JPH04210677A - 興奮性アミノ酸神経伝達物質に対する拮抗薬として有用なポリアミン - Google Patents
興奮性アミノ酸神経伝達物質に対する拮抗薬として有用なポリアミンInfo
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- JPH04210677A JPH04210677A JP2418815A JP41881590A JPH04210677A JP H04210677 A JPH04210677 A JP H04210677A JP 2418815 A JP2418815 A JP 2418815A JP 41881590 A JP41881590 A JP 41881590A JP H04210677 A JPH04210677 A JP H04210677A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［０００１１
【産業上の利用分野］本発明は、クモの一種であるアゲ
レノプシス・アペルタ（Ａ ｅｌｅｎｏ ｓｉｓ
且且ｅ ｒ ｔ ａ）の毒液中に存在することが見い
だされた特定のポリアミンに関する。これらのポリアミ
ンおよびそれらの薬学的に許容される塩は、無を椎動物
およびを椎動物を含めた様々な生物の神経細胞等の細胞
に影響を及ぼす興奮性アミノ酸神経伝達物質に対する拮
抗物質である。本発明はまた、興奮性アミノ酸神経伝達
物質が仲介する哺乳動物の病気および症状の治療におい
て、そして無を椎動物の毒虫の防除において、そのよう
なポリアミンおよびそれらの塩を、生物の神経系の細胞
等に影響を及ぼす興奮性アミノ酸神経伝達物質に対する
拮抗物質として使用することに関するものであり、また
上記ポリアミンおよびそれらの塩よりなる組成物に関す
るものである。 ［０００２］ 【従来の技術】クモの一種であるアゲレノプシス・アペ
ルタ（Ａ ｅｌｅｎｏｐｓｉｓ ａ ｅｒｔａ）
の毒液には、カルシウムの流れに影響を及ぼす少なくと
も２種の毒素が含まれていることが報告されている［ジ
ャクソン、Ｈｏ等のＳｏｃ、 Ｎｅｕ、 Ｓｃ ｔ、
Ａｂｓ ｔ ｒ、、１２ ：１０７８ （１９８７）
］。 著者等は、その中でＡＣ３と呼んでいる毒素につ
いて述べている。これは分子量が１．０００ドルトン未
満であり、そして広範囲な組織におけるカルシウムの流
れを抑制すると考えられるものである。さらに、ジャク
ソン、Ｈｌ等は分子量が約６．０００の成分よりなるア
ゲレノプシス・アペルタ（Ａ ｅｌｅｎｏ ｓｉｓ
且且立り１且）からの別の毒素について述べている
。この毒素は、シナプス前部の伝達を遮断することが記
されており、そしてこの毒、素は、神経伝達物質の放出
に関連したカルシウムの経路を遮断すると記載されてい
る。 ［０００３］クモの一種であるアゲレノプシス・アペル
タ（Ａ ｅｌｅｎｏ ｓｉｓ ａｐｅｒｔａ）の
毒液中に存在することが見いだされた特定のポリアミン
については、１９８９年４月２８日付けの米国特許出願
筒０７／３４６．１８１号に記載されいる。これらのポ
リアミ；ンおよびこれらの薬学的に許容される塩は、細
胞内の興奮性アミノ酸受容体の遮断体として記載されて
おり、そしてＢ＋とあるポリアミンの１種も、細胞内の
カルシウム経路遮断体として記載されている。これらの
ポリアミンは次のように記されている：ＡＧＥＬ４５２
：
レノプシス・アペルタ（Ａ ｅｌｅｎｏ ｓｉｓ
且且ｅ ｒ ｔ ａ）の毒液中に存在することが見い
だされた特定のポリアミンに関する。これらのポリアミ
ンおよびそれらの薬学的に許容される塩は、無を椎動物
およびを椎動物を含めた様々な生物の神経細胞等の細胞
に影響を及ぼす興奮性アミノ酸神経伝達物質に対する拮
抗物質である。本発明はまた、興奮性アミノ酸神経伝達
物質が仲介する哺乳動物の病気および症状の治療におい
て、そして無を椎動物の毒虫の防除において、そのよう
なポリアミンおよびそれらの塩を、生物の神経系の細胞
等に影響を及ぼす興奮性アミノ酸神経伝達物質に対する
拮抗物質として使用することに関するものであり、また
上記ポリアミンおよびそれらの塩よりなる組成物に関す
るものである。 ［０００２］ 【従来の技術】クモの一種であるアゲレノプシス・アペ
ルタ（Ａ ｅｌｅｎｏｐｓｉｓ ａ ｅｒｔａ）
の毒液には、カルシウムの流れに影響を及ぼす少なくと
も２種の毒素が含まれていることが報告されている［ジ
ャクソン、Ｈｏ等のＳｏｃ、 Ｎｅｕ、 Ｓｃ ｔ、
Ａｂｓ ｔ ｒ、、１２ ：１０７８ （１９８７）
］。 著者等は、その中でＡＣ３と呼んでいる毒素につ
いて述べている。これは分子量が１．０００ドルトン未
満であり、そして広範囲な組織におけるカルシウムの流
れを抑制すると考えられるものである。さらに、ジャク
ソン、Ｈｌ等は分子量が約６．０００の成分よりなるア
ゲレノプシス・アペルタ（Ａ ｅｌｅｎｏ ｓｉｓ
且且立り１且）からの別の毒素について述べている
。この毒素は、シナプス前部の伝達を遮断することが記
されており、そしてこの毒、素は、神経伝達物質の放出
に関連したカルシウムの経路を遮断すると記載されてい
る。 ［０００３］クモの一種であるアゲレノプシス・アペル
タ（Ａ ｅｌｅｎｏ ｓｉｓ ａｐｅｒｔａ）の
毒液中に存在することが見いだされた特定のポリアミン
については、１９８９年４月２８日付けの米国特許出願
筒０７／３４６．１８１号に記載されいる。これらのポ
リアミ；ンおよびこれらの薬学的に許容される塩は、細
胞内の興奮性アミノ酸受容体の遮断体として記載されて
おり、そしてＢ＋とあるポリアミンの１種も、細胞内の
カルシウム経路遮断体として記載されている。これらの
ポリアミンは次のように記されている：ＡＧＥＬ４５２
：
【化４】
ＡＧＥＬ４６８：
【化５】
ＡＧＥＬ４４８ ：
【化６】
ＡＧＥＬ５０５：
【化７】
ＡＧＥＬ４８９ ：
【化８】
ＡＧＥＬ５０４：下記の特徴を有する化合物：（ａ）Ｃ
−１８ヴアイダツク（Ｖｙｄａｃ、商標）２２ ｍｍＸ
２５０ ｍｍ、細孔サイズ３００人、粒度１０μのカ
ラムで、流速１５ｍ１／分および５％→２０％Ｂ。 ９５％→８０％Ａ ［０→３０分］、次に２０％→７０
％Ｂ、８０％→３０％Ａ［３０→５５分］ （式中、Ａ
は０．１％水性ＴＦＡであり、Ｂはアセトニトリルであ
る）の線勾配プログラムを用いた溶剤系を使用し、約２
２．７５分で溶離した、クモの１種であるアゲレノプシ
ス・アペルタ（Ａ ｅｌｅｎｏ ｓｉｓ 且且立
り工ａ）の粗毒液からの分画中に存在し、 （ｂ） Ｃ−１８ヴアイダツク（Ｖｙｄａｃ、商標）
２２ｍｍＸ２５０ｍｍ、細孔サイズ３００人、粒度１０
μのカラムで流速１５ｍ１／分、および０％→０％Ｂ、
１００％→１００％Ａ ［０→５分］、次にＯ％→１０
％Ｂ、１００％→９０％Ａ ［５→２０分］ （ウォー
ターズ曲線１）、次に１０％→２０％Ｂ、９０％→８０
％Ａ［２０→３０分］ （ウォーターズ曲線６）、次に
２０％→５０％Ｂ、８０％→５０％Ａ［３０→４０分］
（ウォーターズ曲線１１）（式中、Ａは０．１％水性
ＴＦＡであり、Ｂはアセトニトリルである）の非線勾配
プログラムを用いた溶剤系を使用し、約２１．５分で溶
離した、上記（ａ）に記載の分画中に存在し、 （Ｃ） ＦＡＢ ＭＳ：高分解能： Ｃ２７Ｈ４
ｓ Ｎａ Ｏ３として計算された理論値５０５．３８６
１゜［０００４］興奮性アミノ酸神経伝達物質に対する
拮抗物質である化合物は、様々な用途を有する。興奮性
アミノ酸神経伝達物質に対する拮抗物質は、とりわけ血
栓症、大脳虚血、アルツハイマー症およびてんかんのよ
うなニューロン変性疾患等の症状の治療における臨床的
な用途および精神療法物質として臨床的な用途を見出だ
すことができる（［健康および疾患における興奮性アミ
ノ酸（Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ Ａｍ１ｎｏ Ａｃ１ｄｓ
ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ）
Ｊ、Ｄ、ロッジ、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社
、ニューヨーク州 １９８８、ニューヨークを参照）。 さらに、そのような化合物はニューロン細胞のような細
胞の生理についての研究および無を椎毒虫の防除に有用
である。 ［０００５］
−１８ヴアイダツク（Ｖｙｄａｃ、商標）２２ ｍｍＸ
２５０ ｍｍ、細孔サイズ３００人、粒度１０μのカ
ラムで、流速１５ｍ１／分および５％→２０％Ｂ。 ９５％→８０％Ａ ［０→３０分］、次に２０％→７０
％Ｂ、８０％→３０％Ａ［３０→５５分］ （式中、Ａ
は０．１％水性ＴＦＡであり、Ｂはアセトニトリルであ
る）の線勾配プログラムを用いた溶剤系を使用し、約２
２．７５分で溶離した、クモの１種であるアゲレノプシ
ス・アペルタ（Ａ ｅｌｅｎｏ ｓｉｓ 且且立
り工ａ）の粗毒液からの分画中に存在し、 （ｂ） Ｃ−１８ヴアイダツク（Ｖｙｄａｃ、商標）
２２ｍｍＸ２５０ｍｍ、細孔サイズ３００人、粒度１０
μのカラムで流速１５ｍ１／分、および０％→０％Ｂ、
１００％→１００％Ａ ［０→５分］、次にＯ％→１０
％Ｂ、１００％→９０％Ａ ［５→２０分］ （ウォー
ターズ曲線１）、次に１０％→２０％Ｂ、９０％→８０
％Ａ［２０→３０分］ （ウォーターズ曲線６）、次に
２０％→５０％Ｂ、８０％→５０％Ａ［３０→４０分］
（ウォーターズ曲線１１）（式中、Ａは０．１％水性
ＴＦＡであり、Ｂはアセトニトリルである）の非線勾配
プログラムを用いた溶剤系を使用し、約２１．５分で溶
離した、上記（ａ）に記載の分画中に存在し、 （Ｃ） ＦＡＢ ＭＳ：高分解能： Ｃ２７Ｈ４
ｓ Ｎａ Ｏ３として計算された理論値５０５．３８６
１゜［０００４］興奮性アミノ酸神経伝達物質に対する
拮抗物質である化合物は、様々な用途を有する。興奮性
アミノ酸神経伝達物質に対する拮抗物質は、とりわけ血
栓症、大脳虚血、アルツハイマー症およびてんかんのよ
うなニューロン変性疾患等の症状の治療における臨床的
な用途および精神療法物質として臨床的な用途を見出だ
すことができる（［健康および疾患における興奮性アミ
ノ酸（Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ Ａｍ１ｎｏ Ａｃ１ｄｓ
ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ）
Ｊ、Ｄ、ロッジ、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社
、ニューヨーク州 １９８８、ニューヨークを参照）。 さらに、そのような化合物はニューロン細胞のような細
胞の生理についての研究および無を椎毒虫の防除に有用
である。 ［０００５］
【課題を解決するための手段】本発明は、クモの１種で
あるアゲレノプシス・アペルタ（Ａ ｅｌｅｎｏ
ｓｉ互 且旦旦エエ旦）の毒液中に存在することが見出
だされた特定のポリアミンに関する。本発明のポリアミ
ンは次の通りである：ＡＧＥＬ４１６：
あるアゲレノプシス・アペルタ（Ａ ｅｌｅｎｏ
ｓｉ互 且旦旦エエ旦）の毒液中に存在することが見出
だされた特定のポリアミンに関する。本発明のポリアミ
ンは次の通りである：ＡＧＥＬ４１６：
【化９】
ＡＧＥＬ４６４：
【化１０】
ＡＧＥＬ４８９ （Ａ）：
【化１１】
ＡＧＥＬ５２１：
【化１２】
（０００６１本発明のポリアミンおよびこれらの薬学的
に許容される塩は、細胞に影響を及ぼす興奮性アミノ酸
神経伝達物質に対する拮抗物質である。すなわち、これ
らのポリアミンはそれ自体で、そのような興奮性アミノ
酸神経伝達物質に対して拮抗するのに有用な化合物であ
る。本発明のポリアミンはまた、無を椎毒虫の防除にお
よび興奮性アミノ酸神経伝達物質によって仲介される哺
乳動物における疾患および症状の治療に有用である。上
記ポリアミンはまた、哺乳動物の精神療法物質としても
有用である。 ［０００７１本発明はまた、前記ポリアミンよりなる薬
剤組成物および前記ポリアミンの投与方法に関する。 ［０００８］毒液は、この技術分野で周知の標準的な方
法に従う電気刺激によってしぼり出す方法で、クモの１
種であるアゲレノプシス・アペルタ（Ａｅｌｅｎ。 ｓｉｓ 且且旦工１且）から得る。用いる方法は１、
毒液全体が、腹部からの吐出液または血液リンパによっ
て汚染されないようにするものが好ましい。そのような
方法は、この技術分野では周知である。このようにして
得た毒液全体は、下記のような精製に使用するまで、約
−７８℃の冷凍状態で貯蔵する。 ［０００９］毒毒液体の成分の精製は、Ｃ−４およびＣ
−８ヴアイダツク力ラム（レイニン・インスツルメント
社、マサチューセッツ州 ０１８０１、ウオバーン（Ｗ
ｏｂｕｒｎ）、マツクロード）、Ｃ−１８ベイカーカラ
ム（Ｊ、 Ｔ、ベーカー社、ニューシャーシー州 ０８
８６５、フィリップスバーブ、レッドスクールレイン２
２）およびダイナマックスフェニルカラム（レイニン・
インスツルメント社、マサチューセッツ州 ０１８０１
、ウォバーン、マックロード）のような様々な調製用お
よび半調製用カラムでの、逆相高性能液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）によって行なう。ピークの検出は２
２０−２３０ｎｍの単色で行なった。分画はさらに、例
えばウォーターズ９９０ダイオードアレー検出器（ミリ
ポール社、ウォーターズ・クロマトグラフィー・デイビ
ジョン、マサチューセッツ州 ０１７５７、ミルフォー
ド、メイプルストリート３４）で集めた多色ＵＶデータ
を用いて分析することができる。カラムからの分画は、
例えばｌ５ＣＯ／“’ ＦＯＸＹ“°分画コレクターお
よびｌ５ＣＯ２１５９ピーク検出器（ＩＳＣＯ、ネブラ
スカ州６８５０４、リンカン、スペリアー４７００）を
使用する公知の方法によって集める。分画は無菌ポリエ
チレン実験器具のような適当な大きさの容器に集める。 次に分画を、溶離剤から凍結乾燥し、続いて水から凍結
乾燥することによって濃縮する。得られた構成成分の純
度は、分画の最終精製に用いるシステムより均等な（ｉ
ｓｏｃｒａａｔｉｃ）勾配システムを用いる分析カラム
でのクロマトグラフィー分析によって測定することがで
きる。 ［００１０１各分画の構造は、質量分析および核磁気共
鳴のような公知の分析法によって測定する。 （００１１１本発明を実施し、上記の一般的な手順を用
いる際、毒液の初期分別に適したカラムは、Ｃ−１８ヴ
アイダツク（２２ｍｍＸ ２５０ ｍｍ、細孔サイズ３
００人、粒度１０μ）のカラムであることを見出だした
。このカラムは１００％→８０％Ａ、 Ｏ％→２０％Ｂ
［０→３０分］ ［Ａはｏ、 ｉ％水性トリフル
オロ酢酸（ＴＦＡ）であり、Ｂはアセトニトリルである
］の線勾配プログラムを用いて、１５ｍ１／分の流速で
溶離する。分画を上記のように集める。このようにして
得た６種の分画（ここでは分画１．２．３．４．５およ
び６とする）をさらに行なう分析および／または精製の
ために選んだ。 毒液全体を分別する別の方法は、Ｃ−１８ベーカー（４
，６ｍｍＸ ２５０ ｍｍ、細孔サイズ１００人、粒層
５μ）カラムで流速１ ｍ ｌ ／分そして８％Ｂ、９
２％Ａ（ＡおよびＢは上記の通りである）の均等な条件
を用し゛て溶離するものである。しかしながら、本発明
の目的Ｃためには、Ｃ−１８ヴアイダツクおよび上記の
手順を用砿いて、毒液全体の初期分別を行なうのが好ま
しい。 ［００１２１分画１．２および３は、米国特許出願第０
７／３４６．１８１号に記載のポリアミンよりなり、本
発明のものではないことが分かった。分画４．５および
６は様々なカラムおよび条件を用いてさらに精製する。 それぞれの二次分別の詳細および結果は下記の実施例２
．３および４に示す。 ［００１３］下記実施例に示すように、分画ＡＧＥＬ４
１６、ＡＧＥＬ４６４、ＡＧＥＬ４８９ （Ａ）および
ＡＧＥＬ５２１が含むポリアミン化合物は以下の通りで
ある：ＡＧＥＬ４１６：
に許容される塩は、細胞に影響を及ぼす興奮性アミノ酸
神経伝達物質に対する拮抗物質である。すなわち、これ
らのポリアミンはそれ自体で、そのような興奮性アミノ
酸神経伝達物質に対して拮抗するのに有用な化合物であ
る。本発明のポリアミンはまた、無を椎毒虫の防除にお
よび興奮性アミノ酸神経伝達物質によって仲介される哺
乳動物における疾患および症状の治療に有用である。上
記ポリアミンはまた、哺乳動物の精神療法物質としても
有用である。 ［０００７１本発明はまた、前記ポリアミンよりなる薬
剤組成物および前記ポリアミンの投与方法に関する。 ［０００８］毒液は、この技術分野で周知の標準的な方
法に従う電気刺激によってしぼり出す方法で、クモの１
種であるアゲレノプシス・アペルタ（Ａｅｌｅｎ。 ｓｉｓ 且且旦工１且）から得る。用いる方法は１、
毒液全体が、腹部からの吐出液または血液リンパによっ
て汚染されないようにするものが好ましい。そのような
方法は、この技術分野では周知である。このようにして
得た毒液全体は、下記のような精製に使用するまで、約
−７８℃の冷凍状態で貯蔵する。 ［０００９］毒毒液体の成分の精製は、Ｃ−４およびＣ
−８ヴアイダツク力ラム（レイニン・インスツルメント
社、マサチューセッツ州 ０１８０１、ウオバーン（Ｗ
ｏｂｕｒｎ）、マツクロード）、Ｃ−１８ベイカーカラ
ム（Ｊ、 Ｔ、ベーカー社、ニューシャーシー州 ０８
８６５、フィリップスバーブ、レッドスクールレイン２
２）およびダイナマックスフェニルカラム（レイニン・
インスツルメント社、マサチューセッツ州 ０１８０１
、ウォバーン、マックロード）のような様々な調製用お
よび半調製用カラムでの、逆相高性能液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）によって行なう。ピークの検出は２
２０−２３０ｎｍの単色で行なった。分画はさらに、例
えばウォーターズ９９０ダイオードアレー検出器（ミリ
ポール社、ウォーターズ・クロマトグラフィー・デイビ
ジョン、マサチューセッツ州 ０１７５７、ミルフォー
ド、メイプルストリート３４）で集めた多色ＵＶデータ
を用いて分析することができる。カラムからの分画は、
例えばｌ５ＣＯ／“’ ＦＯＸＹ“°分画コレクターお
よびｌ５ＣＯ２１５９ピーク検出器（ＩＳＣＯ、ネブラ
スカ州６８５０４、リンカン、スペリアー４７００）を
使用する公知の方法によって集める。分画は無菌ポリエ
チレン実験器具のような適当な大きさの容器に集める。 次に分画を、溶離剤から凍結乾燥し、続いて水から凍結
乾燥することによって濃縮する。得られた構成成分の純
度は、分画の最終精製に用いるシステムより均等な（ｉ
ｓｏｃｒａａｔｉｃ）勾配システムを用いる分析カラム
でのクロマトグラフィー分析によって測定することがで
きる。 ［００１０１各分画の構造は、質量分析および核磁気共
鳴のような公知の分析法によって測定する。 （００１１１本発明を実施し、上記の一般的な手順を用
いる際、毒液の初期分別に適したカラムは、Ｃ−１８ヴ
アイダツク（２２ｍｍＸ ２５０ ｍｍ、細孔サイズ３
００人、粒度１０μ）のカラムであることを見出だした
。このカラムは１００％→８０％Ａ、 Ｏ％→２０％Ｂ
［０→３０分］ ［Ａはｏ、 ｉ％水性トリフル
オロ酢酸（ＴＦＡ）であり、Ｂはアセトニトリルである
］の線勾配プログラムを用いて、１５ｍ１／分の流速で
溶離する。分画を上記のように集める。このようにして
得た６種の分画（ここでは分画１．２．３．４．５およ
び６とする）をさらに行なう分析および／または精製の
ために選んだ。 毒液全体を分別する別の方法は、Ｃ−１８ベーカー（４
，６ｍｍＸ ２５０ ｍｍ、細孔サイズ１００人、粒層
５μ）カラムで流速１ ｍ ｌ ／分そして８％Ｂ、９
２％Ａ（ＡおよびＢは上記の通りである）の均等な条件
を用し゛て溶離するものである。しかしながら、本発明
の目的Ｃためには、Ｃ−１８ヴアイダツクおよび上記の
手順を用砿いて、毒液全体の初期分別を行なうのが好ま
しい。 ［００１２１分画１．２および３は、米国特許出願第０
７／３４６．１８１号に記載のポリアミンよりなり、本
発明のものではないことが分かった。分画４．５および
６は様々なカラムおよび条件を用いてさらに精製する。 それぞれの二次分別の詳細および結果は下記の実施例２
．３および４に示す。 ［００１３］下記実施例に示すように、分画ＡＧＥＬ４
１６、ＡＧＥＬ４６４、ＡＧＥＬ４８９ （Ａ）および
ＡＧＥＬ５２１が含むポリアミン化合物は以下の通りで
ある：ＡＧＥＬ４１６：
【化１３】
ＡＧＥＬ４６４：
【化１４】
ＡＧＥＬ４８９ （Ａ）：
ｒ
【化１５】
ＡＧＥＬ５２１：
【化１６】
