JPH04211077A - 光学活性な８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法並びにその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】本発明は抗菌剤として極めて優れ
た新規キノロンカルボン酸誘導体、その製造方法ならび
にその新規化合物を有効成分とする抗菌剤に関する。 ［０００２］

【従来技術との比較】現在、臨床で汎用されているノル
フロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシンな
どのキノロンカルボン酸系抗菌剤は、緑膿菌を含むダラ
ム陰性菌に強い活性を示すが、ダラム陽性菌に対する抗
菌力がダラム陰性菌に対するそれに比べかなり劣るため
、ダラム陽性菌の分離頻度の増加という臨床上の問題を
残している。 ［０００３］近年本出願人らにより創製された７−（３
−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−〇−フルオロー１，４−ジヒドロー８−メ
トキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（特開昭
６２−２５２７７２）はダラム陰性菌はもとより、ダラ
ム陽性菌に対しても非常に強い活性を示すことが判明し
ている。この化合物には７位置換基である３−アミノ−
４−メチルピロリジン環上の２つの不斉炭素に基づく４
種類の光学異性体が存在するが、各異性体の抗菌力等の
生物活性は明らかになっていない。 ［０００４］

【課題を解決するための手段および作用】本発明者らは
、これら４種の光学異性体を合成し、その生物活性につ
いて研究を重ねた結果、驚くべきことに、７位ピロリジ
ン環上の３位アミノ基がＳ配置である７−［３（Ｓ）−
アミノ−４（Ｓ）−メチル−１−ピロリジニル］および
７−［３（Ｓ）−アミノ−４（Ｒ）−メチル−１−ピロ
リジニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸が３位アミノ基がＲ配置である化合物より
２〜３倍強い試験管内抗菌力を示し、さらにダラム陽性
菌である黄色ブドウ球菌に対する感染防御効果が約６倍
強いことを明らかにし、本発明を完成した。 ［０００５］本発明化合物は、シプロフロキサシンと比
較して、ダラム陰性菌に対して、同等以上の活性を示す
と同時に、ダラム陽性菌に対しては約２０倍と極めて強
い抗菌作用を示すことがら人及び家畜の医薬として、さ
らに魚介類及び植物の抗菌剤として、非常に有用である
。 ［０００６］次に本発明化合物の製造法について説明す
る。 ［０００７］　　（式中、Ｒ１は絶対配置がＳあるいは
Ｒ配置のメチル基を、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して水
素またはアミノ基の保護基を示すか、共同して保護基を
示し、Ｒ４は水素または低級アルキル基を示す。）［０
００８］すなわち、式（２）で表される化合物と式（３
）で表されるアミン類を反応させることにより式（１）
で表される本発明化合物が得られる。ただし式（３）で
Ｒ２、Ｒ３どちらか一方、または両方がアミノ基の保護
基、例えばアセチル、プロピオニル等の低級アシル基、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ターシャリ
ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等の低級アルコキシカル
ボニル基または、Ｒ２とＲ３でフタロイル基である場合
は、常法に従って保護基を取り除く事により本発明化合
物にすることができる。また式（２）でＲ４が低級アル
キル基である化合物の場合は式（３）で表わされる化合
物との反応成績体を常法に従って加水分解し、エステル
をカルボン酸に変換して本発明化合物にすることもでき
る。 ［０００９］式（２）で表される化合物と式（３）で表
される化合物の反応は、無溶媒下、あるいは水、アルコ
ール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチ
ルホスホリックアミド、ピリジン、ピコリン等の溶媒中
で実施することができる。反応温度は室温〜２００℃、
好ましくは室温から１６０℃の範囲で適宜選択される。 ［００１０１更に詳しくは、式（２）で表される化合物
と１〜５倍モルの式（３）で表される化合物を２〜１０
倍；容の前記溶媒中室温〜１６０℃で１〜数時間反応さ
せるのが好適である。この際、トリエチルアミン、ジア
ザビシクロ塩基や炭酸カリウムのような脱酸剤の使用も
好ましい。 ［００１１］また式（１′）でＲ４が低級アルキルおよ
び／またはＲ２、Ｒ３がアミンの保護基である化合物は
常法に従って加水分解できる。かかる加水分解は苛性カ
リのようなアルカリ塩基や、硫酸のような酸によって水
、水・アルコール類混液、水・酢酸混液等の中で室温〜
溶媒の沸点で容易に実施することができる。 ［００１２］また式（１４）に示すアミノ基の絶対配置
がＲである化合物も式（２）で示される化合物と式（１
３）示される化合物を前記と同様な方法で反応させるこ
とにより合成できる。 ［００１３］ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記と同じ）［００１
４］また本発明化合物の出発物質である一般式（４）で
表される光学活性なピロリジン誘導体もまた新規化合物
であり例えば、ＬまたはＤ−アスパラギン酸あるいはＬ
またはＤ することができる。 ［００１５］経路Ａ リンゴ酸を原料に以下の経路で合成 ［００１６］経路Ｂ ［００１７］次に式（１）で表される化合物は所望なら
ばその塩に常法に従って変換することができる。塩とし
ては、たとえば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩。 メタンスルホン酸、乳酸、蓚酸、酢酸等の有機酸との塩
、あるいはナトリウム、カリウム、マグネシウム、アル
ミニウム、セリウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛
、白金、銀等の金属塩があげられる。 ［００１８］また本発明化合物は動物に経口的に投与し
た時に極めて良好な吸収性を示すのみならず、経口及び
非経口投与において特に問題となる毒作用を示さないこ
とから、人、獣または魚介類の医薬として更に植物の農
薬として非常に有用である。 ［００１９］更に本発明化合物が大または動植物に投与
される時には従来薬学的に良く知られた形態及び経路が
適用される。例えば散剤２錠剤、カプセル剤、軟膏、注
射剤、シロップ剤、水剤２点眼剤、平削等により経口ま
たは非経口的に使用される。

【００２０】

【実施例】次に本発明化合物およびその製造方法を実施
例をもって詳細に説明する。 ［００２１］参考例１ ３（Ｓ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−γ
−ブチロラクトンの合成 ［００２２］Ｌ−アスパラギン酸６６．６ｇおよび炭酸
カリウム９０．９ｇを水８００ｍ１に溶解し、塩化カル
ボベンゾキシ４６．４ｍｌを滴下した。室温で２時間撹
拌後炭酸カリウム４０．０ｇを加え、塩化カルボベンゾ
キシ４６．４ｍｌを滴下し、室温でさらに４時間撹拌し
た。反応液をエーテルで洗浄後濃塩酸でｐＨを２とし酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分取し、無水芒硝
で乾燥後濃縮した。残渣をエーテル−ｎ−ヘキサンで結
