JPH04210917A - 単位投薬形態の経口製剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１１

【産業上の利用分野］本発明は、固体コロイド性亜クエ
ン酸ビスマスから成る、単位投薬形態の経口製剤組成物
に関する。 ［０００２］ 【従来の技術】固体コロイド性亜クエン酸ビスマス（Ｃ
ＢＳ）　　（商標Ｄｅ−Ｎｏｌ、ヒストーブロカディス
社製（Ｇｉｓｔ−ｂｒｏｃａｄｅｓ　Ｎ、Ｖ、））は、
米国特許第４．８０１．６０８号に対応する欧州特許筒
０．０７５．９９２号の生成物であり、これらの特許の
内容は、その全体が参考として本明細書に取り入れられ
ている。それは、また、英国特許第１．４７８．７４２
号の有効成分でもある。これらの明細書によれば、ＣＢ
Ｓは、錠剤やカプセル剤の様な経口投与用の固体投薬形
態の製剤組成物に調製されうる。今までのところ、錠剤
形態のみが、現実に製造され、多くの国で売られている
。 （０００３］メルク・マニュアル、第１１版（１９８９
年）、項目１２９６によれば、ＣＢＳの推定分子式は、
Ｋ３　　（ＮＨ４）２　　（Ｂ１００ｓ　　（ＯＨ）　
５　（Ｃ６Ｈ３Ｏ７）４：）である。そのビスマス含有
量は前述の欧州特許筒０．０７５．９９２号及び米国特
許第１．４７８．７４２号に従って、Ｂｉ２Ｏ３として
表わすと、３９から４２重量パーセントである。 ［０００４］

【発明が解決しようとする課題】一般に用いられる嘆下
可能なＣＢＳの錠剤形態は、信士万人の患者にすでに与
えられており、その臨床効果及び安全性は、しっかりと
確立されている。しかしながら、近年、ＣＢＳ含有の嘆
下可能な錠剤の摂取後のヒトのビスマスの血中濃度の瞬
間的な鋭いピーク、　（’ｒｍａｘが、３０分付近）、
に関する報告があった。Ｃ，Ｕ、　Ｎｗｏｋｏｌｏら、
Ａｌｉｍｅｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃ。 １、　Ｔｈｅｒａｐ、　　３．１９８９年、２９〜３９
頁参照。−方、伝統的に引用されているビスマスの安全
とされる血中濃度の値も最近疑問とされている。例えば
Ａ、　５ｌｉｋｋｅｒｖｅｅｒ及びＦ、ｄｅ　Ｗｏｌｆ
ｆ、　Ｍｅｄ、　Ｔｏｘｉｃｏｌ、　Ａｄｖｅｒｓｅ　
Ｄｒｕｇ　Ｅｘｐ、　　４　（５）、１９８９年、３０
３〜３２３頁参照。とにかく、ＣＢＳの治療作用は、胃
腸管に局限されるので、ビスマス血中濃度の瞬間的なピ
ークはいかなる有用な結果をもたらすようには見えず、
できるならば、避けるべきである。 ［０００５］

