JPH04210912A - ビーズ及びその調製物を含む固体多孔質単位剤形 - Google Patents
ビーズ及びその調製物を含む固体多孔質単位剤形Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［０００１］本発明は、活性成分を含むビーズから成る
新規な固体多孔質単位剤形、及びその製造法を提供する
。 ［０００２］薬剤のような活性成分は、活性成分の溶解
を遅らせるために主に微粒子として製造されており、こ
の遅延のため、例えば放出制御薬剤の分野及び経口投与
のための薬剤の味のマスキングの分野などで多くの用途
を見いだしてきた。しかし常に単位剤形で微粒子を含む
調剤、特に経口投与に適した調剤を開発するのは困難で
あった。 ［０００３］実際、錠剤及びカプセルの工業的製造には
、その製造に使用する顆粒が易流動性で、及び／又は凝
集性である必要があり、既知の微粒子は必ずしもそのよ
うな特性を持たない。錠剤の製造は、錠剤製造に使用す
る圧力下で微粒子の結合性の問題を起こす。さらに錠剤
の崩壊の速度が遅いため、コツプの水中で崩壊、懸濁し
た後投与することができない。カプセルは常に消化管内
で微粒子を分散するとは限らない。 ［０００４］さらにカプセル及び錠剤には、ともに嘆下
の問題があり、これは特に子供及び老人について言える
。 ［０００５］非救急使用のためには薬袋は高価な調薬形
態であり、活性成分が微粒子から早期に放出されるため
、あるいは調剤の物理的及び／又は化学的安定性が欠け
ているため乾燥シロップの形態の薬袋は製造できない場
合が多い。 ［０００６］先行技術においてはプリルという言葉でよ
り良く知られたビーズの製造は、特許ＥＰ ２７７５０
８ 、ＵＳ ４５２５１９８及びＵＳ ４３８９３５６
に記載されている。 不運にも、ビーズの製造法としてそれらに記載された方
法は、すべての製品には適用できない。記載の方法は、
それらを溶解するために急速に加熱したり、それらを確
実に固化するために急冷したりできる製品に適している
。一方、ビーズの大きさが一定であり数拾から数百ミク
ロンの範囲であることを必要とする製薬工業における製
品に使用するにはあまり適していない。 ［０００７］フランス特許２０３６８９０及び２３６６
８３５に、水媒体又は唾液中で急速に溶解又は崩壊する
特性を持つ薬剤形態が記載されている。 ［０００８］ ここで、特に一方では活性成分の溶解を
遅延させ、他方では薬剤形態の急速な崩壊又は溶解を促
進するという全く対立する目的を持つ技術を、水中で容
易に崩壊でき、活性成分をビーズの形態で含み、凍結真
空乾燥の間の粒子の沈降及び／又は表面への上昇を防い
だ凍結真空乾燥単位剤形を得ることにより、結合するこ
とができた。 ［０００９］本発明に従い、新規固体単位剤形は、１）
あらかじめ決められた量の１種以上の活性成分を含むビ
ーズを製造し、 ２）得られたビーズを ａ）以下 増粘及び構造化担体物質、及び バラスト から選んだ少なくとも１種の物質、 ｂ）ペースト中のビーズの沈降、及び／又は表面への上
昇を防ぐための１種以上の安定剤、 Ｃ）任意に、１種以上の他の活性成分又は活性成分を含
む粒子、及び ｄ）ペーストの粘度を調節するための適度な量の水、を
含む凍結真空乾燥可能なペーストに混入し、３）得られ
たペーストを、凍結真空乾燥することから成る新規方法
により製造する。 ［００１０１得られた凍結乾燥生成物をはっきりした形
と量を持つ一回量調剤にわけることもできるが、真空乾
燥凍結の操作の前にペーストをあらかじめ決められた形
と大きさの容器中に分配し、ここでペースト中の活性成
分の量及び容器の形と大きさを各単位調剤中の活性成分
の量が正確に決められた量となるよう計算するのが好ま
しい。 ［００１１１上記及び以下の本文中で″活性成分″とい
う言葉は、少なくとも１種の治療上活性な製品、栄養剤
、診断のための薬剤、又は美容剤を含むすべての物質を
意味し、１種以上の同型の他の物質と組み合わされてい
ることも可能で、又は上記の種類の他物質を含むビズそ
のものと組み合わされていることも可能である。 ［００１２］あらかじめ決められた量の活性成分を含む
ビーズは、強冷却又は高すぎる塔の使用を避けた新規方
法により製造する。 ［００１３］溶融状態のある種の活性成分は、いわゆる
“過冷却″現象を示し、冷却したとき固化がかなり遅れ
ることがある。本発明の方法を使用すると、決まった結
晶点を持たず（あるいは、より普通には過冷却現象を示
す）、従って融点以下の温度に冷却した後も油状又はペ
スト状を保つ傾向があるので“プリルイビ′法における
使用にあまり適していない活性成分を含めて、どんな活
性成分でも一定の球に成形することができる。 ［００１４］ この新規なビーズの製造法は、活性成分
を１種以上の賦形剤と溶融状態で混合し、溶融塊を振動
させたノズルに押し通し、形成されたビーズを塔中でガ
スと向流に落下させ、固体ビーズを塔の底部で集めるも
のである。 ［００１５］ この塔に任意に流動床を結合し、その流
動床はまだ完全に固化しないビーズが永続的にに流動性
を保つことができるようにする。結晶化されるべき活性
成分の結晶化を可能にする添加剤は、該活性成分に対し
て不活性な化合物、特に：脂肪族アルコール、例えば：
セチルアルコール、又はステアリルアルコール；脂肪酸
、例えばニステアリン酸、又はパルミチン酸；グリセロ
ルエステル、例えば：グリセロールパルミトステアレト
、ＰＲＥＣＩＲＯＬの名で市販のグリセロールステアレ
ート、又はＣＯＭＰＲＩＴＯＬの名で市販のグリセロル
ベヘネート；水添油、例えば：ＣＵＴＩＮＡ ＨＲの
名で市販の水添ヒマシ油；脂肪酸の塩、例えばニステア
リン酸マグネシウム、又はステアリン酸カルシウム；ポ
リオール、例えば：マンニトール、ソルビトール、又は
キシリトール；ワックス、例えば：白蝋、カルナバ蝋、
又はパラフィン蝋；高分子量のポリオキシエチレングリ
コール；及びエステル化ポリオキシエチレン、例えば：
ＰＥＧ−３２ジステアレート、又はＰＥＧ−１５０ジス
テアレートから選ぶ。 ［００１６］ これらの結晶化添加剤に、溶融塊中に可
溶性又は分散性でビーズの使用時にその調節可能な溶解
の制御を可能にするポリマー、例えば：セルロース誘導
体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エ
チルセルロース、又はカルボキシメチルセルロース）、
アクリル樹脂（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴＯ名で市販のも
の）、ポリビニル アセテート（例えばＲＨＯＤＯＰＡ
Ｓの名で市販のもの）、及びポリアルキレン（エチレン
、プロピレン）、ポリ酢酸、マレイン酸無水物又はシリ
コーン樹脂、を加えるのが望ましい場合もある。 ［００１７］前述の結晶化添加剤と共に使用できる無機
添加剤のあるものは、特に活性成分が過冷却を起こす時
に活性成分の結晶化を促進させる。例として以下を挙げ
ることができるニジリカ、無機酸化物、例えば酸化チタ
ン、又は酸化鉄、リン酸塩、炭酸塩、粘土、及びタルク
。 ［００１８］結晶化添加物中の活性成分の分散を促進す
るため、ある場合には例えばソルビトール エステル、
ＴＷＥＥＮの名で市販のポリオキシエチレン ポリソル
ベート、及びグリセロール又はプロピレン グリコール
などのグリコールから選んだ界面活性剤を使用するのが
有用である。 ［００１９］ビーズの製造において、活性成分と１種以