［００１４］分画ＡＧＥＬ４１６、ＡＧＥＬ４６４、Ａ
ＧＥＬ４８９ （Ａ）およびＡＧＥＬ５２１中に存在す
る化合物に関する利点を挙げたが、このたび上記の化合
物をアゲレノプシス・アペルタ（Ａ ｅｌｅｎｏ
ｓｉｓ互２旦エエ且）の毒液全体から単離／精製するこ
とによる方法以外の方法によって得ることが可能になっ
た。 −そのような方法のすべては本発明の範囲に入るもので
ある。例えば、本発明のポリアミン化合物は、合成法に
よって直接製造することができる。 ［００１５］式：
ＧＥＬ４８９ （Ａ）およびＡＧＥＬ５２１中に存在す
る化合物に関する利点を挙げたが、このたび上記の化合
物をアゲレノプシス・アペルタ（Ａ ｅｌｅｎｏ
ｓｉｓ互２旦エエ且）の毒液全体から単離／精製するこ
とによる方法以外の方法によって得ることが可能になっ
た。 −そのような方法のすべては本発明の範囲に入るもので
ある。例えば、本発明のポリアミン化合物は、合成法に
よって直接製造することができる。 ［００１５］式：
【１７】
の本発明のポリアミンを製造するための合成式を、下記
の反応式Ａ−Ｃに示す。 反応経路Ａ
の反応式Ａ−Ｃに示す。 反応経路Ａ
【化１８】
反応経路Ｂ
【化１９】
【反応経路Ｃ
【化２０】
［００１６］反応式Ａによると、式ＩＶのポリアミン中
間体化合物は、ジアミノブタンで始まる一連の工程によ
って製造される。反応式Ａによって式ＶＩＩＩのポリア
ミン中間体化合物を製造するのに適した反応条件は、実
施例５のＡ−Ｇに示す。反応式Ｂは、式ＩＸの中間体化
合物の製造法を示すものである。反応式Ｂによってこの
中間体を製造するのに適した反応条件は、実施例５のＨ
に示す。式ＸＩＩの本発明のポリアミン化合物の製造に
ついては、反応式Ｃに示す。式ＶＩＩＩおよびＩＸの中
間体化合物のカップリングおよびその後の式ＸＩＩの化
合物の製造に適した反応条件は、実施例５のＩ−Ｋに示
す。 ［００１７］
間体化合物は、ジアミノブタンで始まる一連の工程によ
って製造される。反応式Ａによって式ＶＩＩＩのポリア
ミン中間体化合物を製造するのに適した反応条件は、実
施例５のＡ−Ｇに示す。反応式Ｂは、式ＩＸの中間体化
合物の製造法を示すものである。反応式Ｂによってこの
中間体を製造するのに適した反応条件は、実施例５のＨ
に示す。式ＸＩＩの本発明のポリアミン化合物の製造に
ついては、反応式Ｃに示す。式ＶＩＩＩおよびＩＸの中
間体化合物のカップリングおよびその後の式ＸＩＩの化
合物の製造に適した反応条件は、実施例５のＩ−Ｋに示
す。 ［００１７］
【作用】本発明のポリアミンは、無を推動物およびを推
動物を含めた様々な生物の神経系細胞等のような細胞に
影響を及ぼす興奮性アミノ酸神経伝達物質に対して、可
逆的に拮抗する。ここで使用する「を推動物」は、哺乳
動物を含めたものを意味する。ここで使用する「無を推
動物」は、例えば昆虫、外部寄生虫および内部寄生虫を
含めたものを意味する。 ［００１８１本発明のポリアミンが興奮性アミノ酸神経
伝達物質に対して拮抗する能力は、下記の手順による、
生れてまもないラットの小脳内におけるＮ−メチル−Ｄ
−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）によって誘導されたｃＧ
ＭＰの上昇を妨げる能力により証明される。生後８−１
４日のウィスターラットの小脳をすばやく切り取り、４
℃にしておく。クレブス／炭酸水素塩緩衝液を加えてｐ
Ｈ７，４に保ち、マツキルウニイン（ＭｃＩｌｗａｉｎ
）組織チョッパーにツクル・ラボラトリ−・エンジニア
社、英国、サリー、ゴムシャール）を用いて０．５ｍｍ
Ｘ０．５ｍｍの切片に切る。得られた小脳の試験片を３
７℃の１００ｍ１のクレブス／炭酸水素塩緩衝液に移し
、９０：５の０２ ／ＣＯ２で連続的に平衡にする。 小脳試験片をこのような方法で９０分間、緩衝液を３回
変えて培養する。緩衝液をデカントし、組織を遠心分離
しく１分、３２００ｒ、ｐ、ｍ、）、そして２０ｍ１の
クレブス／炭酸水素塩緩衝液に再懸濁させる。次に、２
５０μｌのアリコート（約２ｍｇ）を取り出し、１．５
ｍｌのミクロファージ管に入れる。これらの管にストッ
ク溶液からの１０μｌの試験化合物を、続いて１０μＩ
のＮＭＤＡの２．５ｍＭ溶液を加えて、反応を開始する
。最終ＮＭＤＡ濃度は１００μＭである。対照にはＮＭ
ＤＡを加えない。管は振盪水浴中で３７℃にて１分間培
養し、次に７５０μｍの５０ｍＭトリス−ＣＩ、５ｍＭ
ＥＤＴＡ溶液を加えて反応を停止させる。管をただ
ちに５分間、沸騰水に入れる。その後、容管の内容物を
出力レベル３にセットしたプローブ音波破砕器を用いて
１５秒間音波破砕を行なう。１０μＩを取り出し、ロウ
ノーの方法［Ｌｏｗｒｙ、Ａｎａ １．Ｂ ｉｏｃｈｅ
ｍ、 、１００：２０１−２０２ （１９７９）］によ
ってタンパク質を測定する。 次に、管を遠心分離しく
５分、１０．０００ｘｇ）、１００μｌの上澄み液を取
り出し、環状ＧＭＰ （ｃＧＭＰ）の量をニューイング
ランド・ニュークリア（マサチューセッツ州、ボストン
）ＣＧＭＰ ＲＩＡ試験を用いて分析する。データは
、タンパク質１ｍｇ当たり、生じたｃＧＭＰのｐｍｏｌ
ｅで示した。 ［００１９］さらに、本発明のポリアミンが興奮性アミ
ノ酸神経伝達物質に対して拮抗する能力は、以下の手順
に従って、ＮＭＤＡ／グリシンによって誘導される、解
離した小脳顆粒細胞内の細胞質ゾルの遊離［Ｃａ＋２］
の増加を妨げる能力によって証明される。小脳顆粒細胞
は生後８日のラットの小脳から準備する［ウィルキン、
Ｇ、Ｐ、等、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ：１１５：１８１１
９９ （１９７６）］、正方形（１ｃｍ２）のアクラ−
（Ａｃｌａｒ） （プロプラスチック社、ニューシャ
ーシー州 ０７７１９、ウオール、インダストリアル・
アベニュー５０３３）にポリーＬ−リシンを塗布し、１
ｍｌのイーグルバーゼル培地の入った１２の穴を有する
皿に入れる。細胞を解離させ、６．２５Ｘ１０６の細胞
を含むアリコートを、正方形のアクラーを含む各式に加
える。シトシン−ベーターＤ−アラビノフラノシド（最
終濃度１０μＭ）を平板培養後２４時間して加える。細
胞は６．７および８日間の培養でフラ２分析する。細胞
（正方形のアクラーに付着した細胞）を、ＨＥＰＥＳ緩
衝液（０，１％ウシ血清アルブミン、０． １％デキス
トロース、ｐＨ７，４、マグネシウム非含有）に１ｍｌ
の２μＭフラ２／ＡＭ （モレキュラー・プローブ社、
オレゴン州 ９７４０２、ニージーン）を加えたものが
入った１２の穴を有する皿に移す。細胞を３７℃で４０
分間培養し；フラ２／ＡＭを含む緩衝液を除き、フラ２
／ＡＭを含まない同じ緩衝液１ｍｌに置き換える。石英
キュベツトに２．０ｍｌの予熱した（３７℃）緩衝液を
加える。アククー上の細胞をキュベツトに入れ、キュベ
ツトを磁気攪拌機を備えた温度調節した（３７℃）ホル
ダーに挿入し、蛍光分光計 （バイオメディカル・イン
スツルメント・グループ、ペンシルバニア大学）で蛍光
を測定する。蛍光シグナルは約２分間安定化させる。 ［００２０１蛍先の増加で表される細胞質ゾルの遊離カ
ルシウムの増加は、５０μＭのＮＭＤＡおよび１μＭの
グリシンを添加することによって得られる。次に、適当
な濃度の、リン酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７，４）中
の試験化合物ストック溶液５−２０μＭを、キュベツト
に加える。蛍光シグナルの目盛り定めおよびフラ２／Ａ
Ｍ漏れ補正は、グリンキーウィッ（Ｇｒｙｎｋｉｅｗｉ
ｃｚ）、Ｇ等のＪ、Ｂｉｏ、Ｃｈｅｍ、 、２６０ ：
３４４０ （１９８５）の確立された方法を用いて行
なう。各試験の完了後、最大蛍光値（Ｆｍ、 Ｘ）はイ
オノマイシン（３５μＭ）を添加することによって測定
し、そして最小蛍光値（Ｆ、、、、）はその後ＥＧＴＡ
（１２μＭ）を添加してカルシウムをキレート化する
ことによって測定する。前記の方法を用いると、対象の
化合物が興奮性アミノ酸神経伝達物質に対して拮抗する
能力が、対象の化合物の添加時の蛍光の減少によって示
される。。 ［００２１１本発明のポリアミンは、興奮性アミノ酸神
経伝達物質に対して拮抗するのに有用な化合物である。 それ故、ポリアミンはまた無を椎毒虫の防除におよび興
奮性アミノ酸神経伝達物質が仲立ちとなる血栓症、大脳
虚血、アルツハイマー症およびてんかんのようなニュー
トロン変性疾患等の哺乳動物における疾患および症状の
治療に有用である。上記ポリアミンはまた、哺乳動物の
精神療法物質としても有用である。さらに、ポリアミン
は、神経系の細胞（これに限定されないカリを含めた細
胞の生理の研究に有用である。 ［００２２］また、本発明のポリアミンの薬学的に許容
される塩も本発明の範囲に入るものである。そのような
塩は、この技術分野に詳しい人々によく知られた方法で
形成される。例えば、ポリアミンの酸付加塩は、一般的
な方法に従って製造することができる。ポリアミンの塩
酸およびトリフルオロ酢酸付加塩のような酸付加塩が好
ましい。ポリアミンの塩酸付加塩が特に好ましい。 ［００２３］本発明のポリアミンまたはその薬学的に許
容される塩を哺乳動物に投与する場合、これを単独で、
または薬学的に許容される担体または希釈剤と標準的な
薬学的慣行に従う薬剤組成物の形に組合せて投与するこ
とができる。ポリアミンまたはこれらの薬学的に許容さ
れる塩は経口的にまたは非経口的に投与することができ
る。非経口的投与には、例えば静脈内、筋肉内、腹腔内
、皮下および局所投与がある。 ［００２４１本発明のポリアミンまたはその薬学的に許
容される塩を経口的に用いる場合、本化合物を例えば、
錠剤またはカプセルの形で、あるいは水溶液または水性
懸濁液として投与することができる。経口使用のための
錠剤の場合、一般的に用いられる担体には、例えばラク
トースおよびトウモロコシデンプンがあり、ステアリン
酸マグネシウムのような潤滑剤を一般的に加える。カプ
セルの形で経口投与する場合、有用な希釈剤はラクトー
スおよび乾燥トウモロコシデンプンである。経口使用の
だめの水性懸濁液が必要な場合、活性成分を乳化剤およ
び懸濁剤と混ぜる。必要に応じて、特定の甘味料および
／または香味料を添加してもよい。 ［００２５１筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用の
