JPS6163677A - 抗菌剤−５ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 欧州特許出願８１ＨＪ　６７４７　（１９８２年６月１
０日付公開の公開番号０４７，００５）は、構造式（式
中、ＡはハロゲンでありそしてＢはピロリジンまたはピ
はリジンのような環状アミン置換外である）を有するあ
るベンゾキサジン誘導体を開示している。

英国特許明細８第２，０５７，４４０号は、式（式中、
Ａはハロケ゛ンでありそしてＢはピはラジンまたは置換
されたピはラジンである）の化合物を開示している。

これらの文献は、これらの化合物が抗菌活性構造式 を有する化合物およびその医薬的に許容し得る縁付加塩
または塩基塩に関するものでおる。

式中Ｚは であり、Ｙは水素またはアミノであシ、ｎは１．２．３
または４であり、ｎ′は１．２．３ｔたは４であり（ｎ
ｕｎ’は総！！ｔ２．６．４または５である）、ｎ′は
０．１ｔたは２であり、Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原
子を有するアルキルまたは陽イオンであり、Ｒ５は水素
、１〜４個の炭素原子のアルキルまたは３〜６個の炭素
原子を有するシクロアルキルであり、Ｒ４は水素、１〜
４個の炭素原子のアルキル、２〜４個の炭素原子のヒド
ロキシアルキル、トリフルオロエチルまたはＲ７Ｃ０（
式中Ｒ７は１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは
１〜４個の炭素原子を有するアルコキシである）であシ
、Ｒ５は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、Ｒ６は水素または１〜３個の炭素原子を有す
るアルキルである。

本発明の好適な化合物は２が である化合物である。

また本発明の好適な化合物は、Ｚが である化合物である。

本発明の他の好適な化合物は、Ｙが水素である化合物で
ある。

本発明の他の好適な化合物は、Ｒ１が水素である化合物
またはその金属またはアミン塩のような薬学的に許容し
得る塩基塩である。

本発明の他の好適な化合物は　ｎＪＦが１であ）、Ｒ３
が水素、メチル、エチル、またはｎ−プロピルでありそ
してＲ４、Ｒ５およびＲ６が水素である化合物である。

もつとも好適な化合物は、Ｙが水素であシ、２が （式中ｎ′は０または１である）であシ、Ｒ１が水素で
ありそしてＲ５が水素、メチル、エチル、１−または２
−プロピルである化合物またはその薬学的に許容し得る
酸付加塩または塩基塩である。