晶化、析出晶を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄して２（Ｓ
）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］ブタンニ
酸１０８．６　ｇを得た。 （００２３］　２（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ］ブタンニ酸１０６．９　ｇを無水酢酸１０
０ｍ１に加え室温で２時間撹拌した。反応液を４０℃以
下で濃縮、残渣をエーテル−ｎ−ヘキサン（５：　１）
で洗浄した。この結晶の無水テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）　　６００ｍ１溶液を、水素化ホウ素ナトリウム１
４．４ｇの無水テトラヒドロフラン５００ｍ１溶液に０
℃で滴下した後、室温で１時間撹拌した。 反応液に６Ｎ塩酸を加えｐＨを２とし約１７４に濃縮し
、水を加えた後エーテルで抽出した。エーテル層を分取
し、水次いで飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。残渣にベ
ンゼン２００ｍ１およびＰ−トルエンスルホン酸０．４
ｇを加え４時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣を
ｎ−ヘキサン−エーテルで結晶化させ無色プリズム晶の
３（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−
γ−ブチロラクトン８２．５ｇを得た。 （００２４］　３（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ］−γ−ブチロラクトン１１．５ｇを酢酸５
０ｍ１に溶解し臭素５ｍｌ及びテトラリン４０ｇから発
生させた臭化水素を通じながら室温で４時間撹拌した。 反応液にエーテルを加え冷却し析出晶を濾取し、エーテ
ル次いで少量のアセトンで洗浄し、３（Ｓ）−アミノ−
γ−ブチロラクトン・臭化水素酸塩８．０ｇを得た。 ［００２５］　３（Ｓ）−アミノ−γ−ブチロラクトン
・臭化水素酸塩５．４６　ｇを無水塩化メチレン４０ｍ
１に懸濁し、水冷下でトリエチルアミン４．１８ｍ１及
びジーｔ−プチルジカーボネート６．５５ｇの無水塩化
メチレン２０ｍ１溶液を滴下した後、室温で４時間撹拌
した。反応液を水次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後濃縮した。残渣の結晶をエーテルで洗
浄し、無色針状の目的物５．８８ｇを得た。 ［００２６］ 融　　点：１１４〜１１６℃ 比旋光度：　［α］　２０＝−６１，３°　（ｃ　＝１
．００．クロロホルム） 元素分析値：　Ｃ９Ｈ１５ＮＯ４ 計算値　　Ｃ：５３．７２　　　　Ｈニア、５１　　　
　Ｎ：６．９６実測値　　Ｃ：５３．６９　　　　Ｈニ
ア、４２　　　　Ｎ：６．８９［００２７１参考例２ ３（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−γ
−ブチロラクトンの合成 ［００２８］Ｄ−アスパラギン酸５０．０ｇより参考例
１と同様に反応を行い、目的物９．５５ｇを得た。 ［００２９］参考例３ ２（Ｓ）−［２−テトラヒドロピラニル）オキシ］　−
３（Ｓ）−メチル−１，４−ブタンジオールの合成 ［００３０］Ｌ−リンゴ酸３０．０ｇをエタノール１２
０ｍ１に溶解し触媒量の塩化チオニルを加え１時間加熱
還流した。反応液を濃縮し、残渣を減圧蒸留により精製
し、沸点１１０〜１２０℃（３ｍｍＨｇ）で無色油状の
Ｌ−リンゴ酸ジエチル３１．９　ｇを得た。 ［００３１１ジイソプロピルアミン３２．５ｍｌの無水
ＴＨＦ２００ｍｌ溶液を食塩−氷浴上で冷却しながら、
ｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液）　　１３
２．０ｍｌを０℃以下で滴下した。ドライアイス−アセ
トン浴上で冷却したこの溶液にＬ−リンゴ酸ジエチル２
０．０ｇ及び無水へキサメチルホスホリックトリアミド
１８．８ｇの無水テトラヒドロフラン２０ｍ１溶液を滴
下した。−２０℃で４０分間撹拌後、再度ドライアイス
−アセトン浴上で冷却しながら、ヨウ化メチル９．９ｍ
ｌを滴下した。反応液を室温で３０分間撹拌後、１Ｍク
エン酸水溶液を反応液に加え酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を分取、飽和食塩水で洗浄して、無水芒硝で
乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝４　：　１）で精製し、黄色
油状の２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル−１，
４−ブタン二酸ジエチル１７．８　ｇを得た。 ［００３２］　２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチ
ル−１，４−ブタンニ酸ジエチル１２．１ｇ及びジヒド
ロピラン５．９６ｇを無水エーテル８０ｍ１に溶解し、
触媒量のＰ−トルエンスルホン酸を加え、室温で６時間
撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次い
で飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後濃縮した。残
渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝４　：　１）で精製し、２（Ｓ）−［（２−テト
ラヒドロピラニル）オキシ］　−３（Ｒ）−メチル−１
，４−ブタン二酸ジエチル１６．５　ｇを得た。 ［００３３］水素化リチウムアルミニウム３．２４ｇを
無水エーテル１５０ｍ１に懸濁させた溶液中にアルゴン
気流中、水冷下で２（Ｓ）−［（２−テトラヒドロピラ
ニル）オキシ］−３（Ｒ）−メチル−１，４−ブタン二
酸ジエチル１６．５ｇの無水エーテル５０ｍ１溶液を滴
下した。室温で２時間撹拌後水冷下で、水７ｍ１次いで
１５％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、不溶物を
濾取した。不溶物はＴＨＦ５０ｍｌで３回洗浄した。濾
液、洗液を合わせ濃縮し、無色油状の目的物９゜４８ｇ
を得た。 ［００３４］　Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣｌ３　、　　
δ、ｐｐｍ）［００３５］参考例４ ２（Ｒ）−［２−テトラヒドロピラニル）オキシ］　−
３（Ｒ）−メチル−１，４−ブタンジオールの合成 ［００３６］Ｄ−リンゴ酸を原料に用い、参考例３と同
様に反応を行い目的物１５．２ｇを得た。 ［００３７］　Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣｌ３　、　　
δ、ｐｐｍ）［００３８］実施例１ ３（Ｓ）−［ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］　−２
（Ｓ）−メチル−γ−ブチロラクトンの合成 ［００３９］ジイソプロピルアミン１．６３ｍ１の無水
ＴＨＦ１０ｍｌ溶液にｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍヘ
キサン溶液）７．３ｍｌを０℃で滴下し、２０分間撹拌
した。この溶液を一７８℃に冷却し３（Ｓ）−［ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ］−γ−ブチロラクトン７０
