ）−２１（アセチルオキシ）−１１−ヒド
ロキシ−１６，１７−（ペンチリデン）−ビス（オキシ
）−（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオンの形成 １６，１７，２１−トリス−（アセチルオキシ）−１１
−ヒドロキシ（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−
ジエン−３，２０−ジオン８ｇ（０．０１６モル）を、
温度計、機械的撹拌器、添加漏斗および水浴を具備した
５００ｍｌのフラスコ中の無水のジオキサン６０ｍｌに
溶解し、次にバレルアルデヒド４ｇ（０．０４モル）を
加え、そして次にはげしく撹拌しながら徐々にジオキサ
ン−ＨＣｌ（１３％のＨＣｌガス含有）６０ｍｌを滴加
する。このジオキサンの添加が完了したらすぐに、氷酢
酸中の７０％過塩素酸１ｍｌを導入して、混合物を５０
℃で２００時間加熱する。ＴＬＣまたはＨＰＬＣがエピ
マーの２つのピークの出現および反応のトリエステルの
消失によって反応が完了したか否かを示すことによって
、試料を検査する。ケタール化の完了後、クロロホルム
１７５ｍｌを加え、そして混合物を分離漏斗中において
５％Ｋ２ＣＯ３の水溶液５１０ｍｌと一緒にはげしく撹
拌する。有機相において６以下のｐＨが持続される場合
は、さらに過度な酸性度が除去されるまで、Ｋ２ＣＯ３
の水溶液による処理を行う。この有機相を毎回水１００
ｍｌを使用して３回洗滌し、そしてＭｇＳＯ４上で１４
時間保持し、濾過した有機相を回転蒸発器中で乾固して
、油を得る。この油をエチルエーテル５０ｍｌおよび石
油エーテル（４０／６０フラクション）で処理して粗製
固体６．５ｇを得る。
ロキシ−１６，１７−（ペンチリデン）−ビス（オキシ
）−（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオンの形成 １６，１７，２１−トリス−（アセチルオキシ）−１１
−ヒドロキシ（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−
ジエン−３，２０−ジオン８ｇ（０．０１６モル）を、
温度計、機械的撹拌器、添加漏斗および水浴を具備した
５００ｍｌのフラスコ中の無水のジオキサン６０ｍｌに
溶解し、次にバレルアルデヒド４ｇ（０．０４モル）を
加え、そして次にはげしく撹拌しながら徐々にジオキサ
ン−ＨＣｌ（１３％のＨＣｌガス含有）６０ｍｌを滴加
する。このジオキサンの添加が完了したらすぐに、氷酢
酸中の７０％過塩素酸１ｍｌを導入して、混合物を５０
℃で２００時間加熱する。ＴＬＣまたはＨＰＬＣがエピ
マーの２つのピークの出現および反応のトリエステルの
消失によって反応が完了したか否かを示すことによって
、試料を検査する。ケタール化の完了後、クロロホルム
１７５ｍｌを加え、そして混合物を分離漏斗中において
５％Ｋ２ＣＯ３の水溶液５１０ｍｌと一緒にはげしく撹
拌する。有機相において６以下のｐＨが持続される場合
は、さらに過度な酸性度が除去されるまで、Ｋ２ＣＯ３
の水溶液による処理を行う。この有機相を毎回水１００
ｍｌを使用して３回洗滌し、そしてＭｇＳＯ４上で１４
時間保持し、濾過した有機相を回転蒸発器中で乾固して
、油を得る。この油をエチルエーテル５０ｍｌおよび石
油エーテル（４０／６０フラクション）で処理して粗製
固体６．５ｇを得る。
【００５５】この生成物の精製のために、次の操作を実
施する。アセトン３９ｍｌ、９６°のエタノール６５ｍ
ｌおよび水１０４ｍｌの混合物を、２５０ｍｌのフラス
コに入れそして上述したようにして得られた粗製生成物
６．５ｇをはげしく撹拌しながら懸濁しそしてこの撹拌
を３時間つづける。次に、生成物を濾過し、水で洗滌し
次に４５℃のかまの中で乾燥して、９９．５％の純度の
（２２Ｒ、Ｓ）−２１−（アセチルオキシ）−１１−ヒ
ドロキシ−１６，１７−（ペンチリデン）−ビス−（オ
キシ）−（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエ
ン−３，２０−ジオン５．７ｇを得る。Ｒ／Ｓエピマー
の比は４５／５５である。上述したエピマーの分割は、
同様に例５に示した方法により達成される。
施する。アセトン３９ｍｌ、９６°のエタノール６５ｍ
ｌおよび水１０４ｍｌの混合物を、２５０ｍｌのフラス
コに入れそして上述したようにして得られた粗製生成物
６．５ｇをはげしく撹拌しながら懸濁しそしてこの撹拌
を３時間つづける。次に、生成物を濾過し、水で洗滌し
次に４５℃のかまの中で乾燥して、９９．５％の純度の
（２２Ｒ、Ｓ）−２１−（アセチルオキシ）−１１−ヒ
ドロキシ−１６，１７−（ペンチリデン）−ビス−（オ
キシ）−（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエ
ン−３，２０−ジオン５．７ｇを得る。Ｒ／Ｓエピマー
の比は４５／５５である。上述したエピマーの分割は、
同様に例５に示した方法により達成される。
【００５６】例８
（２２Ｓ）−２１（アセチルオキシ）−１１−ヒドロキ
シ−１６，１７−（ペンチリデン）−ビス−（オキシ）
−（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３
，２０−ジオンの形成 １６，１７，２１−トリス−（アセチルオキシ）−１１
−ヒドロキシ（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−
ジエン−３，２０−ジオン８ｇ（０．０１６モル）を、
機械的撹拌器および添加漏斗を具備した５００ｍｌの反
応器中の無水のジオキサン６５ｍｌに溶解しそして次に
バレルアルデヒド４ｇ（０．０４６モル）およびｐ−ト
ルエンスルホン酸１．２ｇを導入し次いではげしく撹拌
しながらジオキサン−ＨＣｌ（ＨＣｌ １３重量％）
６０ｍｌを滴加する。添加したらすぐに、混合物を５０
℃でトリエステルが反応混合物から消失するのに必要な
時間撹拌する。反応は、ＨＰＬＣにより追跡する。それ
によって、Ｓ−エピマーの形成が完全に判る。ＴＬＣは
、トリエステルの除去を示すにすぎない、そのためには
じめの方法がより好ましい。反応時間は、１００〜１５
０時の間を変動する。次に反応混合物をクロロホルム１
２０ｍｌおよび塩化メチレン６０ｍｌで処理する。有機
溶液を、５％Ｋ２ＣＯ３溶液で処理して過剰の酸性度を
除去しそして水で３回洗滌し、残留水を無水のＭｇＳＯ
４上で放置することにより除去する。有機相を乾固しそ
して油の形態の粗製生成物をエチルエーテル２５ｍｌ、
塩化メチレン２５ｍｌおよび石油エーテル（４０／６０
フラクション）１７５ｍｌの混合物で処理する。固体４
．５ｇを得、これを、上記例に記載した方法により精製
する。
シ−１６，１７−（ペンチリデン）−ビス−（オキシ）
−（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３
，２０−ジオンの形成 １６，１７，２１−トリス−（アセチルオキシ）−１１
−ヒドロキシ（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−
ジエン−３，２０−ジオン８ｇ（０．０１６モル）を、
機械的撹拌器および添加漏斗を具備した５００ｍｌの反
応器中の無水のジオキサン６５ｍｌに溶解しそして次に
バレルアルデヒド４ｇ（０．０４６モル）およびｐ−ト
ルエンスルホン酸１．２ｇを導入し次いではげしく撹拌
しながらジオキサン−ＨＣｌ（ＨＣｌ １３重量％）
６０ｍｌを滴加する。添加したらすぐに、混合物を５０
℃でトリエステルが反応混合物から消失するのに必要な
時間撹拌する。反応は、ＨＰＬＣにより追跡する。それ
によって、Ｓ−エピマーの形成が完全に判る。ＴＬＣは
、トリエステルの除去を示すにすぎない、そのためには
じめの方法がより好ましい。反応時間は、１００〜１５
０時の間を変動する。次に反応混合物をクロロホルム１
２０ｍｌおよび塩化メチレン６０ｍｌで処理する。有機
溶液を、５％Ｋ２ＣＯ３溶液で処理して過剰の酸性度を
除去しそして水で３回洗滌し、残留水を無水のＭｇＳＯ
４上で放置することにより除去する。有機相を乾固しそ
して油の形態の粗製生成物をエチルエーテル２５ｍｌ、
塩化メチレン２５ｍｌおよび石油エーテル（４０／６０
フラクション）１７５ｍｌの混合物で処理する。固体４
．５ｇを得、これを、上記例に記載した方法により精製
する。
【００５７】例９
（２２Ｒ、Ｓ）−１６，１７−（シクロヘキシルメチリ
ジン）−ビス−（オキシ）−６，９−ジフルオロ−１１
−ヒドロキシ−２１−（メチル−１−オキソ−プロポキ
シ）−（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエン
−３，２０−ジオンの形成 水浴上で３５℃に加熱した無水のジオキサン１００ｍｌ
を、撹拌下で、水浴、添加漏斗および機械的撹拌器を具
備した５００ｍｌの反応器に入れ、１６，１７，２１−
トリス−（２−メチル−１−オキソ−プロポキシ）−６
，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ（６α、１１β、
１６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
ン８．８ｇ（０．０１４モル）を撹拌しながら少量づつ
（前のフラクションが完全に溶解するまでトリエステル
の次の一部分は加えない）加える。すべてのトリエステ
ルを加えそして完全に溶解してらすぐに、反応混合物を
撹拌しながら数分１５−１８℃に保持しそして次にシク
ロヘキサンカルボアルデヒド４．５ｇ（０．０４モル）
および氷酢酸中の７０％過塩素酸１．１ｍｌを加える。 最後に、１３−１４重量％のＨＣｌを含有する無水のジ
