JPH04210967A - ２−ベンズアゼピン化合物 - Google Patents
２−ベンズアゼピン化合物Info
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- JPH04210967A JPH04210967A JP41927590A JP41927590A JPH04210967A JP H04210967 A JPH04210967 A JP H04210967A JP 41927590 A JP41927590 A JP 41927590A JP 41927590 A JP41927590 A JP 41927590A JP H04210967 A JPH04210967 A JP H04210967A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［０００１１
【産業上の利用分野］本発明は、中枢神経系に作用する
薬剤などの医薬として有用な新規２−ベンズアゼピン化
合物およびその塩ならびにそれらの化合物の合成中間体
に関する。 ［０００２］ 【従来の技術】特開昭６３−２３８０６９号公報にはコ
レシストキニン（ＣＣＫ）拮抗作用を有する３−アミノ
２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨｌ−
ベンズアゼピン化合物が、また、特開昭６２−２９８５
９１号公報には、アンギオテンシン転換酵素阻害活性を
有する（４Ｒ−（４α、７α、１２αβ）〕−７アミノ
ー３．４． ６． ７． ８． １２ｂ−ヘキサヒドロ
６−オキソ−ＩＨ−（１，４）−チアシノー〔３，４ａ
〕〔２〕−ベンズアゼピン化合物が報告されている。 ［０００３］
薬剤などの医薬として有用な新規２−ベンズアゼピン化
合物およびその塩ならびにそれらの化合物の合成中間体
に関する。 ［０００２］ 【従来の技術】特開昭６３−２３８０６９号公報にはコ
レシストキニン（ＣＣＫ）拮抗作用を有する３−アミノ
２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨｌ−
ベンズアゼピン化合物が、また、特開昭６２−２９８５
９１号公報には、アンギオテンシン転換酵素阻害活性を
有する（４Ｒ−（４α、７α、１２αβ）〕−７アミノ
ー３．４． ６． ７． ８． １２ｂ−ヘキサヒドロ
６−オキソ−ＩＨ−（１，４）−チアシノー〔３，４ａ
〕〔２〕−ベンズアゼピン化合物が報告されている。 ［０００３］
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、様々な
生理活性ペプチドを医薬として用いる場合、パイオアベ
ラビリティ−の低さ、生体内酵素による分解などから不
利な点が多いことに注目し、これらの欠点を補うべく新
規な非ペプチド性ペプチドミメティクスの探索を行なっ
てきた。 ［０００４］
生理活性ペプチドを医薬として用いる場合、パイオアベ
ラビリティ−の低さ、生体内酵素による分解などから不
利な点が多いことに注目し、これらの欠点を補うべく新
規な非ペプチド性ペプチドミメティクスの探索を行なっ
てきた。 ［０００４］
【課題を解決するための手段】本発明者らの探索研究の
結果、非ペプチド化合物である２−ベンズアゼピン化合
物がアポモルフイン増強作用、抗痙中作用、ＣＣＫ拮抗
作用などの中枢神経系に対する有意の作用を示すことを
見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明
は一般式
結果、非ペプチド化合物である２−ベンズアゼピン化合
物がアポモルフイン増強作用、抗痙中作用、ＣＣＫ拮抗
作用などの中枢神経系に対する有意の作用を示すことを
見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明
は一般式
【５】
〔式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、水酸基、アルキル基、
ハロアルキル基またはアルコキシ基を示す。Ｒ２は−Ｃ
Ｈ２Ｃ０Ｎ（Ｒ４） （Ｒ５）により表わされる基（こ
こで、Ｒ４，Ｒ５は同一または異なって水素、アルキル
基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基を示すか、
互いに結合して隣接する窒素原子とともに複素環を形成
する基を示す。）を示す。Ｒ３は水素、アルキル基、ア
リール基またはヘテロアリール基を示す。Ｘは酸素また
は硫黄を示す。〕により表わされる２−ベンズアゼピン
化合物またはその塩に関する。 ［０００５］さらに、本発明は一般式
ハロアルキル基またはアルコキシ基を示す。Ｒ２は−Ｃ
Ｈ２Ｃ０Ｎ（Ｒ４） （Ｒ５）により表わされる基（こ
こで、Ｒ４，Ｒ５は同一または異なって水素、アルキル
基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基を示すか、
互いに結合して隣接する窒素原子とともに複素環を形成
する基を示す。）を示す。Ｒ３は水素、アルキル基、ア
リール基またはヘテロアリール基を示す。Ｘは酸素また
は硫黄を示す。〕により表わされる２−ベンズアゼピン
化合物またはその塩に関する。 ［０００５］さらに、本発明は一般式
【６】
〔式中、Ｒ６は水素、アルキル基、アラルキル基または
ＣＨ２ＣＯ２Ｚ （ここで、Ｚは水素、アルキル基また
はアラルキル基を示す。）により表わされる基を示し、
Ｒ１，Ｒ３およびＸは前記で定義した通りである。〕に
より表わされる２−ベンズアゼピン化合物またはその塩
、 ［０００６］一般式
ＣＨ２ＣＯ２Ｚ （ここで、Ｚは水素、アルキル基また
はアラルキル基を示す。）により表わされる基を示し、
Ｒ１，Ｒ３およびＸは前記で定義した通りである。〕に
より表わされる２−ベンズアゼピン化合物またはその塩
、 ［０００６］一般式
【７】
（式中、Ｒ７はアルカノイル基またはアロイル基を示し
、Ｒ１およびＲ２は前記で定義した通りである。）によ
り表わされる２−ベンズアゼピン化合物またはその塩、 ［０００７］および一般式（Ｉ）〜（Ｉ Ｉ Ｉ）の化
合物の合成中間体として有用な一般式
、Ｒ１およびＲ２は前記で定義した通りである。）によ
り表わされる２−ベンズアゼピン化合物またはその塩、 ［０００７］および一般式（Ｉ）〜（Ｉ Ｉ Ｉ）の化
合物の合成中間体として有用な一般式
【８】
〔式中、Ｒ８は水素、アルキル基、アラルキル基または
ＣＨ２ＣＯ２Ｚもしくは−ＣＨ２ＣＯＮ （Ｒ４）
（Ｒ５） にこで、Ｚ、Ｒ４およびＲ５は前記で定義し
た通りである。）を示し、Ｒ１は前記で定義した通りで
ある。〕により表わされる２−ベンズアゼピン化合物も
しくはそのアミノ基が保護された化合物またはそれらの
塩に関する。 ［０００８１本発明の一般式（Ｉ）、 （ＩＩ）、（Ｉ
Ｉ■）および（ＩＶ）の化合物を含む本明細書における
各記号の定義をさらに詳しく説明すると、ハロゲンとは
塩素、臭素、フッ素などである。アルキル基とはメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシルなどの炭素数１〜８個のアルキル基で不
飽和結合（二重結合、三重結合）を有していてもよい。 また、シクロペンチル、シクロアルキルも含まれる。ハ
ロアルキル基とは、前記アルキル基に１〜５個のハロゲ
ンが置換したものであり、トリフルオロメチル、２゜２
．２−トリフルオロエチル、２． ２． ３． ３−テ
トラフルオロプロピル、２． ２． ３． ３． ３−
ペンタフルオロプロピルなどがあげられる。アルコキシ
基とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオ
キシ、シクロヘキシルオキシなどの炭素数１〜８個のア
ルコキシ基で環状のものも含む。アリール基またはへテ
ロアリール基とは芳香環上にハロゲン、水酸基、アミノ
、ニトロ、シアノ、アルキル基、ハロアルキル基、アル
コキシ基から選ばれる置換基を少なくとも１個有してい
てもよいフェニル、■−ナフチル、２−ナフチル、２−
フリル、３−チエニル、２． ３．４−ピリジル、２−
ピリミジニル、２−チアゾリル、２−イミダゾリル、２
−ベンズイミダゾリルなどである。アラルキル基または
ヘテロアラルキル基としては炭素数１〜６個のアルキル
基に前述のアリール基またはへテロアリール基が少なく
とも１個置換したものであり、ベンジル、ジフェニルメ
チル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−
フェニルプロピル、フルフリル、２−テニル、ピリジル
メチル、２−ピリミジニルメチル、２−チアゾリルメチ
ル、２−ベンズイミダゾリルメチルなどである。Ｒ４お
よびＲ５が互いに結合して形成する複素環としては１−
ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジ
ニルなどがあげられ、これらはアルキル、アラルキル、
オキソなどによって置換されていてもよい。Ｒ７のアル
カノイル基とは炭素数１〜６個のアルキルカルボニル基
で環状のものも含み、さらにハロゲンで置換されてもよ
く、たとえばアセチル、クロロアセチル、トリフルオロ
アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ヘキ
サノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロへキシル
カルボニルが例示される。アロイル基とは前述のアリー
ル基を有するアリールカルボニル基でその芳香環上にさ
らに置換基を有してもよく、ベンゾイル、ナフトイル、
クロロベンゾイルなどがあげられる。一般式（ＩＶ）の
化合物において、アミノ基が保護された化合物とは、ア
ミノ基が通常の保護基により保護された化合物を指し、
これら保護基とはメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、第３級ブトキシカルボニルなどの炭素数１〜６個
のアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
、３−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジク
ロロベンジルオキシカルボニルなどの芳香環上に少なく
とも１個のハロゲン、ニトロ、アルコキシなどを有して
いてもよいアラルキルオキシカルボニル基、メタンスル
ホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−）ルエンスルホニル
などのスルホニル基またはフタルイミド、マレイミド、
スクシンイミド、シクロヘキシルジカルボキシイミドな
どのイミド基があげられる。 ［０００９］前記一般式（Ｉ）、 （ＩＩ）、 （Ｉ
Ｉ Ｉ）および（ＩＶ）の化合物はベンズアゼピン骨格
の４位に不斉炭素を有しており、本発明はそれら化合物
の光学的に純粋な活性体（８体およびＲ体）、ラセミ体
のいずれも包含する。また、本発明のいくつかの化合物
は無機酸または有機酸との酸付加塩を形成しうるし、ま
た水和物、溶媒和物としても存在しうる。 ［００１０］本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は
、一般式
ＣＨ２ＣＯ２Ｚもしくは−ＣＨ２ＣＯＮ （Ｒ４）
（Ｒ５） にこで、Ｚ、Ｒ４およびＲ５は前記で定義し
た通りである。）を示し、Ｒ１は前記で定義した通りで
ある。〕により表わされる２−ベンズアゼピン化合物も
しくはそのアミノ基が保護された化合物またはそれらの
塩に関する。 ［０００８１本発明の一般式（Ｉ）、 （ＩＩ）、（Ｉ
Ｉ■）および（ＩＶ）の化合物を含む本明細書における
各記号の定義をさらに詳しく説明すると、ハロゲンとは
塩素、臭素、フッ素などである。アルキル基とはメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシルなどの炭素数１〜８個のアルキル基で不
飽和結合（二重結合、三重結合）を有していてもよい。 また、シクロペンチル、シクロアルキルも含まれる。ハ
ロアルキル基とは、前記アルキル基に１〜５個のハロゲ
ンが置換したものであり、トリフルオロメチル、２゜２
．２−トリフルオロエチル、２． ２． ３． ３−テ
トラフルオロプロピル、２． ２． ３． ３． ３−
ペンタフルオロプロピルなどがあげられる。アルコキシ
基とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオ
キシ、シクロヘキシルオキシなどの炭素数１〜８個のア
ルコキシ基で環状のものも含む。アリール基またはへテ
ロアリール基とは芳香環上にハロゲン、水酸基、アミノ
、ニトロ、シアノ、アルキル基、ハロアルキル基、アル
コキシ基から選ばれる置換基を少なくとも１個有してい
てもよいフェニル、■−ナフチル、２−ナフチル、２−
フリル、３−チエニル、２． ３．４−ピリジル、２−
ピリミジニル、２−チアゾリル、２−イミダゾリル、２
−ベンズイミダゾリルなどである。アラルキル基または
ヘテロアラルキル基としては炭素数１〜６個のアルキル
基に前述のアリール基またはへテロアリール基が少なく
とも１個置換したものであり、ベンジル、ジフェニルメ
チル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−
フェニルプロピル、フルフリル、２−テニル、ピリジル
メチル、２−ピリミジニルメチル、２−チアゾリルメチ
ル、２−ベンズイミダゾリルメチルなどである。Ｒ４お
よびＲ５が互いに結合して形成する複素環としては１−
ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジ
ニルなどがあげられ、これらはアルキル、アラルキル、
オキソなどによって置換されていてもよい。Ｒ７のアル
カノイル基とは炭素数１〜６個のアルキルカルボニル基
で環状のものも含み、さらにハロゲンで置換されてもよ
く、たとえばアセチル、クロロアセチル、トリフルオロ
アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ヘキ
サノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロへキシル
カルボニルが例示される。アロイル基とは前述のアリー
ル基を有するアリールカルボニル基でその芳香環上にさ
らに置換基を有してもよく、ベンゾイル、ナフトイル、
クロロベンゾイルなどがあげられる。一般式（ＩＶ）の
化合物において、アミノ基が保護された化合物とは、ア
ミノ基が通常の保護基により保護された化合物を指し、
これら保護基とはメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、第３級ブトキシカルボニルなどの炭素数１〜６個
のアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
、３−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジク
ロロベンジルオキシカルボニルなどの芳香環上に少なく
とも１個のハロゲン、ニトロ、アルコキシなどを有して
いてもよいアラルキルオキシカルボニル基、メタンスル
ホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−）ルエンスルホニル
などのスルホニル基またはフタルイミド、マレイミド、
スクシンイミド、シクロヘキシルジカルボキシイミドな
どのイミド基があげられる。 ［０００９］前記一般式（Ｉ）、 （ＩＩ）、 （Ｉ
Ｉ Ｉ）および（ＩＶ）の化合物はベンズアゼピン骨格
の４位に不斉炭素を有しており、本発明はそれら化合物
の光学的に純粋な活性体（８体およびＲ体）、ラセミ体
のいずれも包含する。また、本発明のいくつかの化合物
は無機酸または有機酸との酸付加塩を形成しうるし、ま
た水和物、溶媒和物としても存在しうる。 ［００１０］本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は
、一般式
【９】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式Ｒ” ＝Ｎ＝Ｃ＝Ｘ （Ｖ）（式中、各記号は前記と同義である。）により表
わされる化合物とを反応させるか、一般式
る化合物と一般式Ｒ” ＝Ｎ＝Ｃ＝Ｘ （Ｖ）（式中、各記号は前記と同義である。）により表
わされる化合物とを反応させるか、一般式
【１０】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式 ％式％（） （ここで、Ｙｌはハロゲンを示し、他の各記号は前記と
同義である。）により表わされる化合物を反応させるこ
とにより製造される。 ［００１１１一般式（Ｉｖ−ａ）の化合物と一般式（Ｖ
）の化合物との反応は、不活性溶媒中、冷却下から加温
下に行なわれる。一般式（ＩＩ−ａ）の化合物と一般式
（ＶＩ）の化合物との縮合反応は、脱酸剤の存在下、不
活性溶媒中、冷却下から加温下に行なわれる。ここで用
いられる脱酸剤としては、たとえば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ土類金属塩、炭酸水素ナト
リウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウ
ム、水素化リチウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３
級ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、トリエ
チルアミン、ピリジンなどの有機塩基などがあげられる
。また、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、
ベンジルトリエチルアンモニウムヨードダイドなどの相
関移動触媒を用い、水とその他の有機溶媒との混合溶媒
中で反応を行なう場合には、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどの水酸化アルカリ金属を使うこともできる
。 ［００１２］さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式
る化合物と一般式 ％式％（） （ここで、Ｙｌはハロゲンを示し、他の各記号は前記と
同義である。）により表わされる化合物を反応させるこ
とにより製造される。 ［００１１１一般式（Ｉｖ−ａ）の化合物と一般式（Ｖ