４．３■の無水ＴＨＦ１０ｍｌ溶液を滴下した。 ［００４０１この溶液を一７８℃に冷却したヨウ化メチ
ル６、５ｍｌの無水テトラヒドロフラン５０ｍ１溶液中
に加えた後さらに２時間撹拌した。反応液に１０％クエ
ン酸水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。 ［００４１１塩化メチレン層は飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−３＝１→２．５：１）で精
製し、無色針状の目的物を５８０．５■及び３（Ｓ）−
［１−ブトキシカルボニル）アミノ］　−２（Ｒ）−メ
チル−γ−ブチロラクトン８３．２■を得た。 ［００４２］ 融　　点：１３９〜１４０℃ 比旋光度＝　［α］　２０＝−３９，４°　（ｃ　＝１
．００．クロロホルム） 元素分析値：　Ｃ１ｏ　Ｈ＋　７　Ｎ　０４計算値　　
Ｃ：５５．８０　　　　Ｈニア、９６　　　　Ｎ：６．
５１実測値　　Ｃ：５５．８２　　　　Ｈニア、９６　
　　　Ｎ：６．２９［００４３］実施例２ ３（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２
（Ｒ）−メチル−γ−ブチロラクトンの合成 ［００４４］　３（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ］−γ−ブチロラクトン９．５ｇを用い実施例
１と同様な方法で反応を行い、目的物を６．５ｇ及び３
（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２（
Ｓ）−メチル−γ−ブチロラクトン１．２ｇを得た。 ［００４５］ 融　　点＝１３５〜１３６℃ 比旋光度＝　［α］　２０＝＋４２．７°　（ｃ　＝１
．０９．クロロホルム） 元素分析値：　Ｃ＋　ｏ　Ｈ＋　７　ＮＯ４計算値　　
Ｃ：５５．８０　　　　Ｈニア、９６　　　　Ｎ：６．
５１実測値　　Ｃ：５５．９８　　　　Ｈ：８．００　
　　　Ｎ：６．３９［００４６］実施例３ ２（Ｓ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３
（Ｓ）−メチルブタン−１，４−ジオールの合成 ［００４７］水素化ホウ素ナトリウム３７．８ｍｇ、お
よび塩化リチウム４２．４ｍｇをＴＨＦｌｍｌに懸濁し
、３（Ｓ）−［ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］　−
２（Ｓ）−メチル−γ−ブチロラクトン１０７．６■の
エタノール２ｍｌ溶液を一１０℃で滴下した後、内温５
℃で７時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を
加えた後、濃縮した。残渣を飽和食塩水でうすめ酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し無色結晶の目的物１０
４．２■を得た。 ［００４８］ 融　　点＝６８〜６９．５℃ 比旋光度二　［α］　２０＝＋７．７°　（ｃ　＝１．
００．クロロホルム） 元素分析値：　Ｃ１ｏ　Ｈ２１ＮＯ４ 計算値　　Ｃ：５４．７７　　　　Ｈ：９．６５　　　
　Ｎ：６．３９実測値　　Ｃ：５４．９６　　　　Ｈ：
９．７３　　　　Ｎ：６．２９［００４９］実施例４ ２（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３
（Ｒ）−メチルブタン−１，４−ジオールの合成 （００５０１３（Ｒ）−［＜ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ］−２（Ｒ）−メチル−γ−ジブチロラクトン６
８ｇを用い実施例３と同様に反応を行い、目的物４．０
ｇを得た。 ［００５１１ 融　　点：　６４．５〜６６℃ 比旋光度＝　［α］　２０＝−７，８°　（ｃ　＝１．
０７．クロホルム） 元素分析値：　Ｃ１０Ｈ２１ＮＯ４ 計算値　　Ｃ：５４．７７　　　　Ｈ：９．６５　　　
　Ｎ：６．３９実測値　　Ｃ：５４．７８　　　　Ｈ：
９．７５　　　　Ｎ：６．３０［００５２］実施例５ １−ベンジル−３（Ｓ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ］　−４（Ｒ）−メチルピロリジンの合成［０
０５３］　２（Ｓ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ］−３（Ｓ）−メチルブタン−１，４−ジオール１
０．１３　ｇおよびトリエチルアミン１４．２ｍｌを無
水塩化メチレン２００ｍ１に溶解し、−１５℃でメタン
スルホニルクロライド７．８７ｍ１を滴下し、同温度で
４５分間撹拌した。反応液を水次いで飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣にベンジルアミン５０ｍ１を加え６０℃で２時間撹
拌した後ベンジルアミンを留去した。残渣をシリカゲル
カラムで精製し、無色結晶の目的物７．８５　ｇを得た
。 ［００５４］ 融　　点：５８〜６０℃ 比旋光度＝　［α］　２０＝−２４，０°　（ｃ　＝１
．００．クロロホルム） ［００５５］実施例６ １−ベンジル−３（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ］−４（Ｓ）−メチルピロリジンの合成２（Ｒ
）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３（Ｒ）
−メチルブタン−１，４−ジオール２．３ｇを用い実施
例５と同様に反応を行い、目的物１．２ｇを得た。 （００５６］比旋光度＝　［α］　２０＝＋２６．４°
（ｃ＝１．０３．クロロホルム） ［００５７］実施例７ ３（Ｓ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４
（Ｒ）−メチルピロリジンの合成 ［００５８］１−ベンジル−３（Ｓ）−［（ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ］−４（Ｒ）−メチルピロリジン
３．０７　ｇをメタノール４０ｍ１に溶解し、１０％パ
ラジウム活性炭０．１６ｇ及びギ酸アンモニウム２゜６
７ｇの水溶液８ｍｌを加え８０℃で２時間加熱還流した
。反応液中の触媒を濾去した後、濃縮し残渣に水酸化ナ
トリウム１０ｇを加えた。これにエーテルを加えて上清
を集める操作をくり返しく計１００ｍ１）　、エーテル
層を水酸化ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をｎ−ヘキ
サンで再結晶して無色針状の目的物２．１４ｇを得た。 ［００５９］ 融　　点＝９５〜９６．５℃ 比旋光度＝　［α］　２０＝−５８，６°　（ｃ　＝１
．００．クロロホルム） 元素分析値：　Ｃｌ０Ｈ２ＦｌＮ２０２計算値　　Ｃ：
５９．９７　　　　Ｈ：１０．０７　　　　Ｎ：１３．
９９実測値　　Ｃ：５９．９０　　　　Ｈ：１０．０５
　　　　Ｎ：１３．９１［００６０］実施例８ ３（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４
（Ｓ）−メチルピロリジンの合成 （００６１１１−ベンジル−３（Ｒ）−［（ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ］−４（Ｓ）−メチルピロリジン
１．２０ｇを用い実施例７と同様に反応を行い、目的物
０．７４ｇを得た。 ［００６２］ 融　　点：９５〜９６℃ 比旋光度：＝＋５８．５°　（ｃ　＝１．０９．クロロ
ホルム）元素分析値：　Ｃｌ０Ｈ２ＯＮ２０２ 計算値　　Ｃ：５９．９７　　　　Ｈ：１０．０７　　