キオサン５０ｍｌを徐々に加えそしてトリエステルが反
応混合物から消失するのに必要な時間室温でつづけて撹
拌する。反応が完了したらすぐに、クロロホルム２５０
ｍｌを加え、混合物を分離漏斗中で毎回Ｋ２ＣＯ３の５
％の水溶液２５０ｍｌを使用して３回処理し次に再び毎
回水１００ｍｌを使用して３回洗滌する。有機相を、無
水ＭｇＳＯ４または他の適当な乾燥剤上で保持し、この
有機溶液をその容量の約１／５に濃縮し、そして次に酢
酸エチル３００ｍｌで処理し、反応混合物を３０℃で２
時間撹拌する。次に、この溶液を冷却しそして一夜−１
０℃に保持する。最後に、それを濃縮乾固しそして得ら
れる油をエチルエーテル５０ｍｌおよび石油エーテル１
８０ｍｌで処理する。この溶液を２４時間冷却して、（
２２Ｒ、Ｓ）−１６，１７−（シクロヘキシルメチリジ
ン）−ビス−（オキシ）−６，９−ジフルオロ−１１−
ヒドロキシ−２１−（メチル−１−オキソ−プロポキシ
）−（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン７．５ｇの沈澱を得る。この生成物を
、例７に示した方法により精製しそしてこの方法で、９
９〜９９．５％の純度および約４０／６０％のＲ／Ｓ−
エピマーの割合を有する生成物７ｇを得る。このエピマ
ーの分割は、同様に例５に示した方法により達成される
。
ジン）−ビス−（オキシ）−６，９−ジフルオロ−１１
−ヒドロキシ−２１−（メチル−１−オキソ−プロポキ
シ）−（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエン
−３，２０−ジオンの形成 水浴上で３５℃に加熱した無水のジオキサン１００ｍｌ
を、撹拌下で、水浴、添加漏斗および機械的撹拌器を具
備した５００ｍｌの反応器に入れ、１６，１７，２１−
トリス−（２−メチル−１−オキソ−プロポキシ）−６
，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ（６α、１１β、
１６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
ン８．８ｇ（０．０１４モル）を撹拌しながら少量づつ
（前のフラクションが完全に溶解するまでトリエステル
の次の一部分は加えない）加える。すべてのトリエステ
ルを加えそして完全に溶解してらすぐに、反応混合物を
撹拌しながら数分１５−１８℃に保持しそして次にシク
ロヘキサンカルボアルデヒド４．５ｇ（０．０４モル）
および氷酢酸中の７０％過塩素酸１．１ｍｌを加える。 最後に、１３−１４重量％のＨＣｌを含有する無水のジ
キオサン５０ｍｌを徐々に加えそしてトリエステルが反
応混合物から消失するのに必要な時間室温でつづけて撹
拌する。反応が完了したらすぐに、クロロホルム２５０
ｍｌを加え、混合物を分離漏斗中で毎回Ｋ２ＣＯ３の５
％の水溶液２５０ｍｌを使用して３回処理し次に再び毎
回水１００ｍｌを使用して３回洗滌する。有機相を、無
水ＭｇＳＯ４または他の適当な乾燥剤上で保持し、この
有機溶液をその容量の約１／５に濃縮し、そして次に酢
酸エチル３００ｍｌで処理し、反応混合物を３０℃で２
時間撹拌する。次に、この溶液を冷却しそして一夜−１
０℃に保持する。最後に、それを濃縮乾固しそして得ら
れる油をエチルエーテル５０ｍｌおよび石油エーテル１
８０ｍｌで処理する。この溶液を２４時間冷却して、（
２２Ｒ、Ｓ）−１６，１７−（シクロヘキシルメチリジ
ン）−ビス−（オキシ）−６，９−ジフルオロ−１１−
ヒドロキシ−２１−（メチル−１−オキソ−プロポキシ
）−（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン７．５ｇの沈澱を得る。この生成物を
、例７に示した方法により精製しそしてこの方法で、９
９〜９９．５％の純度および約４０／６０％のＲ／Ｓ−
エピマーの割合を有する生成物７ｇを得る。このエピマ
ーの分割は、同様に例５に示した方法により達成される
。
【００５８】例１０
（２２Ｓ）−１６，１７−［（シクロヘキシルメチリジ
ン）−ビス−（オキシ）］−６，９−ジフルオロ−１１
−ヒドロキシ−２１−（Ｓ−メチル−１−オキソ−プロ
ポキシ）−（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジ
エン−３，２０−ジオンの形成 無水のクロロホルム１２０ｍｌ、シクロヘキサンカルボ
アルデヒド４．５ｇ（０．０４モル）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸１ｇを、水浴、還流冷却器、ジェーン−ス
タークトラップ、磁気撹拌器、温度計および添加漏斗を
具備した１ｌの反応器に入れる。はげしく撹拌しながら
、前の部分が溶解するまで新しい部分を加えないような