本発明の特に好適な化合物は、次の通りである。

８−（３−（（エチルアミノ）メチルツー１−ヒロリシ
ニル］−９−フルオロ−６，７−シヒドロー５−メチル
−１−オキソ−ＩＩ（，５Ｈ−ベンゾＣＬＪ　）−キノ
リジン−２−カルボン酸８−（６−アミノ−１−ピロリ
ジニル）−９−フルオロ−６，７−シヒドロー５−メチ
ル−１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉ、ｊ　）キノ
リジン−２−カルボン酸 ８−（３−（（メチルアミン）メチルクー１−ヒロリジ
ニル〕−９−フルオロ−６，７−シヒドロー５−メチル
−１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉ、ｊ　）−キノ
リジン−２−カルボン酸８−　（３−Ｃ（（２，２，２
−トリフルオロエチル）アミン〕メチル〕−１−ピロリ
ジニル〕−９−フルオロ−６，７−シヒドロー５−メチ
ル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ（ｌｖＪ　：）キ
ノリジン−２−カルボン酸 ８−（３−（（プロピルアミン）メチルクー１−ピロリ
ジニル］−９−フルオロ−６，７−シヒドロー５−メチ
ル−１−オキンーＩＨ，５Ｈ−ベン７’（１，ｊ〕キノ
リジン−２−カルボン酸８−〔３−（（シクロプロピル
アミノ）メチルクー１−ピロリジニル〕−９−フルオロ
−６，７−シヒドロー５−メチル−１−オキソ−ＩＨ，
５Ｈ−ベンゾ（ｉ、、＋　）キノリジン−２−カルボン
酸８−１４−（（２−プロピルアミン）メチルクー１−
ピロリジニル〕−９−フルオロ−６，７−シヒドロー５
−メチル−１−オキンー１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ（ｉ、Ｊ］
キノリジン−２−カルボン酸８−（３−（アミノメチル
）−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−６，７−シヒ
ドロー５−メチル−１−オキンー１．Ｈ、５Ｈ−ベンゾ
Ｃｉ、ｊ　〕〕キノリジンー２−カルボン 酸−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノ
ナン−２−イル）−９−フルオロ−６，７−シヒドロー
５−メチル−１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉ、Ｊ
　］］キノリジンー２−カルボン酸８−７−エチル−２
，フージアザスピロ（４，４）ノナン−２−イル）−９
−フルオロ−６，７−シヒドロー５−メチル−１−オキ
ソ−ＩＨ，５Ｂ−ベンゾＣｉ、ｊ　）キノリジン−２−
カルボン酸８−　（２，７−ジアザスピロＣ４，４）ノ
ナン−２−イル）−９−フルオロ−６，７−シヒドロー
５−メチル−１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（１，ｊ
）キノリジン−２−カルボン酸 ８−（３−（（（２−ヒドロキシエチル）アミン〕メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−９−フルオロ−６，７−シ
ヒドロー５−メチル−１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ
（ｉ、ｊ　）キノリジン−２−カルボン酸 およびこれらの薬学的に許容し得る酸付加塩または塩基
塩。

本発明は、構造式 （式中、Ｌは離脱性の基好適には弗素または塩素である
）を有する化合物を基２に相当するアミン（但し２は構
造式 を有する化合物でありそして記号はすべて前述した通９
である）と反応せしめることからなる式 （式中、Ｒ１、Ｙおよび２は式（１）に対して定義した
通りでちる）の化合物の製造方法を包含する。

本発明は、また、薬学的に許容し得る担体と組み合せた
構造式（Ｉ）を有する化合物およびその薬学的に許容し
得る塩の抗菌的に有効な量からなる薬学的組成物を包含
する。

更に、本発明は、治療を必要とする哺乳動物に前述した
薬学的組成物の抗菌的に有効な量を投与することからな
る哺乳動物の細菌感染の治療法を包含する。

構造式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、構造式（Ｉｔ
）を有する相当する化合物を所望の環状アミン（Ｉｌｌ
）または（Ｉ［Ｉａ）で処理することによって容易に製
造することができる。この反応のために、化合物（Ｉｌ
ｌ）または（Ｉｌｌａ）のアルキルアミン置換外は、も
し必要ならば、実質的に反応条件に対してそれを不活性
にする基によって保護することができる。このように、
例えば次のような保護基を使用することができる。

ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルのようなカ
ルボン酸アシル基 エトキシカルボニル基ｔ−ブトキシカルボニル、β、β
、β−トリクロロエトキシカルボニル、β−ヨードエト
キシカルボニルのよウナアルコキシカルボニル基 ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、フェノキシカルボニルのようなアリール
オキシカルボニル基トリメチルシリルのようなシリル基
およびトリチル、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシ
カルボニル、０−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェ
ニルホスフィニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびベン
ジルのような基すべてを利用することかできる。

保護基は、もし必要ならば、化合物（ＩＩ）と化合物（
ＩＩＩ）または（ｆｌｌａ）との間の反応後に、当該技
術に精通せし者に知られている操作によって除去するこ
とができる。例えば、エトキシカルボニル基は、酸また
は塩基加水分層によって除去することができそしてトリ
チル基は水素添加分解によって除去することができる。