【課題を解決するための手段】それ故、本発明の目的は
、上述のビスマス血中濃度のピークをもたらさない、治
療的に有効な量のＣＢＳを含む経口投薬単位を提供する
ことである。この目的は前述の特許明細書のいずれかに
従って調製されるＣＢＳを含む経口製剤投薬単位におい
て、該投薬単位中のＣＢＳの充填密度を０．０６から０
゜６０グラム／ミリリツトルの間でとすることによって
達成されることが見い出された。 ［０００６］　ここで用いられる術語「充填密度（ｐｏ
ｃｋｉｎｇ　ｄｅｎｓｉｔｙ）Ｊとは、ミリリットルで
表現された投薬形態によって与えられる容積で有効成分
（ＣＢＳ）の重量（ダラム）を割った値を意味し、充填
されたカプセル形態の場合には、カプセル容器の容積と
重量を除いたものを意味する。このように、充填密度は
、ＣＢＳ’に加えられる賦形剤の量を変えることにより
、また、単位の圧縮に用いられる圧力を変えることによ
り変動させることができる。 ［０００７］それ故、本発明は製剤投薬単位中のＣＢＳ
の充填密度が、０．０６から０．６０グラム／ミリリツ
トルの間であることを特徴とする、治療に有効な量の固
体コロイド性亜クエン酸ビスマス（ＣＢＳ）及び、任意
に、製剤的に許容しうる賦形剤を含む単位投薬形態の経
口製剤組成物に関する。 ［０００８］好ましくは、充填密度が、０．３０から０
．５０グラム／ミリリツトルである。 ［０００９］本発明によるＣＢＳは、１．５ミリメート
ル未満の好ましい粒径を持つ顆粒状であることが望まし
い。 ［００１０１ＣＢＳには、ＣＢＳ’と適合する当業界で
従来から知られている賦形剤のいずれかを加えてもよい
。例えば、乳糖、澱粉、微結晶性セルロース、ソルビッ
ト、マンニトール、二塩基性すン酸カルシウムニ水塩、
硫酸カルシウムニ水塩、ショ糖基準（Ｓｕｃｒｏｓｅ　
ｂａｓｅｄ）希釈剤及びこれらの混合物等の希釈剤；ア
カシア、セルロース誘導体、ゼラチン、ブドウ糖、ポリ
ビニルピロリドン、澱粉、ショ糖、ソルビット、トラガ
カント、アルギン酸ナトリウム及びこれらの混合物等の
結合剤；微結晶性セルロース及び微結晶性セルロース誘
導体、澱粉及びその誘導体、アルギン酸及びその誘導体
、イオン交換樹脂、架橋化カルボキシメチル・セルロー
ス・ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム（ｓｏｄ
ｉｕｍ　５ｔａｒｃｈ　ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、架橋化
ポリビニルピロリドン及びホルムアルデヒド−カゼイン
等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム及びステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸
、水素添加ヒマシ油、タルク、水、ポリエチレングリコ
ール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシ
ウム及びシリカ等の潤滑剤、抗付着剤、及び滑走剤（ｇ
ｌ　１ｄａｎｔｓ）がある。 ［００１１１これらの賦形剤はＣＢＳ　１００ミリグラ
ム当り、好ましくは３から１０００ミリグラム、より好
ましくは２０から１５０ミリグラムの総量範囲で加えら
れる。 ［００１２］上記に特定した経口投薬単位の低い充填密
度は、製剤生産における当業界の最近の傾向とは反対で
ある。最近は、経口投薬単位を、例えば、経口カプセル
の内容物を圧縮することにより高密度にする傾向にある
。　「硬質カプセル、ディベロップメント　アンド　テ
クノロジー」、Ｋ、リッジウェイ編集、１９８７年、第
９章、Ｇ、　Ｃ，コール、９２〜１０３頁参照。 ［００１３］本発明の経口投薬単位は、同じ分子式及び
投薬量のＣＢＳを含むが高い密度を持った１下可能な錠
剤と比べて、低い最高血中及び血清ビスマス濃度（Ｃｍ
ａＸ）を与えるだけでなく、低い血中及び血清ビスマス
上昇（ＡＵＧ）及び低い尿中ビスマス排泄を与えること
が見い出された。従って、これらの投薬単位の摂取後の
全身性のビスマス吸収は、錠剤の摂取後より低いことが
証明された。これは、より分散しうる物質は、同じ物質
を圧縮するより、より速く溶解し、その結果、より高い
吸収を導くという予想に反するものである。 ［００１４］本発明の経口投薬単位は、驚くべきことに
、より密度の高い投薬単位よりも低い最高ビスマス血清
濃度及び総ビスマス吸収を与える。 ［００１５］　ＣＢＳの他に、本発明による経口投薬単
位は、補助薬剤、好ましくは非ステロイド系抗炎症性化
合物、Ｈ２拮抗剤及び合成プロスタグランジン等のＣＢ
Ｓとの組合せで作用することを意図したものをも含んで
いてもよい。特に、該投薬単位は、抗生物質及び化学療
法物質等の抗菌的に有効な薬剤、より特別には、抗菌的
に有効なニトロイミダゾール類、ペニシリン類、セファ
ロスポリン類、モノバクタム類（ｍｏｎｏｂａｃ　ｔａ
ｍｓ）及びペネム類（ｐｅｎｅｍｓ）等のβ−ラクタム
系抗生物質、テトラサイクリン類、キノロン類及びマク
ロライド類等のヘリコバフタ−・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏ
ｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ）　（以前は、カンピロバ
クタ−・ピロリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｔｅｒ　ｐｙｌｏ
ｒｉ）と呼ばれていた）に対して有効な薬剤を含んでい
てもよい。 ［００１６］本発明による経口投薬単位中のＣＢＳの好
ましい投薬量は、好ましくは投薬単位当り３０から６０
０ミリグラム、より好ましくは、投薬単位当り３７．５
から３００ミリグラムである。 ［００１７］任意に添加される補助薬剤の投薬量は、用
いられる特別な薬剤の有効性に依存する。 ［００１８］上記の低いＣＢＳ密度を持つ錠剤も可能で
あるが、本発明による最も実用的な経口投薬単位は、カ
プセルである。 ［００１９１本発明による１下可能なカプセルの材質は
、ゼラチン、ヒドロキシアルキル・スターチ等の変性澱
粉及びセルロース・エーテル例えばメチル・セルロース
等のセルロース誘導体等の当業界で公知の材質のいずれ
かでよい。ゼラチンカプセルは、ソフトでもハードでも
よい。