方法で、１６，１７，２１−トリス−（２−メチル−１
−オキソ−プロポキシ）−６，９−ジフルオロ−１１−
ヒドロキシ（６α、１１β、１６α）−プレグナ−１，
４−ジエン−３，２０−ジオン８．８ｇ（０．０１４モ
ル）を小量づつ加える。最後に、約１０重量％の割合の
ＨＣｌガスを含有するクロロホルム１００ｍｌを加えそ
して反応混合物をはげしい撹拌下で室温で５時間保持す
る。次に、反応混合物を、反応が完了するのに必要な時
間、すなわち、トリエステルが反応物質中に存在しなく
なるまで、非常におだやかな還流下（水が方法中ジェー
ン−スタークトラップ中に集められる）に保持する。こ
れは、反応器から小量の試料をとり、はじめにそれを中
和しそしてそれからＨＰＬＣにより反応の終了を検査す
ることによってチェックすることができる。方法中に、
追加的なクロロホルム−塩酸１０〜１５ｍを加えること
が望ましい。
ン）−ビス−（オキシ）］−６，９−ジフルオロ−１１
−ヒドロキシ−２１−（Ｓ−メチル−１−オキソ−プロ
ポキシ）−（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジ
エン−３，２０−ジオンの形成 無水のクロロホルム１２０ｍｌ、シクロヘキサンカルボ
アルデヒド４．５ｇ（０．０４モル）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸１ｇを、水浴、還流冷却器、ジェーン−ス
タークトラップ、磁気撹拌器、温度計および添加漏斗を
具備した１ｌの反応器に入れる。はげしく撹拌しながら
、前の部分が溶解するまで新しい部分を加えないような
方法で、１６，１７，２１−トリス−（２−メチル−１
−オキソ−プロポキシ）−６，９−ジフルオロ−１１−
ヒドロキシ（６α、１１β、１６α）−プレグナ−１，
４−ジエン−３，２０−ジオン８．８ｇ（０．０１４モ
ル）を小量づつ加える。最後に、約１０重量％の割合の
ＨＣｌガスを含有するクロロホルム１００ｍｌを加えそ
して反応混合物をはげしい撹拌下で室温で５時間保持す
る。次に、反応混合物を、反応が完了するのに必要な時
間、すなわち、トリエステルが反応物質中に存在しなく
なるまで、非常におだやかな還流下（水が方法中ジェー
ン−スタークトラップ中に集められる）に保持する。こ
れは、反応器から小量の試料をとり、はじめにそれを中
和しそしてそれからＨＰＬＣにより反応の終了を検査す
ることによってチェックすることができる。方法中に、
追加的なクロロホルム−塩酸１０〜１５ｍを加えること
が望ましい。
【００５９】塩化メチレン２００ｍｌを反応混合物に加
え、混合物を水溶液中の５％Ｋ２ＣＯ３２００ｍｌで３
回処理し、そして次に毎回水８０ｍｌを使用して３回洗
滌する。有機溶液を一夜放置し、無水のＭｇＳＯ４また
は他の普通の乾燥剤で乾燥し、乾固し、次に得られた油
を撹拌下で２時間トルエン２００ｍｌで処理する。油を
傾瀉分離により集め、そして塩化メチレン５０ｍｌおよ
び第３メチルブチルエーテル２０ｍｌ中でうすめ、そし
て得られた溶液を、必要に応じて、石油エーテルの量を
完全な沈澱の点まで増大させるようにして、石油エーテ
ル（４０／６０フラクション）７５ｍｌで沈澱させる。 石油エーテルを、はげしく撹拌しながら徐々に加えるこ
とが望ましい。集めた固体の７．２ｇを、次の操作によ
り精製する。上述したようにして得られた生成物７．２
ｇを、はげしい撹拌下で、９６°のエタノール１５０ｍ
ｌおよびアセトン２００ｍｌを含有するフラスコ中で溶
解し、水２００ｍｌを徐々に滴加する。この場合、水の
完全な添加は、６〜７時間以内に達成されるようにする
。 形成した沈澱を２時間撹拌し、その後得られた沈澱を濾
過しそして水で洗滌し、次に４０〜４５℃のかまの中で
乾燥して、９９％以上の純度で１６，１７−（シクロヘ
キシルメチリジン）−ビス−（オキシ）−６，９−ジフ
ルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−
オキソ−プロポキシ−（１１β、１６α）−プレグナ−
１，４−ジエン−３，２０−ジオン６．５ｇを得る。Ｒ
／Ｓ異性体の比は、それぞれ１／９９％に相当する。相
当する化合物の（２２Ｒ、Ｓ）−および（２２Ｓ）−２
１−エステルエピマーを形成するために、同様な方法を
使用して、１１，１６，１７，２１−テトラヒドロキシ
−（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３
，２０−ジオンおよび６，９−ジフルオロ−１１，１６
，１７，２１−テトラヒドロキシ−（６α、１１β、１
６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
とバレルアルデヒド、シロキヘキサン カルボアルデ
ヒド、ベンズアルデヒドおよびイソバレルアルデヒドと
の種々なアセタールを形成することができる。化合物の
