JPH0420915B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（） 式中Ｒ、R′及びR″は、Ｒ＝−OH、R′＝Ｈ及び
R″＝−COOY（Ｙ＝−CH₃又は−CH₂CH₃）なる
組合わせ、R″＝R′＝Ｈ及びＲ＝−OHなる組合わ
せ、又はＲ＋R′＝二重結合及びR″＝−COOY（Ｙ
は上記した意味を有する）なる組合わせを意味す
る、 により表わされるビンカミン誘導体の単一光学異
性体及びラセミ体の製造方法であつて、一般式
（） で表わされる単一の光学的に純粋な異性体及び／
又は光学異性体の混合物を、アルカリアルコレー
ト及びナトリウム、カリウム又はリチウムアミド
から成る塩基の存在下に、ダルゼン反応条件に従
つて、

【式】［ＸはCl、Br又はＩであり、 R″は−COOY（Ｙは上記した意味を有する）であ
る］型のα−ハロ−エステルと反応させて、一般
式（） 式中R″は上記した意味を有する、 で表わされる対応するグリシジツクエステルを
得、該化合物（）を不活性溶媒中のルイス酸及
び／又はアルコール性溶液中の鉱酸で処理して純
粋な状態の化合物（）を得ることを特徴とする
方法に関するものである。 一般式（）において、ＲがOHでR′がＨで
R″が−COOCH₃である化合物はビンカミン及び
その光学異性体であり、ＲがOHでR′がＨでR″が
−COOCH₂CH₃である化合物はエチルビンカミ
ン及びその光学異性体であり、R′及びR″がＨで
ＲがOHである化合物はビンカノール及びその光
学異性体であり、Ｒ＋R′が二重結合でR″が−
COOCH₃又は−COOCH₂CH₃である化合物はア
ポビンカミン及びその光学異性体である。本発明
に関するビンカミン及びその光学異性体は心血管
水準（cardiovascular level）そして一般に循環
系に対して興味ある治療学的性質を備えている。
更に特定的にはビンカミン及びアポビンカミンは
脳水準（cerebral level）におけるその有効な血
管拡張作用（vasodilating action）及び神経細
胞の代謝を活性化することにおけるその能力によ
り即に知られそして脳動脈硬化（cerebral
arterios−clerosis）の治療に使用されている物
質である。 化合物（）の製造のための出発化合物は式
（） を有する１−エチル−１，２，３，４，５，６，
７，12b−オクタヒドロ−インドール〔２，３−
α〕−キノリジン−１−カルブアルデヒドである。 ジアステレオイソマーのラセミ混合物として及
び単一の光学的に純粋な異性体の形態にあるシン
トン（sintone）（）の製造方法はW.
Oppolzeret al.、Helv.Chim.Acta、60(5)、1801
（1977）に記載されている。この文献は、アルデ
ヒド（）をビンカミンに転化するための工程と
して、次式を示している。 前記式に従えば、アルデヒド（）はホルナー
（Horner）によつて教示された反応条件下にトリ
エチルホスホニウムアセテートによる処理によつ
て対応するエチルエステルアクリレートに転化さ
れる。 エステル（）は先ず触媒により還元され次い
で結合されてホモエブルナモニン
（homoeburnamonine）（）を与え、このもの
はトルエン中でビス−トリメチルシリルアミドの
存在下に亜硝酸ブチルによりオキシム（）（Ｘ
＝−NOH）を与える。 次いでこのオキシムはホルムアルデヒドの存在
下にHClで加水分解され、ホモエブルナモニン−
15−オン（）（Ｘ＝Ｏ）が反応混合物から単離
される。このジケントン（）（Ｘ＝Ｏ）アルカ
リ分裂（splitting）及び得られる反応混合物の酸
性化によつてビンカミン（）が単離される。 式（）により表わされた化合物を下記式に従
う二段階のみによる化合物（）から出発して製
造されることを可能とする新規な方法が今回見出
された。 Ｒ、R′及びR″は上記した意味を有する。

【式】式中Ｘ＝Cl、Br、Ｉ；R″＝− COOCH₃、又は−COOCH₂CH₃である、のハロ