　　Ｎ：１３．９９実測値　　Ｃ：６０．０３　　　　
Ｈ：１０．０７　　　　Ｎ：１３．９７［００６３］実
施例９ ２（Ｓ）−［（２−テトラヒドロピラニル）オキシ］　
−３（Ｓ）−メチル−１，４−ジ（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）ブタンの合成 ［００６４］　２（Ｓ）−［（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシ］　−３（Ｓ）−メチル−１，４−ブタンジ
オール２．５６ｇのピリジン１５ｍ１溶液にＰ−トルエ
ンスルホニルクロライド５．２４ｇを水冷下で徐々に加
えた後、同温度で１時間、さらに室温で１時間撹拌した
。反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾
燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒クロ
ロホルム）で精製し無色油状の目的物化６３ｇを得た。 ［００６５］　Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣｌ３　、　　
δ、ｐｐｍ）［００６６］実施例１０ ２（Ｒ）−［（２−テトラヒドロピラニル）オキシ］　
−３（Ｒ）−メチル−１，４−ジ（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）ブタンの合成 ［００６７］　２（Ｒ）−［（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシ］　−３（Ｒ）−メチル−１，４−ブタンジ
オール１５．０ｇを用い実施例９と同様に反応を行い、
目的物２７．４ｇを得た。 ［００６８］　Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣｌ３　、　　
δ、ｐｐｍ）［００６９］実施例１１ １，４−ジブロモ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−
メチルブタンの合成 （００７０１２（Ｓ）−［（２−テトラヒドロピラニル
）オキシ］−３（Ｓ）−メチル−１，４−ジ（ｐ−トル
エンスルホニルオキシ）ブタン１２．２ｇおよび臭化リ
チウム２５．０ｇをアセトン２００ｍ１に加え、６時間
加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル１０
０ｍ１に溶解した。不溶物を濾去し、水洗した後、無水
芒硝で乾燥し、濃縮して淡赤色油状の目的物６．５０ｇ
を得た。 ［００７１１Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣ１３、δ、ｐｐ
ｍ）［００７２］実施例１２ １．４−ジブロモ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−
メチルブタンの合成 ［００７３］　２（Ｒ）−［（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシ］−３（Ｒ）−メチル−１，４−ジ（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）ブタン２２．０ｇを用い実施
例１１と同様に反応を行い、目的物１０．５ｇを得た。 ［００７４］　Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣｌ３　、　　
δ、ｐｐｍ）［００７５］実施例１３ １．４−ジブロモ−２（Ｓ）−［（２−テトラヒドロピ
ラニル）オキシ］−３（Ｒ）−メチルブタンの合成 ［００７６］　１．４−ジブロモ−２（Ｓ）−ヒドロキ
シ−３（Ｒ）−メチルブタン６．５０ｇおよびジヒドロ
ピラン２．４０ｇを無水エーテル３０ｍ１に溶解し、こ
れに触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、室温で１
夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次
いで飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後濃縮して淡
黄色油状の目的物７．８６　ｇを得た。 ［００７７］　Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣ１３、δ、ｐ
ｐｍ）［００７８］実施例１４ １，４−ジブロモ−２（Ｒ）−［（２−テトラヒドロピ
ラニル）オキシ］−３（Ｓ）−メチルブタンの合成 ［００７９］　１．４−ジブロモ−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−３（Ｓ）−メチルブタン１６．９　ｇを用い、実施
例１３と同様に反応を行い目的物２１．２　ｇを得た。 ［００８０］Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣｌ３　、　　δ
、ｐｐｍ）［００８１］実施例１５ １−ベンジル−３（Ｓ）−［（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシ］−４（Ｓ）−メチルピロリジンの合成 ［００８２］ａ）水酸化ナトリウム１．０９　ｇの水５
．５ｍｌ溶液中にベンジルアミン１．４２　ｇおよび２
（Ｓ）−［（２−テトラヒドロピラニル）オキシ］−３
（Ｓ）−メチル−１，４−ジ（Ｐ−トルエンスルホニル
オキシ）ブタン４．００　ｇのトルエン８．３ｍｌ溶液
を加え６５℃で３時間さらに８０℃で２時間撹拌した。 ［００８３］反応液に水３０ｍ１およびベンゼン５０ｍ
１を加え有機層を分取し、水層から更にベンゼン３０ｍ
１で抽出した。有機層を合せ水次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水芒硝で乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ム（溶出溶媒クロロホルム→クロロホルム：メタノール
＝１０：１）で精製し、黄色油状の目的物１．００ｇを
得た。 （００８４］　ｂ）　２（Ｓ）−［（２−テトラヒドロ
ピラニル）オキシ］−３（Ｓ）−メチル−１，４−ジ（
ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブタン１．００ｇ、ベ
ンジルアミン０．３２ｇおよび炭酸カリウム０．８１　
ｇをイソプロピルアルコール１５ｍ１に加え５時間加熱
還流した。反応液の不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）で精製し、目的物０．２２ｇを得た
。 ［００８５］　ｃ）　１．４−ジブロモ−２（Ｓ）−［
（２−テトラヒドロピラニル）オキシ］−３（Ｒ）−メ
チルブタン７．８６ｇ、ベンジルアミン５．１０ｇおよ
び炭酸カリウム１３．２ｇをイソプロピルアルコール１
４０ｍ１に加え、８時間加熱還流した。反応液の不溶物
を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（
溶出溶媒クロロホルム：メタノール＝１０＝１）で精製
し、目的物５．３３ｇを得た。 ［００８６］　ＨＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣｌ３　）［００
８７］実施例１６ １−ベンジル−３（Ｒ）−［（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシ］−４（Ｒ）−メチルピロリジンの合成 ［００８８］　１．４−ジブロモ−２（Ｒ）−［（２−