構造およびこれらの化合物のもっとも有意な分光性質は
、表ＩＩに示される通りである。
え、混合物を水溶液中の５％Ｋ２ＣＯ３２００ｍｌで３
回処理し、そして次に毎回水８０ｍｌを使用して３回洗
滌する。有機溶液を一夜放置し、無水のＭｇＳＯ４また
は他の普通の乾燥剤で乾燥し、乾固し、次に得られた油
を撹拌下で２時間トルエン２００ｍｌで処理する。油を
傾瀉分離により集め、そして塩化メチレン５０ｍｌおよ
び第３メチルブチルエーテル２０ｍｌ中でうすめ、そし
て得られた溶液を、必要に応じて、石油エーテルの量を
完全な沈澱の点まで増大させるようにして、石油エーテ
ル（４０／６０フラクション）７５ｍｌで沈澱させる。 石油エーテルを、はげしく撹拌しながら徐々に加えるこ
とが望ましい。集めた固体の７．２ｇを、次の操作によ
り精製する。上述したようにして得られた生成物７．２
ｇを、はげしい撹拌下で、９６°のエタノール１５０ｍ
ｌおよびアセトン２００ｍｌを含有するフラスコ中で溶
解し、水２００ｍｌを徐々に滴加する。この場合、水の
完全な添加は、６〜７時間以内に達成されるようにする
。 形成した沈澱を２時間撹拌し、その後得られた沈澱を濾
過しそして水で洗滌し、次に４０〜４５℃のかまの中で
乾燥して、９９％以上の純度で１６，１７−（シクロヘ
キシルメチリジン）−ビス−（オキシ）−６，９−ジフ
ルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−
オキソ−プロポキシ−（１１β、１６α）−プレグナ−
１，４−ジエン−３，２０−ジオン６．５ｇを得る。Ｒ
／Ｓ異性体の比は、それぞれ１／９９％に相当する。相
当する化合物の（２２Ｒ、Ｓ）−および（２２Ｓ）−２
１−エステルエピマーを形成するために、同様な方法を
使用して、１１，１６，１７，２１−テトラヒドロキシ
−（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３
，２０−ジオンおよび６，９−ジフルオロ−１１，１６
，１７，２１−テトラヒドロキシ−（６α、１１β、１
６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
とバレルアルデヒド、シロキヘキサン カルボアルデ
ヒド、ベンズアルデヒドおよびイソバレルアルデヒドと
の種々なアセタールを形成することができる。化合物の
構造およびこれらの化合物のもっとも有意な分光性質は
、表ＩＩに示される通りである。
【００６０】
【００６１】医薬製剤の例
以下の例は、種々な局所投与形態に対して企図された処
方を説明するものであるが、本発明はこれらの例によっ
て何ら限定されるものではない。経皮処方物における活
性ステロイドの量は、通常０．００１〜０．２（Ｗ／Ｗ
）％、好ましくは０．０１〜０．１（Ｗ／Ｗ）％である
。
方を説明するものであるが、本発明はこれらの例によっ
て何ら限定されるものではない。経皮処方物における活
性ステロイドの量は、通常０．００１〜０．２（Ｗ／Ｗ
）％、好ましくは０．０１〜０．１（Ｗ／Ｗ）％である
。
【００６２】
処方１． 軟膏
微粒化ステロイド
０．０２５ｇ 流動パラフィン
１５ｇ
白色パラフィン 全体を１０
０．０ｇにする十分な量 処方２． 軟膏 ステロイド
０．０２５ｇ プロピレングリコー
ル ６．０ｇ アルラセ
ル（Ａｒｌａｃｅｌ）８３（ソルビタンセスキオレエー
ト） ６．０ｇ 流動パラフィン
１５．０ｇ 白色パラフィ
ン 全体を１００．０ｇにする
十分な量 処方３． Ｏ／Ｗクリーム ステロイド
０．０２５ｇ セチルアルコール
７．０ｇ グリ
セリルモノステアレート ４．０ｇ
液性パラフィン １５
．０ｇ ポリグリコール１５００
３．０ｇ クエン酸
０．１ｇ クエン
酸ナトリウム ０．２ｇ
プロピレングリコール ２０
．０ｇ 水
全体を１００．０ｇにする十分な量 処方４．
Ｏ／Ｗクリーム 微粒化ステロイド
０．０２５ｇ 液性パラフィン
２０．０ｇ 流動パラフ
ィン ５．０ｇ
セチルアルコール
５．０ｇ ツィーン ６５
３．０ｇ スパン ６
０ １．０ｇ
クエン酸
０．１ｇ ゾルビン酸
０．２ｇ
クエン酸ナトリウム ０．
２ｇ 水
全体を１００．０ｇにする十分な量 処方５．
Ｗ／Ｏクリーム ステロイド
０．０２５ｇ 液性パラフィン
３５．０ｇ 流動
パラフィン ８．
０ｇ アルラセル（Ａｒｌａｃｅｌ）８３
５．０ｇ ゾルビン酸
０．２ｇ ク
エン酸
０．１ｇ クエン酸ナトリウム
０．２ｇ 水
全体を１００．０ｇにする十
分な量 処方６． ローション ステロイド
０．０２５ｇ イソプロパノール
５０．０ｍｌ カル
ボポール９４０ ０．５ｇ
ＮａＯＨ
十分な量 水
全体を１００．０ｇにする十分
な量 処方７． 注射用懸液 微粒化ステロイド
０．０５−１０ｍｇ ナトリウムカルボキ
シメチルセルローズ ７ｍｇ 塩
化ナトリウム
１０ｍｇ ツィーン ８０