上の賦形剤の溶融塊を製造する。この塊は、各成分を別
々に溶融しそれを混合するか、又は成分の混合物を溶融
することにより製造し、すべての不溶成分は均−塊を得
るため溶融の最後に加える。溶融塊の成分は、成分の相
溶性、成分の混合物の粘度、ノズルの直径、活性成分の
親水性、活性成分の表面張力、不溶性添加剤の粒径、ノ
ズルの処理量、塔の温度及び高さ、及び特に望ましいビ
ズの大きさ、そこに配合する活性成分の量、ならびに活
性成分の望ましい放出時間を考慮して選ぶ。 ［００２０１これらのビーズからの活性成分の“試験管
内″放出、及び“生体内″有効性は、結晶化添加剤によ
り調節でき（延長、遅延又は延期）、結晶化添加剤はそ
の性質により、例えば即座に放出する錠剤の形態のよう
に従来の方法で成形した同じ活性成分の放出時間の２２
０倍の長時間内に活性化成分を放出することができるよ
うにする。従って部数性の従来の薬剤を１田こ２−３回
服用する代わりに、これらのビーズから製造した薬剤は
１日に１回の服用が可能になる。
新規な固体多孔質単位剤形、及びその製造法を提供する
。 ［０００２］薬剤のような活性成分は、活性成分の溶解
を遅らせるために主に微粒子として製造されており、こ
の遅延のため、例えば放出制御薬剤の分野及び経口投与
のための薬剤の味のマスキングの分野などで多くの用途
を見いだしてきた。しかし常に単位剤形で微粒子を含む
調剤、特に経口投与に適した調剤を開発するのは困難で
あった。 ［０００３］実際、錠剤及びカプセルの工業的製造には
、その製造に使用する顆粒が易流動性で、及び／又は凝
集性である必要があり、既知の微粒子は必ずしもそのよ
うな特性を持たない。錠剤の製造は、錠剤製造に使用す
る圧力下で微粒子の結合性の問題を起こす。さらに錠剤
の崩壊の速度が遅いため、コツプの水中で崩壊、懸濁し
た後投与することができない。カプセルは常に消化管内
で微粒子を分散するとは限らない。 ［０００４］さらにカプセル及び錠剤には、ともに嘆下
の問題があり、これは特に子供及び老人について言える
。 ［０００５］非救急使用のためには薬袋は高価な調薬形
態であり、活性成分が微粒子から早期に放出されるため
、あるいは調剤の物理的及び／又は化学的安定性が欠け
ているため乾燥シロップの形態の薬袋は製造できない場
合が多い。 ［０００６］先行技術においてはプリルという言葉でよ
り良く知られたビーズの製造は、特許ＥＰ ２７７５０
８ 、ＵＳ ４５２５１９８及びＵＳ ４３８９３５６
に記載されている。 不運にも、ビーズの製造法としてそれらに記載された方
法は、すべての製品には適用できない。記載の方法は、
それらを溶解するために急速に加熱したり、それらを確
実に固化するために急冷したりできる製品に適している
。一方、ビーズの大きさが一定であり数拾から数百ミク
ロンの範囲であることを必要とする製薬工業における製
品に使用するにはあまり適していない。 ［０００７］フランス特許２０３６８９０及び２３６６
８３５に、水媒体又は唾液中で急速に溶解又は崩壊する
特性を持つ薬剤形態が記載されている。 ［０００８］ ここで、特に一方では活性成分の溶解を
遅延させ、他方では薬剤形態の急速な崩壊又は溶解を促
進するという全く対立する目的を持つ技術を、水中で容
易に崩壊でき、活性成分をビーズの形態で含み、凍結真
空乾燥の間の粒子の沈降及び／又は表面への上昇を防い
だ凍結真空乾燥単位剤形を得ることにより、結合するこ
とができた。 ［０００９］本発明に従い、新規固体単位剤形は、１）
あらかじめ決められた量の１種以上の活性成分を含むビ
ーズを製造し、 ２）得られたビーズを ａ）以下 増粘及び構造化担体物質、及び バラスト から選んだ少なくとも１種の物質、 ｂ）ペースト中のビーズの沈降、及び／又は表面への上
昇を防ぐための１種以上の安定剤、 Ｃ）任意に、１種以上の他の活性成分又は活性成分を含
む粒子、及び ｄ）ペーストの粘度を調節するための適度な量の水、を
含む凍結真空乾燥可能なペーストに混入し、３）得られ
たペーストを、凍結真空乾燥することから成る新規方法
により製造する。 ［００１０１得られた凍結乾燥生成物をはっきりした形
と量を持つ一回量調剤にわけることもできるが、真空乾
燥凍結の操作の前にペーストをあらかじめ決められた形
と大きさの容器中に分配し、ここでペースト中の活性成
分の量及び容器の形と大きさを各単位調剤中の活性成分
の量が正確に決められた量となるよう計算するのが好ま
しい。 ［００１１１上記及び以下の本文中で″活性成分″とい
う言葉は、少なくとも１種の治療上活性な製品、栄養剤
、診断のための薬剤、又は美容剤を含むすべての物質を
意味し、１種以上の同型の他の物質と組み合わされてい
ることも可能で、又は上記の種類の他物質を含むビズそ
のものと組み合わされていることも可能である。 ［００１２］あらかじめ決められた量の活性成分を含む
ビーズは、強冷却又は高すぎる塔の使用を避けた新規方
法により製造する。 ［００１３］溶融状態のある種の活性成分は、いわゆる
“過冷却″現象を示し、冷却したとき固化がかなり遅れ
ることがある。本発明の方法を使用すると、決まった結
晶点を持たず（あるいは、より普通には過冷却現象を示
す）、従って融点以下の温度に冷却した後も油状又はペ
スト状を保つ傾向があるので“プリルイビ′法における
使用にあまり適していない活性成分を含めて、どんな活
性成分でも一定の球に成形することができる。 ［００１４］ この新規なビーズの製造法は、活性成分
を１種以上の賦形剤と溶融状態で混合し、溶融塊を振動
させたノズルに押し通し、形成されたビーズを塔中でガ
スと向流に落下させ、固体ビーズを塔の底部で集めるも
のである。 ［００１５］ この塔に任意に流動床を結合し、その流
動床はまだ完全に固化しないビーズが永続的にに流動性
を保つことができるようにする。結晶化されるべき活性
成分の結晶化を可能にする添加剤は、該活性成分に対し
て不活性な化合物、特に：脂肪族アルコール、例えば：
セチルアルコール、又はステアリルアルコール；脂肪酸
、例えばニステアリン酸、又はパルミチン酸；グリセロ
ルエステル、例えば：グリセロールパルミトステアレト
、ＰＲＥＣＩＲＯＬの名で市販のグリセロールステアレ
ート、又はＣＯＭＰＲＩＴＯＬの名で市販のグリセロル
ベヘネート；水添油、例えば：ＣＵＴＩＮＡ ＨＲの
名で市販の水添ヒマシ油；脂肪酸の塩、例えばニステア
リン酸マグネシウム、又はステアリン酸カルシウム；ポ
リオール、例えば：マンニトール、ソルビトール、又は
キシリトール；ワックス、例えば：白蝋、カルナバ蝋、
又はパラフィン蝋；高分子量のポリオキシエチレングリ
コール；及びエステル化ポリオキシエチレン、例えば：
ＰＥＧ−３２ジステアレート、又はＰＥＧ−１５０ジス
テアレートから選ぶ。 ［００１６］ これらの結晶化添加剤に、溶融塊中に可
溶性又は分散性でビーズの使用時にその調節可能な溶解
の制御を可能にするポリマー、例えば：セルロース誘導
体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エ
チルセルロース、又はカルボキシメチルセルロース）、
アクリル樹脂（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴＯ名で市販のも
の）、ポリビニル アセテート（例えばＲＨＯＤＯＰＡ
Ｓの名で市販のもの）、及びポリアルキレン（エチレン
、プロピレン）、ポリ酢酸、マレイン酸無水物又はシリ