場合、活性成分の滅菌溶液を通常製造し、この溶液のｐ
Ｈを適当に調整し、緩衝液を加えて一定に保たなければ
ならない。静脈内使用の場合、溶質の全体濃度を調整し
て調剤を等張にしなければならない。 ［００２６１本発明のポリアミンまたはその塩を患者に
使用する場合、１日当たりの投与量は通常医者が決定す
る。しかしながら、本発明のポリアミンの適当な投与量
は、約３−３０ｍｇ／ｋｇ／日である。さらに、投与量
は個々の患者の年令、体重および反応、並びに患者の症
状の重さおよび投与する特定化合物の効能によって変わ
る。従って、上記の範囲外の投与量も可能であり、これ
も本発明の範囲に入るものである。 ［００２７１本発明のポリアミンまたはその塩を、無を
椎害虫の防除に使用する場合、上記化合物は、上記害虫
に直接投与するか、あるいは上記無を椎害虫の環境に施
す。例えば、本発明の化合物を溶液として上記無を椎害
虫に噴霧することができる。上記無を椎害虫の防除に必
要な化合物の量は、無を椎害虫および環境条件により変
わるので、上記化合物を施す人が決定する。 ［００２８］本発明のポリアミンおよびその塩を細胞生
理に関する研究に用いる場合、上記化合物は、この技術
分野に詳しい人に周知の方法に従って細胞に投与する。 例えば、上記化合物は適当な生理的緩衝液中の細胞に投
与することができる。そのような研究に用いる場合の本
発明の化合物の適当な濃度は、１００μＭである。しか
しながら、そのような研究における上記化合物の濃度は
、１００μＭをはるかに越えたり、あるいはこれよりず
っと少ないことがありうる。上記化合物の投与量は、周
知の方法に従ってこの技術分野に詳しい人が決定するで
あろう。 ［００２９］
動物を含めた様々な生物の神経系細胞等のような細胞に
影響を及ぼす興奮性アミノ酸神経伝達物質に対して、可
逆的に拮抗する。ここで使用する「を推動物」は、哺乳
動物を含めたものを意味する。ここで使用する「無を推
動物」は、例えば昆虫、外部寄生虫および内部寄生虫を
含めたものを意味する。 ［００１８１本発明のポリアミンが興奮性アミノ酸神経
伝達物質に対して拮抗する能力は、下記の手順による、
生れてまもないラットの小脳内におけるＮ−メチル−Ｄ
−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）によって誘導されたｃＧ
ＭＰの上昇を妨げる能力により証明される。生後８−１
４日のウィスターラットの小脳をすばやく切り取り、４
℃にしておく。クレブス／炭酸水素塩緩衝液を加えてｐ
Ｈ７，４に保ち、マツキルウニイン（ＭｃＩｌｗａｉｎ
）組織チョッパーにツクル・ラボラトリ−・エンジニア
社、英国、サリー、ゴムシャール）を用いて０．５ｍｍ
Ｘ０．５ｍｍの切片に切る。得られた小脳の試験片を３
７℃の１００ｍ１のクレブス／炭酸水素塩緩衝液に移し
、９０：５の０２ ／ＣＯ２で連続的に平衡にする。 小脳試験片をこのような方法で９０分間、緩衝液を３回
変えて培養する。緩衝液をデカントし、組織を遠心分離
しく１分、３２００ｒ、ｐ、ｍ、）、そして２０ｍ１の
クレブス／炭酸水素塩緩衝液に再懸濁させる。次に、２
５０μｌのアリコート（約２ｍｇ）を取り出し、１．５
ｍｌのミクロファージ管に入れる。これらの管にストッ
ク溶液からの１０μｌの試験化合物を、続いて１０μＩ
のＮＭＤＡの２．５ｍＭ溶液を加えて、反応を開始する
。最終ＮＭＤＡ濃度は１００μＭである。対照にはＮＭ
ＤＡを加えない。管は振盪水浴中で３７℃にて１分間培
養し、次に７５０μｍの５０ｍＭトリス−ＣＩ、５ｍＭ
ＥＤＴＡ溶液を加えて反応を停止させる。管をただ
ちに５分間、沸騰水に入れる。その後、容管の内容物を
出力レベル３にセットしたプローブ音波破砕器を用いて
１５秒間音波破砕を行なう。１０μＩを取り出し、ロウ
ノーの方法［Ｌｏｗｒｙ、Ａｎａ １．Ｂ ｉｏｃｈｅ
ｍ、 、１００：２０１−２０２ （１９７９）］によ
ってタンパク質を測定する。 次に、管を遠心分離しく
５分、１０．０００ｘｇ）、１００μｌの上澄み液を取
り出し、環状ＧＭＰ （ｃＧＭＰ）の量をニューイング
ランド・ニュークリア（マサチューセッツ州、ボストン
）ＣＧＭＰ ＲＩＡ試験を用いて分析する。データは
、タンパク質１ｍｇ当たり、生じたｃＧＭＰのｐｍｏｌ
ｅで示した。 ［００１９］さらに、本発明のポリアミンが興奮性アミ
ノ酸神経伝達物質に対して拮抗する能力は、以下の手順
に従って、ＮＭＤＡ／グリシンによって誘導される、解
離した小脳顆粒細胞内の細胞質ゾルの遊離［Ｃａ＋２］
の増加を妨げる能力によって証明される。小脳顆粒細胞
は生後８日のラットの小脳から準備する［ウィルキン、
Ｇ、Ｐ、等、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ：１１５：１８１１
９９ （１９７６）］、正方形（１ｃｍ２）のアクラ−
（Ａｃｌａｒ） （プロプラスチック社、ニューシャ
ーシー州 ０７７１９、ウオール、インダストリアル・
アベニュー５０３３）にポリーＬ−リシンを塗布し、１
ｍｌのイーグルバーゼル培地の入った１２の穴を有する
皿に入れる。細胞を解離させ、６．２５Ｘ１０６の細胞
を含むアリコートを、正方形のアクラーを含む各式に加
える。シトシン−ベーターＤ−アラビノフラノシド（最
終濃度１０μＭ）を平板培養後２４時間して加える。細
胞は６．７および８日間の培養でフラ２分析する。細胞
（正方形のアクラーに付着した細胞）を、ＨＥＰＥＳ緩
衝液（０，１％ウシ血清アルブミン、０． １％デキス
トロース、ｐＨ７，４、マグネシウム非含有）に１ｍｌ
の２μＭフラ２／ＡＭ （モレキュラー・プローブ社、
オレゴン州 ９７４０２、ニージーン）を加えたものが
入った１２の穴を有する皿に移す。細胞を３７℃で４０
分間培養し；フラ２／ＡＭを含む緩衝液を除き、フラ２
／ＡＭを含まない同じ緩衝液１ｍｌに置き換える。石英
キュベツトに２．０ｍｌの予熱した（３７℃）緩衝液を
加える。アククー上の細胞をキュベツトに入れ、キュベ
ツトを磁気攪拌機を備えた温度調節した（３７℃）ホル
ダーに挿入し、蛍光分光計 （バイオメディカル・イン
スツルメント・グループ、ペンシルバニア大学）で蛍光
を測定する。蛍光シグナルは約２分間安定化させる。 ［００２０１蛍先の増加で表される細胞質ゾルの遊離カ
ルシウムの増加は、５０μＭのＮＭＤＡおよび１μＭの
グリシンを添加することによって得られる。次に、適当
な濃度の、リン酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７，４）中
の試験化合物ストック溶液５−２０μＭを、キュベツト
に加える。蛍光シグナルの目盛り定めおよびフラ２／Ａ
Ｍ漏れ補正は、グリンキーウィッ（Ｇｒｙｎｋｉｅｗｉ
ｃｚ）、Ｇ等のＪ、Ｂｉｏ、Ｃｈｅｍ、 、２６０ ：
３４４０ （１９８５）の確立された方法を用いて行
なう。各試験の完了後、最大蛍光値（Ｆｍ、 Ｘ）はイ
オノマイシン（３５μＭ）を添加することによって測定
し、そして最小蛍光値（Ｆ、、、、）はその後ＥＧＴＡ
（１２μＭ）を添加してカルシウムをキレート化する
ことによって測定する。前記の方法を用いると、対象の
化合物が興奮性アミノ酸神経伝達物質に対して拮抗する
能力が、対象の化合物の添加時の蛍光の減少によって示
される。。 ［００２１１本発明のポリアミンは、興奮性アミノ酸神
経伝達物質に対して拮抗するのに有用な化合物である。 それ故、ポリアミンはまた無を椎毒虫の防除におよび興
奮性アミノ酸神経伝達物質が仲立ちとなる血栓症、大脳
虚血、アルツハイマー症およびてんかんのようなニュー
トロン変性疾患等の哺乳動物における疾患および症状の
治療に有用である。上記ポリアミンはまた、哺乳動物の
精神療法物質としても有用である。さらに、ポリアミン
は、神経系の細胞（これに限定されないカリを含めた細
胞の生理の研究に有用である。 ［００２２］また、本発明のポリアミンの薬学的に許容
される塩も本発明の範囲に入るものである。そのような
塩は、この技術分野に詳しい人々によく知られた方法で
形成される。例えば、ポリアミンの酸付加塩は、一般的
な方法に従って製造することができる。ポリアミンの塩
酸およびトリフルオロ酢酸付加塩のような酸付加塩が好
ましい。ポリアミンの塩酸付加塩が特に好ましい。 ［００２３］本発明のポリアミンまたはその薬学的に許
容される塩を哺乳動物に投与する場合、これを単独で、
または薬学的に許容される担体または希釈剤と標準的な
薬学的慣行に従う薬剤組成物の形に組合せて投与するこ
とができる。ポリアミンまたはこれらの薬学的に許容さ
れる塩は経口的にまたは非経口的に投与することができ
る。非経口的投与には、例えば静脈内、筋肉内、腹腔内
、皮下および局所投与がある。 ［００２４１本発明のポリアミンまたはその薬学的に許
容される塩を経口的に用いる場合、本化合物を例えば、
錠剤またはカプセルの形で、あるいは水溶液または水性
懸濁液として投与することができる。経口使用のための
錠剤の場合、一般的に用いられる担体には、例えばラク
トースおよびトウモロコシデンプンがあり、ステアリン
酸マグネシウムのような潤滑剤を一般的に加える。カプ
セルの形で経口投与する場合、有用な希釈剤はラクトー
スおよび乾燥トウモロコシデンプンである。経口使用の
だめの水性懸濁液が必要な場合、活性成分を乳化剤およ
び懸濁剤と混ぜる。必要に応じて、特定の甘味料および
／または香味料を添加してもよい。 ［００２５１筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用の
場合、活性成分の滅菌溶液を通常製造し、この溶液のｐ
Ｈを適当に調整し、緩衝液を加えて一定に保たなければ
ならない。静脈内使用の場合、溶質の全体濃度を調整し
て調剤を等張にしなければならない。 ［００２６１本発明のポリアミンまたはその塩を患者に
使用する場合、１日当たりの投与量は通常医者が決定す
る。しかしながら、本発明のポリアミンの適当な投与量
は、約３−３０ｍｇ／ｋｇ／日である。さらに、投与量
は個々の患者の年令、体重および反応、並びに患者の症
状の重さおよび投与する特定化合物の効能によって変わ
る。従って、上記の範囲外の投与量も可能であり、これ
も本発明の範囲に入るものである。 ［００２７１本発明のポリアミンまたはその塩を、無を