）の化合物との反応は、不活性溶媒中、冷却下から加温
下に行なわれる。一般式（ＩＩ−ａ）の化合物と一般式
（ＶＩ）の化合物との縮合反応は、脱酸剤の存在下、不
活性溶媒中、冷却下から加温下に行なわれる。ここで用
いられる脱酸剤としては、たとえば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ土類金属塩、炭酸水素ナト
リウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウ
ム、水素化リチウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３
級ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、トリエ
チルアミン、ピリジンなどの有機塩基などがあげられる
。また、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、
ベンジルトリエチルアンモニウムヨードダイドなどの相
関移動触媒を用い、水とその他の有機溶媒との混合溶媒
中で反応を行なう場合には、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどの水酸化アルカリ金属を使うこともできる
。 ［００１２］さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式
【化１１】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物またはその反応性誘導体と一般式％式％） により表わされる化合物とを反応させることにより製造
することができる。 ［００１３］上記のアミド化反応は、それ自体公知のア
ミド化法あるいはペプチド合成法などが準用できる。た
とえば、一般式（ＩＩ−ｂ）の化合物が遊離のカルボン
酸の場合、そのアミド化反応は、ジシクロへキシルカル
ボジイミド、ハロゲン化リン（三塩化リン、オキシ塩化
リンなど）、ジフェニルホスホリルアジド、２−クロロ
Ｎ−メチルピリジニウムヨーダイトートリプチルアミン
系（自由法）などの縮合剤の存在下に、不活性溶媒中あ
るいは無溶媒で、冷却下または室温ないし加温下に行な
われる。一般式（ＩＩ−ｂ）のカルボン酸の反応性誘導
体が酸ハライド（酸クロリド、酸プロミドなど）あるい
は混合酸無水物（低級アルキル炭酸混合酸無水物、アル
キルリン酸混合酸無水物など）の場合、その反応は、不
活性溶媒中あるいは無溶媒で、好ましくはトリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニ
リンなどの有機塩基あるいは、炭酸水素アルカリ、炭酸
アルカリ、水酸化アルカリなどの無機塩基の脱酸剤の存
在下に、冷却下から加温下に行なわれる。さらに、反応
性誘導体としては低級アルキルエステル（メチルエステ
ル、エチルエステルなど）あるいは、いわゆる活性工ス
テル（ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クロロベンジ
ルエステル、ｐ−クロロフェニルエステル、コハク酸イ
ミドエステル、ベンゾトリアゾールエステルなど）を用
いる場合、反応は、不活性溶媒中あるいは無溶媒で室温
から加温下によって行なわれる。以上に述べたアミド化
反応に用いられる不活性溶媒としては、ヘキサン、ベン
ゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジク
ロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類
、酢酸エステルなどのエステル類、アセトンなどのケト
ン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ルなどのアルコール類、ジメチルホルムアミドなどのア
ミド類、アセトニトリルジメチルスルホキシド、水など
があげられ、反応に応じて適宜選択することができる。 ［００１４］一般式（ＩＶ−ａ）の化合物を含む一般式
（ＩＶ）の化合物は、一般式
る化合物またはその反応性誘導体と一般式％式％） により表わされる化合物とを反応させることにより製造
することができる。 ［００１３］上記のアミド化反応は、それ自体公知のア
ミド化法あるいはペプチド合成法などが準用できる。た
とえば、一般式（ＩＩ−ｂ）の化合物が遊離のカルボン
酸の場合、そのアミド化反応は、ジシクロへキシルカル
ボジイミド、ハロゲン化リン（三塩化リン、オキシ塩化
リンなど）、ジフェニルホスホリルアジド、２−クロロ
Ｎ−メチルピリジニウムヨーダイトートリプチルアミン
系（自由法）などの縮合剤の存在下に、不活性溶媒中あ
るいは無溶媒で、冷却下または室温ないし加温下に行な
われる。一般式（ＩＩ−ｂ）のカルボン酸の反応性誘導
体が酸ハライド（酸クロリド、酸プロミドなど）あるい
は混合酸無水物（低級アルキル炭酸混合酸無水物、アル
キルリン酸混合酸無水物など）の場合、その反応は、不
活性溶媒中あるいは無溶媒で、好ましくはトリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニ
リンなどの有機塩基あるいは、炭酸水素アルカリ、炭酸
アルカリ、水酸化アルカリなどの無機塩基の脱酸剤の存
在下に、冷却下から加温下に行なわれる。さらに、反応
性誘導体としては低級アルキルエステル（メチルエステ
ル、エチルエステルなど）あるいは、いわゆる活性工ス
テル（ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クロロベンジ
ルエステル、ｐ−クロロフェニルエステル、コハク酸イ
ミドエステル、ベンゾトリアゾールエステルなど）を用
いる場合、反応は、不活性溶媒中あるいは無溶媒で室温
から加温下によって行なわれる。以上に述べたアミド化
反応に用いられる不活性溶媒としては、ヘキサン、ベン
ゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジク
ロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類
、酢酸エステルなどのエステル類、アセトンなどのケト
ン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ルなどのアルコール類、ジメチルホルムアミドなどのア
ミド類、アセトニトリルジメチルスルホキシド、水など
があげられ、反応に応じて適宜選択することができる。 ［００１４］一般式（ＩＶ−ａ）の化合物を含む一般式
（ＩＶ）の化合物は、一般式
【１２】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物のアミノ基が保護された化合物にパラホルムア
ルデヒド、あるいはホルムアルデヒド、あるいはメチラ
ールなどを作用させることにより、環化反応を行ない合
成される。 ［００１５］環化反応は無溶媒中、または燐酸、ピロリ
ン酸、ポリ燐酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸などの酸性溶媒中、またはジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素などの適当な溶媒中
、硫酸あるいはパラトルエンスルホン酸などの酸触媒存
在下、室温ないし加熱下に進行する。 ［００１６］また、一般式（Ｉ Ｉ Ｉ）の化合物は一
般式（ＶＩＩＩ）の化合物のアミノ基がアルカノイル基
またはアロイル基でアシル化された化合物を同様の環化
反応に付することにより合成される。さらに、一般式（
Ｉ ＩＩ）の化合物は一般式（ＩＶ）の化合物と一般式
Ｒ７０Ｈ（ＩＸ） （式中、Ｒ７は前記と同義である。）により表わされる
カルボン酸またはその反応性誘導体を前述したアミド化
反応を準用することによっても合成される。カルボン酸
の反応性誘導体は前述したものに加えて、その対称酸無
水物も含むことができる。 ［００１７］一般式（ＶＩＩＩ）の化合物に一般式（Ｖ
）の化合物を反応させたのち、同様の反応に付すことに
より、一般式（Ｉ）の化合物が製造される。一般式（Ｉ
Ｉ−ａ）、 （ＩＩ−ｂ）の化合物を含む一般式（■■
）の化合物は、一般式（ＩＶ）の化合物（ただし、Ｒ８
は−ＣＨ２ＣＯＮ （Ｒ” ） （Ｒ６）により表わ
される以外の基を示す。）に一般式（Ｖ）の化合物を反
応させることにより製造される。これらの反応条件は前
記と同義である。 ［００１８］一般式（ＩＩ−ｂ）の化合物は、一般式（
ＩＩ）の化合物でＲ６が水素の化合物と一般式％式％（
） （ここで、Ｙ２はハロゲンを示し、Ｚは前記と同義であ
る。）により表わされる化合物を反応させ、ついで脱カ
ルボキシ保護反応に付すことにより製造される。 ［００１９］脱力ルボキシ保護基反応は、酸（塩酸、臭
化水素酸、臭化水素酸−酢酸、トリフルオロ酢酸、メタ
ンスルホン酸など）あるいはアルカリ（水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物）で処
理するか、パラジウム炭素、酸化白金などを触媒として
接触的水素分解を行なうなどの有機合成化学上よく知ら
れた方法により行なわれる。
る化合物のアミノ基が保護された化合物にパラホルムア
ルデヒド、あるいはホルムアルデヒド、あるいはメチラ
ールなどを作用させることにより、環化反応を行ない合
成される。 ［００１５］環化反応は無溶媒中、または燐酸、ピロリ
ン酸、ポリ燐酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸などの酸性溶媒中、またはジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素などの適当な溶媒中
、硫酸あるいはパラトルエンスルホン酸などの酸触媒存
在下、室温ないし加熱下に進行する。 ［００１６］また、一般式（Ｉ Ｉ Ｉ）の化合物は一
般式（ＶＩＩＩ）の化合物のアミノ基がアルカノイル基
またはアロイル基でアシル化された化合物を同様の環化
反応に付することにより合成される。さらに、一般式（
Ｉ ＩＩ）の化合物は一般式（ＩＶ）の化合物と一般式
Ｒ７０Ｈ（ＩＸ） （式中、Ｒ７は前記と同義である。）により表わされる
カルボン酸またはその反応性誘導体を前述したアミド化
反応を準用することによっても合成される。カルボン酸
の反応性誘導体は前述したものに加えて、その対称酸無
水物も含むことができる。 ［００１７］一般式（ＶＩＩＩ）の化合物に一般式（Ｖ
）の化合物を反応させたのち、同様の反応に付すことに
より、一般式（Ｉ）の化合物が製造される。一般式（Ｉ
Ｉ−ａ）、 （ＩＩ−ｂ）の化合物を含む一般式（■■
）の化合物は、一般式（ＩＶ）の化合物（ただし、Ｒ８
は−ＣＨ２ＣＯＮ （Ｒ” ） （Ｒ６）により表わ
される以外の基を示す。）に一般式（Ｖ）の化合物を反
応させることにより製造される。これらの反応条件は前
記と同義である。 ［００１８］一般式（ＩＩ−ｂ）の化合物は、一般式（
ＩＩ）の化合物でＲ６が水素の化合物と一般式％式％（
） （ここで、Ｙ２はハロゲンを示し、Ｚは前記と同義であ
る。）により表わされる化合物を反応させ、ついで脱カ
ルボキシ保護反応に付すことにより製造される。 ［００１９］脱力ルボキシ保護基反応は、酸（塩酸、臭
化水素酸、臭化水素酸−酢酸、トリフルオロ酢酸、メタ
ンスルホン酸など）あるいはアルカリ（水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物）で処
理するか、パラジウム炭素、酸化白金などを触媒として
接触的水素分解を行なうなどの有機合成化学上よく知ら
れた方法により行なわれる。
【００２０】また、本発明化合物中、Ｒ２，Ｒ６および
Ｒ８においてアルキル基またはアラルキル基を示す化合
物は、これらＲ２，Ｒｅ、Ｒ８が水素である化合物をア
ルキル化またはアラルキル化することにより製造される
。 ［００２１］以上、各工程で得られる反応生成物は再結
晶法、カラムクロマトグラフィーなどの有機合成化学上
よく知られた精製法を用いることにより容易に行なわれ
る。なお、望む絶対配置を持つ立体異性体はＳおよびＲ
の絶対配置を持つフェニルアラニン誘導体を用いるか、
各工程で得られる反応生成物を分割することにより製造
することができる。また、このようにして得られた本発
明の化合物のいくつかは常法により無機酸（塩酸、臭化
水素酸、燐酸、硫酸、硝酸など）または有機酸（マレイ
ン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、Ｐト
ルエンスルホン酸など）と処理することにより、対応す
る酸付加塩とすることができる。 ［００２２］本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および（
Ｉ Ｉ Ｉ）はアポモルフインで誘発されたマウスの運
動景を増加させる作用、抗痙撃作用またはＣＣＫ拮抗作
用を有することから、たとえば中枢作用薬などの医薬と
して有用である。 ［００２３１本発明化合物を医薬として用いる場合、そ
れ自体あるいは適宜、薬理学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤などと混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤などの形態で経口または非経口的に投与す
ることができる。投与量は対象疾患、症状あるいは用い
る化合物により異なるが、経口投与の場合、通常、成人
−日当り１〜５００ｍｇ程度である。 ［００２４］また、一般式（ＩＶ）の化合物は一般式（
Ｉ）〜（Ｉ Ｉ Ｉ）の化合物の合成中間体として有用
であり、一般式（ＩＩ）、 （Ｉ Ｉ Ｉ）の化合物も
合成中間体として使用しうる。 ［００２５］ （実 施 例 〕以下、実施例により
本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。 ［００２６］実施例１ 公知の方法を準用して得られるＮ−フタロイル−Ｌ−フ
ェニルアラニンアミド２３０ｇとパラホルムアルデヒド
２４．６ｇをピロリン酸２．３ｋｇに懸濁させ、１００
℃にて３時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、クロロホ
ルムにて抽出後、クロロホルム層を炭酸水素ナトリウム
水、食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで油層を乾燥
し、濾過、減圧濃縮し、得られる残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製することにより、４（Ｓ
）−フタルイミド−１，２，４，５−テトラヒドロ３Ｈ
−２−ベンズアゼピン−３−オン１１０ｇを得る。融点
２１９〜２２３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ ；ｐｐｍ）、２．９７
（ｄｄ ２Ｈ，Ｊ＝４． １３Ｈｚ） 、 ４． ０
（ｔ、 ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、 ４． ２ （
ＬＨ）、 ４． ７８ （ｄｄ ２Ｈ，Ｊ＝４．
１３Ｈｚ） 、 ５． ０ （ｄｄ ２Ｈ，Ｊ４、
１３Ｈｚ） 、 ６． ７１ （ＬＨ） 、 ７
． ２−７． ３５（４Ｈ） 、 ７．７−７、９ （
４Ｈ）［００２７］同様にして、Ｎ−フタロイル−Ｄ−
フェニルアラニンアミド４２．１ｇとパラホルムアルデ
ヒド４．７３ｇを用いると４（Ｒ）−フタルイミド−１
゜２、４． ５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼ
ピン３−オン１７．８ｇが得られる。融点２１２〜２１
８℃ ［００２８］実施例２ ４（Ｓ）−フタルイミド−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１８５ｇをメ
タノール２０００ｍ１に懸濁させ、ヒドラジン１永和物
６０ｇを室温で加え、反応液を２時間還流させ、析出し
てくる結晶を濾去後、濾液を減圧濃縮する。残査を水に
溶解させ、酢酸を加えて水層を酸性にする。析出してく
る物質を再度濾去し、濾液を減圧濃縮する。残査に濃ア
ンモニア水を加え、析出する結晶を濾取することにより
、４（Ｓ）−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン３９ｇを得る。 融点２１２〜２１５℃。 〔α）Ｄ＝＋１２２° （Ｃ
１、ジメチルホルムアミド） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： １．８０
（ｓ、 ２Ｈ） 、 ２． ８２−３． １５ （
ｍ、 ２Ｈ） 、 ３゜９１−４． ２１ （ｍ
、 ３Ｈ） 、 ４． ７ （ｄｄ ＩＨ，Ｊ＝
１６Ｈｚ、６Ｈｚ）、６．７５ （ｂｓ ＩＨ）、７
゜０−７．２２ （４Ｈ） ［００２９］ ４ （Ｒ）−フタルイミド−１，２，４
，５テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オ
ン１５ｇとヒドラジン１水和物４．９ｇを用いて同様の
反応に付すことにより、４−（Ｒ）−アミノ−１，２゜
４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
オン３．４ｇを得る。融点２０８〜２１０℃。 〔α〕
Ｄ＝１２８° （Ｃ＝１、メタノール）［００３０１実
施例３ ４（Ｓ）−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．７６ｇをクロロ
ホルム１８ｍ１に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム２．１
ｇの水溶液２０ｍ１を室温にて加える。０℃にてベンジ
ルオキシカルボニルクロライド１．７ｍｌを加え、激し
く攪拌する。反応液を室温に戻し、３時間撹拌後、クロ
ロホルム層を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、減
圧濃縮し、残査を酢酸エチル−イソプロピルエーテルか
ら結晶化させると、４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２ベ
ンズアゼピン−３−オン２．７５ｇが得られる。融点１
９５〜１９６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ； ｐｐｍ）： ２．８