構造式（ＩＩ）の化合物と式（Ｉ［Ｉ）または（ＩＩＩ
ａ）の適当に保護された化合物との間の反応は、溶剤を
使用しまたは使用することなしに好適には上昇した温度
で反応が実質的に完了するような充分な時間実施される
。反応は、好適には、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属の炭酸塩または重炭酸塩、第３級アミン例えばトリ
エチルアミン、ピリジンまたはピコリンのような酸受容
体の存在下で実施される。またはこのようにする代シに
１式（ＩＩＩ）または（Ｉｌｌａ）の化合物の過剰を酸
受容体として利用することができる。

この反応に対して有利な溶剤は、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ピコ
リン、水などのような非反応性溶剤である。溶剤混合物
もまた利用することができる。

有利な反応温度は、約２０〜１５０℃の範囲にあり、通
常、温度が高い程、短かい反応時間を必要とする。

保護基Ｒ４の除去は、生成物（Ｉ）の単離前または単離
後に達成することができる。または、保護基Ｒ４は除去
する必要がない。

構造式（ＩＩ）を有する出発化合物は、当該技術におい
て既知であるまたはもし新規である場合は標準操作によ
ってまたはその変形操作によつて既知の出発物質から製
造することができる。

このように、次の化合物 は文献英国特許明細書筒２（１５７４４０号に説明され
ている。

次に、１０−アミノ−８，９−ジフルオロ−６，７−シ
ヒドロー５−メチル−１−オキソ−Ｉ　Ｈ、５Ｈ−ベン
ゾ（ｉ、ｊ　）　−２−カルボン酸は、はじめに硝酸カ
リウムおよび硫酸による１〇−位のニトロ化、次で既知
方法によるパラジウムまたは炭素による接触水素添加に
よって前述した英国特許明細書筒２，０５ス４４０号に
記載された化合物から製造することができる。

構造式（Ｖａ）または（ｖｂ）を有する本発明の化合物
は、既知化合物であるかまたはこれらの化金物は標準操
作によってまたはその変形操作によって既知出発物質か
ら製造することができる。

例えば構造式（Ｄ） を有する６−ピロリジンメタンアミンは、次の反応順序
によって既知の出発物質メチル５−オキソ−１−（７二
二ルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート（Ａ）
　（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　　２６巻１５１９頁
（１９６１年）〕から容易に製造することができる。

（Ａ）　　　　　　　　　　（Ｅ）↓ Ｒ３が水素である化合物既ち３−ピロリジンメタンアミ
ンは、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２６巻４９５５頁
（１９１年）に報告されている。

このように、化合物囚は、Ｒ３ＮＨ２による処理によっ
て相当するアミド（Ｂ）に変換することができる。例え
ば、メチルアルコールのようなアルカノール中のエチル
アミンの飽和溶液を利用することができる。次にジアミ
ド（Ｂ）を還元して相当するジアミン（Ｃ）を生成する
ことができる。この還元は、例えばテトラヒドロフラン
のような有利な溶剤中でリチウムアルミニウム水素化物
を使用して実施することができる。次に１化合物（Ｃ）
を例えば水素および２０％パラジウム付炭素触媒を使用
して脱ベンジル化せしめてジアミン（Ｄ）を生成するこ
とができる。このようにする代りに、（Ｃ）におけるＲ
３＝Ｈである場合は、第１級アミン官能は前述したよう
な基Ｒ４で保護することができる。例えば、第１級アミ
ン官能を公知の操作によって塩化アセチルのようなハロ
ゲン化アシルでアシル化することができる。（Ｃ）の第
１級アミン官能は、また、塩化メチレンのような有利な
溶剤中で１．８−ジアザビシフ（５，４，のウンデク−
７−エンのような強塩基の存在下でエチルクロロホルメ
ートで処理することによってエチルエステルのようなカ
ルバメートエステルに変換することもできる。次に、ベ
ンジル基は、例えば前述したようＫして化合物（Ｃ）か
ら除去し、それによってＲが−ＣＯ２Ｅｔである化合物
（Ｄ）を生成することができる。この化合物は型（Ｖａ
）または（ｖｂ）の化合物に変換した後、構造式（Ｍ）
を有する化合物と反応せしめそれによって構造式（Ｉ）
を有する相当する化合物を生成させることができる。−
ＣＯ２Ｅｔ基は標準操作によって除去することができる
。