０．５ｍｇ ベンジルアルコール
８
ｍｇ 注射用水
１．０ｍ
ｌ 処方８． 経口および鼻吸入用の加圧エアゾー
ル 微粒化ステロイド
０．１（Ｗ／Ｗ）％ ソルビト
ントリオレエート ０．７（Ｗ
／Ｗ）％ トリクロロフルオロメタン
２４．８（Ｗ／Ｗ）％ ジクロロテト
ラフルオロエタン ２４．８（Ｗ／Ｗ）％
ジクロロジフルオロメタン
４９．６（Ｗ／Ｗ）％ 処方９． 噴霧用の溶液 ステロイド
７．０ｍｇ プロピレング
リコール ５．０ｇ
水
全体を１００．０ｇにする十分な量 処方１０
． 吸入用粉末 微粒化ステロイド
０．１ｇ ラクトース
２０ｍｇの混
合物を充填したカプセル。粉末は、適当な装置により吸
入する。
０．０２５ｇ 流動パラフィン
１５ｇ
白色パラフィン 全体を１０
０．０ｇにする十分な量 処方２． 軟膏 ステロイド
０．０２５ｇ プロピレングリコー
ル ６．０ｇ アルラセ
ル（Ａｒｌａｃｅｌ）８３（ソルビタンセスキオレエー
ト） ６．０ｇ 流動パラフィン
１５．０ｇ 白色パラフィ
ン 全体を１００．０ｇにする
十分な量 処方３． Ｏ／Ｗクリーム ステロイド
０．０２５ｇ セチルアルコール
７．０ｇ グリ
セリルモノステアレート ４．０ｇ
液性パラフィン １５
．０ｇ ポリグリコール１５００
３．０ｇ クエン酸
０．１ｇ クエン
酸ナトリウム ０．２ｇ
プロピレングリコール ２０
．０ｇ 水
全体を１００．０ｇにする十分な量 処方４．
Ｏ／Ｗクリーム 微粒化ステロイド
０．０２５ｇ 液性パラフィン
２０．０ｇ 流動パラフ
ィン ５．０ｇ
セチルアルコール
５．０ｇ ツィーン ６５
３．０ｇ スパン ６
０ １．０ｇ
クエン酸
０．１ｇ ゾルビン酸
０．２ｇ
クエン酸ナトリウム ０．
２ｇ 水
全体を１００．０ｇにする十分な量 処方５．
Ｗ／Ｏクリーム ステロイド
０．０２５ｇ 液性パラフィン
３５．０ｇ 流動
パラフィン ８．
０ｇ アルラセル（Ａｒｌａｃｅｌ）８３
５．０ｇ ゾルビン酸
０．２ｇ ク
エン酸
０．１ｇ クエン酸ナトリウム
０．２ｇ 水
全体を１００．０ｇにする十
分な量 処方６． ローション ステロイド
０．０２５ｇ イソプロパノール
５０．０ｍｌ カル
ボポール９４０ ０．５ｇ
ＮａＯＨ
十分な量 水
全体を１００．０ｇにする十分
な量 処方７． 注射用懸液 微粒化ステロイド
０．０５−１０ｍｇ ナトリウムカルボキ
シメチルセルローズ ７ｍｇ 塩
化ナトリウム
１０ｍｇ ツィーン ８０
０．５ｍｇ ベンジルアルコール
８
ｍｇ 注射用水
１．０ｍ
ｌ 処方８． 経口および鼻吸入用の加圧エアゾー
ル 微粒化ステロイド
０．１（Ｗ／Ｗ）％ ソルビト
ントリオレエート ０．７（Ｗ
／Ｗ）％ トリクロロフルオロメタン
２４．８（Ｗ／Ｗ）％ ジクロロテト
ラフルオロエタン ２４．８（Ｗ／Ｗ）％
ジクロロジフルオロメタン
４９．６（Ｗ／Ｗ）％ 処方９． 噴霧用の溶液 ステロイド
７．０ｍｇ プロピレング
リコール ５．０ｇ
水
全体を１００．０ｇにする十分な量 処方１０
． 吸入用粉末 微粒化ステロイド
０．１ｇ ラクトース
２０ｍｇの混
合物を充填したカプセル。粉末は、適当な装置により吸
入する。
【００６３】薬理学的試験
本発明によって提供される化合物は、すべて薬理学的に
活性な化合物である。これらの生成物のグルココルチロ
イド活性度を、ブデソナイド：１６，１７−ブチリデン
ビス（オキシ）−１１，２１−ジヒドロキシ（１１β、
１６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
ンの活性度と比較して検討した。アセトナイド、トリア
ムシノロン アセトナイドおよびフルニソライドの薬
理学的作用もまた検討した。化合物の抗炎症作用は、主
要化合物の確認に対するコットン ペレット肉芽腫生
物検査（Ｍｅｉ等、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｉａ ６，４
９６，１９５０）においてスクリーニングした。体重９
０〜１２０ｇの雄のウィスターラットを、１グループ当
り１０匹の割合で確認しそして個々のケージに分ける。 これらの動物に、この試験中飼料および飲料水を与える
。正確に２０ｍｇの重量のコットン ペレットを製造
し、１６０℃で２時間滅菌し、インプラント前に生成物
の溶液５０μｌでまたは溶剤で浸漬しそして次に適用前
に溶剤を蒸発する。インプラントは、予めエーテルで麻
酔した動物の腋窩帯域において、（右腋窩：生成物を有
するペレット、左腋窩：溶液を有するペレット）皮下的
に行った。生成物を有していないペレットを移植した動
物は、比較対照として使用する。
活性な化合物である。これらの生成物のグルココルチロ
イド活性度を、ブデソナイド：１６，１７−ブチリデン
ビス（オキシ）−１１，２１−ジヒドロキシ（１１β、