椎害虫の防除に使用する場合、上記化合物は、上記害虫
に直接投与するか、あるいは上記無を椎害虫の環境に施
す。例えば、本発明の化合物を溶液として上記無を椎害
虫に噴霧することができる。上記無を椎害虫の防除に必
要な化合物の量は、無を椎害虫および環境条件により変
わるので、上記化合物を施す人が決定する。 ［００２８］本発明のポリアミンおよびその塩を細胞生
理に関する研究に用いる場合、上記化合物は、この技術
分野に詳しい人に周知の方法に従って細胞に投与する。 例えば、上記化合物は適当な生理的緩衝液中の細胞に投
与することができる。そのような研究に用いる場合の本
発明の化合物の適当な濃度は、１００μＭである。しか
しながら、そのような研究における上記化合物の濃度は
、１００μＭをはるかに越えたり、あるいはこれよりず
っと少ないことがありうる。上記化合物の投与量は、周
知の方法に従ってこの技術分野に詳しい人が決定するで
あろう。 ［００２９］
【実施例】実施例１
アゲレノプシス・アペルタ（Ａ ｅｌｅｎｏ ５ｉ
ｓａ ｅｒｔａ）の毒液全体の初期分別ナチュラル・
プロダクツ・サイエンス社（ユタ州 ８４１０８、ソー
ルトレイクチイー）から入手し、約−７８℃の冷凍状態
に貯蔵しておいたアゲレノプシス・アペルタ（Ａ ｅ
ｌｅｎｏｐｓｉｓ ａｐｅｒｔａ）の毒液全体を解凍
し、その１Ｏ−６０ＬＬｌの量を２００μ■に希釈し、
Ｃ−１８ヴアイダツク （２２ｍｍＸ２５０ｍｍ、細孔
サイズ３００人、粒度１０μ）カラムに入れ、流速１５
ｍ１／分およびＯ％→２０％Ｂ、１００％→８０％Ａ
［０→３０分］ ［Ａは０． １％水性トリフルオロ
酢酸（ＴＦＡ）であり、Ｂはアセトニトリルである］の
線勾配プログラムを使用する溶剤系を用いて溶離した。 ピーク検出は２２０μｍの単色で行ない、分画はｌ５Ｃ
０／” ＦＯＸＹ”分画コレクターおよびＩ ５ＣＯ２
１５９ピーク検出器で集めた。 分画は０−３０分集め
た。 ピーク検出に基づいて、特に以下の分画を集めた：ｆｌ
！ＩＩ！［ 約１３．８分 約１９．２５分 約２１．０分 約２２．３分 約２３．１分 ６ 約２６．０分 ［００３０１ウオーターズ９９０ダイオードアレー検出
器を用いる以外は、上記と同じカラムおよび条件を用い
て、分画１を二次分別したところ、分画１はポリアミン
ＡＧＥＬ４５２よりなることが分かった。このポリアミ
ンは米国特許出願第０７７３４６．１８１号に記載のも
のであり、本発明のものではない。分画２を分画１の二
次分別と同様に行なったところ、分画２はポリアミンＡ
ＧＥＬ４４８およびＡＧＥＬ４６８よりなることが分か
った。これらは共にまた米国特許出願第０７／３４６．
１８１号に記載のものである。これらのポリアミンはい
づれも本発明のものではない。さらに、分画３を、Ｃ４
ヴアイダツク（２２ｍｍＸ ２５０ ｍｍ、細孔サイズ
３００Ａ、粒度１０μ）カラムで、５％→１０％Ｂ、９
５％→９０％Ａ ［０→３０分］ ［ＡおよびＢは上
記の通りである１の線勾配およびウォーターズ９９０ダ
イオードアレー検出器を用いて二次分別した。分画２は
ポリアミン５０４および５０５よりなることが分かった
。これらはまた、米国特許出願第０７／３４６．１８１
号に記載のものであり、本発明のものではない。 ［００３１］実施例２ 分画４の二次分別およびその構造決定 実施例１に記載のようにして得た分画４を、Ｃ−１８ベ
ーカ−（４，６ｍｍＸ ２５０ｍｍ、細孔サイズ３００
人、粒度５μ）カラムに入れ、流速１ ｍ ｌ ／分お
よび８％Ｂ、９２％Ａ （ＡおよびＢは実施例１で定義
した通りである）の等しい条件を用いて溶離した。ピー
ク検出は、ウォーターズ９９０ダイオードアレー検出器
（λ＝２２０ｎｍ）を使用して行ない、分画は実施例１
に記載のようにして集めた。ＡＧＥＬ５２１とした二次
分画は、カラムから約１９．５０分で溶離した。分画Ａ
ＧＥＬ５２１は、分光分析のために、標準的な方法に従
って溶離剤から凍結乾燥し次いで水から凍結乾燥するこ
とによって調製した。分画ＡＧＥＬ５２１の凍結乾燥化
合物は、使用するまでアルゴン雰囲気下で一８０℃にて
貯蔵した。 （００３２１次に、分画ＡＧＥＬ５２１に含まれる化合
物の構造を、ＦＡＢ ＭＳを用いて測定した。得られ
たデータおよびこれから導かれた構造は以下の通りであ
る：ＡＧＥＬ５２１：ＦＡＢ ＭＳ： （高分解能
）実測値 （Ｍ＋Ｈ） Ｍ／Ｚ＝５２２．３７７
４ ； Ｃ２６Ｈ４Ｂ Ｎ７０４として計算された理論
値 ５２２．３７６８構造： ＩＨ−インドール−３−
アセトアミド−Ｎ−（２０−アミノ−４，８−ジヒドロ
キシ−４，８，１２，１７−チトラアゼイコスー１−イ
ル）［００３３］
ｓａ ｅｒｔａ）の毒液全体の初期分別ナチュラル・
プロダクツ・サイエンス社（ユタ州 ８４１０８、ソー
ルトレイクチイー）から入手し、約−７８℃の冷凍状態
に貯蔵しておいたアゲレノプシス・アペルタ（Ａ ｅ
ｌｅｎｏｐｓｉｓ ａｐｅｒｔａ）の毒液全体を解凍
し、その１Ｏ−６０ＬＬｌの量を２００μ■に希釈し、
Ｃ−１８ヴアイダツク （２２ｍｍＸ２５０ｍｍ、細孔
サイズ３００人、粒度１０μ）カラムに入れ、流速１５
ｍ１／分およびＯ％→２０％Ｂ、１００％→８０％Ａ
［０→３０分］ ［Ａは０． １％水性トリフルオロ
酢酸（ＴＦＡ）であり、Ｂはアセトニトリルである］の
線勾配プログラムを使用する溶剤系を用いて溶離した。 ピーク検出は２２０μｍの単色で行ない、分画はｌ５Ｃ
０／” ＦＯＸＹ”分画コレクターおよびＩ ５ＣＯ２
１５９ピーク検出器で集めた。 分画は０−３０分集め
た。 ピーク検出に基づいて、特に以下の分画を集めた：ｆｌ
！ＩＩ！［ 約１３．８分 約１９．２５分 約２１．０分 約２２．３分 約２３．１分 ６ 約２６．０分 ［００３０１ウオーターズ９９０ダイオードアレー検出
器を用いる以外は、上記と同じカラムおよび条件を用い
て、分画１を二次分別したところ、分画１はポリアミン
ＡＧＥＬ４５２よりなることが分かった。このポリアミ
ンは米国特許出願第０７７３４６．１８１号に記載のも
のであり、本発明のものではない。分画２を分画１の二
次分別と同様に行なったところ、分画２はポリアミンＡ
ＧＥＬ４４８およびＡＧＥＬ４６８よりなることが分か
った。これらは共にまた米国特許出願第０７／３４６．
１８１号に記載のものである。これらのポリアミンはい
づれも本発明のものではない。さらに、分画３を、Ｃ４
ヴアイダツク（２２ｍｍＸ ２５０ ｍｍ、細孔サイズ
３００Ａ、粒度１０μ）カラムで、５％→１０％Ｂ、９
５％→９０％Ａ ［０→３０分］ ［ＡおよびＢは上
記の通りである１の線勾配およびウォーターズ９９０ダ
イオードアレー検出器を用いて二次分別した。分画２は
ポリアミン５０４および５０５よりなることが分かった
。これらはまた、米国特許出願第０７／３４６．１８１
号に記載のものであり、本発明のものではない。 ［００３１］実施例２ 分画４の二次分別およびその構造決定 実施例１に記載のようにして得た分画４を、Ｃ−１８ベ
ーカ−（４，６ｍｍＸ ２５０ｍｍ、細孔サイズ３００
人、粒度５μ）カラムに入れ、流速１ ｍ ｌ ／分お
よび８％Ｂ、９２％Ａ （ＡおよびＢは実施例１で定義
した通りである）の等しい条件を用いて溶離した。ピー
ク検出は、ウォーターズ９９０ダイオードアレー検出器
（λ＝２２０ｎｍ）を使用して行ない、分画は実施例１
に記載のようにして集めた。ＡＧＥＬ５２１とした二次
分画は、カラムから約１９．５０分で溶離した。分画Ａ
ＧＥＬ５２１は、分光分析のために、標準的な方法に従
って溶離剤から凍結乾燥し次いで水から凍結乾燥するこ
とによって調製した。分画ＡＧＥＬ５２１の凍結乾燥化
合物は、使用するまでアルゴン雰囲気下で一８０℃にて
貯蔵した。 （００３２１次に、分画ＡＧＥＬ５２１に含まれる化合
物の構造を、ＦＡＢ ＭＳを用いて測定した。得られ
たデータおよびこれから導かれた構造は以下の通りであ
る：ＡＧＥＬ５２１：ＦＡＢ ＭＳ： （高分解能
）実測値 （Ｍ＋Ｈ） Ｍ／Ｚ＝５２２．３７７
４ ； Ｃ２６Ｈ４Ｂ Ｎ７０４として計算された理論
値 ５２２．３７６８構造： ＩＨ−インドール−３−
アセトアミド−Ｎ−（２０−アミノ−４，８−ジヒドロ
キシ−４，８，１２，１７−チトラアゼイコスー１−イ
ル）［００３３］
【化２１】
（００３４］実施例３
分画５の二次分別およびその構造決定
実施例１に記載のようにして得た分画５を、ダイナマ・
〉クスフェニル（４，６ｍｍＸ ２５０ｍｍ、細孔サイ
ズ６０人、粒度８μ）カラムに入れ、流速１ｍ１／分お
よ乙１０％Ｂ、９０％Ａ （ＡおよびＢは実施例１で定
義した通りである）の等しい条件を用いて溶離した。ビ
ーク村山および分画の採取は実施例２に記載のように行
なった。ここでＡＧＥＬ４１６およびＡＧＥＬ４６４と
する分画は、以下のようにして得た： ＩＩ ＩＬａ！ＩＭＡＯＥＬ４
１８ 約２ｆ！、４７分ＡＧＥＬ４６４
約３７．７８分ぐ［００３５］分画ＡＧＥＬ４
１６およびＡＧＥＬ４６４を分光分析のために調製し、
実施例２に記載の方法に従って貯蔵した。 ［００３６１分画ＡＧＥＬ４１６に含まれる化合物の構
造を、ＦＡＢ ＭＳを用いて測定した。その結果は以
下の通りである：ＦＡＢ ＭＳ： （高分解能）
実測値（Ｍ＋Ｈ） Ｍ／Ｚ＝４１７．３３３６ ；Ｃ
２３Ｈ４１Ｎ６０４として計算された理論値 ４１７．
３３４２構造： ＩＨ−インドール−３−アセトアミド
−Ｎ−（１６−アミノ−４，８，１３−トリアザへキサ
デカ−１−イル） ［００３７］
〉クスフェニル（４，６ｍｍＸ ２５０ｍｍ、細孔サイ
ズ６０人、粒度８μ）カラムに入れ、流速１ｍ１／分お
よ乙１０％Ｂ、９０％Ａ （ＡおよびＢは実施例１で定
義した通りである）の等しい条件を用いて溶離した。ビ
ーク村山および分画の採取は実施例２に記載のように行
なった。ここでＡＧＥＬ４１６およびＡＧＥＬ４６４と
する分画は、以下のようにして得た： ＩＩ ＩＬａ！ＩＭＡＯＥＬ４
１８ 約２ｆ！、４７分ＡＧＥＬ４６４
約３７．７８分ぐ［００３５］分画ＡＧＥＬ４
１６およびＡＧＥＬ４６４を分光分析のために調製し、
実施例２に記載の方法に従って貯蔵した。 ［００３６１分画ＡＧＥＬ４１６に含まれる化合物の構
造を、ＦＡＢ ＭＳを用いて測定した。その結果は以
下の通りである：ＦＡＢ ＭＳ： （高分解能）
実測値（Ｍ＋Ｈ） Ｍ／Ｚ＝４１７．３３３６ ；Ｃ
２３Ｈ４１Ｎ６０４として計算された理論値 ４１７．