コーン樹脂、を加えるのが望ましい場合もある。 ［００１７］前述の結晶化添加剤と共に使用できる無機
添加剤のあるものは、特に活性成分が過冷却を起こす時
に活性成分の結晶化を促進させる。例として以下を挙げ
ることができるニジリカ、無機酸化物、例えば酸化チタ
ン、又は酸化鉄、リン酸塩、炭酸塩、粘土、及びタルク
。 ［００１８］結晶化添加物中の活性成分の分散を促進す
るため、ある場合には例えばソルビトール エステル、
ＴＷＥＥＮの名で市販のポリオキシエチレン ポリソル
ベート、及びグリセロール又はプロピレン グリコール
などのグリコールから選んだ界面活性剤を使用するのが
有用である。 ［００１９］ビーズの製造において、活性成分と１種以
上の賦形剤の溶融塊を製造する。この塊は、各成分を別
々に溶融しそれを混合するか、又は成分の混合物を溶融
することにより製造し、すべての不溶成分は均−塊を得
るため溶融の最後に加える。溶融塊の成分は、成分の相
溶性、成分の混合物の粘度、ノズルの直径、活性成分の
親水性、活性成分の表面張力、不溶性添加剤の粒径、ノ
ズルの処理量、塔の温度及び高さ、及び特に望ましいビ
ズの大きさ、そこに配合する活性成分の量、ならびに活
性成分の望ましい放出時間を考慮して選ぶ。 ［００２０１これらのビーズからの活性成分の“試験管
内″放出、及び“生体内″有効性は、結晶化添加剤によ
り調節でき（延長、遅延又は延期）、結晶化添加剤はそ
の性質により、例えば即座に放出する錠剤の形態のよう
に従来の方法で成形した同じ活性成分の放出時間の２２
０倍の長時間内に活性化成分を放出することができるよ
うにする。従って部数性の従来の薬剤を１田こ２−３回
服用する代わりに、これらのビーズから製造した薬剤は
１日に１回の服用が可能になる。
【００２１】遅延効果を可能にする結晶化添加剤の中で
も、以下のものを挙げることができるが、それに制限す
るものではない：脂肪酸、グリセロール エステル、水
添油、ワックス、及びエステル化ポリオキシエチレング
リコール。 ［００２２］ビーズの製造に使用する装置を、添付図面
を参照して、より完全に説明する。活性成分を容器１に
導入し、賦形剤を容器２に導入するか、又は賦形剤と活
性成分の溶融混合物を二容器のそれぞれに導入する。こ
れらの＝容器は不活性ガス雰囲気下に保つ。二管を用い
て溶融液を、非冷却雰囲気中に保ち加熱さえするノズル
（３）の上に持ち上げる。ノズルには、好ましくは５０
６００ミクロンの直径の穿孔が１−２４、又はそれ以上
ある。穿孔の長さはその直径の０．５−１０倍が好まし
い。 ［００２３］ このノズルに高周波数（５００−１０，
０００ヘルツ）電気振動系（４）を適用する。活性成分
及び賦形剤を固化するための冷却空気を塔の底部に導入
し、塔の上部から好ましくは約Ｌ／１０（Ｌは塔の高さ
である）離れたノズルから放出する。 ［００２４］ノズルの各オリフィスは、円錐の先端が塔
の底部を向いた逆円錐の形が好ましく、それにより液体
の完全な層流が得られる。 ［００２５］塔の高さは、１メートルから１０メートル
の間で変化し、塔はその高さの下部４分の１に円錐台形
の穿孔スカートを含み、それがビーズを流動層に集中さ
せる。 ［００２６］塔の底部につけた流動床（７）は、壁への
付着を最小にし、固化速度を増す目的で壁／ビーズの衝
撃を増すために底に分配格子をつけたロートの形をして
いるのが好ましい。このような種類の装置をつけること
により、流動床に流入した時すでに外側は固体であるビ
グ中の成分の混合物をより強力に固化することができる
。 ［００２７］ この方法により得られるビーズは、一定
の形と０．１ｍｍ−１，５ｍｍの直径を有する。導入す
る活性成分の量は、５−９５重量％、好ましくは４０−
６０重量％で変化する。 ［００２８］ この新規な単位投与剤形の調剤中で担体
となる増粘及び構造物質としては、水に可溶性又は分散
性で、塊の凝集を確実にすることができ、必要なら製薬
上の見地から受容でき、活性成分に対して不活性などん
な物質でも用いられる。そのような物質は、特にゼラチ
ン又は部分的に加水分解したゼラチンのようなポリペプ
チド、コロイド、高分子量の多糖、コロイド溶液を作る
ことのできる高分子量ポリマー、例えば天然ゴム（例え
ばアラビアゴム、トラガカントゴム）、合成又は半合成
ゴム（例えばグリコジルグルカン、又はキサンタンゴム
）、デキストラン、デキストリン、アルギン酸塩（例え
ばアルギン酸ナトリウム）、ペクチネート、セルロス誘
導体（例えば微結晶セルロース、又はカルボキシメチル
セルロース）、水中に分散可能なでんぷん誘導体、コロ
イドシリカ、ベントナイト、あるいはポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン グリコー
ル（特にＰＥＧ２００００及びＰＥＧ６０００）、アク
リル ポリマー又はコポリマーのような他の担体物質、
又は上記物質の混合物から選ぶ。 ［００２９］水溶性物質の使用が好ましい。 ［００３０１新規単位剤形で使用する“バラスト′は、
可溶性であり結晶化可能であり、必要なら製薬上受容で
き、新規単位剤形の物理的特性を改良する物質であるこ
とが好ましい。そのような物質は、特にラクトース、グ
リココール、ソルビトール、マンニトール、グルコース
又はマルトデキストリン、又は場合によって酸化物（例
えば酸化マグネシウム）、炭酸塩（例えば炭酸カルシウ
ム）、リン酸塩（例えばリン酸三カルシウム）、又は微
結晶セルロース、あるいはこれらの物質の混合物から選
ぶ。 ［００３１］凍結真空乾燥可能なペーストは、上述の増
粘物質及びバラストから選んだ少なくとも１種の物質を
含んでいなければならないが、１種以上の増粘物質及び
１種以上のバラストを同時に使用するのが有利であるこ
とを理解しなければならない。 ［００３２］増粘及び構造物質ならびにバラストは、凍
結真空乾燥可能なペーストに、生成物を再分し易くし、
各成分を懸濁状態に保つのに適した（細分の際の流動性
、均一性、一定の再分体積、及び安定性）流動学的挙動
及び粘度を与えるように選ぶ。これらの物質は又、最終
凍結真空乾燥生成物に必要な組織（例えばブリスターか
ら押出すのに十分な硬さ）を確実にするように選ぶ。 ［００３３］凍結真空乾可能ペーストは、凍結真空乾燥
中のビーズの沈降を防ぐための１種以上の懸濁剤を含ん
でいなければならない。このような安定剤は、混合物に
対して不活性な、ミクロンの大きさの粒子状固体物質で
ある。これらは不溶性であることも可溶性であることも
でき、凍結真空乾燥可能ペーストの溶解力に対して過剰
であることもできる。これらはその沈降速度がビーズの
沈降速度と同程度であるように選ぶ。このため安定剤の
選択は、ビーズの密皮と大きさ、及び導入する溶液のｐ
Ｈ条件により修正する。適した安定剤の中で以下のもの
を挙げることができる：酸化物（例えば酸化チタン、酸
化マグネシウム、酸化鉄、又はシリカ）、塩、例えば炭
酸塩（例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム）、ケ
イ酸塩（例えばカオリン）、リン酸塩（例えばリン酸三
カルシウム）、及び糖（例えばラクトース、グルロス、
マンニトール、レブロース又はマルトデキストリン）。 本発明において、種々の物質を導入する順序は、これら
の物質自身に依存しており、そのいくつかは前もって混
合することができることを理解すべきである。 般に増粘及び構造物質は、凍結真空乾燥生成物の固体含
有量の０．０１−９９重軍事を成す。バラストのみを導