１６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
ンの活性度と比較して検討した。アセトナイド、トリア
ムシノロン アセトナイドおよびフルニソライドの薬
理学的作用もまた検討した。化合物の抗炎症作用は、主
要化合物の確認に対するコットン ペレット肉芽腫生
物検査（Ｍｅｉ等、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｉａ ６，４
９６，１９５０）においてスクリーニングした。体重９
０〜１２０ｇの雄のウィスターラットを、１グループ当
り１０匹の割合で確認しそして個々のケージに分ける。 これらの動物に、この試験中飼料および飲料水を与える
。正確に２０ｍｇの重量のコットン ペレットを製造
し、１６０℃で２時間滅菌し、インプラント前に生成物
の溶液５０μｌでまたは溶剤で浸漬しそして次に適用前
に溶剤を蒸発する。インプラントは、予めエーテルで麻
酔した動物の腋窩帯域において、（右腋窩：生成物を有
するペレット、左腋窩：溶液を有するペレット）皮下的
に行った。生成物を有していないペレットを移植した動
物は、比較対照として使用する。
【００６４】薬剤は、４種の投与量においてアルコール
溶液中で適用する。ペレットをインプラントしたらすぐ
に、動物を通常の飼育条件下に保持し、７日間隔離し、
そしてそれから計量し、その後動物をしや血により犠牲
にする。胸腺および副腎の摘出と計量をすべての動物に
おいて行いそしてコルチゾール血漿レベルの螢光計測定
を行う。本発明者は、生成物の全身グルココルチコイド
活性の指標であるこれらのパラメータの変化を検討した
。局所活性度は、コットン−ペレット−誘起肉芽腫の重
量に対する阻害作用により測定した。肉芽腫は摘出しそ
して計量した（ペレットおよびペレットを囲む結合組を
６０°のかまの中で２４時間乾燥しそして計量する）。 結果は、表ＩＩＩに示す通りである。
溶液中で適用する。ペレットをインプラントしたらすぐ
に、動物を通常の飼育条件下に保持し、７日間隔離し、
そしてそれから計量し、その後動物をしや血により犠牲
にする。胸腺および副腎の摘出と計量をすべての動物に
おいて行いそしてコルチゾール血漿レベルの螢光計測定
を行う。本発明者は、生成物の全身グルココルチコイド
活性の指標であるこれらのパラメータの変化を検討した
。局所活性度は、コットン−ペレット−誘起肉芽腫の重
量に対する阻害作用により測定した。肉芽腫は摘出しそ
して計量した（ペレットおよびペレットを囲む結合組を
６０°のかまの中で２４時間乾燥しそして計量する）。 結果は、表ＩＩＩに示す通りである。
【００６５】
【００６６】抗炎症ＥＤ５０（局所作用）、胸腺阻害Ｅ
Ｄ５０（全身性作用）、治療指数（全身ＥＤ５０／局所
ＥＤ５０）およびブデソニド（＝１）に対する治療指数
。ＥＤ５０値は、すべて、信頼限界による線型回帰線か
ら計算される。本発明の目的である生成物は、遂行され
た薬理学的研究において、局所薬理学適活性度に関して
低い全身作用を示す。この相違は、参照生成物ブデソナ
イド、フルニソリド、およびトリアムシノロンアセトナ
イドを比較した場合により明かとなり、有効な局所薬理
学的活性度および低い全身グルココルチコイド応答が証
明される。
Ｄ５０（全身性作用）、治療指数（全身ＥＤ５０／局所
ＥＤ５０）およびブデソニド（＝１）に対する治療指数
。ＥＤ５０値は、すべて、信頼限界による線型回帰線か
ら計算される。本発明の目的である生成物は、遂行され
た薬理学的研究において、局所薬理学適活性度に関して
低い全身作用を示す。この相違は、参照生成物ブデソナ
イド、フルニソリド、およびトリアムシノロンアセトナ
イドを比較した場合により明かとなり、有効な局所薬理
学的活性度および低い全身グルココルチコイド応答が証
明される。
Claims (12)
- 【請求項１】 式、 【化１】 ［式中、Ｒ１は 【化２】 からなる群から選択された１種であり、そしてＲ２は【
化３】 からなる群から選択された１種である］で表わされる化
合物。 - 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物が、（２２Ｓ）エピ
マーおよび（２２Ｒ）エピマーの立体混合物の形態であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 式（Ｉ）の化合物が、（２２Ｓ）−エ
ピマーの形態にある請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 式（Ｉ）の化合物が、（２２Ｒ）−エ
ピマーの形態にある請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 式、 【化４】 ［式中、Ｒ１は、 【化５】 からなる群から選択された１種であり、そしてＲ２は【