同様に、構造式（ｖｂ）によって示されるスピロアミノ
化合物は、次の反応順序によって既知の出発ｕｆｆ　３
−エトキシカルボニル−５−オキソ−５−ピロリジン酢
酸エチルエステル〔Ｊ、○ｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　　４６巻２７５７頁（１９８１年）〕から
容易に製造することができる。

（Ｇ）（→ ↓ （Ｊ） Ｒ３がＨである化合物２．７−ジアザスピロ（４，４，
１ノナンは上記文献に記載されている。このように、化
合物（樽をＲ５ＮＨ２例えば水中でメチルアミンで処理
することによって相当するアミド（ｙ）に変換し次でベ
ンジル化（これは水素化ナトリウムおよび塩化ベンジル
を使用して実施することができる）せしめて（Ｇ）を得
ることができる。ジアミ／（刊への還元は、リチウム、
アルミニウム水素化物を使用して達成することができる
。例えば水素および２０チ・ミラジウム付炭素触媒を使
用した次の脱ベンジル化は、ジアミン（、Ｔ）を生成す
る。

本発明の化合物は、ハイフエツ等によってＡｎｔｉｍｉ
ｃｒ、　Ａｇｅｎｔｓ　＆　Ｃｈｅｍｏｔｈ、　６巻１
２４頁（１９７４年）（これは参照として本明細書中に
引用する）に記載されている微量力価測定稀釈法によっ
て試験した場合に、抗菌活性を示す。

上述した方法の使用によって、本発明の代表的化合物で
ある８−［３−（（エチルアミノ）メチルツー１−ピロ
リジニル）−９−フルオロ−６，７−シヒドロー５−メ
チル−１−オキンーＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（’＋ｊ　］−
］キノリジンー２−カルボン酸堪酸について次の最小阻
止濃度値（ＭＩＣ（μｇ／ｙ＋ｚ））が得られた。

スタフイロコツカスオーレウスＵＣ−７６０，０２５本
発明の化合物は、薬学的に許容し得る酸付加塩および（
または）塩基塩の両方を形成することができる。塩基塩
は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミン
のような金属またはアミンで形成される。陽イオンとし
て使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグ
ネシウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例は
、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロ
カイン、コリン、ジェタノールアミン、エチレンジアミ
ン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである。

薬学的に許容し得る酸付加塩は、有機および無機酸で形
成される。

塩形成に対して適した酸の例は、塩酸、硫酸、燐酸、酢
酸、拘は酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、
グルコン酸、フマール酸、琥珀酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、メタンスルホン酸などである。塩は、在来の
方法で遊離塩基形態をモノまたはジ塩などを生成するの
に充分な量の所望の酸と接触させることによって製造さ
れる。遊離塩基形態は、塩形前を塩基で処理することに
よって再生し得る。例えば、水性塩基の稀溶液を使用す
ることができる。水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ア
ンモニアおよび重炭酸ナトリウムの槽水溶液がこの目的
に対して適している。遊離塩基形態は、極性溶剤中にお
ける溶解度のようなある物理的性質においてそれぞれの
塩形刺とは異なっているけれども、塩は他の点において
は本発明の目的に対して遊離塩基形態と均等である。Ｒ
′が水素である場合の過剰な塩基の使用は、相当する塩
基性塩を与える。

本発明の化合物は、未溶媒和形態ならびに水和形態を包
含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水
利形態を包含する溶媒和形態は、本発明の目的に対して
未溶媒和形態と均等である。