【００２０］本発明による投薬単位は、放出を調節する
ために、更にコートされていてもよい。 ［００２１１ 【実施例］下記の実施例は、本発明を具体的に示すもの
である。 ［００２２］実施例１欧州特許第０．０７５．９９２号
及び米国特許第４．８０１．６０８に従って調製された
ＣＢＳを用いて以下に示す様に錠剤及びカプセルを調製
した。 ［００２３］　ＣＢＳを含むコートされていない丸い１
下可能な錠剤Ａを以下の様に製造した。ＣＢ８１００キ
ログラムを５１．０キログラムのエタノールに溶解した
５、８５キログラムのポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）　
Ｋ３０を用いて、２３．８キログラムのトウモロコシ澱
粉といっしょに造粒した。１ミリメートル未満の粒径を
持つ顆粒を、７．８キログラムのボラクリリンカリウム
（ｐｏｌｏｃｒｉｌｉｎ　ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、１．
９８キログラムのポリエチレングリコール６０００及び
０．６６キログラムのステアリン酸マグネシウムと混合
し、圧縮して錠剤とした。 ［００２４］　ＣＢＳを含むコートされた丸い鳴子可能
な錠剤Ｂを、上述のように調製された錠剤を１錠当り約
１２ミリグラムのヒドロキシプロピルメチルセルロース
及び２ミリグラムのポリエチレングリコールでフィルム
コートすることによって製造した。これらの錠剤は、商
業的に用いられているＤｅ−Ｎｏｌｌｌ下可能錠剤と同
一である。 ［００２５］コートされた細長い嘆下可能な低密度錠剤
Ｃを、以下の様に製造した。２４０グラムのＣＢＳを２
８５グラムのエタノールに溶解した１５グラムのポビド
ンに３０を用いて、４８０グラムのトウモロコシ澱粉と
いっしょに造粒した。１ミリメートル未満の粒径を持つ
顆粒を、１９．４グラムのボラクリリンカリウム、４．
９グラムのポリエチレングリコール６０００．３５．８
グラムのトウモロコシ澱粉及び３．６グラムのステアリ
ン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤とした。錠剤
を、錠剤当り、約２１ミリグラムのヒドロキシプロピル
メチルセルロース及び約３ミリグラムのポリエチレング
リコールでフィルムコートした。 ［００２６］　ＣＢＳの低密度を持つ嘆下可能なカプセ
ルＤ及び、非常に低密度を持つ嘆下可能なカプセルＥを
、前述のコートされていない嘆下可能な錠剤Ａ用の顆粒
を用い、回転式のカプセル充填機を用いてＮ０００の硬
質のゼラチンカプセルに充填して製造した。カプセル内
容物の充填密度は、ドーセーター（ｄｏｓａｔｏｒ）内
のピストンのセツティングにより調節した。 ［００２７］コートされていない及びコートされた錠剤
及び２つの異なったカプセルの密度は、単位体積当りの
ＣＢＳの量について計算した。 ［００２８］５種の製剤の崩壊時間は、米国薬局方第２
１版（ＵＳＰＸＸＩ）に従い、水中３７℃で測定した。 ［００２９１３種の錠剤製剤の硬度は、シュラインガー
（Ｓｃｈｌｅｉｎｉｇｅｒ）　Ｅ　−２装置を用いて測
定した。 ［００３０１５種の製剤の緒特性は、下記の表１にまと
めて示す。 ［００３１１ 【表１］ ［００３２］実施例２イヌにおけるビスマス吸収健康な
絶食されたイヌ（ピーグル犬）に、実施例１のコートさ
れた錠剤Ｂ又はＣ１又は、非常に低密度のカプセルＥの
１回量を与えた。イヌには２錠又は２カプセルを各々投
与し、−頭当り６００ミリグラムのＣＢＳの総投与景を
与えた。摂取後、血液検体を８時間まで９つの間隔で採
取した。 ［００３３］ビスマス含有量は、原子吸光により血液中
で測定した。 ［００３４］異なるＣＢＳ製剤の摂取後のイヌにおける
平均ビスマス血中濃度を図１に示す。 ［００３５］表２は、血液Ｔｍａｘ　　（最高ビスマス
血中濃度に達する摂取後の時間）；血液Ｃｍａｘ　　（
到達した最高ビスマス血中濃度）；投与後８時間に渡っ
て計算された血液ＡＵＧ　（ビスマス濃度−時間曲線下
面積）の平均をまとめて示す。 ［００３６］ 【表２】 ［００３７］ これらの結果から、イヌにおいては、低密度錠剤及び非
常に低密度のカプセルが、先行技術の投薬形態よりも低
い全身性ビスマス吸収を与えることは明らかである。 ［００３８］実施例３ヒトにおけるビスマス吸収健康な
絶食されたヒトのボランティアに、実施例１のコートさ
れていない及びコートされた錠剤Ａ及びＢ、及び２種の
カプセルＤ及びＥを投与した。ボランティアには、２錠
又は２カプセルを各々投与し、ボランティア１人当り総
投与量６００ミリグラムのＣＢＳを与えた。摂取後、血
液検体を３時間までいくつかの間隔で採取し、また、尿
を３時間に渡り集めた。 ［００３９］ビスマス含有量は、原子吸収により、血清
中及び尿中で測定した。 ［００４０１異なるＣＢＳ製剤の摂取後のヒトでの平均
ビスマス血清中濃度を図２に示す。 ［００４１］表３は、表２と同じ見出しで、血清及び尿
のデータをまとめて示す（投薬後３時間で計算したＡＵ
Ｃ１投薬後投薬量３時間集めた尿）。 ［００４２］