３３４２構造： ＩＨ−インドール−３−アセトアミド
−Ｎ−（１６−アミノ−４，８，１３−トリアザへキサ
デカ−１−イル） ［００３７］
【化２２】
［００３８］分画ＡＧＥＬ４６４に含まれる化合物の構
造を、ＦＡＢ ＭＳを用いて測定した。その結果は以
下の通りである：ＦＡＢ ＭＳ： （高分解能）
実測値（Ｍ＋Ｈ） Ｍ／Ｚ＝４６５．３１７３ ：Ｃ
２３８４１Ｎ６０４として計算された理論値 ４６５．
３１８９構造： ＩＨ−インドール−３−アセトアミド
−Ｎ−（１６−アミノ−４，８−ジヒドロキシ−４，８
，１３−トリアザへキサデカ−１−イル）−４−ヒドロ
キシ（００３９］
造を、ＦＡＢ ＭＳを用いて測定した。その結果は以
下の通りである：ＦＡＢ ＭＳ： （高分解能）
実測値（Ｍ＋Ｈ） Ｍ／Ｚ＝４６５．３１７３ ：Ｃ
２３８４１Ｎ６０４として計算された理論値 ４６５．
３１８９構造： ＩＨ−インドール−３−アセトアミド
−Ｎ−（１６−アミノ−４，８−ジヒドロキシ−４，８
，１３−トリアザへキサデカ−１−イル）−４−ヒドロ
キシ（００３９］
【化２３】
［００４０１実施例４
分画６の二次分別およびその構造決定
実施例１に記載のようにして得た分画６を、ダイナマッ
クスフェニルカラムに入れ、実施例３に記載の方法に従
って溶離した。ピーク検出および分画の採取は実施例２
に記載のようにして行なった。ＡＧＥＬ４８９ （Ａ
）およびＡＧＥＬ４８９とした分画は、以下のようにし
て得た： ｆＪｉ ［１！ＩＪＭＩＡＧＥＬ４８
９ 約４１．９５分ＡＧＥＬ４８９ （Ａ
） 約５５．２７分［００４１１分画ＡＧＥＬ
４８９ （Ａ）およびＡＧＥＬ４８９を分光分析のため
に調製し、実施例２に記載の方法に従って貯蔵した。 ［００４２１分画ＡＧＥＬ４８９ （Ａ）に含まれる化
合物の構造は、ＦＡＢ ＭＳを用いて測定した。その
結果は以下の通りである：ＦＡＢ ＭＳ： （高
分解能）実測値 （Ｍ＋Ｈ） Ｍ／Ｚ＝４８９．３８
９６ ；Ｃ２７Ｈ４９Ｎ６０２として計算された理論値
４８９．３９１７構造： ＩＨ−インドール−３−ア
セトアミド−Ｎ（１８−アミノ−１３，１３−ジメチル
−４−ヒドロキシ−４，８，１３−トリアザオクタデカ
−１−イル）［００４３１
クスフェニルカラムに入れ、実施例３に記載の方法に従
って溶離した。ピーク検出および分画の採取は実施例２
に記載のようにして行なった。ＡＧＥＬ４８９ （Ａ
）およびＡＧＥＬ４８９とした分画は、以下のようにし
て得た： ｆＪｉ ［１！ＩＪＭＩＡＧＥＬ４８
９ 約４１．９５分ＡＧＥＬ４８９ （Ａ
） 約５５．２７分［００４１１分画ＡＧＥＬ
４８９ （Ａ）およびＡＧＥＬ４８９を分光分析のため
に調製し、実施例２に記載の方法に従って貯蔵した。 ［００４２１分画ＡＧＥＬ４８９ （Ａ）に含まれる化
合物の構造は、ＦＡＢ ＭＳを用いて測定した。その
結果は以下の通りである：ＦＡＢ ＭＳ： （高
分解能）実測値 （Ｍ＋Ｈ） Ｍ／Ｚ＝４８９．３８
９６ ；Ｃ２７Ｈ４９Ｎ６０２として計算された理論値
４８９．３９１７構造： ＩＨ−インドール−３−ア
セトアミド−Ｎ（１８−アミノ−１３，１３−ジメチル
−４−ヒドロキシ−４，８，１３−トリアザオクタデカ
−１−イル）［００４３１
【化２４］
［００４４］分画ＡＧＥＬ４８９に含まれる化合物の構
造を、ＦＡＢ ＭＳを用いて測定したところ、米国特
許出願筒０７／３４６．１８１号に記載の化合物ＡＧＥ
Ｌ４８９であることが分かった。ＡＧＥＬ４８９は本発
明のものではない。 ［００４５］実施例５１Ｈ−インドールー３−アセトア
コミド−Ｎ−（１６−アミノ−４，８，１３−トリアザ
へキサデカ−１−イル）実施例３に記載のような分画Ａ
ＧＥＬ４１６に含まれることが確認された表題化合物の
合成は、下記のようにして行なった。 ［００４６］Ａ。 【化２５】 ［００４７］式■の化合物は、Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ
、 Ｓｏｃ、、１０３：６１３３−６１３６ （１９
８１）に記載のヤマモトヒサナリの方法に従って、ジア
ミノブタンおよびアクリロニド ［００４８］ Ｂ。
造を、ＦＡＢ ＭＳを用いて測定したところ、米国特
許出願筒０７／３４６．１８１号に記載の化合物ＡＧＥ
Ｌ４８９であることが分かった。ＡＧＥＬ４８９は本発
明のものではない。 ［００４５］実施例５１Ｈ−インドールー３−アセトア
コミド−Ｎ−（１６−アミノ−４，８，１３−トリアザ
へキサデカ−１−イル）実施例３に記載のような分画Ａ
ＧＥＬ４１６に含まれることが確認された表題化合物の
合成は、下記のようにして行なった。 ［００４６］Ａ。 【化２５】 ［００４７］式■の化合物は、Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ
、 Ｓｏｃ、、１０３：６１３３−６１３６ （１９
８１）に記載のヤマモトヒサナリの方法に従って、ジア
ミノブタンおよびアクリロニド ［００４８］ Ｂ。
【化２６】
ノルから製造した。
（００４９１窒素雰囲気下で、前記Ａ項に記載のように
製造した式■の化合物５．７８ｇ （０，０４１モル）
を、７５ｍ１のＣＨ３ＣＮおよび１１．４８ｇのＫＦセ
ライトに加え、攪拌した。この攪拌混合物へ、製造Ａに
記載のように製造した式ＩＩの化合物９． ７５ｇ （
０゜０４１モル）をＣＨ３ＣＮ２５ｍ１に加えた溶液に
添加した。この反応混合物を加熱して６時間還流し、次
に室温に冷却し、−晩装置した。次いで、ＫＦ−セライ
トを濾去し、濾過ケークをＣＨ３ＣＮで十分に洗浄した
。濾液を真空下で濃縮したところ、１４ｇの粗生成物が
油として得られた。粗生成物を４００ｇのシリカゲル上
で。 ５００ ｍ ｌのジクロロメタン、次に１リツターの８
５：１５のＣＨ２ＣＩ ２ ／Ｍｅ ＯＨ１そして１リ
ツターの７ｒ５：２５のＣＨ２Ｃｌ ２ ／ Ｍ ｅ
ＯＨ１１リッターの７５：２５のＣＨ２Ｃｌ ２ ／Ｍ
ｅ ＯＨプラス２５ｍ１のイソプロピルアミン、次いで
１リツターの７５ ： ２５のＣＨ２ＣＩ ２ ／ Ｍ
ｅ ＯＨプラス５０ｍ１のイソプロピルアミン、そして
４００ｍ１の７５：２５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨプラ
ス７５ｍ１のイソプロピルアミンを用いてクロマトグラ
フィーした。分画は薄層クロマトグラフィーでモニター
し、ＮＭＲで確認した目的生成物を含む分画をプールし
、真空下で濃縮したところ、４．７ｇの上記式ＩＩＩの
生成物が得られた。 ［００５０］Ｃ。
製造した式■の化合物５．７８ｇ （０，０４１モル）
を、７５ｍ１のＣＨ３ＣＮおよび１１．４８ｇのＫＦセ
ライトに加え、攪拌した。この攪拌混合物へ、製造Ａに
記載のように製造した式ＩＩの化合物９． ７５ｇ （
０゜０４１モル）をＣＨ３ＣＮ２５ｍ１に加えた溶液に
添加した。この反応混合物を加熱して６時間還流し、次
に室温に冷却し、−晩装置した。次いで、ＫＦ−セライ
トを濾去し、濾過ケークをＣＨ３ＣＮで十分に洗浄した
。濾液を真空下で濃縮したところ、１４ｇの粗生成物が
油として得られた。粗生成物を４００ｇのシリカゲル上
で。 ５００ ｍ ｌのジクロロメタン、次に１リツターの８
５：１５のＣＨ２ＣＩ ２ ／Ｍｅ ＯＨ１そして１リ
ツターの７ｒ５：２５のＣＨ２Ｃｌ ２ ／ Ｍ ｅ
ＯＨ１１リッターの７５：２５のＣＨ２Ｃｌ ２ ／Ｍ
ｅ ＯＨプラス２５ｍ１のイソプロピルアミン、次いで
１リツターの７５ ： ２５のＣＨ２ＣＩ ２ ／ Ｍ
ｅ ＯＨプラス５０ｍ１のイソプロピルアミン、そして
４００ｍ１の７５：２５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨプラ
ス７５ｍ１のイソプロピルアミンを用いてクロマトグラ
フィーした。分画は薄層クロマトグラフィーでモニター
し、ＮＭＲで確認した目的生成物を含む分画をプールし
、真空下で濃縮したところ、４．７ｇの上記式ＩＩＩの
生成物が得られた。 ［００５０］Ｃ。
【化２７】
（００５１１窒素雰囲気下で、前記Ｂ項に記載のように
製造した式ＩＩＩの化合物４．７ｇ （１５，８ｍｍ。 Ｉ）を１５０ｍ１のジクロロメタンに溶解した。次に、
７、’５６ｇ （３４，７ｍｍｏ ｌ）のジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネートを加え、反応混合物を一晩室温で攪拌
した。 次いで、混合物を真空下で濃縮し、そして４００ｇのシ
リカゲルで、５０：５０のエチルアセテート／ヘキサン
溶剤を用いてクロマトグラフィーを行なった。分画をＴ
ＬＣ（５０：５０のエチルアセテート／ヘキサン）によ
ってモニターした。式ＩＶの生成物を含む分画を合わせ
、真空下で濃縮したところ、７．９ｇの生成物が油とし
て得られた。 ［００５２１Ｃ。
製造した式ＩＩＩの化合物４．７ｇ （１５，８ｍｍ。 Ｉ）を１５０ｍ１のジクロロメタンに溶解した。次に、
７、’５６ｇ （３４，７ｍｍｏ ｌ）のジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネートを加え、反応混合物を一晩室温で攪拌
した。 次いで、混合物を真空下で濃縮し、そして４００ｇのシ
リカゲルで、５０：５０のエチルアセテート／ヘキサン
溶剤を用いてクロマトグラフィーを行なった。分画をＴ
ＬＣ（５０：５０のエチルアセテート／ヘキサン）によ
ってモニターした。式ＩＶの生成物を含む分画を合わせ
、真空下で濃縮したところ、７．９ｇの生成物が油とし
て得られた。 ［００５２１Ｃ。
【化２８］
［００５３］窒素雰囲気下、１２５ｍ１の酢酸に、上記
０項に記載のように製造した式ＩＶの化合物７．８５ｇ
（１５，８ｍｍｏ Ｉ）および６．５ｇのＰｄ （ＯＨ
） ２／炭素を加えた。この混合物を５０ｐ、 ｓ、
ｉ、で２時間水素添加した。触媒を濾過により除去
し、濾過ケークを酢酸で十分に洗浄した。濾液を濃縮し
、２５０ｍ１のジクロロメタンに溶解し、１００ｍ１の
ｌＮ−ＮａＯＨで２回洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥した。 溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮したところ、７．８
ｇの式Ｖの化合物が得られた。 ［００５４］Ｅ。 【化２９】 ［００５５］窒素雰囲気下で、上記り項に記載のように