テトラヒドロピラニル）オキシ］　−３（Ｓ）−メチル
ブタン３１．１ｇを用い実施例１５−ｃと同様に反応を
行い目的物１３．８　ｇを得た。 ［００８９］　Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣｌ３　、　　
δ、ｐｐｍ）［００９０１実施例１７ １−ベンジル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−メチ
ルピロリジンの合成 （００９１］ａ）１−ベンジル−３（Ｓ）−［（２−テ
トラヒドロピラニル）オキシ］−４（Ｓ）−メチルピロ
リジン１゜４１ｇをメタノール１５ｍ１に溶解し、濃塩
酸０．７ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を
濃縮し、残渣に水２０ｍ１を加え、水酸化ナトリウム水
溶液で中和しエーテルで抽出した。エーテル層を飽和食
塩水で洗浄し無水芒硝で乾燥後濃縮し、赤色油状の目的
物０．８０ｇを得た。 ［００９２］　ｂ）　１．４−ジブロモ−２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−３（Ｒ）　−メチルブタン２８．９ｇ、ベン
ジルアミン２５．３ｇおよび炭酸カリウム６５．２　ｇ
をイソプロピルアルコール５００ｍ１に加え２時間加熱
還流した。反応液の不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。 残渣をベンゼン３００ｍ１に溶解し、水次いで飽和食塩
水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後濃縮した。 ［００９３］残渣を減圧蒸留し、１１０〜１６０℃（０
，７〜１゜０ｍｍＨｇ）の留分を更にシリカゲルカラム
（溶出溶媒クロロホルム：メール−１０：１）で精製し
目的物６．０８ｇを得た。 ［００９４］ 比旋光度二　［α］　２０＝−９，１９°　（ｃ　＝１
．５４．クロロホルム） Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣｌ３　、　　δ、ｐｐｍ）［
００９５］実施例１８ １−ベンジル−３（Ｒ）−ヒドロキシ−４（Ｒ）−メチ
ルピロリジンの合成 ［００９６］ａ）１−ベンジル−３（Ｒ）−［（２−テ
トラヒドロピラニル）オキシ］−４（Ｒ）−メチルピロ
リジン２２．６ｇを用い実施例１７−ａと同様に反応を
行い目的物１３．６　ｇを得た。 ［００９７］　ｂ）　１．４−ジブロモ−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３（Ｓ）−メチルブタン１．５ｇを用い実施
例１７−ｂと同様に反応を行い目的物０．５８　ｇを得
た。 ［００９８］ 比旋光度＝　［α］　２０＝＋１０．８°　（ｃ　＝２
．６８．クロロホルム） Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣｌ３　、　　δ、ｐｐｍ）［
００９９］実施例１９ １−ベンジル−３（Ｒ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−メチ
ルピロリジンの合成 ［０１００１１−ベンジル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−４
（Ｓ）−メチルピロリジン５．３１ｇ、　　トリフェニ
ルホスフィン８．７５ｇおよび安息香酸４．０７　ｇを
無水ＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、アルゴン気流中、食塩−
氷浴上で冷却しなから０℃以下でアゾジカルボン酸ジエ
チル５．８１　ｇを滴下した。室温で１夜撹拌後反応液
を濃縮した。残渣にエーテルを加えて析出するトリフェ
ニルホスフィンオキサイドを濾去し、濾液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル−４＝１）で精製し、黄色油状の３（Ｒ）−ベン
ゾイルオキシ−１−ベンジル−４（Ｓ）−メチルピロリ
ジン４、６２　ｇを得た。 ［０１０１］３（Ｒ）−ベンゾイルオキシ−１−ベンジ
ル−４（Ｓ）−メチルピロリジン２．５９ｇをエタノー
ル２５ｍ１に溶解し、炭酸カリウム１．８２　ｇを加え
４時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え
、エーテル次いでベンゼンで抽出した。有機層を合わせ
、無水芒硝で乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（
溶出溶媒、クロロホルム：メタノール−１０：１）で精
製し、淡橙色油状の目的物１．４２　ｇを得た。 ［０１０２］ 比旋光度＝　［α］　２０＝＋１４．３°　（ｃ　＝２
．０８．クロロホルム） Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣｌ３　、　　δ、ｐｐｍ）［
０１０３］実施例２０ ■−ベンジルー３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｒ）−メチ
ルピロリジンの合成 ［０１０４］１−ベンジル−３（Ｒ）−ヒドロキシ−４
（Ｒ）−メチルピロリジン１０．５８　ｇを用い実施例
１９と同様に反応を行い目的物６．１１　ｇを得た。 ［０１０５］ 比旋光度：　［α］　２０＝−１３，７°　（ｃ　＝２
．０３．クロロホルム） ［０１０６］実施例２１ ３（Ｓ）−アジド−１−ベンジル−４（Ｓ）−メチルピ
ロリジンの合成 ［０１０７］ａ）１−ベンジル−３（Ｒ）−ヒドロキシ
−４（Ｓ）−メチルピロリジン２．８６　ｇをピリジン
１５ｍ１に溶解し、食塩−水浴上で冷却しなから０℃以
下でＰ−トルエンスルホニルクロライド３．１４ｇを徐
々に加えた。０℃以下で３時間撹拌後、反応液に氷水お
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ベンゼンで
抽出した。ベンゼン層は飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝
で乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒
：クロロホルム）で精製し、黄色油状の１−ベンジル−
４（Ｓ）−メチル３（Ｒ）−トルエンスルホニルオキシ
ピロリジン３．７６ｇを得た。 ［０１０８］１−ベンジル−４（Ｓ）−メチル−３（Ｒ
）−トルエンスルホニルオキシピロリジン３．７６　ｇ
をジメチルホルムアミド３５ｍ１に溶解し、窒化ナトリ
ウム３．５４ｇを加え９０℃で３時間撹拌した。反応液
を濃縮し、残渣に水を加え、ベンゼン次いで酢酸エチル
で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し無水
芒硝で乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出
溶媒、クロロホルム）で精製し、黄色油状の目的物２．
０９ｇを得た。 ［０１０９］ｂ）１−ベンジル−３（Ｒ）−ヒドロキシ
−４（Ｓ）−メチルピロリジン７．１７ｇを無水塩化メ
チレン７０ｍ１に溶解し、ドライアイス−アセトン浴上
で冷却しながらトリエチルアミン１５．４　ｇ次いでメ
タンスルホニルクロライド８゜６９ｇを加えた後、同温
度で１５分間撹拌した。反応液に水を加え塩化メチレン
層を分取し、水層は塩化メチレンでさらに抽出した。塩