入し、増粘物質を使用しないことも可能である。 ［００３４］バラストは一般に、凍結真空乾燥するペス
トの溶解力に対して過剰に存在する。これは、凍結真空
乾燥生成物の全固体含有量の１−９９重量％を成す。 しかしバラストを使用せずに増粘物質のみを導入すると
とも可能である。 ［００３５］安定剤は、凍結真空乾燥ペーストに混入す
るビーズに依存しており、凍結真空乾燥生成物の固体含
有量の１−７０重量％でありうる。 ［００３６］導入する水の量は、凍結真空乾燥するペス
トが適した流動学的挙動及び粘度を有するような量であ
る。実際には、凍結真空乾燥するペーストの粘度を、一
定の細分をするのに十分な流動性があり粒子の沈降を防
ぐのに十分な粘性があるように調節するのが望ましい。 ［００３７］混合物に導入する水の景は、混合物を形成
するべく選ばれた物質の性質により、凍結真空乾燥する
湿潤塊に対して１０−９０重量％である。 ［００３８］最後に活性成分を含むビーズは、導入する
賦形剤、通常ポリマー又は高分子物質、が凍結真空乾燥
生成物の固体含有量の０．１−８０重量％となるように
製造する。 ［００３９］さらに凍結真空乾燥可能ペーストは、任意
に、他の添加剤、例えば界面活性剤又は着色剤、甘味料
又は調味料、防腐剤あるいは混合物の他成分と相溶性が
ある他の物質のように相溶性があり必要ならば製薬上受
容できる他の物質を含むことができる。 （００４０１例として界面活性剤は、非イオン性活性剤
［ポリオキシエチレン ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ）
、ソルビタン エステル（Ｓｐａｎ）、エチレンオキシ
ド／プロピレン オキシド コポリマー、ポリオキシエ
チレン グリコールと脂肪族アルコールのエステル、、
、］、アニオン性活性剤［スルホコハク酸エステル：ジ
アルキル スルホスクシネート、例えばジオクチルスル
ホコハク酸ナトリウム］、及びカチオン性活性剤（第４
アンモニウム塩）から選ぶことができる。 ［００４１］甘味料又は調味料は特に、スクロース、グ
ルコース、キシロース、ソルビトール、サッカリン、サ
ラカリネート、シクラメート、アスパルターメ、アンモ
ニウムグリシリジネ−ト、又はクエン酸、アスコルビン
酸、あるいは酒石酸、又は通常食料の味の修正に、ある
いは製薬工業に使用しそれが接触する化合物と相溶性の
ある他の物質が可能である。 ［００４２］ これらの物質はすべて、任意に、凍結真
空乾燥可能ペーストの形成の最初、その間、又は最後に
加えることができる。 ［００４３］本発明の新規な固体単位剤形は、すべての
種類の活性成分の投与に（これらが過冷却問題を示す物
質であるとないにかかわらず）、特に経口的に使用でき
ヒトの医療あるいは獣医療のための製薬上の活性成分の
投与に使用できる。これは又、栄養剤、診察のための薬
剤、及び美容剤用にも使用できる。 ［００４４］例えば新規形態で投与できる製薬活性成分
の中で以下を挙げることができる：抗感染薬（スピラマ
イシン、プリスチナマイシン、テトラサイクリン、メト
ロニダゾール、ペフロキサシン、及びキノロンの種類の
誘導体、セフィキシム、ヨサマイシン、、、）、抗炎症
及び抗リューマチ剤（ケトプロフェン、２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオン酸、、、）、鎮痛剤（アス
ピリン、バラセタモール、クロメタシン、、、）、鎮静
剤（ロラゼパン、オキサゼパン、メプロバメート、ゾピ
クロン、及びシクロピロロンの種類の他の誘導体、、、
）、心臓血管剤及び脳血管拡張剤（ジゴキシン、キナカ
イノール、プロプラノロール、オキシブレノロール、ビ
ンカミン、ニセルゴリン、、、）、脳保護剤（例えばガ
ングリオシド）、鎮痙剤及び抗分泌剤、喘息防止剤、胃
腸管の病気のための治療薬、肝臓保護剤、ホルモン、避
妊薬、アレルギーの治療のための薬剤、ワクチン、ビタ
ミン又はペプチド、ポリペプチド又は蛋白質。 ［００４５］栄養剤の中で特に挙げることができるもの
は、アミノ酸、例えばメチオニン、リジン、カルニチン
リンネートである。 ［００４６］新新規体単位剤形は、試験管内の診断用薬
剤、例えばアクリジン オレンジ（食作用標識）及び生
体内診断用薬剤にも使用できる。 ［００４７］新新規体単位剤形を美容剤に使用する場合
、活性成分は特に香りを改良する物質、例えばメントル
及びペパーミント、又はユーカリ樹エキスから選ぶこと
ができる。 ［００４８］導入する活性成分の量は、その性質により
変えることができるが、もちろんこの新規固体剤形は活
性成分の濃度の高い単位投与剤形に調製することができ
、該活性成分の制御放出を考慮すると、服用しなければ
ならない回数を減らすことができる。一般に活性成分の
量は、固体含有量に対して９５重量％までである。 ［００４９］本発明による新規固体剤形は、このように
水媒体中で即座に崩壊する一次単位剤形と、粒子系から
成り溶解が制御された二次剤形とを組み合わせた利点を
有する。 ［００５０１−衣剤形は、使用し易さを可能にし、特に
粒子の凝集を防ぎ、中でもあらかじめ決められた活性成
分の量を含むという利点を有する。 ［００５１］二次剤形は、水媒体と接触した時の活性成
分の放出を制御する。これは特に溶液において不安定な
物質に適用される。例えば、活性成分が経口投与の為の
ものである場合、ビーズの形態は活性成分の有効性の制
御を可能にする；物質は所望の場所に到達するまで、又
は所望の時間まで保護される。それから活性成分の放出
は、ｐＨ、イオン力、酵素の存在及び非特異的又は特異
的細菌群の存在などの因子と連携して行われる。ビーズ
の大きさの選択により、活性成分の放出速度はあらかじ
め決めることができる；例えば活性成分を経口投与した
場合の消化液中での放出速度。もちろんこの二次剤形に
は、数種のビーズが含まれ、これらを互いに混合して活
性化合物を１度に又は継続的に放出するか、あるいはあ
るものを他のものの中に含ませ活性成分を継続的に放出
する。二次側形は、活性成分、例えば苦い化合物の味を
隠すこともできる。 ［００５２］ このため、本発明の新規固体単位剤形は
、特に経口投与として指示されるが、直腸又は膣への投
与にも使用できる。 ［００５３］それが示す利点を考慮し、本発明の新規固
体単位剤形は、特に小児科又は老人科のための経口製剤
、例えば呼吸新鮮化系などの口腔吸収剤、結腸のベクト
リゼーション調剤として、あるいは獣医学において、食
品添加剤において及び医療診断において必要とされる。 ［００５４１以下の実施例は本発明を説明するものであ
る。 ［００５５］
も、以下のものを挙げることができるが、それに制限す
るものではない：脂肪酸、グリセロール エステル、水
添油、ワックス、及びエステル化ポリオキシエチレング
リコール。 ［００２２］ビーズの製造に使用する装置を、添付図面
を参照して、より完全に説明する。活性成分を容器１に
導入し、賦形剤を容器２に導入するか、又は賦形剤と活
性成分の溶融混合物を二容器のそれぞれに導入する。こ
れらの＝容器は不活性ガス雰囲気下に保つ。二管を用い
て溶融液を、非冷却雰囲気中に保ち加熱さえするノズル
（３）の上に持ち上げる。ノズルには、好ましくは５０
６００ミクロンの直径の穿孔が１−２４、又はそれ以上
ある。穿孔の長さはその直径の０．５−１０倍が好まし
い。 ［００２３］ このノズルに高周波数（５００−１０，
０００ヘルツ）電気振動系（４）を適用する。活性成分