製造した式■の化合物７．１５ｇ （１４，２ｍｍｏ
ｌ）を、１５０ｍ１のメタノールに溶解した。次に、１
．０３ｍ１ （１５，６ｍｍｏ Ｉ）のアクリリニト
リルを加え、反応混合物を７２時間室温で攪拌した。次
いで、反１応混合物を濃縮し、ジクロロメタンから３回
再濃縮し、そして真空下で溶剤をストリップしたところ
、７．６５ｇの式ＶＩの生成物が油として得られた。 ［００５６］Ｆ。
（１５，８ｍｍｏ Ｉ）および６．５ｇのＰｄ （ＯＨ
） ２／炭素を加えた。この混合物を５０ｐ、 ｓ、
ｉ、で２時間水素添加した。触媒を濾過により除去
し、濾過ケークを酢酸で十分に洗浄した。濾液を濃縮し
、２５０ｍ１のジクロロメタンに溶解し、１００ｍ１の
ｌＮ−ＮａＯＨで２回洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥した。 溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮したところ、７．８
ｇの式Ｖの化合物が得られた。 ［００５４］Ｅ。 【化２９】 ［００５５］窒素雰囲気下で、上記り項に記載のように
製造した式■の化合物７．１５ｇ （１４，２ｍｍｏ
ｌ）を、１５０ｍ１のメタノールに溶解した。次に、１
．０３ｍ１ （１５，６ｍｍｏ Ｉ）のアクリリニト
リルを加え、反応混合物を７２時間室温で攪拌した。次
いで、反１応混合物を濃縮し、ジクロロメタンから３回
再濃縮し、そして真空下で溶剤をストリップしたところ
、７．６５ｇの式ＶＩの生成物が油として得られた。 ［００５６］Ｆ。
【化３０】
［００５７］窒素雰囲気下で、上記Ｅ項に記載のように
製造した式ＶＩの化合物６． ４５ｇ （１１，６ｍｍ
。 ｌ）を、１２５ｍ１のジクロロメタンに溶解した。この
溶液に２．６ｇ （１２ｍｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチル−
ジカーボネートを加え、この反応混合物を一晩室温で攪
拌した。次に反応混合物を濃縮し、４００ｇのシリカゲ
ル
製造した式ＶＩの化合物６． ４５ｇ （１１，６ｍｍ
。 ｌ）を、１２５ｍ１のジクロロメタンに溶解した。この
溶液に２．６ｇ （１２ｍｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチル−
ジカーボネートを加え、この反応混合物を一晩室温で攪
拌した。次に反応混合物を濃縮し、４００ｇのシリカゲ
ル
【で、溶離剤として５０ ： ５０のエチルアセテー
ト／ヘキサンを使用してクロマトグラフィーを行なった
。生成物分画を合わせ、濃縮したところ、６．６ｇの式
ＶＩＩＩの生成物が油として得られた。Ｇ。 ［００５８］ 【化３１】 ［００５９１窒素雰囲気下で、１５０ｍ１の酢酸に、上
記Ｆ項に記載のように製造した式ＶＩＩの化合物６．６
ｇ （１０，１ｍｍｏ ｌ）およびＰｄ （ＯＨ） ２
／炭素６ｇを加えた。この溶液を５０ｐ、 ｓ、
ｉ、で２時間水素添加した。触媒を濾過によって除去
し、濾過ケークを酢酸で十分に洗浄した。濾液を濃縮し
、２００ｍ１のジクロロメタンに溶解し、１００ｍ１の
ｌＮ−ＮａＯＨで２回洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥した。 溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮線したところ、６．
５ｇの式ＶＩ Ｉ Ｉの生成物が得られた。Ｈ５ ［００６０１
ト／ヘキサンを使用してクロマトグラフィーを行なった
。生成物分画を合わせ、濃縮したところ、６．６ｇの式
ＶＩＩＩの生成物が油として得られた。Ｇ。 ［００５８］ 【化３１】 ［００５９１窒素雰囲気下で、１５０ｍ１の酢酸に、上
記Ｆ項に記載のように製造した式ＶＩＩの化合物６．６
ｇ （１０，１ｍｍｏ ｌ）およびＰｄ （ＯＨ） ２
／炭素６ｇを加えた。この溶液を５０ｐ、 ｓ、
ｉ、で２時間水素添加した。触媒を濾過によって除去
し、濾過ケークを酢酸で十分に洗浄した。濾液を濃縮し
、２００ｍ１のジクロロメタンに溶解し、１００ｍ１の
ｌＮ−ＮａＯＨで２回洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥した。 溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮線したところ、６．
５ｇの式ＶＩ Ｉ Ｉの生成物が得られた。Ｈ５ ［００６０１
【化３２］
［００６１１窒素雰囲気下で、
１゜
５ｇ
（１０ｍｍ。
Ｉ）のインドール酢酸、１． １５ ｇ （１０ｍｍｏ
１） ｉＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび２．
０６ｇ （１０ｍｍｏｌ）のジシクロへキシルカルボジ
イミドを、７５ｍ１のテトラヒドロフランも加えた。こ
の反応混合物を室温で攪拌したところ、約５分間後に沈
澱物が形成した。約１．５時間後、沈澱を濾過すること
によって除き、濾過ケークを７５ｍ１のテトラヒドロフ
ランで洗浄し、ケークを空気乾燥したところ、１．８４
ｇとなった。合わせた濾液を濃縮し、酢酸エチルに溶解
し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮したと
ころ、発喀泡体が得られた。この発泡体を７５ｍ１のジ
エチルエーテル中で粉砕したところ、硬いガムが得られ
た。次に、約３０ｍ１の酢酸エチルを、その後エチルエ
ーテルを加えた。固体を濾過によって単離し、ジエチル
エーテルで洗浄し、窒素下で乾燥したとこと、１．７４
ｇの式ＩＸの生成物が得られた。母液を石油エーテルで
処理することによって、さらに０．４７ｇの生成物が得
られることが分かった。■。 ［００６２］ 【化３３】 ［００６３］上記Ｇ項に記載のように製造した式ＶＩＩ
■の化合物０．３３ｇ （５ｍｍｏ ｌ）を、１０ｍ１
のジクロロメタンに攪拌しながら溶解し、次に０．１３
６ｇ（５ｍｍｏ ｌ）の上記Ｈ項に記載のように製造し
た式ＩＸの化合物を加えた。この反応混合物を一晩室温
で攪拌した。次に、これを３５ｍ１のジクロロメタンで
希赤し、１０ｍ１の０．５Ｎ−ＮａＯＨで洗浄し、Ｋ２
ＣＣ１３で乾燥し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルで、
４：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフ
ィーを行なった。生成物分画を濃縮したところ、酢酸エ
チルがいくらが存在する式Ｘの生成物を含む白色の発泡
体０゜３７ｇが得られた。Ｊ。 ［００６４］
１） ｉＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび２．
０６ｇ （１０ｍｍｏｌ）のジシクロへキシルカルボジ
イミドを、７５ｍ１のテトラヒドロフランも加えた。こ
の反応混合物を室温で攪拌したところ、約５分間後に沈
澱物が形成した。約１．５時間後、沈澱を濾過すること
によって除き、濾過ケークを７５ｍ１のテトラヒドロフ
ランで洗浄し、ケークを空気乾燥したところ、１．８４
ｇとなった。合わせた濾液を濃縮し、酢酸エチルに溶解
し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮したと
ころ、発喀泡体が得られた。この発泡体を７５ｍ１のジ
エチルエーテル中で粉砕したところ、硬いガムが得られ
た。次に、約３０ｍ１の酢酸エチルを、その後エチルエ
ーテルを加えた。固体を濾過によって単離し、ジエチル
エーテルで洗浄し、窒素下で乾燥したとこと、１．７４
ｇの式ＩＸの生成物が得られた。母液を石油エーテルで
処理することによって、さらに０．４７ｇの生成物が得
られることが分かった。■。 ［００６２］ 【化３３】 ［００６３］上記Ｇ項に記載のように製造した式ＶＩＩ
■の化合物０．３３ｇ （５ｍｍｏ ｌ）を、１０ｍ１
のジクロロメタンに攪拌しながら溶解し、次に０．１３
６ｇ（５ｍｍｏ ｌ）の上記Ｈ項に記載のように製造し
た式ＩＸの化合物を加えた。この反応混合物を一晩室温
で攪拌した。次に、これを３５ｍ１のジクロロメタンで
希赤し、１０ｍ１の０．５Ｎ−ＮａＯＨで洗浄し、Ｋ２
ＣＣ１３で乾燥し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルで、
４：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフ
ィーを行なった。生成物分画を濃縮したところ、酢酸エ
チルがいくらが存在する式Ｘの生成物を含む白色の発泡
体０゜３７ｇが得られた。Ｊ。 ［００６４］
【化３４】
［００６５］上記Ｉ項に記載のように製造した式Ｘの化
合物０．３７ｇ （０，４５ｍｍｏｌ）を、１０ｍ１の
ジクロロメタンに溶解した。次に０． ２１８ ｇ （
１ｍｍ。 １）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを加え、続いて１
２ｍ１ （０，１ｍｍｏ １）の４−（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミン）−ピリジンを加えた。この反応混合物を室
温で１時間攪拌し、その後−晩装置した。反応混合物を
シリカゲルで、４：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いて
クロマトグラフィーを行ない、生成物分画を濃縮したと
ころ、０．３２ｇの式ＸＩの生成物が白色発泡体として
得られた。Ｋ。 ［００６６］
合物０．３７ｇ （０，４５ｍｍｏｌ）を、１０ｍ１の
ジクロロメタンに溶解した。次に０． ２１８ ｇ （
１ｍｍ。 １）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを加え、続いて１
２ｍ１ （０，１ｍｍｏ １）の４−（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミン）−ピリジンを加えた。この反応混合物を室
温で１時間攪拌し、その後−晩装置した。反応混合物を
シリカゲルで、４：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いて