−３゜４ （２Ｈ） 、 ３． ９４ （ｄｄ、
ＬＨ，Ｊ＝７． ３Ｈｚ。 １６、 ６Ｈｚ） 、 ４． ７３−５． １３ （３
Ｈ） 、 ５． １３ （ｓ、 ２Ｈ） 、 ６
． １ （ｂｓ、 ＬＨ） 、 ６． ７５ （ｂ
ｓ、 ＬＨ）、 ７． ０−７． ３２ （４Ｈ
）、 ７． ３８（ｓ、 ５Ｈ） 〔α）Ｄ＝＋１３８° （Ｃ＝１．０、クロロホルム）
［００３１］実施例４ ４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２゜
４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
オン４０ｇと炭酸カリウム３５．６ｇをジメチルホルム
アミド４００ｍ１に溶解させ、室温下、激しく攪拌しな
がらブロモ酢酸エチル３２．４ｇを加える。−昼夜撹拌
後、無機物を濾去し、濾液を減圧濃縮後、氷水と酢酸エ
チルに分配させる。酢酸エチル層を食塩水で洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮する。得られ
る残査をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ク
ロロホルム）にて精製することにより、４（Ｓ）−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソ−１，２゜４
．５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−５酢
酸工チルエステル４５ｇが得られる。融点８０〜８２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： １．１６
（ｔ、 ３Ｈ，Ｊ＝７． ４Ｈｚ）、 ３． ０４
（ｍ、 ＩＨ）、 ３． ５５ （ｍ、 Ｌ
Ｈ）、 ３． ８７ （ｄ、 ２Ｈ，Ｊ１７Ｈｚ）
、４．４４ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）。 ４、 １５ （ｍ、 ２Ｈ）、 ５． １４ （ｓ
、 ２Ｈ）、 ４． ０４ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝２
０Ｈｚ）、 ５． ２５−５． ３１（２Ｈ）、
６． １７ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝５． ９Ｈｚ）。 ７、 ０−７． ２６ （４Ｈ） 、 ７． ３−７
．４ （５Ｈ）［００３２］実施例５ ４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキ
ソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ペンズ
アゼピン−５−酢酸エチルエステル３５ｇをメタノール
３５０ｍ１に溶解し、水冷下、アンモニアガスを飽和状
態になるまでゆっくりと吹き込む。反応温度をゆっくり
室温まで戻し、−昼夜放置後、反応液を減圧濃縮する。 得られる残査に酢酸エチルを加えて結晶化し、濾取する
と、４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３オ
キソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−５−アセトアミド３１ｇが得られる。融点
１２７〜１２８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ； ｐｐｍ）： ２．８
−３゜４５ （２Ｈ）、３．７２ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１
６Ｈｚ）。 ４．４０ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．１７ （
ｓ。 ２Ｈ） 、 ５． ２８ （ｍ、 ＬＨ） 、
５． ７５ （ｂｓ、 ＬＨ） 、 ６． ２
０ （ｂｓ、 ＬＨ） 、 ６． １５ （ｄ、
ＬＨ。 Ｊ＝６Ｈｚ） 、 ７． ０−７． ２ （４Ｈ）
、 ３７ （ｓ、 ５Ｈ） ［００３３］実施例６ ４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキ
ソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズ
アゼピン−５−アセトアミド３０．６ｇを酢酸−エタノ
ール（１： １） ２００ｍｌに溶解し、１０％パラジ
ウム炭素１０ｇを加え、室温にて水素ガスを吹き込み接
触還元を行なう。反応完結後、パラジウムを除去し、濾
液を濃縮することにより、４（Ｓ）−アミノ−３−オキ
ソ１、 ２．４． ５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−５−アセトアミド酢酸塩３１ｇを無定形品
として得る。この工程で得られる酢酸塩６．０ｇをテト
ラヒドロフラン９０ｍ１に懸濁し、Ｎ−メチルモルホリ
ン２゜４ｍｌを加える。反応液にフェニルイソシアネー
ト３゜２ｇを加え、−昼夜撹拌する。析出した結晶を除
去後、濾液を濃縮し、酢酸エチルから結晶化する。粗結
晶をメタノール−酢酸エチルから再結晶することにより
、Ｎ〔４（Ｓ） −２−カルバモイルメチル−３−オキ
ソ１、 ２．４． ５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−４−イル〕−Ｎ′−フェニル尿素１．９ｇ
を得る。融点１８７〜１８９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ＴＭＳ；ｐｐｍ）、２．８０
２、 ８７ （ＬＨ）、 ３． ３１−３． ３８
（ＬＨ）。 ３、６２ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈ２） 、 ４．
０８ （ｄ。 ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．２７ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１
７Ｈｚ） 、 ５． ２６ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１
７Ｈｚ） 、 ５．２８−５．３３ （ＩＨ）、６．
７５ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）、 ６． ９０
（ＬＨ）、 ７． ２１−７． ２５ （７Ｈ）
、 ７． ４−７． ４５ （３Ｈ） 、 ９．
０４ （ｓ、 ＬＨ） ［００３４］実施例７ ４（Ｓ）−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１８．１ｇをクロロ
ホルムに懸濁させ水冷下、トリエチルアミン１４．４ｍ
ｌと炭酸ジ第３級ブチル２４．７ｇを加え、４時間攪拌
を行なう。クロロホルム層を１０％クエン酸水溶液、食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、
濾液を減圧濃縮し、エーテル−石油エーテルから結晶化
することにより、４（Ｓ）−第３級ブトキシカルボニル
アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン２５・９ｇを得る。融点１６７
〜１６８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： １．４５
（ｓ、 ９Ｈ） 、 ２． ９５−３． ５０ （
２Ｈ） 、 ３． ９５（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝８Ｈｚ、
１６Ｈｚ）、４．８７ （ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ
、１６Ｈｚ）、５．０ （ＩＨ）。 ５、 ８０ （ｂｓ、 ＬＨ）、 ６． ６５
（ｂｓ、 ＬＨ）。 ７、 ０−７． ２ （４Ｈ） ［００３５］実施例８ ４（Ｓ）−アミノ−３−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−アセトアミ
ド酢酸塩３．０ｇをテトラヒドロフラン３０ｍ１に懸濁
し、Ｎ−メチルモルホリン１．２ｍｌを加え撹拌する。 反応液にパラトリルイソシアネート２．０ｇを加え、室
温にて一昼夜撹拌する。析出する結晶を濾過し、濾液を
減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製
後、減圧濃縮した残査にイソプロピルエーテルを加え、
析出する結晶を濾取することにより、Ｎ−（４−（Ｓ）
２−カルバモイルメチル−３−オキソ−１，２，４゜５
−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル
〕−Ｎ′−４−トリル尿素１．４ｇを得る。融点１４４
〜１５０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ 、ＴＭＳ ； ｐｐｍ）：
２．２１（ｓ、 ３Ｈ） 、 ２． ８２−２．
８７ （ＩＨ） 、 ３． ３２３、 ３７ （ｍ、
ＩＨ） 、 ３． ６０ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝
１７Ｈｚ）、４．０８ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、
４゜２７ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、 ５
． ２５ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、６．７
５ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ） 、 ７． ０２−
７． ３０ （９Ｈ） 、 ７． ４３ （ｓ、
ＩＨ） 、 ８． ９２ （ｓ、 ＩＨ）［００３
６］実施例９ ４−アミノ−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−アセトアミドトリ
フルオロ酢酸塩２・９ｇをテトラヒドロフランに懸濁し
、トリエチルアミン１．２ｍｌにて中和する。水冷下、
メチルイソシアナート０．６０ｍ１を加え攪拌する。反
応液を徐々に室温に戻し、−昼夜撹拌を行なう。 析出してくる結晶を濾取し、熱エタノールに懸濁して結
晶を洗浄、室温に戻して結晶を濾取することにより、Ｎ
〔２−カルバモイルメチル−３−オキソ−１，２゜４．
５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４イル
〕−Ｎ′−メチル尿素１．４ｇを得る。融点２３４〜２
３６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ＴＭＳ； ｐｐｍ）： ２．
３８（ｄ、 ２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ） 、 ２． ７５
−３． ３８ （２Ｈ）、３．６０ （ｄ、ＬＨ，
Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．０５（ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ） 、 ４． ２５ （ＬＨ） 、 ５゜１５
（ｍ、 ＩＨ）、５．１８ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ
＝１５Ｈｚ） 、 ６． ２−６． ４ （２Ｈ）
、 ７． ０−７． ２０ （４Ｈ）、７．３５ （
ＩＨ） ［００３７］実施例１０ ４−アミノ−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−アセトアミドトリ
フルオロ酢酸塩２．５ｇをテトラヒドロフラン４０ｍ１
に懸濁し、室温にて激しく撹拌しながらトリエチルアミ
ン１ｍｌを加える。１０分後、メタトリルイソシアネー
ト１．２ｇを加え、４時間撹拌する。析出する結晶を濾
取し、その結晶を熱メタノールにて洗浄することにより
、Ｎ−（２−カルバモイルメチル−３−オキソ−１゜２
、４． ５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン
４−イル）−Ｎ′−３−トリル尿素１．４ｇを得る。 融点１４６〜１４９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ 、ＴＭＳ ； ｐｐｍ）：
２．２５（ｓ、 ３Ｈ） 、 ２． ７−３． ０
（ＬＨ） 、 ３． ３−３゜５ （ＬＨ） 、
３． ６ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ） 、
４゜１０ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、 ４
． ２２ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．２
５ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ） 、 ５． ３
（ｍ、 ＬＨ） 、 ６． ６５−６． ８０
（２Ｈ）、 ７． ０−７． ３ （８Ｈ）、
７． ４０ （ｂｓ、 ＬＨ） 、 ８． ９２
（ｓ、 ＬＨ）［００３８］実施例１１ ４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２゜
４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
オン３．１ｇと６０％水素化ナトリウム０．４４ｇをジ
メチルホルムアミド３０ｍ１に溶解させ室温下、激しく
撹拌しながらヨウ化メチル２．４ｍｌを加える。−昼夜
攪拌後、減圧濃縮し、冷水と酢酸エチルに分配させる。 酢酸エチル層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥
、濾過、減圧濃縮する。得られる残査をシリカゲルクロ
マトにて精製することにより、４（Ｓ）−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−メチル−１，２，４，５テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン２．０
ｇを油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．９２
（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ、１２Ｈｚ）、３．０８
（Ｓ。 ３Ｈ）、３．４６ （ｄｄｌＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ、７Ｈ
ｚ）、３．７９ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．
１４（ｓ、２Ｈ）、５．１８ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）。 ６．１９ （ｂｓ、 ＩＨ）、７．０５−７．４２
（９Ｈ）［００３９］実施例１２ ４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチ
ル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズ
アゼピン−３−オンｌ１ｇを２５％臭化水素−酢酸溶液
５０ｍ１に溶解させる。３時間後、イソプロピルエーテ
ルを加え、沈澱物をクロロホルム−炭酸水素ナトリウム
水溶液にて分配させる。クロロホルム層を食塩水にて洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、酢酸エチルに
て結晶化させることにより、４（Ｓ）−アミノ−２−メ
チル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−３−オン５．５ｇを得る。融点１２３〜１
２６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．１５
（ｂｓ、 ２Ｈ） 、 ２． ７６−３．４７
（ｍ、 ２Ｈ） 、 ３． ０４ （ｓ、 ３
Ｈ）、 ３． ７７ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）、 ４． １５−４． ７０ （ｍ、 ＬＨ
）、 ５． ０３（ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、
６． ７２−７． ４３（ｍ、 ４Ｈ） ［００４０］実施例１３ ４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２゜
４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
オン３１ｇと６０％水素化ナトリウム４．４ｇ、臭化ベ
ンジル１３ｍ１を実施例１１と同じ操作に付すことによ
り、２−ベンジル−４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２ベ
ンズアゼピン−３−オン１８．１ｇを得る。融点９４〜
９５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ； ｐｐｍ）： ２．９
８ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ、１６Ｈｚ）、３．５
８ （ｄｄＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ、６Ｈｚ）、３．８０
（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．２６ （ｄ、 Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ） 、 ５． ０１ （ｄ、 Ｌ
Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ） 、 ５． ０２（ｄ、 ＬＨ
，Ｊ＝１５Ｈｚ） 、 ５． １５ （ｓ、 ２Ｈ
） 。 ５、 ２７ （ｍ、 ＬＨ） 、 ６． ２４ （
ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ） 、 ６． ７６−７、
４４ （９Ｈ）［００４１１実施例１４ ２−ベンジル−４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−３−オンを実施例１２と同様の操作に付す
ことにより４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２゜
４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
オンを得る。融点１２９〜１３０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ； ｐｐｍ）： ２．２
６ （ｂｓ、 ２Ｈ） 、 ２． ８９−３． ５
２ （ｍ、 ２Ｈ） 、 ３． ８２ （ｄ、
ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ） 、 ４． ２５ （ｄ、 Ｌ
Ｈ。 Ｊ＝１５Ｈｚ） 、 ４． ３１−４． ７２ （
ｍ、 ＩＨ） 。 ４、 ９２ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ） 、 ４
． ９７ （ｄ。 ＬＨ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、 ６． ６０−７． ３５
（ｍ、 ９Ｈ） ［００４２］実施例１５ ４（Ｓ）−アミノ−２−メチル−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．１
ｇをベンゼン１０ｍ１に溶解させ、４−メチルフェニル
イソシアネート０．６６ｍ１を加える。析出する結晶を
濾取し、ベンゼンにて洗浄して４ （Ｓ） −１−（２
−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ
−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３−（４−
メチルフェニル）尿素０．８０ｇを得る。融点２３８〜
２３９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．２７
（ｓ、３Ｈ）、２．８９ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ
。 １８Ｈｚ） 、 ３． ０６ （ｓ、 ３Ｈ） 、
３． ５６ （ｄｄ。 ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１８Ｈｚ）、３．７８ （ｄ、ＬＨ
。 Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．２７ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）、５．４７ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１３Ｈ
ｚ） 、 ６． ９３−７． ３４ （ｍ、 １０
Ｈ）［００４３］実施例１６ ４（Ｓ）−アミノ−２−メチル−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン３．０
ｇと３−メチルフェニルイソシアネート２．３３ｇを実
施例１５と同じ操作に付すことにより、４ （Ｓ） −
１（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３（
３−メチルフェニル）尿素２．２ｇを得る。融点１７８
〜１７９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．２７
（ｓ、 ３Ｈ） 、 ２． ８９ （ｄｄ、 Ｌ
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ、 １７Ｈｚ） 、 ３． １０
（ｓ、 ３Ｈ） 、 ３． ５７ （ｄｄ、 Ｌ
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ、 １７Ｈｚ） 、 ３． ８０
（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．３０ （ｄ、Ｌ
Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）。 ５．５５ （ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ、１７Ｈｚ）
、６゜９０−７． ２５ （ｍ、 ８Ｈ） 、 ７
． ６２ （ｂｓ、 ＩＨ）
Ｒ８においてアルキル基またはアラルキル基を示す化合
物は、これらＲ２，Ｒｅ、Ｒ８が水素である化合物をア
ルキル化またはアラルキル化することにより製造される
。 ［００２１］以上、各工程で得られる反応生成物は再結
晶法、カラムクロマトグラフィーなどの有機合成化学上
よく知られた精製法を用いることにより容易に行なわれ
る。なお、望む絶対配置を持つ立体異性体はＳおよびＲ
の絶対配置を持つフェニルアラニン誘導体を用いるか、
各工程で得られる反応生成物を分割することにより製造
することができる。また、このようにして得られた本発
明の化合物のいくつかは常法により無機酸（塩酸、臭化
水素酸、燐酸、硫酸、硝酸など）または有機酸（マレイ
ン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、Ｐト
ルエンスルホン酸など）と処理することにより、対応す
る酸付加塩とすることができる。 ［００２２］本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および（
Ｉ Ｉ Ｉ）はアポモルフインで誘発されたマウスの運
動景を増加させる作用、抗痙撃作用またはＣＣＫ拮抗作
用を有することから、たとえば中枢作用薬などの医薬と
して有用である。 ［００２３１本発明化合物を医薬として用いる場合、そ
れ自体あるいは適宜、薬理学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤などと混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤などの形態で経口または非経口的に投与す
ることができる。投与量は対象疾患、症状あるいは用い
る化合物により異なるが、経口投与の場合、通常、成人
−日当り１〜５００ｍｇ程度である。 ［００２４］また、一般式（ＩＶ）の化合物は一般式（
Ｉ）〜（Ｉ Ｉ Ｉ）の化合物の合成中間体として有用
であり、一般式（ＩＩ）、 （Ｉ Ｉ Ｉ）の化合物も
合成中間体として使用しうる。 ［００２５］ （実 施 例 〕以下、実施例により
本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。 ［００２６］実施例１ 公知の方法を準用して得られるＮ−フタロイル−Ｌ−フ
ェニルアラニンアミド２３０ｇとパラホルムアルデヒド
２４．６ｇをピロリン酸２．３ｋｇに懸濁させ、１００
℃にて３時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、クロロホ
ルムにて抽出後、クロロホルム層を炭酸水素ナトリウム
水、食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで油層を乾燥
し、濾過、減圧濃縮し、得られる残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製することにより、４（Ｓ
）−フタルイミド−１，２，４，５−テトラヒドロ３Ｈ
−２−ベンズアゼピン−３−オン１１０ｇを得る。融点
２１９〜２２３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ ；ｐｐｍ）、２．９７
（ｄｄ ２Ｈ，Ｊ＝４． １３Ｈｚ） 、 ４． ０
（ｔ、 ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、 ４． ２ （
ＬＨ）、 ４． ７８ （ｄｄ ２Ｈ，Ｊ＝４．
１３Ｈｚ） 、 ５． ０ （ｄｄ ２Ｈ，Ｊ４、
１３Ｈｚ） 、 ６． ７１ （ＬＨ） 、 ７
． ２−７． ３５（４Ｈ） 、 ７．７−７、９ （
４Ｈ）［００２７］同様にして、Ｎ−フタロイル−Ｄ−
フェニルアラニンアミド４２．１ｇとパラホルムアルデ
ヒド４．７３ｇを用いると４（Ｒ）−フタルイミド−１
゜２、４． ５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼ
ピン３−オン１７．８ｇが得られる。融点２１２〜２１
８℃ ［００２８］実施例２ ４（Ｓ）−フタルイミド−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１８５ｇをメ
タノール２０００ｍ１に懸濁させ、ヒドラジン１永和物
６０ｇを室温で加え、反応液を２時間還流させ、析出し
てくる結晶を濾去後、濾液を減圧濃縮する。残査を水に
溶解させ、酢酸を加えて水層を酸性にする。析出してく
る物質を再度濾去し、濾液を減圧濃縮する。残査に濃ア
ンモニア水を加え、析出する結晶を濾取することにより
、４（Ｓ）−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン３９ｇを得る。 融点２１２〜２１５℃。 〔α）Ｄ＝＋１２２° （Ｃ
１、ジメチルホルムアミド） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： １．８０
（ｓ、 ２Ｈ） 、 ２． ８２−３． １５ （
ｍ、 ２Ｈ） 、 ３゜９１−４． ２１ （ｍ
、 ３Ｈ） 、 ４． ７ （ｄｄ ＩＨ，Ｊ＝
１６Ｈｚ、６Ｈｚ）、６．７５ （ｂｓ ＩＨ）、７
゜０−７．２２ （４Ｈ） ［００２９］ ４ （Ｒ）−フタルイミド−１，２，４
，５テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オ
ン１５ｇとヒドラジン１水和物４．９ｇを用いて同様の
反応に付すことにより、４−（Ｒ）−アミノ−１，２゜
４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
オン３．４ｇを得る。融点２０８〜２１０℃。 〔α〕
Ｄ＝１２８° （Ｃ＝１、メタノール）［００３０１実
施例３ ４（Ｓ）−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．７６ｇをクロロ
ホルム１８ｍ１に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム２．１
ｇの水溶液２０ｍ１を室温にて加える。０℃にてベンジ
ルオキシカルボニルクロライド１．７ｍｌを加え、激し
く攪拌する。反応液を室温に戻し、３時間撹拌後、クロ
ロホルム層を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、減
圧濃縮し、残査を酢酸エチル−イソプロピルエーテルか
ら結晶化させると、４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２ベ
ンズアゼピン−３−オン２．７５ｇが得られる。融点１
９５〜１９６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ； ｐｐｍ）： ２．８
−３゜４ （２Ｈ） 、 ３． ９４ （ｄｄ、
ＬＨ，Ｊ＝７． ３Ｈｚ。 １６、 ６Ｈｚ） 、 ４． ７３−５． １３ （３
Ｈ） 、 ５． １３ （ｓ、 ２Ｈ） 、 ６
． １ （ｂｓ、 ＬＨ） 、 ６． ７５ （ｂ
ｓ、 ＬＨ）、 ７． ０−７． ３２ （４Ｈ
）、 ７． ３８（ｓ、 ５Ｈ） 〔α）Ｄ＝＋１３８° （Ｃ＝１．０、クロロホルム）
［００３１］実施例４ ４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２゜
４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
オン４０ｇと炭酸カリウム３５．６ｇをジメチルホルム
アミド４００ｍ１に溶解させ、室温下、激しく攪拌しな
がらブロモ酢酸エチル３２．４ｇを加える。−昼夜撹拌
後、無機物を濾去し、濾液を減圧濃縮後、氷水と酢酸エ
チルに分配させる。酢酸エチル層を食塩水で洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮する。得られ
る残査をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ク
ロロホルム）にて精製することにより、４（Ｓ）−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソ−１，２゜４
．５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−５酢
酸工チルエステル４５ｇが得られる。融点８０〜８２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： １．１６
（ｔ、 ３Ｈ，Ｊ＝７． ４Ｈｚ）、 ３． ０４
（ｍ、 ＩＨ）、 ３． ５５ （ｍ、 Ｌ
Ｈ）、 ３． ８７ （ｄ、 ２Ｈ，Ｊ１７Ｈｚ）
、４．４４ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）。 ４、 １５ （ｍ、 ２Ｈ）、 ５． １４ （ｓ
、 ２Ｈ）、 ４． ０４ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝２
０Ｈｚ）、 ５． ２５−５． ３１（２Ｈ）、
６． １７ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝５． ９Ｈｚ）。 ７、 ０−７． ２６ （４Ｈ） 、 ７． ３−７
．４ （５Ｈ）［００３２］実施例５ ４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキ
ソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ペンズ
アゼピン−５−酢酸エチルエステル３５ｇをメタノール
３５０ｍ１に溶解し、水冷下、アンモニアガスを飽和状
態になるまでゆっくりと吹き込む。反応温度をゆっくり
室温まで戻し、−昼夜放置後、反応液を減圧濃縮する。 得られる残査に酢酸エチルを加えて結晶化し、濾取する
と、４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３オ
キソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−５−アセトアミド３１ｇが得られる。融点
１２７〜１２８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ； ｐｐｍ）： ２．８
−３゜４５ （２Ｈ）、３．７２ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１
６Ｈｚ）。 ４．４０ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．１７ （
ｓ。 ２Ｈ） 、 ５． ２８ （ｍ、 ＬＨ） 、
５． ７５ （ｂｓ、 ＬＨ） 、 ６． ２
０ （ｂｓ、 ＬＨ） 、 ６． １５ （ｄ、
ＬＨ。 Ｊ＝６Ｈｚ） 、 ７． ０−７． ２ （４Ｈ）
、 ３７ （ｓ、 ５Ｈ） ［００３３］実施例６ ４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキ
ソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズ
アゼピン−５−アセトアミド３０．６ｇを酢酸−エタノ
ール（１： １） ２００ｍｌに溶解し、１０％パラジ
ウム炭素１０ｇを加え、室温にて水素ガスを吹き込み接
触還元を行なう。反応完結後、パラジウムを除去し、濾
液を濃縮することにより、４（Ｓ）−アミノ−３−オキ
ソ１、 ２．４． ５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−５−アセトアミド酢酸塩３１ｇを無定形品
として得る。この工程で得られる酢酸塩６．０ｇをテト
ラヒドロフラン９０ｍ１に懸濁し、Ｎ−メチルモルホリ
ン２゜４ｍｌを加える。反応液にフェニルイソシアネー
ト３゜２ｇを加え、−昼夜撹拌する。析出した結晶を除
去後、濾液を濃縮し、酢酸エチルから結晶化する。粗結
晶をメタノール−酢酸エチルから再結晶することにより
、Ｎ〔４（Ｓ） −２−カルバモイルメチル−３−オキ
ソ１、 ２．４． ５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−４−イル〕−Ｎ′−フェニル尿素１．９ｇ
を得る。融点１８７〜１８９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ＴＭＳ；ｐｐｍ）、２．８０
２、 ８７ （ＬＨ）、 ３． ３１−３． ３８
（ＬＨ）。 ３、６２ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈ２） 、 ４．
０８ （ｄ。 ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．２７ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１
７Ｈｚ） 、 ５． ２６ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１
７Ｈｚ） 、 ５．２８−５．３３ （ＩＨ）、６．
７５ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）、 ６． ９０
（ＬＨ）、 ７． ２１−７． ２５ （７Ｈ）
、 ７． ４−７． ４５ （３Ｈ） 、 ９．
０４ （ｓ、 ＬＨ） ［００３４］実施例７ ４（Ｓ）−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１８．１ｇをクロロ
ホルムに懸濁させ水冷下、トリエチルアミン１４．４ｍ
ｌと炭酸ジ第３級ブチル２４．７ｇを加え、４時間攪拌
を行なう。クロロホルム層を１０％クエン酸水溶液、食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、