化６】 からなる群から選択された１種である］の化合物。 - 【請求項６】 式（ＩＩ）の化合物が、（２２Ｓ）エ
ピマーおよび（２２Ｒ）エピマーの立体混合物の形態で
ある請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】 式（ＩＩ）の化合物が、（２２Ｓ）−
エピマーの形態にある請求項５記載の化合物。 - 【請求項８】 式（ＩＩ）の化合物が、（２２Ｒ）−
エピマーの形態にある請求項５記載の化合物。 - 【請求項９】 触媒として過塩素酸を使用して、式、
【化７】 または、式、 【化８】 からなる群から選択された１種である］で表わされる化
合物を、溶解した塩化水素ガス約１０〜１５重量％を含
有するジオキサン、塩化メチレンおよびクロロホルムか
らなる群から選択された無水の溶剤を使用してＣ−１６
およびＣ−１７におけるエステル基を選択的に加水分解
し、引き続いて同じ反応混合物中で、式（ＶＩＩ）の化
合物を使用して出発した場合は 【化９】 のアルデヒドを使用し、そして式（ＶＩＩＩ）の化合物
を使用して出発した場合は、 【化１０】 のアルデヒドを使用して、相当するＣ−１６、Ｃ−１７
アセタールを形成させる加水分解−ケタール化を行うこ
とを特徴とする式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表わされる
各（２２Ｒ）−エピマーおよび（２２Ｓ）−エピマーの
混合物の製法。 - 【請求項１０】 触媒としてｐ−トルエンスルホン酸
を使用して、式 【化１１】 または、式、 【化１２】 を示す］で表わされる化合物を、溶解塩化水素ガス約１
０〜１５重量％を含有するジオキサン、塩化メチレンお
よびクロロホルムからなる群から選択された無水の溶剤
を使用して、Ｃ−１６およびＣ−１７におけるエステル
基を選択的に加水分解し、そしてこの加水分解された生
成物を、式（ＶＩＩ）の化合物を出発物質として使用し
た場合は、 【化１３】 のアルデヒドと反応させ、そして式（ＶＩＩＩ）を出発
物質として使用した場合は、 【化１４】 のアルデヒドと反応させて、相当するＣ−１６、Ｃ−１
７アセタールを形成する加水分解−ケタール化を行うこ
とを特徴とする式 【化１５】 または、 【化１６】 ［式中、 【化１７】 で表わされる各（２２Ｓ）−エピマーの製法。 - 【請求項１１】 式、 【化１８】 または、 【化１９】 からなる群から選択された１種である］で表わされる請
求項１〜８記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の
製造用の中間体化合物。 - 【請求項１２】 活性成分としてジアステレオアイソ
マー混合物の形態または（２２Ｒ）−エピマーの形態ま
たは（２２Ｓ）−エピマーの形態としての請求項１〜８
記載の化合物を含有することを特徴とする局所グルココ
ルチコイド薬理学的活性を有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57894290A | 1990-09-07 | 1990-09-07 | |
| US578,942 | 1990-09-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04257599A true JPH04257599A (ja) | 1992-09-11 |
| JP3292928B2 JP3292928B2 (ja) | 2002-06-17 |
Family
ID=24314964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22741891A Expired - Lifetime JP3292928B2 (ja) | 1990-09-07 | 1991-09-06 | 新規なプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセタール−２１−エステル、その製法および抗炎症用医薬組成物 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5482934A (ja) |
| JP (1) | JP3292928B2 (ja) |
| KR (1) | KR100193085B1 (ja) |
| AT (1) | AT402930B (ja) |
| AU (1) | AU649472B2 (ja) |
| BE (1) | BE1005876A5 (ja) |
| BR (1) | BR1100860A (ja) |
| CA (1) | CA2050812C (ja) |
| CH (1) | CH683343A5 (ja) |
| DE (2) | DE4129535C2 (ja) |
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