エステルで無水エーテル又は炭化水素を溶媒とし
て使用することによつてナトリウム又はカリウム
アルコレートの如き塩基の存在下に処理し、そし
て０℃乃至10℃の温度で反応を行なうことによつ
て段階（ｔ）においてアルデヒド（）はグリシ
ジツクエステル（）に転化される。この化合物
は先行技術に記載されていない。もし化合物
（）が50−100℃でトルエン中でBF₃の如きルイ
ス酸と反応させる（段階ｗ）ならば、反応混合物
を常法により処理するとの条件下に基Ｒ、R′及
びR″がR″＝R′＝ＨでありそしてＲ＝OHである
場合を除いて上記した意味を有する化合物（）
を反応混合物からカラムクロマトグラフイーによ
り単離することが可能であり、これに対し化合物
（）を50−80℃で希釈した鉱酸と反応させるな
らば、反応粗混合物のカラムクロマトグラフイー
によつて他の化合物の他にＲ＝R′＝ＨでありＲ
＝OHである生成物（）も単離することが可能
である。 故に本発明の方法は次の形態で表わすことがで
きる： 本発明の主題である化合物（）の製造方法は
それ自体本発明の主題でもある中間体（）に基
づいている。何故ならばそれは化合物として及び
化合物（）の製造のための中間体として記載さ
れたことはなかつたからである。 実施例 １ エチルビンカミネート（Ｉ：Ｒ＝OH；R′＝
Ｈ、R″＝COOC₂H₅）、エチルアポビンカミネー
ト（Ｉ：Ｒ＋R′＝二重係合、R″＝COOC₂H₅）及
びビンカノール（Ｉ：R″＝R′＝Ｈ、Ｒ＝OH）の
製造。 １，１−グリシデイツクエステル（）の製造 エチル−１−エチル−１，２，３，４，５，
６，12b−オクタヒドロ−インドール〔２，３−
α〕−キノリジン１−（1′2′オキシ）−プロピオネ
ート 適当なタンクにおいて、アルデヒド（）２
ｇ、エチルクロロアセテート1.3ｇ及び無水エチ
ルエーテル100mlｓより成る溶液を製造する。 ナトリウムアミド0.52ｇをその後30−60分かけ
て分量ずつ加え、混合物を不活性ガスの雰囲気下
に０℃に保持する。反応の終りに混合物を室温に
到らしめ、そして氷水中に注ぐ。 生成物をCH₂Cl₂で抽出し、そして得られる有
機相を塩で飽和した水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾
燥し、過し、そして乾燥残留物に濃縮する。約
1.1ｇの粗生成物が得られ、このものは単離され
る必要なくその後の処理に直接通される。 （１，２−α）ルイス酸による処理 反応１，１から生じる残留物1.1ｇを無水トル
エン（30mlｓ）中に溶解する。得られる溶液に三
フツ化ホウ素エーテラート10mlを加え、混合物を
撹拌下に80℃に加熱する。反応の終りに、溶液を
冷却し、過し、真空下に濃縮する。 残留物を溶出剤としてアセトン／塩化メチレ
ン／メタノールの割合５／4.9／0.1の混合物を吸
着剤としてシリカゲルを使用することによつてカ
ラムクロマトグラフイーにより処理する。 カラムの溶出物から、有用な画分の濃縮乾固及
びその後の結晶化の後、下記生成物を遂次的に回
収される： (1) エチルアポビンカミネート（Ｉ：Ｒ＋R′＝
二重結合、R″＝COOC₂H₅）。 (2) エチルビンカミネート（Ｉ：Ｒ＝OH、R′＝
Ｈ、R″＝−COOC₂H₅） （１，２−ｂ）鉱酸による処理 転化はBF₃エーテラートの代わりにアルコール
中10％HCl20mlｓを使用することによつて実施例
１、２−α）の如くして実施される。 反応の終りに、混合物をナトリウムメトキシド
を加えることによつてアルカリ性とし、過し、
そして減圧下に残留物に濃縮する。 残留物を前記実施例（１、２−α）の条件下に
カラムクロマトグラフイにより処理する。 カラムの溶出物から下記生成物を逐次的に回収
する： (1) エチルアポビンカミネート (2) エチルビンカミネート (3) エチルピビンカミネート (4) ビンカノール（Ｉ：Ｒ＝OH、R′＝R″＝