及び賦形剤を固化するための冷却空気を塔の底部に導入
し、塔の上部から好ましくは約Ｌ／１０（Ｌは塔の高さ
である）離れたノズルから放出する。 ［００２４］ノズルの各オリフィスは、円錐の先端が塔
の底部を向いた逆円錐の形が好ましく、それにより液体
の完全な層流が得られる。 ［００２５］塔の高さは、１メートルから１０メートル
の間で変化し、塔はその高さの下部４分の１に円錐台形
の穿孔スカートを含み、それがビーズを流動層に集中さ
せる。 ［００２６］塔の底部につけた流動床（７）は、壁への
付着を最小にし、固化速度を増す目的で壁／ビーズの衝
撃を増すために底に分配格子をつけたロートの形をして
いるのが好ましい。このような種類の装置をつけること
により、流動床に流入した時すでに外側は固体であるビ
グ中の成分の混合物をより強力に固化することができる
。 ［００２７］ この方法により得られるビーズは、一定
の形と０．１ｍｍ−１，５ｍｍの直径を有する。導入す
る活性成分の量は、５−９５重量％、好ましくは４０−
６０重量％で変化する。 ［００２８］ この新規な単位投与剤形の調剤中で担体
となる増粘及び構造物質としては、水に可溶性又は分散
性で、塊の凝集を確実にすることができ、必要なら製薬
上の見地から受容でき、活性成分に対して不活性などん
な物質でも用いられる。そのような物質は、特にゼラチ
ン又は部分的に加水分解したゼラチンのようなポリペプ
チド、コロイド、高分子量の多糖、コロイド溶液を作る
ことのできる高分子量ポリマー、例えば天然ゴム（例え
ばアラビアゴム、トラガカントゴム）、合成又は半合成
ゴム（例えばグリコジルグルカン、又はキサンタンゴム
）、デキストラン、デキストリン、アルギン酸塩（例え
ばアルギン酸ナトリウム）、ペクチネート、セルロス誘
導体（例えば微結晶セルロース、又はカルボキシメチル
セルロース）、水中に分散可能なでんぷん誘導体、コロ
イドシリカ、ベントナイト、あるいはポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン グリコー
ル（特にＰＥＧ２００００及びＰＥＧ６０００）、アク
リル ポリマー又はコポリマーのような他の担体物質、
又は上記物質の混合物から選ぶ。 ［００２９］水溶性物質の使用が好ましい。 ［００３０１新規単位剤形で使用する“バラスト′は、
可溶性であり結晶化可能であり、必要なら製薬上受容で
き、新規単位剤形の物理的特性を改良する物質であるこ
とが好ましい。そのような物質は、特にラクトース、グ
リココール、ソルビトール、マンニトール、グルコース
又はマルトデキストリン、又は場合によって酸化物（例
えば酸化マグネシウム）、炭酸塩（例えば炭酸カルシウ
ム）、リン酸塩（例えばリン酸三カルシウム）、又は微
結晶セルロース、あるいはこれらの物質の混合物から選
ぶ。 ［００３１］凍結真空乾燥可能なペーストは、上述の増
粘物質及びバラストから選んだ少なくとも１種の物質を
含んでいなければならないが、１種以上の増粘物質及び
１種以上のバラストを同時に使用するのが有利であるこ
とを理解しなければならない。 ［００３２］増粘及び構造物質ならびにバラストは、凍
結真空乾燥可能なペーストに、生成物を再分し易くし、
各成分を懸濁状態に保つのに適した（細分の際の流動性
、均一性、一定の再分体積、及び安定性）流動学的挙動
及び粘度を与えるように選ぶ。これらの物質は又、最終
凍結真空乾燥生成物に必要な組織（例えばブリスターか
ら押出すのに十分な硬さ）を確実にするように選ぶ。 ［００３３］凍結真空乾可能ペーストは、凍結真空乾燥
中のビーズの沈降を防ぐための１種以上の懸濁剤を含ん
でいなければならない。このような安定剤は、混合物に
対して不活性な、ミクロンの大きさの粒子状固体物質で
ある。これらは不溶性であることも可溶性であることも
でき、凍結真空乾燥可能ペーストの溶解力に対して過剰
であることもできる。これらはその沈降速度がビーズの
沈降速度と同程度であるように選ぶ。このため安定剤の
選択は、ビーズの密皮と大きさ、及び導入する溶液のｐ
Ｈ条件により修正する。適した安定剤の中で以下のもの
を挙げることができる：酸化物（例えば酸化チタン、酸
化マグネシウム、酸化鉄、又はシリカ）、塩、例えば炭
酸塩（例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム）、ケ
イ酸塩（例えばカオリン）、リン酸塩（例えばリン酸三
カルシウム）、及び糖（例えばラクトース、グルロス、
マンニトール、レブロース又はマルトデキストリン）。 本発明において、種々の物質を導入する順序は、これら
の物質自身に依存しており、そのいくつかは前もって混
合することができることを理解すべきである。 般に増粘及び構造物質は、凍結真空乾燥生成物の固体含
有量の０．０１−９９重軍事を成す。バラストのみを導
入し、増粘物質を使用しないことも可能である。 ［００３４］バラストは一般に、凍結真空乾燥するペス
トの溶解力に対して過剰に存在する。これは、凍結真空
乾燥生成物の全固体含有量の１−９９重量％を成す。 しかしバラストを使用せずに増粘物質のみを導入すると
とも可能である。 ［００３５］安定剤は、凍結真空乾燥ペーストに混入す
るビーズに依存しており、凍結真空乾燥生成物の固体含
有量の１−７０重量％でありうる。 ［００３６］導入する水の量は、凍結真空乾燥するペス
トが適した流動学的挙動及び粘度を有するような量であ
る。実際には、凍結真空乾燥するペーストの粘度を、一
定の細分をするのに十分な流動性があり粒子の沈降を防
ぐのに十分な粘性があるように調節するのが望ましい。 ［００３７］混合物に導入する水の景は、混合物を形成
するべく選ばれた物質の性質により、凍結真空乾燥する
湿潤塊に対して１０−９０重量％である。 ［００３８］最後に活性成分を含むビーズは、導入する
賦形剤、通常ポリマー又は高分子物質、が凍結真空乾燥
生成物の固体含有量の０．１−８０重量％となるように
製造する。 ［００３９］さらに凍結真空乾燥可能ペーストは、任意
に、他の添加剤、例えば界面活性剤又は着色剤、甘味料
又は調味料、防腐剤あるいは混合物の他成分と相溶性が
ある他の物質のように相溶性があり必要ならば製薬上受
容できる他の物質を含むことができる。 （００４０１例として界面活性剤は、非イオン性活性剤
［ポリオキシエチレン ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ）
、ソルビタン エステル（Ｓｐａｎ）、エチレンオキシ
ド／プロピレン オキシド コポリマー、ポリオキシエ
チレン グリコールと脂肪族アルコールのエステル、、
、］、アニオン性活性剤［スルホコハク酸エステル：ジ
アルキル スルホスクシネート、例えばジオクチルスル
ホコハク酸ナトリウム］、及びカチオン性活性剤（第４
アンモニウム塩）から選ぶことができる。 ［００４１］甘味料又は調味料は特に、スクロース、グ
ルコース、キシロース、ソルビトール、サッカリン、サ
ラカリネート、シクラメート、アスパルターメ、アンモ
ニウムグリシリジネ−ト、又はクエン酸、アスコルビン
酸、あるいは酒石酸、又は通常食料の味の修正に、ある
いは製薬工業に使用しそれが接触する化合物と相溶性の
ある他の物質が可能である。 ［００４２］ これらの物質はすべて、任意に、凍結真
空乾燥可能ペーストの形成の最初、その間、又は最後に
加えることができる。 ［００４３］本発明の新規な固体単位剤形は、すべての
種類の活性成分の投与に（これらが過冷却問題を示す物