濾液を減圧濃縮し、エーテル−石油エーテルから結晶化
することにより、４（Ｓ）−第３級ブトキシカルボニル
アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン２５・９ｇを得る。融点１６７
〜１６８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： １．４５
（ｓ、 ９Ｈ） 、 ２． ９５−３． ５０ （
２Ｈ） 、 ３． ９５（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝８Ｈｚ、
１６Ｈｚ）、４．８７ （ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ
、１６Ｈｚ）、５．０ （ＩＨ）。 ５、 ８０ （ｂｓ、 ＬＨ）、 ６． ６５
（ｂｓ、 ＬＨ）。 ７、 ０−７． ２ （４Ｈ） ［００３５］実施例８ ４（Ｓ）−アミノ−３−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−アセトアミ
ド酢酸塩３．０ｇをテトラヒドロフラン３０ｍ１に懸濁
し、Ｎ−メチルモルホリン１．２ｍｌを加え撹拌する。 反応液にパラトリルイソシアネート２．０ｇを加え、室
温にて一昼夜撹拌する。析出する結晶を濾過し、濾液を
減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製
後、減圧濃縮した残査にイソプロピルエーテルを加え、
析出する結晶を濾取することにより、Ｎ−（４−（Ｓ）
２−カルバモイルメチル−３−オキソ−１，２，４゜５
−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル
〕−Ｎ′−４−トリル尿素１．４ｇを得る。融点１４４
〜１５０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ 、ＴＭＳ ； ｐｐｍ）：
２．２１（ｓ、 ３Ｈ） 、 ２． ８２−２．
８７ （ＩＨ） 、 ３． ３２３、 ３７ （ｍ、
ＩＨ） 、 ３． ６０ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝
１７Ｈｚ）、４．０８ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、
４゜２７ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、 ５
． ２５ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、６．７
５ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ） 、 ７． ０２−
７． ３０ （９Ｈ） 、 ７． ４３ （ｓ、
ＩＨ） 、 ８． ９２ （ｓ、 ＩＨ）［００３
６］実施例９ ４−アミノ−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−アセトアミドトリ
フルオロ酢酸塩２・９ｇをテトラヒドロフランに懸濁し
、トリエチルアミン１．２ｍｌにて中和する。水冷下、
メチルイソシアナート０．６０ｍ１を加え攪拌する。反
応液を徐々に室温に戻し、−昼夜撹拌を行なう。 析出してくる結晶を濾取し、熱エタノールに懸濁して結
晶を洗浄、室温に戻して結晶を濾取することにより、Ｎ
〔２−カルバモイルメチル−３−オキソ−１，２゜４．
５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４イル
〕−Ｎ′−メチル尿素１．４ｇを得る。融点２３４〜２
３６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ＴＭＳ； ｐｐｍ）： ２．
３８（ｄ、 ２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ） 、 ２． ７５
−３． ３８ （２Ｈ）、３．６０ （ｄ、ＬＨ，
Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．０５（ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ） 、 ４． ２５ （ＬＨ） 、 ５゜１５
（ｍ、 ＩＨ）、５．１８ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ
＝１５Ｈｚ） 、 ６． ２−６． ４ （２Ｈ）
、 ７． ０−７． ２０ （４Ｈ）、７．３５ （
ＩＨ） ［００３７］実施例１０ ４−アミノ−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−アセトアミドトリ
フルオロ酢酸塩２．５ｇをテトラヒドロフラン４０ｍ１
に懸濁し、室温にて激しく撹拌しながらトリエチルアミ
ン１ｍｌを加える。１０分後、メタトリルイソシアネー
ト１．２ｇを加え、４時間撹拌する。析出する結晶を濾
取し、その結晶を熱メタノールにて洗浄することにより
、Ｎ−（２−カルバモイルメチル−３−オキソ−１゜２
、４． ５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン
４−イル）−Ｎ′−３−トリル尿素１．４ｇを得る。 融点１４６〜１４９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ 、ＴＭＳ ； ｐｐｍ）：
２．２５（ｓ、 ３Ｈ） 、 ２． ７−３． ０
（ＬＨ） 、 ３． ３−３゜５ （ＬＨ） 、
３． ６ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ） 、
４゜１０ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、 ４
． ２２ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．２
５ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ） 、 ５． ３
（ｍ、 ＬＨ） 、 ６． ６５−６． ８０
（２Ｈ）、 ７． ０−７． ３ （８Ｈ）、
７． ４０ （ｂｓ、 ＬＨ） 、 ８． ９２
（ｓ、 ＬＨ）［００３８］実施例１１ ４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２゜
４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
オン３．１ｇと６０％水素化ナトリウム０．４４ｇをジ
メチルホルムアミド３０ｍ１に溶解させ室温下、激しく
撹拌しながらヨウ化メチル２．４ｍｌを加える。−昼夜
攪拌後、減圧濃縮し、冷水と酢酸エチルに分配させる。 酢酸エチル層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥
、濾過、減圧濃縮する。得られる残査をシリカゲルクロ
マトにて精製することにより、４（Ｓ）−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−メチル−１，２，４，５テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン２．０
ｇを油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．９２
（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ、１２Ｈｚ）、３．０８
（Ｓ。 ３Ｈ）、３．４６ （ｄｄｌＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ、７Ｈ
ｚ）、３．７９ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．
１４（ｓ、２Ｈ）、５．１８ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）。 ６．１９ （ｂｓ、 ＩＨ）、７．０５−７．４２
（９Ｈ）［００３９］実施例１２ ４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチ
ル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズ
アゼピン−３−オンｌ１ｇを２５％臭化水素−酢酸溶液
５０ｍ１に溶解させる。３時間後、イソプロピルエーテ
ルを加え、沈澱物をクロロホルム−炭酸水素ナトリウム
水溶液にて分配させる。クロロホルム層を食塩水にて洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、酢酸エチルに
て結晶化させることにより、４（Ｓ）−アミノ−２−メ
チル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−３−オン５．５ｇを得る。融点１２３〜１
２６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．１５
（ｂｓ、 ２Ｈ） 、 ２． ７６−３．４７
（ｍ、 ２Ｈ） 、 ３． ０４ （ｓ、 ３
Ｈ）、 ３． ７７ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）、 ４． １５−４． ７０ （ｍ、 ＬＨ
）、 ５． ０３（ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、
６． ７２−７． ４３（ｍ、 ４Ｈ） ［００４０］実施例１３ ４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２゜
４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
オン３１ｇと６０％水素化ナトリウム４．４ｇ、臭化ベ
ンジル１３ｍ１を実施例１１と同じ操作に付すことによ
り、２−ベンジル−４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２ベ
ンズアゼピン−３−オン１８．１ｇを得る。融点９４〜
９５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ； ｐｐｍ）： ２．９
８ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ、１６Ｈｚ）、３．５
８ （ｄｄＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ、６Ｈｚ）、３．８０
（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．２６ （ｄ、 Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ） 、 ５． ０１ （ｄ、 Ｌ
Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ） 、 ５． ０２（ｄ、 ＬＨ
，Ｊ＝１５Ｈｚ） 、 ５． １５ （ｓ、 ２Ｈ
） 。 ５、 ２７ （ｍ、 ＬＨ） 、 ６． ２４ （
ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ） 、 ６． ７６−７、
４４ （９Ｈ）［００４１１実施例１４ ２−ベンジル−４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−３−オンを実施例１２と同様の操作に付す
ことにより４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２゜
４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
オンを得る。融点１２９〜１３０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ； ｐｐｍ）： ２．２
６ （ｂｓ、 ２Ｈ） 、 ２． ８９−３． ５
２ （ｍ、 ２Ｈ） 、 ３． ８２ （ｄ、
ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ） 、 ４． ２５ （ｄ、 Ｌ
Ｈ。 Ｊ＝１５Ｈｚ） 、 ４． ３１−４． ７２ （
ｍ、 ＩＨ） 。 ４、 ９２ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ） 、 ４
． ９７ （ｄ。 ＬＨ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、 ６． ６０−７． ３５
（ｍ、 ９Ｈ） ［００４２］実施例１５ ４（Ｓ）−アミノ−２−メチル−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．１
ｇをベンゼン１０ｍ１に溶解させ、４−メチルフェニル
イソシアネート０．６６ｍ１を加える。析出する結晶を
濾取し、ベンゼンにて洗浄して４ （Ｓ） −１−（２
−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ
−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３−（４−
メチルフェニル）尿素０．８０ｇを得る。融点２３８〜
２３９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．２７
（ｓ、３Ｈ）、２．８９ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ
。 １８Ｈｚ） 、 ３． ０６ （ｓ、 ３Ｈ） 、
３． ５６ （ｄｄ。 ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１８Ｈｚ）、３．７８ （ｄ、ＬＨ
。 Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．２７ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）、５．４７ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１３Ｈ
ｚ） 、 ６． ９３−７． ３４ （ｍ、 １０
Ｈ）［００４３］実施例１６ ４（Ｓ）−アミノ−２−メチル−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン３．０
ｇと３−メチルフェニルイソシアネート２．３３ｇを実
施例１５と同じ操作に付すことにより、４ （Ｓ） −
１（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３（
３−メチルフェニル）尿素２．２ｇを得る。融点１７８
〜１７９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．２７
（ｓ、 ３Ｈ） 、 ２． ８９ （ｄｄ、 Ｌ
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ、 １７Ｈｚ） 、 ３． １０
（ｓ、 ３Ｈ） 、 ３． ５７ （ｄｄ、 Ｌ
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ、 １７Ｈｚ） 、 ３． ８０
（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．３０ （ｄ、Ｌ
Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）。 ５．５５ （ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ、１７Ｈｚ）
、６゜９０−７． ２５ （ｍ、 ８Ｈ） 、 ７
． ６２ （ｂｓ、 ＩＨ）
【００４４】実施例１７
４（Ｓ）−アミノ−２−メチル−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．１
ｇと４−フルオロフェニルイソシアネート０．７８ｇを
実施例１５と同じ操作に付すことにより、４ （Ｓ）
−１（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３
（４−フルオロフェニル）尿素０．７０ｇを得る。融点
２２８〜２２９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．８９
（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．０７
（Ｓ。 ３Ｈ）、３．５１ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１７
Ｈｚ） 、 ３． ８０ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１７
Ｈｚ） 、 ５． ３１（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）
、５．５１ （ｄｄ、ＬＨ。 Ｊ＝５Ｈｚ、１３Ｈｚ）、６．７０−７．３８ （ｍ、
９Ｈ） 、 ７． ５２−７． ８８ （ＬＨ）［０
０４５］実施例１８ ４（Ｓ）−アミノ−２−メチル−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．１
ｇをベンゼン３５ｍ１に溶解させ、３−クロロフェニル
イソシアネート０．６６ｍ１を室温下に加えた。１時間
後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトに
より精製し、４ （Ｓ） −１−（２−メチル−３−オ
キソ１、 ２．４． ５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン−４−イル）−３−（３−クロロフェニル
）尿素０．８６ｇを無定形品として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２，９１
（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ、１８Ｈｚ）、３．１