【表３】 ［００４３］上記の結果から、ヒトにおいても、非常に
低密度のカプセルは、２種の従来技術の投薬形態より、
非常に低い全身性ビスマス吸収を与え、低密度のカプセ
ルは中程度であることは明らかである。表３と表１から
、投薬形態の密度とそれから得られる全身性ビスマス吸
収の間は、逆の関係であるように見える。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は異なるＣＢＳ製剤の摂取後のイヌにおけ
る平均血中ビスマス濃度のグラフである。

【図２】図２は異なるＣＢＳ製剤の摂取後のヒトにおけ
る平均血清中濃度のグラフである。

【図１】

【図２】

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　製剤組成物単位当りの固体コロイド性亜
   クエン酸ビスマス（ＣＢＳ）の充填密度が、０．０６か
   ら０．６０グラム／ミリリツトルの間であることを特徴
   とする、治療に有効な量の固体コロイド性亜クエン酸ビ
   スマス（ＣＢＳ）及び、任意に、製剤的に許容しうる賦
   形剤を含む単位投薬形態の経口製剤組成物。
2. 【請求項２】　充填密度が、０．３０から０．５０グラ
   ム／ミリリツトルであることを特徴とする請求項１に記
   載の経口製剤組成物。
3. 【請求項３】　固体コロイド性亜クエン酸ビスマスの含
   有量が、投薬単位当り３０から６００ミリグラムの間で
   あることを特徴とする請求項１又は２に記載の経口製剤
   組成物。
4. 【請求項４】　固体コロイド性亜クエン酸ビスマスの含
   有量が投薬単位当り３７．５から３００ミリグラムの間
   であることを特徴とする請求項３に記載の経口製剤組成
   物。
5. 【請求項５】　更に１以上の補助薬剤を含有することを
   特徴とする請求項１から４のうちの１つに記載の経口製
   剤組成物。
6. 【請求項６】　補助薬剤が、抗菌剤であることを特徴と
   する請求項５に記載の経口製剤組成物。
7. 【請求項７】　抗菌剤が、ニトロイミダゾール類、ペニ
   シリン類、セファロスポリン類、モノバクタム類（ｍｏ
   ｎ。 ｂａｃ　ｔａｍｓ）、ペネム類（ｐｅｎｅｍｓ）　、テ
   トラサイクリン類、キノロン類及びマクロライド類から
   選ばれるへりコバフタ−（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）
   　　（カムピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ
   ））ピロリ（ｐｙｌｏｒｉ）に対して有効なものである
   ことを特徴とする請求項６に記載の経口製剤組成物。
8. 【請求項８】　カプセルであることを特徴とする請求項
   １から７のうちの１つに記載の経口製剤組成物。
9. 【請求項９】　カプセルの材質が、ゼラチン、変性澱粉
   及びセルロース誘導体から選ばれることを特徴とする請
   求項８に記載のカプセル。