本発明によって企図されるアルキル基は、特に３個より
大なる炭素原子であることを述べる場合を除いては、１
〜約３個の炭素原子の直鎖状および真核鎖状からなる。

このような基の代表的なものは、メチル、エチル、プロ
ピル、インプロピルなどある。

本発明によって企図されるシクロアルキル基ハ、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシルのような３〜６個の炭素原子を有するものから
なる。

本発明のある化合物は、光学的に活性な形態で存在し得
る。純粋なＳ異性体、純粋なＳ異性体ならびにラセミ混
合物を包含するこれらの混合物が本発明によって企図さ
れる。付加的な不斉炭素原子は、アルキル基のような置
換分中に存在し得る。すべてのこのような異性体ならび
、にその混合物は、本発明に包含されるよう企図される
ものである。

本発明の化合物は、広範囲の種々の経口的および非経口
的使用形態で製造しそして投与することができる。当該
技術に精通せし者に明らかであるように、以下の使用形
態は、活性成分として式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）
の化合物の相当する薬学的に許容し得る塩を含有する。

本発明の化合物から薬学的組成物を製造する場合、不活
性の薬学的に許容し得る担体は固体または液体である。

固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル
、カシェおよび層剤を包含する。固体担体は、稀釈剤、
風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤
崩壊剤としても作用し得る１種またはそれ以上の物質で
あり得る。それは、また、封入物質であってもよい。粉
剤においては、担体は微細な活性化合物と混合される微
細な固体である。錠剤においては、活性化合物を適箔な
割合で必要な結合性を有する担体と混合しそして所望の
形状および大きさに圧搾する。粉剤および錠剤は好適に
は活性成分５または１０〜約７０％を含有する。適当な
固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、糖、ラクトース、Ｒクチン、デキストリ
ン、澱粉、セ２チン、トラガントゴム、メチルセルロー
ズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、低融点ワ
ックス、ココア・バターなどである。′製剤１なる語は
、活性成分（他の担体を有するまたは有しない）が担体
くよって囲まれそして活性成分が担体と一緒になったカ
プセルを与える担体のような封入物質と活性化合物との
処方を包含するように企図されるものである。同様に、
カシェも包含される。錠剤、粉剤、カシェおよびカプセ
ルは、経口投与に適した固体使用形態として使用するこ
とができる。

液状形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含す
る。例として、非経口的注射用の水または水−プロピレ
ングリコール溶液をあげることができる。このような溶
液は、生物学組織に許容される（等張性、−など）よう
に製造される。液状製剤は、また、ポリエチレングリコ
ール水溶液中の溶液として処方することもできる。経口
的使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解しそして
必要に応じて着色剤、風味料、安定剤および濃化剤を加
えることによって製造することができる。経口的使用に
適した水性懸濁液は、微細な活性成分を粘稠な物質即ち
天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルローズ、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルローズおよび他の公知の懸濁
剤とともに水に分散することばよって製造する仁とがで
きる。

好適には、薬学的製剤は、単位使用形態にある。このよ
うな形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含
有する単位投与量に再分割される。この単位使用形態は
、例えば包装した錠剤、カプセルおよびバイアルまたは
アンプル中の粉末のような不連続の量の製剤を含有する
包装された製剤であり得る。単位使用形態はまたカプセ
ル、カシェまたは錠剤それ自体であってもよくまたそれ
はこれらの包装された形態の何れかの適当な数であって
もよい。

製剤の単位投与量中の活性化合物の量は、特定の適用お
よび活性成分の力価によって１〜１００叩に変化また調
節することができる。

細菌感染を治療する剤としての治療的使用においては、
本発明の薬学的方法において使用される化合物は、１日
につきＩ　Ｋｇ当クシ約３〜４０ｍｇ初期使用量で投与
される。１に２当シ約６〜１４叩の１日当りの投与量範
囲が好適である。しかしながら、使用量は患者の必要性
、治療される病気の程度および使用される化合物によっ
て変化することができる。