２ （ｓ。 ３Ｈ）、３．５１ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１８
Ｈｚ）、３．８４ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、
５．３２（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．５３ （ｄ
ｄ、ＬＨ。 Ｊ＝５Ｈｚ、１４Ｈｚ）、６．８０−７．３２ （ｍ、
８Ｈ）、７．４２ （ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７５
（ｂｓ。 ＬＨ） ［００４６］実施例１９ ４（Ｓ）−アミノ−２−メチル−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．１
ｇとクロロフェニルイソシアネート０．６６ｍ１を実施
例１５と同じ操作に付すことにより、４ （Ｓ） −１
（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３（２
−クロロフェニル）尿素０．７０ｇを得る。融点２２１
〜２２５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．９５
（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．
０８ （Ｓ。 ３Ｈ）、３．５４ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ、１７Ｈ
ｚ） 、 ３． ８１ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ） 、 ５． ２８（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、
５．５２ （ｄｄ、ＬＨ。 Ｊ＝６Ｈｚ、 １３Ｈｚ） 、 ６． ７０−７．
３３ （ｍ、 ８Ｈ） 、 ７． ４４ （ｂｓ
、 ＩＨ） 、 ８． ０２ （ｄｄ、 ＩＨ
，Ｊ＝２Ｈｚ、８Ｈｚ） ［００４７］実施例２０ ４（Ｓ）−アミノ−２−メチル−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．１
ｇと４−クロロフェニルイソシアネート０．６６ｍ１を
実施例１５と同じ操作に付すことにより、４ （Ｓ）
−１（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３
（４−クロロフェニル）尿素ｏ、８０ｇを得る。融点２
２８〜２３０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ； ｐｐｍ）： ２．９
０ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．０
８ （ｓ。 ３Ｈ）、３．５０ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１７
Ｈｚ） 、 ３． ８１ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１８
Ｈｚ） 、 ５． ３０（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１８Ｈｚ）
、５．５１ （ｄｄ、ＬＨ。 Ｊ＝５Ｈｚ、 １３Ｈｚ） 、 ６． ９５−７．
２９ （ｍ、 ９Ｈ） 、 ７． ８４ （ｂｓ
、 ＬＨ）［００４８］実施例２１ ４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン０゜
８０ｇと２−クロロフェニルイソシアネート０．３４ｍ
１を実施例１５と同じ操作に付すことにより、４（Ｓ）
１−（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）３−
（２−クロロフェニル）尿素０．９０ｇを得る。融点１
９２〜１９３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ３．０２
（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．６２
（ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、 １７Ｈｚ）
、 ３． ８３ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、
４．２９ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１５Ｈｚ） 、 ５
． ０３ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１５Ｈｚ） 、 ５
． ０８（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、５．６４ （ｄ
ｄ、ＬＨ。 Ｊ＝５Ｈｚ、１２Ｈｚ）、６．７２−７．３８ （１４
Ｈ２，ｍ）、８．０５ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ、
８Ｈ２） ［００４９］実施例２２ ４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン０゜
８０ｇと４−メチルフェニルイソシアネート０．３４ｍ
１を実施例１８と同じ操作に付すことにより、４（Ｓ）
■−（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）３−
（４−メチルフェニル）尿素０．９０ｇを無定形晶とし
て得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．２５
（ｓ、３Ｈ）、２．９６ （ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ
。 １７Ｈｚ）、３．６８ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１
７Ｈｚ） 、 ３． ７９ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１
７Ｈｚ） 、 ４． ２６ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１
５Ｈｚ） 、 ５． ００ （ｄ、 ＩＨ。 Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．０７ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）、５．５３ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１３Ｈ
ｚ） 、 ６． ７１−７． ２８ （１５Ｈｚ、
ｍ）［００５０１実施例２３ ４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン０゜
８０ｇと３−メチルフェニルイソシアネート０．３４ｍ
１を実施例１５と同じ操作に付すことにより、１−（２
メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３−（３メチル
フエニル）尿素０．９０ｇを得る。融点１７５〜１７６
℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．２０
（ｓ、３Ｈ）、２．９６ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ
。 １８Ｈｚ）、３．６０ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ−７Ｈｚ、１
４Ｈｚ） 、 ３． ８０ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１
７Ｈｚ） 、 ４． ２８ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１５
Ｈｚ） 、 ５． ０６ （ｄ、 ＬＨ。 Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．１２ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）、５．５３ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１４Ｈ
ｚ） 、 ６． ６５−７． ２５ （１３Ｈｚ、
ｍ） ７． ５０（ｂｓ、 ＬＨ） ［００５１１実施例２４ ４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン０１
８０ｇと４−フルオロフェニルイソシアネート０．３４
ｍ１を実施例１５と同じ操作に付すことにより、４（Ｓ
）−１−（２−メチル−３−オキソ−１，２，４゜５−
テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）
−３−（４−フルオロフェニル）尿素０．６０ｇを得る
。融点１３６〜１４０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ； ｐｐｍ）： ２．９
８ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．５
７ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．８
１ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．２６ （ｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．０３ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝
１５Ｈｚ）、５．１１（ｄ、ＬＨ，１７Ｈｚ）、５．５
８ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１３Ｈｚ）、６．６６
−７．３１ （１４Ｈｚ。 ｍ） 、 ７． ３２−７． ８０ （ｂｒ、 Ｌ
Ｈ）［００５２］実施例２５ ４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン０゜
８０ｇと４−クロロフェニルイソシアネート０．４０ｇ
を実施例１５と同じ操作に付すことにより、４（Ｓ）１
−（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３（
４−クロロフェニル）尿素０．９０ｇを得る。融点１３
５〜１３６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ 、ＴＭＳ ； ｐｐｍ）： ２．
９８ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、１６Ｈｚ）、３．
５４ （ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、 １６Ｈｚ）
、 ３． ８３ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）
、４．２５ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５Ｈｚ） 、 ５．
０５ （（ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１５Ｈｚ） 、 ５
． １６ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、 ５．
５８ （ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、 １３Ｈ
ｚ） 、 ６． ７２−７． ３２ （１４Ｈｚ、
ｍ） 、 ７．４８−８． １２ （ｂｒ、 ＬＨ）
［００５３］実施例２６ ４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン０゜
８０ｇと３−クロロフェニルイソシアネート０．３４ｍ
１を実施例１８と同じ操作に付すことにより、４（Ｓ）
１−（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）３−
（３−クロロフェニル）尿素１．０ｇを無定形晶として
得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ； ｐｐｍ）： ３．０
０ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．
５４ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．
８４ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．２９ （
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．０６ （ｄ、 Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．１２（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）、５．５７ （ｄｄ、ＩＨ。 Ｊ＝５Ｈｚ、１３Ｈｚ）、６．７１−７．３２ （１
３Ｈ２，ｍ）、７．４０ （ｔ、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）
、７．４３−７．６６ （ｂｒ、ＬＨ） ［００５４］実施例２７ 無水酢酸１５ｍ１に４（Ｓ）−アミノ−１，２，４，５
テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン３
．５ｇを撹拌しながら加え溶解させた。１５分後、エー
テルを加えて結晶化させ、４（Ｓ）−アセトアミド１、
２．４． ５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼ
ピン−３−オン２．８ｇを得る。融点２０８〜２１０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．０５
（ｓ、３Ｈ）、２．９４ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ
。 １７Ｈｚ）、３．５０ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ、１
６Ｈｚ）、３．９５ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ、１
７Ｈｚ）、４．９０ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ、１
７Ｈｚ） 、 ５． ２７ （ｍ、 ＬＨ） 、
６． ６０−７． ３０ （６Ｈ）、 〔α） Ｄ＝
＋２３８° （Ｃ＝１、クロロホルム）同様にして、４
（Ｒ）−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ
−２−ベンズアゼピン−３−オン１．５ｇを用いると、
（Ｒ）−アセタミド−１，２，４，５テトラヒドロ−
３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．３ｇが得られ
る。融点２１１−２１２℃、 〔α〕Ｄ＝−２４１°
（Ｃ−１、クロロホルム）［００５５］実施例２８ ４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン２゜
９ｇを実施例２７と同じ反応に付すことにより、４（Ｓ
）−アセトアミド−２−ベンジル−１，２，４，５テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン２．０
ｇを得る。融点１１７〜１１８℃ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，
ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．９
３ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ。 １７Ｈｚ）、３．５４ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１
７Ｈｚ） 、 ３． ８０ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１
６Ｈｚ） 、 ４． ２９ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１５
Ｈｚ） 、 ５． ０４ （ｄ、 ＬＨ。 Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．０４ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ） 、 ５． ４５ （ｍ、 ＩＨ） 、 ６
． ７５−８． ３０ （９Ｈ） ［００５６］実施例２９ ４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキ
ソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズ
アゼピン−５−酢酸エチルエステル２８ｇを酢酸３０ｍ
１に溶解させ、３０％臭化水素−酢酸溶液１１０ｍ１を
室温にて加える。２時間後、イソプロピルエーテル４０
０ｍ１を加え、析出する油状物をイソプロピルエーテル
でデカンテーションし、残査を酢酸エチルと飽和炭酸水
素ナトリウム溶液に分配させる。酢酸エチル層を食塩水
にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマトにより精製して、４（Ｓ）−ア
ミノ−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−酢酸エチルエステル７゜
５ｇを得る。融点９８〜１００℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．１８
（ｔ、 ３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ） 、 ２． ３８ （