化メチレン層を合せ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水芒硝で乾燥後濃縮し
、１−ベンジル−３（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ−
４（Ｓ）−メチルピロリジン９．８５　ｇを得た。 ［０１１０１１−ベンジル−３（Ｒ）−メタンスルホニ
ルオキシ−４（Ｓ）−メチルピロリジン９．８５　ｇを
アセトニトリル８０ｍ１に溶解し、テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムアジド２６．０ｇを加え５０〜６０℃で１
時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加えて酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗し、無水芒硝で
乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝４　：　１）で精製し、黄色油
状の目的物６．３８ｇを得た。

【０１１１】 比旋光度：　［α］　２０＝−２９，９°　（ｃ　＝１
．８３．クロロホルム） ＩＲ（液膜）　　　２１００ｃｎｒ’　（−Ｎ３　）Ｈ
−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣｌ３　、　　δ、ｐｐｍ）［０
１１２］実施例２２ ３（Ｒ）−アジド−１−ベンジル−４（Ｒ）−メチルピ
ロリジンの合成 ［０１１３］１−ベンジル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−４
（Ｒ）−メチルピロリジン６、１１　ｇを用い、実施例
２１−ａと同様に反応を行い黄色油状の目的物５．９８
　ｇを得た。 ［０１１４］ 比旋光度＝　［α］　２０＝＋２４．８°　（ｃ　＝３
．６０．クロロホルム） ＩＲ（液膜）　　　２１００ｃｍ−１（−Ｎｓ　）［０
１１５］実施例２３ ３（Ｒ）−アジド−１−ベンジル−４（Ｓ）−メチルピ
ロリジンの合成 ［０１１６］１−ベンジル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−４
（Ｓ）−メチルピロリジン５．００　ｇを用い、実施例
２１−ｂと同様に反応を行い黄色油状の目的物４．５２
ｇを得た。 ［０１１７］ 比旋光度＝　［α］　２０＝＋４７．１　（ｃ＝１．６
０．クロロホルム）

【０１１８】実施例２４ ３（Ｓ）−アジド−１−ベンジル−４（Ｒ）−メチルピ
ロリジンの合成 ［０１１９］１−ベンジル−３（Ｒ）−ヒドロキシ−４
（Ｒ）−メチルピロリジン５．００　ｇを用い、実施例
２１−ｂと同様に反応を行い黄色油状の目的物５．２７
　ｇを得た。 ［０１２０１ 比旋光度＝　［α］　２０＝−５０，５（ｃ＝１．１１
．クロロホルム） ［０１２１］実施例２５ １−ベンジル−３（Ｓ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ］−４（Ｓ）−メチルピロリジンの合成 ［０１２２］ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）
アルミニウムハイドライド（７０％トルエン溶液）　２
０ｍ１をトルエン９０ｍ１に溶解し３（Ｓ）−アジド−
１−ベンジル−４（Ｓ）−メチルピロリジン６．３８ｇ
のトルエン１５ｍ１溶液を内温１０℃以下で滴下した後
、室温で３０分間撹拌した。反応液に氷片および水酸化
ナトリウム水溶液を加え、トルエル層を分取し、水層は
ベンゼンで抽出した。トルエン層、ベンゼン層を合わせ
、無水芒硝で乾燥後濃縮し、残渣を減圧蒸留（１４０℃
０．４ｍｍＨｇ）無色油状の３（Ｓ）−アミノ−１−ベ
ンジル−４（Ｓ）−メチルピロリジン４．７１ｇを得た
。 ［０１２３］　３（Ｓ）−アミノ−１−ベンジル−４（
Ｓ）−メチルピロリジン４．７１　ｇをアセトニトリル
１５ｍ１に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート５．
６８ｇを加え室温で１時間撹拌後冷蔵庫内（０℃）で３
時間放置した。析出晶を濾取しｎ−ヘキサンで洗浄して
白色結晶の目的物５．２７　ｇを得た。 ［０１２４］ 融　　点：９８〜１００℃ 比旋光度：　［α］　２０＝＋３１．０°　（ｃ　＝１
．００．クロロホルム） 元素分析値：　Ｃｌ０Ｈ２６Ｎ２０２ 計算値　　Ｃニア０．３１　　　　Ｈ：　９．０２　　
　　Ｎ　：　９．６５実測値　　Ｃニア０．３６　　　
　Ｈ：　８．９６　　　　Ｎ　：　９．８６［０１２５
］実施例２６ １−ベンジル−３（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ］−４（Ｒ）−メチルピロリジンの合成 ［０１２６］　３（Ｒ）−アジド−１−ベンジル−４（
Ｒ）−メチルピロリジン５．９８　ｇを用い実施例２５
と同様に反応を行い目的物３．０８ｇを得た。 ［０１２７］ 融　　点＝９５〜９６℃ 比旋光度二　［α］　２０＝−２９，９°　（ｃ　＝１
．９５．クロロホルム） ［０１２８］実施例２７ １−ベンジル−３（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ］−４（Ｓ）−メチルピロリジンの合成 ［０１２９］　３（Ｒ）−アジド−１−ベンジル−４（
Ｓ）−メチルピロリジン５．００ｇを用い実施例２５と
同様に反応を行い目的物３．５３ｇを得た。 ［０１３０１ 融　　点＝７６〜７７℃ 比旋光度＝　［α］　２０＝＋２７．４°　（ｃ　＝１
．３９．クロロホルム） 元素分析値：　Ｃｌ　７　Ｈ２６Ｎ２０２計算値　　Ｃ
ニア０．３１　　　　Ｈ：　９．０２　　　　Ｎ　：　
９．６５実測値　　Ｃニア０．５５　　　　Ｈ：　９．
１２　　　　Ｎ　：　９．６９［０１３１１実施例２８ １−ベンジル−３（Ｓ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ］−４（Ｒ）−メチルピロリジンの合成 ［０１３２］　３（Ｓ）−アジド−１−ベンジル−４（
Ｒ）−メチルピロリジン５．２１　ｇを用い実施例２５
と同様に反応を行い目的物４．３１　ｇを得た。 ［０１３３］ 融　点ゴ５〜７６℃ 比旋光度：　［α］　２０＝−２７，９°　（ｃ　＝１
．０９．クロロホルム） 元素分析値：　Ｃｌ７Ｈ２６Ｎ２０２ 計算値　　Ｃニア０．３１　　　　Ｈ：　９．０２　　
　　Ｎ　：　９．６５実測値　　Ｃニア０．４５　　　
　Ｈ：　９．０８　　　　Ｎ　：　９．７０［０１３４
］実施例２９ ３（Ｓ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］　−
４（Ｓ）−メチルピロリジンの合成 ［０１３５］１−ベンジル−３（Ｓ）−［（ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ］　−４（Ｓ）−メチルピロリジ
ン５．２７ｇをメタノール６０ｍ１に溶解し、１０％パ
ラジウム・炭素０．２８ｇおよびギ酸アンモニウム化５
７ｇの水１２ｍ１溶液を加え、８０℃で１時間加熱還流
した。反応液中の触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残渣
に水酸化カリウム１２．０ｇを加えた後、水およびエー
テルを加えて抽出した。エーテル層を分取し飽和食塩水
で洗浄して無水芒硝で乾燥後濃縮し、得られた残渣をｎ
−ヘキサンで再結晶して白色針状晶の目的物３．１９ｇ
を得た。 ［０１３６］ 融　　点＝８４〜８５℃ 比旋光度：　［α］　２０＝＋１８．９°　（ｃ＝１．
４７．クロロホルム） 元素分析値：　Ｃｌ０Ｈ２ＯＮ２０２ 計算値　：Ｃ：５９．９７　　　　Ｈ：１０．０７　　