クロマトグラフィーを行ない、生成物分画を濃縮したと
ころ、０．３２ｇの式ＸＩの生成物が白色発泡体として
得られた。Ｋ。 ［００６６］
【化３５】
［００６７］上記Ｊ項に記載のように製造した式ＸＩの
化合物０．３２ｇ （０，３５ｍｍｏｌ）を、１５ｍ１
のトリフルオロ酢酸に加え、１５分間攪拌した。次いで
、反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテル中で
粉砕したところ、０．３０ｇの生成物が白色粉末として
得られた。 ［００６８］
化合物０．３２ｇ （０，３５ｍｍｏｌ）を、１５ｍ１
のトリフルオロ酢酸に加え、１５分間攪拌した。次いで
、反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテル中で
粉砕したところ、０．３０ｇの生成物が白色粉末として
得られた。 ［００６８］
【化３６】
［００６９］窒素雰囲気下で、３４． ５ｇ （１５７
，６ｍｍｏｌ）の３−ブロモプロピルアミン・ＨＢｒを
６００ｍ１のＮ、 Ｎ−ジメチルホルムアミドに加えた
ものを攪拌した。この溶液に、３４．４ｇ （１５７，
６ｍｍ。 ｌ）のジ−ｔ−ブチルジカーボネート、続いて３２．３
ｍｌ （２３６ｍｍｏ １）のトリエトルアミンを加
えた。 ただちに沈澱物が形成した。反応混合物を一晩攪拌した
。次に、反応混合物を酢酸エチルで１．５リツターに希
釈し、５００ｍ１のｌＮ−ＨＣｌで１回、５００ｍ１の
水で３回、ブラインで１回洗浄し、ＮａｚＳＯ４で乾燥
した。濃縮した後、生成物を８００ｇのシリカゲルで、
４：１のヘキサン／酢酸エチルを用いてクロマ１ヘグラ
フイーヲ行ナイ、分画をＴＬＣ（ＫＭＮＯ４／Ｉ２）で
モニターした。生成物を含む分画を合わせ、真空下で濃
縮し、５０ｍ１のジクロロメタンで２回洗浄し、高真空
下でパージしたところ２５．８ｇの目的生成物が得られ
た。 フロントページの続き （７１）出願人 ナチュラル・プロダクト・サイエンスイズ・インコーホ
レーテッド ＮＡＴＵＲＡＬ ＰＲＯＤＵＣＴ ５ＣＩＥＮＣＥ
Ｓ ｌＮＣ０ＲＰＯＲＡＴＥＤアメリ力合衆国ユタ州
ソルト・レーク・シティ、チペタ・ウェイ ４２０ （７２）発明者 ロバート・アルフレッド・フオルクマンアメリカ合衆国
コネチカット州ミスティック、ドッグウッド・レーン
１３５
，６ｍｍｏｌ）の３−ブロモプロピルアミン・ＨＢｒを
６００ｍ１のＮ、 Ｎ−ジメチルホルムアミドに加えた
ものを攪拌した。この溶液に、３４．４ｇ （１５７，
６ｍｍ。 ｌ）のジ−ｔ−ブチルジカーボネート、続いて３２．３
ｍｌ （２３６ｍｍｏ １）のトリエトルアミンを加
えた。 ただちに沈澱物が形成した。反応混合物を一晩攪拌した
。次に、反応混合物を酢酸エチルで１．５リツターに希
釈し、５００ｍ１のｌＮ−ＨＣｌで１回、５００ｍ１の
水で３回、ブラインで１回洗浄し、ＮａｚＳＯ４で乾燥
した。濃縮した後、生成物を８００ｇのシリカゲルで、
４：１のヘキサン／酢酸エチルを用いてクロマ１ヘグラ
フイーヲ行ナイ、分画をＴＬＣ（ＫＭＮＯ４／Ｉ２）で
モニターした。生成物を含む分画を合わせ、真空下で濃
縮し、５０ｍ１のジクロロメタンで２回洗浄し、高真空
下でパージしたところ２５．８ｇの目的生成物が得られ
た。 フロントページの続き （７１）出願人 ナチュラル・プロダクト・サイエンスイズ・インコーホ
レーテッド ＮＡＴＵＲＡＬ ＰＲＯＤＵＣＴ ５ＣＩＥＮＣＥ
Ｓ ｌＮＣ０ＲＰＯＲＡＴＥＤアメリ力合衆国ユタ州
ソルト・レーク・シティ、チペタ・ウェイ ４２０ （７２）発明者 ロバート・アルフレッド・フオルクマンアメリカ合衆国
コネチカット州ミスティック、ドッグウッド・レーン
１３５
Claims (9)
- 【請求項１】下記の式： 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼ の実質的に純粋な化合物および薬学的に許容されるこれ
らの塩。 - 【請求項２】下記の式： 【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼ の実質的に純粋な化合物および薬学的に許容されるこれ
らの塩。 - 【請求項３】Ｒが同じであり、そしてＨまたはＯＨであ
る、下記の式： 【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼ の実質的に純粋な化合物および薬学的に許容されるこれ
らの塩。 - 【請求項４】ＲがＨである、請求項３に記載の化合物お
よび薬学的に許容されるこれらの塩。 - 【請求項５】ＲがＯＨである、請求項３に記載の化合物
および薬学的に許容されるこれらの塩。 - 【請求項６】哺乳動物の神経系細胞に影響を及ぼす興奮
性アミノ酸神経伝達物質に対する拮抗薬剤組成物であっ
て、該組成物は興奮性アミノ酸神経伝達物質に対して拮
抗する量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に
許容される塩および薬学的に許容される希釈剤または担
体よりなる上記の薬剤組成物。 - 【請求項７】哺乳動物の神経系細胞に影響を及ぼす興奮
性アミノ酸神経伝達物質に対する拮抗薬剤組成物であっ
て、該組成物は興奮性アミノ酸神経伝達物質に対して拮
抗する量の請求項２に記載の化合物またはその薬学的に
許容される塩および薬学的に許容される希釈剤または担
体よりなる上記の薬剤組成物。 - 【請求項８】哺乳動物の神経系細胞に影響を及ぼす興奮
性アミノ酸神経伝達物質に対する拮抗薬剤組成物であっ
て、該組成物は興奮性アミノ酸神経伝達物質に対して拮
抗する量の請求項４に記載の化合物またはその薬学的に
許容される塩および薬学的に許容される希釈剤または担
体よりなる上記の薬剤組成物。 - 【請求項９】哺乳動物の神経系細胞に影響を及ぼす興奮
性アミノ酸神経伝達物質に対する拮抗薬剤組成物であっ
て、該組成物は興奮性アミノ酸神経伝達物質に対して拮
抗する量の請求項５に記載の化合物またはその薬学的に
許容される塩および薬学的に許容される希釈剤または担
体よりなる上記の薬剤組成物。
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|---|---|---|---|
| US46020790A | 1990-01-02 | 1990-01-02 | |
| US460207 | 1990-01-02 | ||
| US07/560,699 US5037846A (en) | 1990-01-02 | 1990-07-31 | Indolyl-3 polyamines and their use as antagonists of excitatory amino acid neurotransmitters |
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|---|---|---|---|---|
| JP2001520990A (ja) * | 1997-10-27 | 2001-11-06 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | ポリアミンアナログを使用するマクロファージ増殖を調節するための方法 |
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| US5037846A (en) * | 1990-01-02 | 1991-08-06 | Pfizer Inc. | Indolyl-3 polyamines and their use as antagonists of excitatory amino acid neurotransmitters |
| US5312928A (en) * | 1991-02-11 | 1994-05-17 | Cambridge Neuroscience | Calcium channel antagonists and methodology for their identification |
| US5677288A (en) * | 1991-05-15 | 1997-10-14 | Cypros Pharmaceutical Corporation | Use of aminoglycosides to protect against excitotoxic neuron damage |
| US5185369A (en) * | 1991-08-23 | 1993-02-09 | Pfizer Inc. | Synthetic heteroaryl polyamines as excitatory amino acid neurotransmitter antagonists |
| HU9400503D0 (en) * | 1991-08-23 | 1994-05-30 | Pfizer | Synthetic aryl polyamines as excitatory amino acid neurotransmitter antagonists |
| US5763568A (en) * | 1992-01-31 | 1998-06-09 | Zeneca Limited | Insecticidal toxins derived from funnel web (atrax or hadronyche) spiders |
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| US7087765B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-08-08 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
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| AU710575B2 (en) * | 1994-02-08 | 1999-09-23 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
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