ｂｓ、 ＬＨ） 。 ２、 ８０−３． １８ （ＬＨ） 、 ３． ２２
−３．４８ （ＩＨ） 、 ３． ８７ （ｄ、
ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ） 、 ３． ９６（ｄ、 Ｌ
Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ） 、 ４． １２ （ｑ、 ＬＨ
，Ｊ６Ｈｚ）、４．５２ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ
）。 ５、 ２４ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ） 、
６． ９２−７゜０８（４Ｈ） ［００５７］
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．１
ｇと４−フルオロフェニルイソシアネート０．７８ｇを
実施例１５と同じ操作に付すことにより、４ （Ｓ）
−１（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３
（４−フルオロフェニル）尿素０．７０ｇを得る。融点
２２８〜２２９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．８９
（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．０７
（Ｓ。 ３Ｈ）、３．５１ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１７
Ｈｚ） 、 ３． ８０ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１７
Ｈｚ） 、 ５． ３１（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）
、５．５１ （ｄｄ、ＬＨ。 Ｊ＝５Ｈｚ、１３Ｈｚ）、６．７０−７．３８ （ｍ、
９Ｈ） 、 ７． ５２−７． ８８ （ＬＨ）［０
０４５］実施例１８ ４（Ｓ）−アミノ−２−メチル−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．１
ｇをベンゼン３５ｍ１に溶解させ、３−クロロフェニル
イソシアネート０．６６ｍ１を室温下に加えた。１時間
後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトに
より精製し、４ （Ｓ） −１−（２−メチル−３−オ
キソ１、 ２．４． ５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン−４−イル）−３−（３−クロロフェニル
）尿素０．８６ｇを無定形品として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２，９１
（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ、１８Ｈｚ）、３．１
２ （ｓ。 ３Ｈ）、３．５１ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１８
Ｈｚ）、３．８４ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、
５．３２（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．５３ （ｄ
ｄ、ＬＨ。 Ｊ＝５Ｈｚ、１４Ｈｚ）、６．８０−７．３２ （ｍ、
８Ｈ）、７．４２ （ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７５
（ｂｓ。 ＬＨ） ［００４６］実施例１９ ４（Ｓ）−アミノ−２−メチル−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．１
ｇとクロロフェニルイソシアネート０．６６ｍ１を実施
例１５と同じ操作に付すことにより、４ （Ｓ） −１
（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３（２
−クロロフェニル）尿素０．７０ｇを得る。融点２２１
〜２２５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．９５
（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．
０８ （Ｓ。 ３Ｈ）、３．５４ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ、１７Ｈ
ｚ） 、 ３． ８１ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ） 、 ５． ２８（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、
５．５２ （ｄｄ、ＬＨ。 Ｊ＝６Ｈｚ、 １３Ｈｚ） 、 ６． ７０−７．
３３ （ｍ、 ８Ｈ） 、 ７． ４４ （ｂｓ
、 ＩＨ） 、 ８． ０２ （ｄｄ、 ＩＨ
，Ｊ＝２Ｈｚ、８Ｈｚ） ［００４７］実施例２０ ４（Ｓ）−アミノ−２−メチル−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．１
ｇと４−クロロフェニルイソシアネート０．６６ｍ１を
実施例１５と同じ操作に付すことにより、４ （Ｓ）
−１（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３
（４−クロロフェニル）尿素ｏ、８０ｇを得る。融点２
２８〜２３０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ； ｐｐｍ）： ２．９
０ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．０
８ （ｓ。 ３Ｈ）、３．５０ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１７
Ｈｚ） 、 ３． ８１ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１８
Ｈｚ） 、 ５． ３０（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１８Ｈｚ）
、５．５１ （ｄｄ、ＬＨ。 Ｊ＝５Ｈｚ、 １３Ｈｚ） 、 ６． ９５−７．
２９ （ｍ、 ９Ｈ） 、 ７． ８４ （ｂｓ
、 ＬＨ）［００４８］実施例２１ ４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン０゜
８０ｇと２−クロロフェニルイソシアネート０．３４ｍ
１を実施例１５と同じ操作に付すことにより、４（Ｓ）
１−（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）３−
（２−クロロフェニル）尿素０．９０ｇを得る。融点１
９２〜１９３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ３．０２
（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．６２
（ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、 １７Ｈｚ）
、 ３． ８３ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、
４．２９ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１５Ｈｚ） 、 ５
． ０３ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１５Ｈｚ） 、 ５
． ０８（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、５．６４ （ｄ
ｄ、ＬＨ。 Ｊ＝５Ｈｚ、１２Ｈｚ）、６．７２−７．３８ （１４
Ｈ２，ｍ）、８．０５ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ、
８Ｈ２） ［００４９］実施例２２ ４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン０゜
８０ｇと４−メチルフェニルイソシアネート０．３４ｍ
１を実施例１８と同じ操作に付すことにより、４（Ｓ）
■−（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）３−
（４−メチルフェニル）尿素０．９０ｇを無定形晶とし
て得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．２５
（ｓ、３Ｈ）、２．９６ （ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ
。 １７Ｈｚ）、３．６８ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１
７Ｈｚ） 、 ３． ７９ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１
７Ｈｚ） 、 ４． ２６ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１
５Ｈｚ） 、 ５． ００ （ｄ、 ＩＨ。 Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．０７ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）、５．５３ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１３Ｈ
ｚ） 、 ６． ７１−７． ２８ （１５Ｈｚ、
ｍ）［００５０１実施例２３ ４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン０゜
８０ｇと３−メチルフェニルイソシアネート０．３４ｍ
１を実施例１５と同じ操作に付すことにより、１−（２
メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３−（３メチル
フエニル）尿素０．９０ｇを得る。融点１７５〜１７６
℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．２０
（ｓ、３Ｈ）、２．９６ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ
。 １８Ｈｚ）、３．６０ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ−７Ｈｚ、１
４Ｈｚ） 、 ３． ８０ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１
７Ｈｚ） 、 ４． ２８ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１５
Ｈｚ） 、 ５． ０６ （ｄ、 ＬＨ。 Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．１２ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）、５．５３ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１４Ｈ
ｚ） 、 ６． ６５−７． ２５ （１３Ｈｚ、
ｍ） ７． ５０（ｂｓ、 ＬＨ） ［００５１１実施例２４ ４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン０１
８０ｇと４−フルオロフェニルイソシアネート０．３４
ｍ１を実施例１５と同じ操作に付すことにより、４（Ｓ
）−１−（２−メチル−３−オキソ−１，２，４゜５−
テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）
−３−（４−フルオロフェニル）尿素０．６０ｇを得る
。融点１３６〜１４０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ； ｐｐｍ）： ２．９
８ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．５
７ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．８
１ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．２６ （ｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．０３ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝
１５Ｈｚ）、５．１１（ｄ、ＬＨ，１７Ｈｚ）、５．５
８ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１３Ｈｚ）、６．６６
−７．３１ （１４Ｈｚ。 ｍ） 、 ７． ３２−７． ８０ （ｂｒ、 Ｌ
Ｈ）［００５２］実施例２５ ４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン０゜
８０ｇと４−クロロフェニルイソシアネート０．４０ｇ
を実施例１５と同じ操作に付すことにより、４（Ｓ）１
−（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３（
４−クロロフェニル）尿素０．９０ｇを得る。融点１３
５〜１３６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ 、ＴＭＳ ； ｐｐｍ）： ２．
９８ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、１６Ｈｚ）、３．
５４ （ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、 １６Ｈｚ）
、 ３． ８３ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）
、４．２５ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５Ｈｚ） 、 ５．
０５ （（ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１５Ｈｚ） 、 ５
． １６ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、 ５．
５８ （ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、 １３Ｈ
ｚ） 、 ６． ７２−７． ３２ （１４Ｈｚ、
ｍ） 、 ７．４８−８． １２ （ｂｒ、 ＬＨ）
［００５３］実施例２６ ４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン０゜
８０ｇと３−クロロフェニルイソシアネート０．３４ｍ
１を実施例１８と同じ操作に付すことにより、４（Ｓ）
１−（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）３−
（３−クロロフェニル）尿素１．０ｇを無定形晶として
得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ ； ｐｐｍ）： ３．０
０ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．
５４ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．
８４ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．２９ （
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．０６ （ｄ、 Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．１２（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）、５．５７ （ｄｄ、ＩＨ。 Ｊ＝５Ｈｚ、１３Ｈｚ）、６．７１−７．３２ （１
３Ｈ２，ｍ）、７．４０ （ｔ、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）
、７．４３−７．６６ （ｂｒ、ＬＨ） ［００５４］実施例２７ 無水酢酸１５ｍ１に４（Ｓ）−アミノ−１，２，４，５
テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン３
．５ｇを撹拌しながら加え溶解させた。１５分後、エー
テルを加えて結晶化させ、４（Ｓ）−アセトアミド１、
２．４． ５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼ
ピン−３−オン２．８ｇを得る。融点２０８〜２１０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．０５
（ｓ、３Ｈ）、２．９４ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ
。 １７Ｈｚ）、３．５０ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ、１
６Ｈｚ）、３．９５ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ、１
７Ｈｚ）、４．９０ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ、１
７Ｈｚ） 、 ５． ２７ （ｍ、 ＬＨ） 、
６． ６０−７． ３０ （６Ｈ）、 〔α） Ｄ＝
＋２３８° （Ｃ＝１、クロロホルム）同様にして、４
（Ｒ）−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ
−２−ベンズアゼピン−３−オン１．５ｇを用いると、