質であるとないにかかわらず）、特に経口的に使用でき
ヒトの医療あるいは獣医療のための製薬上の活性成分の
投与に使用できる。これは又、栄養剤、診察のための薬
剤、及び美容剤用にも使用できる。 ［００４４］例えば新規形態で投与できる製薬活性成分
の中で以下を挙げることができる：抗感染薬（スピラマ
イシン、プリスチナマイシン、テトラサイクリン、メト
ロニダゾール、ペフロキサシン、及びキノロンの種類の
誘導体、セフィキシム、ヨサマイシン、、、）、抗炎症
及び抗リューマチ剤（ケトプロフェン、２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオン酸、、、）、鎮痛剤（アス
ピリン、バラセタモール、クロメタシン、、、）、鎮静
剤（ロラゼパン、オキサゼパン、メプロバメート、ゾピ
クロン、及びシクロピロロンの種類の他の誘導体、、、
）、心臓血管剤及び脳血管拡張剤（ジゴキシン、キナカ
イノール、プロプラノロール、オキシブレノロール、ビ
ンカミン、ニセルゴリン、、、）、脳保護剤（例えばガ
ングリオシド）、鎮痙剤及び抗分泌剤、喘息防止剤、胃
腸管の病気のための治療薬、肝臓保護剤、ホルモン、避
妊薬、アレルギーの治療のための薬剤、ワクチン、ビタ
ミン又はペプチド、ポリペプチド又は蛋白質。 ［００４５］栄養剤の中で特に挙げることができるもの
は、アミノ酸、例えばメチオニン、リジン、カルニチン
リンネートである。 ［００４６］新新規体単位剤形は、試験管内の診断用薬
剤、例えばアクリジン オレンジ（食作用標識）及び生
体内診断用薬剤にも使用できる。 ［００４７］新新規体単位剤形を美容剤に使用する場合
、活性成分は特に香りを改良する物質、例えばメントル
及びペパーミント、又はユーカリ樹エキスから選ぶこと
ができる。 ［００４８］導入する活性成分の量は、その性質により
変えることができるが、もちろんこの新規固体剤形は活
性成分の濃度の高い単位投与剤形に調製することができ
、該活性成分の制御放出を考慮すると、服用しなければ
ならない回数を減らすことができる。一般に活性成分の
量は、固体含有量に対して９５重量％までである。 ［００４９］本発明による新規固体剤形は、このように
水媒体中で即座に崩壊する一次単位剤形と、粒子系から
成り溶解が制御された二次剤形とを組み合わせた利点を
有する。 ［００５０１−衣剤形は、使用し易さを可能にし、特に
粒子の凝集を防ぎ、中でもあらかじめ決められた活性成
分の量を含むという利点を有する。 ［００５１］二次剤形は、水媒体と接触した時の活性成
分の放出を制御する。これは特に溶液において不安定な
物質に適用される。例えば、活性成分が経口投与の為の
ものである場合、ビーズの形態は活性成分の有効性の制
御を可能にする；物質は所望の場所に到達するまで、又
は所望の時間まで保護される。それから活性成分の放出
は、ｐＨ、イオン力、酵素の存在及び非特異的又は特異
的細菌群の存在などの因子と連携して行われる。ビーズ
の大きさの選択により、活性成分の放出速度はあらかじ
め決めることができる；例えば活性成分を経口投与した
場合の消化液中での放出速度。もちろんこの二次剤形に
は、数種のビーズが含まれ、これらを互いに混合して活
性化合物を１度に又は継続的に放出するか、あるいはあ
るものを他のものの中に含ませ活性成分を継続的に放出
する。二次側形は、活性成分、例えば苦い化合物の味を
隠すこともできる。 ［００５２］ このため、本発明の新規固体単位剤形は
、特に経口投与として指示されるが、直腸又は膣への投
与にも使用できる。 ［００５３］それが示す利点を考慮し、本発明の新規固
体単位剤形は、特に小児科又は老人科のための経口製剤
、例えば呼吸新鮮化系などの口腔吸収剤、結腸のベクト
リゼーション調剤として、あるいは獣医学において、食
品添加剤において及び医療診断において必要とされる。 ［００５４１以下の実施例は本発明を説明するものであ
る。 ［００５５］
【実施例１】本発明に従う単位剤形の組成：［００５６
］
］
【表１】
５０％のケトプロフェンを含むビーズ
２００．０ｍｇキサンタンゴム
０．７５ｍｇジオクチルスルホコ
ハク酸ナトリウム ０．３５ｍｇデ
キストラン ７０
３０．００ｍｇマンニトール
５１８．９０ｍｇ単位剤形当たりの合
計固体含有量 ７５０．００ｍｇ使
用したビーズは、５０％のプレシロールＲ＋５０％のケ
トプロフェンを含む。その製造法を以下に記載する。 ［００５７］単位剤形の製造： 遊星型ミキサー中でケ
トプロフェン ビーズをマンニトールと共にトライブレ
ンドする。キサンタン ゴムを精製水中に分散しく単位
剤形当たり４５０． ＯＯｍｇ） 、デキストラン
７０及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウムを水中に
溶解する。そのようにして得た溶液をビーズとマンニト
ールの乾燥混合物に加える。ペースト状混合物をマラク
セートして、均一なペーストとする。 ［００５８］得たペーストを、投薬光たり１００ｍｇ０
ケトプロフエンを得るために単位剤形当たり１．２ｇの
量で１．２ ｃｍのポリビニルクロリドの容器に分配す
る。 ［００５９］その後調剤を一３０℃以下の温度で凍らせ
凍結真空乾燥して水を除去する。得られた凍結真空乾燥
生成物（“リオックス（ｌｙｏｃｓ）”′）を２０μｍ
のアルミホイル中にヒートシールにより包装する。 ［００６０１得られたりオックスは水中で約１分以内に
分解する。 ［００６１１ケトプロフエン ビーズの製造＝ ５０％
のケトプロフェン及び５０％のプレシロールＲを含むビ
ズを以下の操業条件下の上記装置中で調製する：ノズル
直径：０．３ｍｍ 振動周波数：４０９０ヘルツ ノズル温度：９５℃ ビーズの平均直径＝６００μｍ ケトプロフェン及びプレシロールＲを撹拌した反応容器
中で溶融し、片方又は両方の容器に移す。冷却空気を１
、 ５−１． ８ｍ／ｓの流速で導入する。流動層を作
動させる。 ［００６２］空気の流出温度が通常の操業温度になった
ら、バルブＶ１又は■２により選定した圧力下で窒素を
導入し、液体をノズルに移す。 ［００６３］発振器を用いて周波数を調節し、ビーズを
ストロボスコープにより目視で観察する。 （必要なら
冷却空気を、塔に流入する前の温度が４−１２℃となる
ように固体二酸化炭素層を通して吹き込む。）ビーズを
塔の底部で回収する；これらは製薬のための成形に十分
な硬度を有する。 ［００６４］
２００．０ｍｇキサンタンゴム
０．７５ｍｇジオクチルスルホコ
ハク酸ナトリウム ０．３５ｍｇデ
キストラン ７０
３０．００ｍｇマンニトール
５１８．９０ｍｇ単位剤形当たりの合
計固体含有量 ７５０．００ｍｇ使
用したビーズは、５０％のプレシロールＲ＋５０％のケ
トプロフェンを含む。その製造法を以下に記載する。 ［００５７］単位剤形の製造： 遊星型ミキサー中でケ
トプロフェン ビーズをマンニトールと共にトライブレ
ンドする。キサンタン ゴムを精製水中に分散しく単位
剤形当たり４５０． ＯＯｍｇ） 、デキストラン
７０及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウムを水中に
溶解する。そのようにして得た溶液をビーズとマンニト
ールの乾燥混合物に加える。ペースト状混合物をマラク
セートして、均一なペーストとする。 ［００５８］得たペーストを、投薬光たり１００ｍｇ０
ケトプロフエンを得るために単位剤形当たり１．２ｇの
量で１．２ ｃｍのポリビニルクロリドの容器に分配す