OH）。 これらの生成物の同定資料は次の通りである。 (1) エチルアポビンカミネート IR νフイルム cm^-1：1720cm^-1 NMR δ（CDCl₃）：1.0、1.35、4.48、6.18ppm (2) エチルビンカミネート 融点：245℃ ［α］²⁰ _D＋64.1°（ｃ−１、ピリジン） UV（EtOH）：λmax227.280ｍμ IR（KBr）：3200、3400cm^-1（結合−OH）1745
cm^-1（CO、エステル） NMR（ピリジン）：0.65ppmトリプレツト（Ｊ
−7.6cps）エチル−CH₃0.98ppmトリプレツ
ト（Ｊ−6.5cps）エトキシ−CH₃4.20ppmカ
ルテツト（Ｊ−6.5cps）エトキシ−
CH₂4.70ppm−OH 元素分析（C₂₂H₂₈N₂O₃）： Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 71.71 7.66 7.60 分析値 71.70 7.69 7.58 (3) エチルエピビンカミネート ［α］²⁰ _D−55°（ｃ−１、CHCl₃） UV：エチルビンカミネートと同じ IR： 〃 NMR： 〃 元素分析： 〃 (4) ビンカノール 融点：108〜110℃ ［α］²⁰ _D＋94°（ｃ−0.245、CHCl₃） IR（KBr）：3200cm^-1及び1200cm^-1にブロードバ
ンド（γOH） NMR（ピリジン）：0.66ppmトリプレツト（Ｊ−
7.5cps）エチル−CH₃4.7ppm−OH 元素分析（C₁₉H₂₄N₂O）： Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 67.02 8.10 9.45 分析値 67.00 8.14 9.50

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 式中Ｒ、R′及びR″は、Ｒ＝−OH、R′＝Ｈ及び
   R″＝−COOY（Ｙ＝−CH₃又は−CH₂CH₃）なる
   組合わせ、R″＝R′＝Ｈ及びＲ＝−OHなる組合わ
   せ、又はＲ＋R′＝二重結合及びR″＝−COOY（Ｙ
   は上記した意味を有する）なる組合わせを意味す
   る、 により表わされるビンカミン誘導体の単一光学異
   性体及びラセミ体の製造方法であつて、一般式
   （） で表わされる単一の光学的に純粋な異性体及び／
   又は光学異性体の混合物を、アルカリアルコレー
   ト及びナトリウム、カリウム又はリチウムアミド
   から成る塩基の存在下に、ダルゼン反応条件に従
   つて、【式】［ＸはCl、Br又はＩであり、 R″は−COOY（Ｙは上記した意味を有する）であ
   る］型のα−ハロ−エステルと反応させて、一般
   式（） 式中R″は上記した意味を有する、 で表わされる対応するグリシジツクエステルを
   得、該化合物（）を不活性溶媒中のルイス酸及
   び／又はアルコール性溶液中の鉱酸で処理して純
   粋な状態の化合物（）を得ることを特徴とする
   方法。 ２ 反応生成物の単離のため、粗反応生成物をカ
   ラムクロマトグラフイーにより処理することを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 該ダルゼン反応を０℃乃至10℃の温度で無水
   エーテル及び炭化水素の中から選ばれた不活性溶
   媒中で実施することを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ４ 所望の化合物（）を得るためのグリシジツ
   クエステル（）の処理をルイス酸により実施
   し、該反応を50℃乃至100℃の温度で溶媒中で行
   なうことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ５ 所望の化合物（）を得るためのグリシジツ
   クエステル（）の処理を40℃乃至90℃の温度で
   アルコール性溶液中の鉱酸により実施することを
   特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。