　　Ｎ：１３．９９実測値　：Ｃ：５９．６２　　　　
Ｈ：１０．０７　　　　Ｎ：１３．７８［０１３７］実
施例３０ ３（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］　−
４（Ｒ）−メチルピロリジンの合成 （０１３８］１−ベンジル−３（Ｒ）−［（ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ］　−４（Ｒ）−メチルピロリジ
ン１．３５ｇを用い実施例２９と同様に反応を行い目的
物０．６３　ｇを得た。 ［０１３９］ 融　　点：８３〜８４℃ 比旋光度：　［α］　２０＝−１８，７°　（ｃ　＝１
．６７、クロロホルム） 元素分析値：　Ｃｌ０Ｈ２ＯＮ２０２ 計算値　　Ｃ：５９．９７　　　　Ｈ：１０．０７　　
　　Ｎ：１３．９９実測値　　Ｃ：５９．４６　　　　
Ｈ：９．９７　　　　Ｎ：１３．９０［０１４０１実施
例３１ ３（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］　−
４（Ｓ）−メチルピロリジンの合成 ［０１４１１１−ベンジル−３（Ｒ）−［（ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ］　−４（Ｓ）−メチルピロリジ
ン１．５０ｇを用い実施例２９と同様に反応を行い目的
物０．７５　ｇを得た。 ［０１４２］ 融　　点：９２〜９４℃ 比旋光度＝　［α］　２０＝＋５６．９°　（ｃ　＝１
．０５．クロロホルム） 元素分析値：　Ｃｌ　ｏ　Ｎ２　ｏ　Ｎ２０２計算値　
　Ｃ：５９．９７　　　　Ｈ：１０．０７　　　　Ｎ　
：１３．９９実測値　　Ｃ：５９．８１　　　　Ｈ：１
０．０６　　　　Ｎ　：１３．７５［０１４３］実施例
３２ ３（Ｓ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］　−
４（Ｒ）−メチルピロリジンの合成 （０１４４］１−ベンジル−３（Ｓ）−［（ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ］　−４（Ｒ）−メチルピロリジ
ン２．ＯＯｇを用い実施例２９と同様に反応を行い目的
物１．２６ｇを得た。 ［０１４５］ 融　　点：９２〜９３℃ 比旋光度＝　［α］　２０＝−５６，８°　（ｃ　＝１
．２９．クロロホルム） 元素分析値：　Ｃｌ　ｏ　Ｎ２　ｏ　Ｎ２０２計算値　
　Ｃ：５９．９７　　　　Ｈ：１０．０７　　　　Ｎ　
：１３．９９実測値　　Ｃ：６０．３２　　　　Ｈ：１
０．１９　　　　Ｎ：１３．７８［０１４６］実施例３
３ ７−［３（Ｓ）−アミノ−４（Ｒ）−メチル−１−ピロ
リジニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸・塩酸塩の合成［０１４７］１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−
メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸３．６
９ｇ、　３（Ｓ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ］−４（Ｒ）−メチルピロリジン３．０２　ｇおよび
１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセ
ン（ＤＢＵ）１．９０ｇを無水アセトニトリル３０ｍ１
に加え、１００℃で８時間加熱還流した。反応液を濃縮
し、残渣を塩化メチレン１５０ｍ１に溶解し、１０％ク
エン酸水溶液次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出
溶媒クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝５０
：１０：１）で精製し、７−　［３（Ｓ）−［（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ］−４（Ｒ）−メチル−１−
ピロリジニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸５．０５　ｇを得た。 ［０１４８］　７−［３（Ｓ）−［（ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ］−４（Ｒ）−メチル−１−ピロリジニ
ル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸３．６０ｇをエタノール５ｍｌに溶解し、塩酸／
エタノール５ｍｌを加え室温で２時間撹拌した。析出晶
を濾取しエーテルで洗浄後エタノールから再結晶し、微
黄色結晶の目的物２．４５　ｇを得た。 ［０１４９］ 融　　点＝２００〜２０２℃ 比旋光度：　　［Ｑ！］　２０＝＋１２４．１°　（ｃ
＝１．ｏＯ，ＤＭＳＯ） 元素分析値：　Ｃ１０Ｎ２２　Ｆ　Ｎ３０４　　・ＨＣ
Ｉ・１／２Ｈ２０計算値　：　Ｃ：５４．２２　　　　
Ｈ：　５．７５　　　　Ｎ　：　９．９８実測値　：Ｃ
：５４．４０　　　　Ｈ：５．８７　　　　Ｎ：９．７
０

【０１５０】実施例３４ ７−　［３（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−メチル−１−ピ
ロリジニルヨー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸・塩酸塩の合成（０１５１１１−シクロ
プロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８
−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２．
００ｇ、　３（Ｓ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ］−４（Ｓ）−メチルピロリジン２．１５　ｇおよ
びＤＢＵｌ、０９ｇをアセトニトリル２０ｍ１に加え、
１００℃で７時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣
をクロロホルム１００ｍ１に溶解し、１０％クエン酸水
溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水芒硝で乾燥後
濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒クロロホ
ルム：メタノール：濃アンモニア水＝２０：５：１）で
精製し、７−　［３（Ｓ）−［（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ］　−４（Ｓ）−メチル−１−ピロリジニル
ヨー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸３．０６　ｇを得た。 （０１５２］　７−［３（Ｓ）−［（ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ］　−４（Ｓ）−メチル−１−ピロリジ
ニルヨー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸３．０６　ｇをエタノール５ｍｌに溶解し、塩
酸／エタノール２ｍｌを加え５０℃で１５分間撹拌した
。冷後反応液にエーテルを加え析出晶を濾取した。濾取
した結晶はイソプロピルアルコール−エタノール−エー
テル混液より再結晶し、黄色粉末の目的物２．３７ｇを
得た。 ［０１５３］ 融　　点＝１８５〜１９２℃（徐々に分解）比旋光度ニ