る。 ［００５９］その後調剤を一３０℃以下の温度で凍らせ
凍結真空乾燥して水を除去する。得られた凍結真空乾燥
生成物（“リオックス（ｌｙｏｃｓ）”′）を２０μｍ
のアルミホイル中にヒートシールにより包装する。 ［００６０１得られたりオックスは水中で約１分以内に
分解する。 ［００６１１ケトプロフエン ビーズの製造＝ ５０％
のケトプロフェン及び５０％のプレシロールＲを含むビ
ズを以下の操業条件下の上記装置中で調製する：ノズル
直径：０．３ｍｍ 振動周波数：４０９０ヘルツ ノズル温度：９５℃ ビーズの平均直径＝６００μｍ ケトプロフェン及びプレシロールＲを撹拌した反応容器
中で溶融し、片方又は両方の容器に移す。冷却空気を１
、 ５−１． ８ｍ／ｓの流速で導入する。流動層を作
動させる。 ［００６２］空気の流出温度が通常の操業温度になった
ら、バルブＶ１又は■２により選定した圧力下で窒素を
導入し、液体をノズルに移す。 ［００６３］発振器を用いて周波数を調節し、ビーズを
ストロボスコープにより目視で観察する。 （必要なら
冷却空気を、塔に流入する前の温度が４−１２℃となる
ように固体二酸化炭素層を通して吹き込む。）ビーズを
塔の底部で回収する；これらは製薬のための成形に十分
な硬度を有する。 ［００６４］
【実施例２】方法は上記の実施例１に記載のとうりであ
るが以下の成分を出発材料として使用する：［００６５
］
るが以下の成分を出発材料として使用する：［００６５
］
【表２】
・５０％のケトプロフェンを含むビーズ
２００．０ｍｇ・キサンタンゴム
０．７５ｍｇ・ジオクチルス
ルホコハク酸ナトリウム ０．３５
ｍｇ・デキストラン ７０
３０．００ｍｇ・ラクトース
５１８．９０ｍｇ・単位
剤形当たりの合計固体含有量 ７５
０．００ｍｇ得られた凍結真空乾燥生成物は水中で約１
分以内に分解する。 ［００６６］ケトプロフエン ビーズは上記実施例１に
記載のとうりに製造する。 ［００６７］
２００．０ｍｇ・キサンタンゴム
０．７５ｍｇ・ジオクチルス
ルホコハク酸ナトリウム ０．３５
ｍｇ・デキストラン ７０
３０．００ｍｇ・ラクトース
５１８．９０ｍｇ・単位
剤形当たりの合計固体含有量 ７５
０．００ｍｇ得られた凍結真空乾燥生成物は水中で約１
分以内に分解する。 ［００６６］ケトプロフエン ビーズは上記実施例１に
記載のとうりに製造する。 ［００６７］
【実施例３】方法は上記の実施例１に記載のとうりであ
るが以下の成分を出発材料として使用する＝［００６８
］
るが以下の成分を出発材料として使用する＝［００６８
］
【表３】
・５０％のケトプロフェンを含むビーズ
２００．０ｍｇ・キサンタンゴム
０．７５ｍｇ・ジオクチルス
ルホコハク酸ナトリウム ０．３５
ｍｇ・デキストラン ７０
５０．００ｍｇ・ペパーミント フレーバー
３．５０ｍｇ・ナトリ
ウム サラカリネート ２
．００ｍｇ・マンニトール
４９３．４０ｍｇ・単位剤形光たりの合計固
体含有量 ７５０．００ｍｇペパー
ミント フレーバー及びナトリウム サラカリネトは調
剤に良い味を与え、調剤を前もってコツプの水の中で分
解しておかなくても容易に施薬できる。 ［００６９］ケトプロフエン ビーズは上記実施例に記
載のとおりに製造する。 ［００７０１本発明の主たる特徴及び態様は以下のとお
りである。 ［００７１］ １．固体多孔質単位剤形において、１）
あらかじめ決められた量の１種以上の活性成分を含むビ
ーズを製造し、 ２）ビーズを ａ）以下 増粘及び構造担体物質、及び バラスト から選んだ少なくとも１種の物質、 ｂ）ペースト中のビーズの沈降、及び／又は表面への上
昇を防ぐための１種以上の安定剤、 Ｃ）任意に、１種以上の他の活性成分又は活性成分を含
む粒子、及び ｄ）ペーストの粘度を調節するための適度な量の水、を
含む凍結真空乾燥可能なペーストに混入し、３）得られ
たペーストを、場合によってはあらかじめ決められた形
と大きさの容器に分配した後、凍結真空乾燥し、 ４）場合によっては凍結真空乾燥した生成物をあらかじ
め決められた形と大きさの単位剤形に分割することによ
り得られることを特徴とする単位剤形。 ［００７２］２．経口投与に適した第１項に記載の固体
多孔質単位剤形。 ［００７３］３．直腸及び膣への投与に適した第１項に
記載の固体多孔質単位剤形。 ［００７４］４．活性成分が治療上活性な化合物である
ことを特徴とする第１，２又は３項に記載の固体多孔質
単位剤形。 ［００７５］ ５．活性成分がケトプロフェンである事
を特徴とする第４項に記載の固体多孔質単位剤形。 ［００７６］ ６．活性成分が栄養剤、診断用薬剤又は
美容剤である事を特徴とする第１項に記載の固体多孔質
単位剤形。 ［００７７］ ７．獣医学の分野に適した第１項に記載
の固体多孔質単位剤形。 ［００７８］８．固体多孔質単位剤形の製造法において
、 １）あらかじめ決められた量の１種以上の活性成分を含
むビーズを製造し、 ２）ビーズを ａ）以下 増粘及び構造担体物質、及び バラスト から選んだ少なくとも１種の物質、 ｂ）ペースト中のビーズの沈降、及び／又は表面への上
昇を防ぐための１種以上の安定剤、 Ｃ）任意に、１種以上の他の活性成分又は活性成分を含
む粒子、及び ｄ）ペーストの粘度を調節するための適度な量の水、を
含む凍結真空乾燥可能なペーストに混入し、３）得られ
たペーストを、場合によってはあらかじめ決められた形
と大きさの容器に分配した後、凍結真空乾燥し、 ４）場合によっては凍結真空乾燥した生成物をあらかじ
め決められた形と大きさの単位剤形に分割することから
成ることを特徴とする方法。
２００．０ｍｇ・キサンタンゴム
０．７５ｍｇ・ジオクチルス
ルホコハク酸ナトリウム ０．３５
ｍｇ・デキストラン ７０
５０．００ｍｇ・ペパーミント フレーバー
３．５０ｍｇ・ナトリ
ウム サラカリネート ２
．００ｍｇ・マンニトール
４９３．４０ｍｇ・単位剤形光たりの合計固
体含有量 ７５０．００ｍｇペパー
ミント フレーバー及びナトリウム サラカリネトは調
剤に良い味を与え、調剤を前もってコツプの水の中で分
解しておかなくても容易に施薬できる。 ［００６９］ケトプロフエン ビーズは上記実施例に記
載のとおりに製造する。 ［００７０１本発明の主たる特徴及び態様は以下のとお
りである。 ［００７１］ １．固体多孔質単位剤形において、１）
あらかじめ決められた量の１種以上の活性成分を含むビ
ーズを製造し、 ２）ビーズを ａ）以下 増粘及び構造担体物質、及び バラスト から選んだ少なくとも１種の物質、 ｂ）ペースト中のビーズの沈降、及び／又は表面への上
昇を防ぐための１種以上の安定剤、 Ｃ）任意に、１種以上の他の活性成分又は活性成分を含
む粒子、及び ｄ）ペーストの粘度を調節するための適度な量の水、を
含む凍結真空乾燥可能なペーストに混入し、３）得られ
たペーストを、場合によってはあらかじめ決められた形
と大きさの容器に分配した後、凍結真空乾燥し、 ４）場合によっては凍結真空乾燥した生成物をあらかじ
め決められた形と大きさの単位剤形に分割することによ
り得られることを特徴とする単位剤形。 ［００７２］２．経口投与に適した第１項に記載の固体
多孔質単位剤形。 ［００７３］３．直腸及び膣への投与に適した第１項に
記載の固体多孔質単位剤形。 ［００７４］４．活性成分が治療上活性な化合物である
ことを特徴とする第１，２又は３項に記載の固体多孔質
単位剤形。 ［００７５］ ５．活性成分がケトプロフェンである事