（Ｒ）−アセタミド−１，２，４，５テトラヒドロ−
３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．３ｇが得られ
る。融点２１１−２１２℃、 〔α〕Ｄ＝−２４１°
（Ｃ−１、クロロホルム）［００５５］実施例２８ ４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン２゜
９ｇを実施例２７と同じ反応に付すことにより、４（Ｓ
）−アセトアミド−２−ベンジル−１，２，４，５テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン２．０
ｇを得る。融点１１７〜１１８℃ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，
ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．９
３ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ。 １７Ｈｚ）、３．５４ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１
７Ｈｚ） 、 ３． ８０ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１
６Ｈｚ） 、 ４． ２９ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１５
Ｈｚ） 、 ５． ０４ （ｄ、 ＬＨ。 Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．０４ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ） 、 ５． ４５ （ｍ、 ＩＨ） 、 ６
． ７５−８． ３０ （９Ｈ） ［００５６］実施例２９ ４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキ
ソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズ
アゼピン−５−酢酸エチルエステル２８ｇを酢酸３０ｍ
１に溶解させ、３０％臭化水素−酢酸溶液１１０ｍ１を
室温にて加える。２時間後、イソプロピルエーテル４０
０ｍ１を加え、析出する油状物をイソプロピルエーテル
でデカンテーションし、残査を酢酸エチルと飽和炭酸水
素ナトリウム溶液に分配させる。酢酸エチル層を食塩水
にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマトにより精製して、４（Ｓ）−ア
ミノ−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−酢酸エチルエステル７゜
５ｇを得る。融点９８〜１００℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ ；ｐｐｍ）： ２．１８
（ｔ、 ３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ） 、 ２． ３８ （
ｂｓ、 ＬＨ） 。 ２、 ８０−３． １８ （ＬＨ） 、 ３． ２２
−３．４８ （ＩＨ） 、 ３． ８７ （ｄ、
ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ） 、 ３． ９６（ｄ、 Ｌ
Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ） 、 ４． １２ （ｑ、 ＬＨ
，Ｊ６Ｈｚ）、４．５２ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ
）。 ５、 ２４ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ） 、
６． ９２−７゜０８（４Ｈ） ［００５７］
薬理実験例１：アポモルフイン運動量に対する作用雄性
ｄｄＹマウスを１群３匹（１用量につき２群）として用
いた。被検液を腹腔内投与して３０分後に、アポモルフ
イン塩酸塩０．５ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、直後より３
０分間の運動量をオートメックス（米国コロンバス社製
）を用いて測定した。効果の判定は対照群との間で有意
性を検討した。本発明の化合物中、Ｎ−〔２−カルバモ
イルメチル−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル〕−Ｎ′３−
トリル尿素は３０ｍｇ／ｋｇの用量にて対照群と比較し
て２．５倍の運動量の増加を示した。 ［００５８］薬理実験例２：最大電撃痙撃に対する作用
雄性ｄｄＹマウス１群５匹として用いた。被検液を腹腔
内投与して１時間後に、ウッドバリー・アンド・ディブ
ンポート（Ｗｏｏｄｂｕｒｙ ａｎｄ Ｄａｖｅｎ
ｐ。 ｒｔ）の電撃装置を用い、２０００Ｖ、１２．５ｍＡ。 ０．２秒の交流電流を双極銀球電極を通じて角膜に通電
した。４（Ｓ）−アセトアミド−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オンおよび
４（Ｒ）−アセトアミド−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オンは３０ｍｇ／
ｋｇの用量にて強直伸展痙撃の発現をそれぞれ８０％、
６０％抑制した。
ｄｄＹマウスを１群３匹（１用量につき２群）として用
いた。被検液を腹腔内投与して３０分後に、アポモルフ
イン塩酸塩０．５ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、直後より３
０分間の運動量をオートメックス（米国コロンバス社製
）を用いて測定した。効果の判定は対照群との間で有意
性を検討した。本発明の化合物中、Ｎ−〔２−カルバモ
イルメチル−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル〕−Ｎ′３−
トリル尿素は３０ｍｇ／ｋｇの用量にて対照群と比較し
て２．５倍の運動量の増加を示した。 ［００５８］薬理実験例２：最大電撃痙撃に対する作用
雄性ｄｄＹマウス１群５匹として用いた。被検液を腹腔
内投与して１時間後に、ウッドバリー・アンド・ディブ
ンポート（Ｗｏｏｄｂｕｒｙ ａｎｄ Ｄａｖｅｎ
ｐ。 ｒｔ）の電撃装置を用い、２０００Ｖ、１２．５ｍＡ。 ０．２秒の交流電流を双極銀球電極を通じて角膜に通電
した。４（Ｓ）−アセトアミド−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オンおよび
４（Ｒ）−アセトアミド−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オンは３０ｍｇ／
ｋｇの用量にて強直伸展痙撃の発現をそれぞれ８０％、
６０％抑制した。
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式 【１】 〔式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、水酸基、アルキル基、
ハロアルキル基またはアルコキシ基を示す。Ｒ２は−Ｃ
Ｈ２ＣＯＮ （Ｒ４） （Ｒ５）により表わされる基
（ココで、Ｒ４，Ｒ６は同一または異なって水素、アル
キル基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基を示す
か、互いに結合して隣接する窒素原子とともに複素環を
形成する基を示す。）を示す。Ｒ３は水素、アルキル基
、アリール基またはへテロアリール基を示す。Ｘは酸素
または硫黄を示す。〕により表わされる２−ベンズアゼ
ピン化合物またはその塩。 - 【請求項２】 一般式 【２】 〔式中、Ｒ６は水素、アルキル基、アラルキル基または
ＣＨ２ＣＯ２Ｚ （ここで、Ｚは水素、アルキル基また
はアラルキル基を示す。）により表わされる基を示し、
Ｒ１，Ｒ３およびＸは請求項１で定義した通りである。 〕により表わされる２−ベンズアゼピン化合物またはそ
の塩。 - 【請求項３】 一般式 【３】 （式中、Ｒ７はアルカノイル基またはアロイル基を示す
。Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した通りである。）
により表わされる２−ベンズアゼピン化合物またはその
塩。 - 【請求項４】 一般式 【４】 〔式中、Ｒ８は水素、アルキル基、アラルキル基または
ＣＨ２ＣＯ２Ｚもしくは−ＣＨ２ＣＯＮ （Ｒ４） （
Ｒ５） にこで、Ｚ、Ｒ４およびＲ５は請求項１または
２で定義した通りである。）により表わさる基を示し、
Ｒ１は請求項１で定義した通りである。〕により表わさ
れる２−ベンズアゼピン化合物もしくはそのアミノ基が
保護された化合物またはそれらの塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP41927590A JPH04210967A (ja) | 1989-12-28 | 1990-12-18 | ２−ベンズアゼピン化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34450589 | 1989-12-28 | ||
| JP1-344505 | 1989-12-28 | ||
| JP41927590A JPH04210967A (ja) | 1989-12-28 | 1990-12-18 | ２−ベンズアゼピン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04210967A true JPH04210967A (ja) | 1992-08-03 |
Family
ID=26577784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP41927590A Pending JPH04210967A (ja) | 1989-12-28 | 1990-12-18 | ２−ベンズアゼピン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04210967A (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995003281A1 (en) * | 1993-07-26 | 1995-02-02 | Pfizer Inc. | Tetrahydro-1h-benzazepinones and hexahydroazepinones as selective cholecystokinin-b receptor antagonists |
| US5620972A (en) * | 1994-06-29 | 1997-04-15 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Substituted benzene derivatives |
| US6509331B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-01-21 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6528505B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-03-04 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6541466B2 (en) | 1996-12-23 | 2003-04-01 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6569851B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-05-27 | Elan Pharmaceutials, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6683075B1 (en) | 1996-12-23 | 2004-01-27 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use |
| US6774125B2 (en) | 1998-06-22 | 2004-08-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6838455B2 (en) | 1998-06-22 | 2005-01-04 | Athena Neurosciences, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6958330B1 (en) | 1998-06-22 | 2005-10-25 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds |
-
1990
- 1990-12-18 JP JP41927590A patent/JPH04210967A/ja active Pending
Cited By (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995003281A1 (en) * | 1993-07-26 | 1995-02-02 | Pfizer Inc. | Tetrahydro-1h-benzazepinones and hexahydroazepinones as selective cholecystokinin-b receptor antagonists |
| US5620972A (en) * | 1994-06-29 | 1997-04-15 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Substituted benzene derivatives |
| US6653303B1 (en) | 1996-12-23 | 2003-11-25 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6683075B1 (en) | 1996-12-23 | 2004-01-27 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use |
| US6541466B2 (en) | 1996-12-23 | 2003-04-01 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6544978B2 (en) | 1996-12-23 | 2003-04-08 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6559141B2 (en) | 1996-12-23 | 2003-05-06 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US7153847B2 (en) | 1996-12-23 | 2006-12-26 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6579867B2 (en) | 1996-12-23 | 2003-06-17 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6632811B2 (en) | 1996-12-23 | 2003-10-14 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6951854B1 (en) | 1996-12-23 | 2005-10-04 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6667305B1 (en) | 1996-12-23 | 2003-12-23 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6569851B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-05-27 | Elan Pharmaceutials, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6696438B2 (en) | 1998-06-22 | 2004-02-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic amino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6774125B2 (en) | 1998-06-22 | 2004-08-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6838455B2 (en) | 1998-06-22 | 2005-01-04 | Athena Neurosciences, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6906056B2 (en) | 1998-06-22 | 2005-06-14 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6509331B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-01-21 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6958330B1 (en) | 1998-06-22 | 2005-10-25 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds |
| US6528505B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-03-04 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
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