ー９２．３°　（ｃ＝１．０４．　ＤＭＳＯ）元素分析
値：　Ｃ１０Ｎ２２　Ｆ　Ｎｓ　０４　　・ＨＣＩ・３
／４　Ｎ２０計算値　　Ｃ：５３．６５　　　　Ｈ：　
５．８１　　　　Ｎ　：　９．８８実測値　　Ｃ：５３
．８１　　　　Ｈ：　６．２０　　　　Ｎ　：　９．３
０［０１５４］実施例３５ ７−　［３（Ｒ）−アミノ−４（Ｒ）−メチル−１−ピ
ロリジニルヨー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸・塩酸塩の合成［０１５５］１−シクロ
プロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８
−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１．
０３ｇ及び３（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ］　−４（Ｒ）−メチルピロリジン０．８９ｇを用
い実施例３４と同様に反応を行い目的物０．６３ｇを得
た。 ［０１５６］ 融　　点：１７５〜１８４℃（徐々に分解）比旋光度＝
　［α］　２０＝＋８５．１°　（ｃ＝１．０７．　Ｄ
ＭＳＯ）元素分析値：　Ｃ＋　９　Ｎ２２　Ｆ　Ｎ３０
４　　・ＨＣＩ・３／２Ｈ２０計算値　　Ｃ：５１．９
９　　　　Ｈ：　５．９７　　　　Ｎ　：　９．５７実
測値　　Ｃ：５２．１５　　　　Ｈ：　５．９７　　　
　Ｎ　：　８．６３［０１５７］実施例３６ ７−［３（Ｒ）−アミノ−４（Ｓ）−メチル−１−ピロ
リジニルヨー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸・塩酸塩の合成（０１５８］１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−
メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸６３９
ｍｇ及び３（Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ］−４（Ｓ）−メチルピロリジン６５０■を実施例３
３と同様に反応させ目的物３５０■を得た。 ［０１５９］ 融　　点：１９５〜１９７℃ 比旋光度：　　［αｌ　２０＝−１２６，９°　（ｃ＝
１．１０．　ＤＭＳＯ） 元素分析値：　Ｃ＋　９　Ｎ２２　Ｆ　Ｎ３０４　　・
ＨＣＩ・３／４Ｈ２０計算値　　Ｃ：５３．６５　　　
　Ｈ：　５．６８　　　　Ｎ　：　９．８８実測値　　
Ｃ：５３．７７　　　　Ｈ：　５．５５　　　　Ｎ　：
　９．８８［０１６０１試験例１　　抗菌スペクトル抗
菌試験は日本化学療法学会指定の方法に準じて実施した
。その結果を表１に示す。 ［０１６１１

【表１］ ［０１６２］試験例２ マウス全身感染症に対する治療効果 １群５匹のＩＣＲマウスを用いて腹腔内に感染菌を注入
し、その１時間後に薬物を５用量それぞれ１同経口投与
し、薬物用量とマウスの生存率のカーブから５０％の動
：物が死を逃れ治療する用量（Ｅ　Ｄ　ｓ　ｏ　）を求
めた。表２にその結果を示す。 ［０１６３］ 【表２】マウス全身感染症に対する治療効果ａ）　：　
Ｅ、　ｃｏｌ　ｉ　ＭＬ　４７０７　：接種菌種８．８
×１０６　　ＣＦＵ／ｍｏｕｓｅｂ）：Ｓ、ａｕｒｅｕ
ｓＳｍｉｔｈ：接種菌種４．８Ｘ１ＣＦＵ／ｍｏ　ｕ　
ｓ　ｅ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】　一般式（１） （１） （式中、Ｒ１は絶対配置がＳあるいはＲ配置である低級
   アルキル基を示す。）で表される光学活性な８−メトキ
   シキノロンカルボン酸誘導体、及びその水和物、ならび
   にその塩。 【請求項２】　一般式（２） （２） （式中、Ｒ４は水素または低級アルキル基を示す）で表
   される化合物と 一般式（３） （３） （式中、Ｒ１は絶対配置がＳあるいはＲ配置である低級
   アルキル基を、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して水素また
   はアミノ基の保護基を示すか、共同して保護基を示す。 ） で表される化合物を縮合させ、要すれば、アミノ基の保
   護基を脱離および／またはカルボン酸エステルを加水分
   解させることを特徴とする式（１） （１） （式中Ｒ１は前記と同じ。） で表される光学活性な８−メトキシキノロンカルボン酸
   誘導体、及びその水和物、ならびにその塩の製造方法。 【請求項３】　請求項１項記載の化合物の少なくとも１
   種以上を有効成分とする抗菌剤。 【請求項４】　一般式（４） （４） （式中、Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２、Ｒ３はそれぞ
   れ独立して水素またはアミノ基の保護基を示すか、共同
   して保護基を示す。） で表される３位がＳまたはＲ配置、４位がＳまたはＲ配
   置である置換基から任意に選ばれた光学活性なピロリジ
   ン誘導体及びその塩。 【請求項５】　一般式（５） （５） （式中、Ｒ５はベンジル、ジフェニルメチル、トリチル
   、Ｐ−メトキシベンジル、Ｐ−メトキシフェニル、１−
   フェネチルを、Ｒ１は低級アルキルを、Ｘはアミノ基、
   保護されたアミノ基、水酸基、保護された水酸基、Ｐ−
   トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ
   基、アジド基、又は、ハロゲンを示す。） で表される３位がＳまたはＲ配置、４位がＳまたはＲ配
   置である置換基から任意に選ばれた光学活性なピロリジ
   ン誘導体及びその塩。 【請求項６】　一般式（６） （６） （式中、Ｙは保護されたアミノ基、水酸基、保護された
   水酸基またはハロゲンを、Ｚは水酸基、Ｐ−）ルエンス
   ルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、または
   ハロゲンを、Ｒ１は低級アルキル基を示す。）で示され
   る２位がＳまたはＲ配置、３位がＳまたはＲ配置である
   置換基から任意に選ばれた光学活性なブタン誘導体。 【請求項７】　一般式（７）の水酸基を反応性誘導体（
   ７−）とし、一般式（８）の−級アミンを反応させてピ
   ロリジン誘導体（９）とした後、環内窒素保護基を除く
   事を特徴とする一般式（４）の化合物を合成する方法。 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＺは前記と同じ。 （７）および（７′）は２位および３位が、（９）およ
   び（４）は３位および４位が、ＳまたはＲ配置である置
   換基から任意に選ばれた光学活性化合物である。）【請
   求項８】　一般式（１０）の水酸基を反応性誘導体（１
   ０’）とし、金属アジドあるいは４級アンモニウムアジ
   ドと反応させ立体的に反転した化合物（１１）とし、こ
   れを還元して（１２）とし、さらにアミノ保護基を導入
   して（９）とした後、環内窒素保護基を除くことを特徴
   とす：る一般式（４）の化合物を合成する方法。 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＺは前記と同じ。 （４）　、　　（９）　、　　ｎｏ）　、　　Ｑｏ’）
   、　　（ｎ）および（１２）は３位および４位が、Ｓま
   たはＲ配置である置換基から任意に選ばれた光学活性化
   合物である。）【請求項９】　還元または酸化により一
   般式（９）の環内窒素保護基を選択的に除くことを特徴
   とする一般式（４）の化合物を合成する方法。