を特徴とする第４項に記載の固体多孔質単位剤形。 ［００７６］ ６．活性成分が栄養剤、診断用薬剤又は
美容剤である事を特徴とする第１項に記載の固体多孔質
単位剤形。 ［００７７］ ７．獣医学の分野に適した第１項に記載
の固体多孔質単位剤形。 ［００７８］８．固体多孔質単位剤形の製造法において
、 １）あらかじめ決められた量の１種以上の活性成分を含
むビーズを製造し、 ２）ビーズを ａ）以下 増粘及び構造担体物質、及び バラスト から選んだ少なくとも１種の物質、 ｂ）ペースト中のビーズの沈降、及び／又は表面への上
昇を防ぐための１種以上の安定剤、 Ｃ）任意に、１種以上の他の活性成分又は活性成分を含
む粒子、及び ｄ）ペーストの粘度を調節するための適度な量の水、を
含む凍結真空乾燥可能なペーストに混入し、３）得られ
たペーストを、場合によってはあらかじめ決められた形
と大きさの容器に分配した後、凍結真空乾燥し、 ４）場合によっては凍結真空乾燥した生成物をあらかじ
め決められた形と大きさの単位剤形に分割することから
成ることを特徴とする方法。
【図１】図１は、本発明の方法の実施においてビーズの
製造に使用する装置の概略図である。
製造に使用する装置の概略図である。
【図１】
Claims (2)
- 【請求項１】 固体多孔質単位剤形において、１）あら
かじめ決められた量の１種以上の活性成分を含むビーズ
を製造し、 ２）ビーズを ａ）以下 増粘及び構造担体物質、及び バラスト から選んだ少なくとも１種の物質、 ｂ）ペースト中のビーズの沈降、及び／又は表面への上
昇を防ぐための１種類以上の安定剤、 Ｃ）任意に、１種類以上の他の活性成分又は活性成分を
含む粒子、及び ｄ）ペーストの粘度を調節するための適度な量の水、を
含む凍結真空乾燥可能なペーストに混入し、３）得られ
たペーストを、場合によってはあらかじめ決められた形
と大きさの容器に分配した後、凍結真空乾燥し、 ４）場合によっては凍結真空乾燥した生成物をあらかじ
め決められた形と大きさの単位剤形に分割することによ
り得られることを特徴とする単位剤形。 - 【請求項２】 固体多孔質単位剤形の製造法において、
１）あらかじめ決められた量の１種以上の活性成分を含
むビーズを製造し、 ２）ビーズを ａ）以下 増粘及び構造担体物質、及び バラスト から選んだ少なくとも１種の物質、 ｂ）ペースト中のビーズの沈降、及び／又は表面への上
昇を防ぐための１種類以上の安定剤、 Ｃ）任意に、１種以上の他の活性成分又は活性成分を含
む粒子、及び ｄ）ペーストの粘度を調節するための適度な量の水、を
含む凍結真空乾燥可能なペーストに混入し、３）得られ
たペーストを、場合によってはあらかじめ決められた形
と大きさの容器に分配した後、凍結真空乾燥し、 ４）場合によっては凍結真空乾燥した生成物をあらかじ
め決められた形と大きさの単位剤形に分割することから
成ることを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9000624A FR2657258A1 (fr) | 1990-01-19 | 1990-01-19 | Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des particules sous forme de perles ainsi que sa preparation. |
| FR9000624 | 1990-01-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04210912A true JPH04210912A (ja) | 1992-08-03 |
| JP2912459B2 JP2912459B2 (ja) | 1999-06-28 |
Family
ID=9392949
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3019511A Expired - Lifetime JP2912459B2 (ja) | 1990-01-19 | 1991-01-19 | ビーズ及びその調製物を含む固体多孔質単位剤形 |
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|---|---|
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| JP (1) | JP2912459B2 (ja) |
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| ES (1) | ES2063455T3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CA1154213A (en) * | 1981-07-07 | 1983-09-27 | Cominco Ltd. | Sulfur prilling |
| US4793783A (en) * | 1987-01-20 | 1988-12-27 | The Dow Chemical Company | Apparatus for producing prills |
| FR2613223B1 (fr) * | 1987-04-03 | 1991-09-13 | Biogalenique Laboratoires | Forme galenique se presentant sous la forme de grains hydrosolubles, en particulier a base d'un extrait sec de ginkgo biloba, et son procede de preparation |
| FR2634376B1 (fr) * | 1988-07-21 | 1992-04-17 | Farmalyoc | Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation |
-
1990
- 1990-01-19 FR FR9000624A patent/FR2657258A1/fr active Granted
-
1991
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- 1991-01-18 DK DK91400105.2T patent/DK0438358T3/da active
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|---|---|
| EP0438358A1 (fr) | 1991-07-24 |
| FR2657258A1 (fr) | 1991-07-26 |
| EP0438358B1 (fr) | 1994-04-27 |
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| JP2912459B2 (ja) | 1999-06-28 |
| ES2063455T3 (es) | 1995-01-01 |
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| DK0438358T3 (da) | 1994-06-06 |
| DE69101792T2 (de) | 1994-08-18 |
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