特定の情況下における適当な使用量の決定は、当業者の
熟練の範囲にある。一般に、治療は化合物の最適の投与
量よシ少ない小使用量で開始される。その後、使用量は
、情況下における最適の効果に達するまで小量づつ増加
される。便宜上、必要ならば、全体の１日当りの使用量
を分割しそして１日中数回投与することができる。

以下の非限定的な例は、本発明の化合物を製造する好適
な方法を説明するものである。

出発物質の製造 Ｎ−メチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボキサミト メチル５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロ
リジンカルボキシレート［：　Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　２６巻１５１９頁（１９６１年）〕Ｉ１（
［１（０，４３モル）、メタノール５００Ｍおよびメチ
ルアミン１０［［１（３，２モル）の混合物を加圧反応
器中で１００℃で１６時間加熱する。反応混合物を冷却
しそして過剰のメチルアミンおよびメタノールを減圧下
で除去する。残留物をジクロロメタンにとりそして１Ｎ
水酸化ナトリウム３Ｘ１００１ｄで洗滌する。有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を減圧下で除去
して融点８２．５〜８！１．０℃の白色固体としてＮ−
メチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピ
ロリジンカルボキサミド８８．１を得る。

この物質を次の工程に使用する。

Ｎ−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン
メタンアミン テトラヒドロ７ラン１０００ｊＬ＆中のリチウムアルミ
ニウム水素化物３７．４０　！　（１，００モル）の懸
濁液に、窒素下でテトラヒドロ７ラン中のＮ−メチル−
５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン
カルボキサミドａｓ、３ｇ（α６８０モル）の溶液を満
願する。次に反応混合物を一夜還流する。反応フラスコ
を水浴中で冷却しそして水３７．４Ｍ、　　１５％水酸
化ナトリウム３Ｚ４−および水１１２．２１ｍを加える
。沈澱した固体を戸遇しそして熱エタノールで洗滌する
。合したＦ液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、濾過
し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を減圧下で
蒸発して油としてＮ−メチル−１−（フェニルメチル）
−３−ピロリジンメタンアミン６Ｂ、６８１１を得る。

この物質を、更に精製することなしに次の工程に使用す
る。

Ｎ−メチル−３−ピロリジンメタンアミンＮ−メチル−
１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンメタンアミン
６７．２８　Ｆ　（０，３２モル）、２０％パラジウム
付炭素３ｙおよびメタノール６００Ｍの混合物を、約５
０　ｐｓｉの水素の雰囲気中でそして室温で１８時間振
盪する。更に２０チパラジウム付炭素３ｙを加えそして
水素添加を６５時間つづける。更に２０％パラジウム付
炭素３．Ｏｙを加えそして水素添加を更に４．５時間つ
づける。触媒を戸遇しそしてＦ液を減圧下で蒸発する。

残留物を真空下で蒸溜してＮ−メチル−６−ビロリジン
メタンアミン８．３２ｇを得る。沸点７２〜７６Ｃ（１
０，５龍）。

例　　Ｂ Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタンアミンＮ　−ｘ　ｆ
ルー５−オキ／−１−（７二二ルメチル）−３−ピロリ
ジンカルボキサミト メチル５−オキソ−１−（７二二ルメチル）−６−ピロ
リジンカルボキシレート（，７，０ｒｇ。

Ｃｈｅｍ、２６巻１５１９頁（１９１年）：Ｉ２０ＣＤ
Ｉ（０，８６モル）、メタノール１０００Ｒｔおよびエ
チルアミン２０１’（４，４モル）の混合物を、加圧反
応器中で１００℃で１７．２時間加熱する。反応混合物
を冷却しそして過剰のエチルアミンおよびメタノールを
減圧下で除去する。残留物をジクロロメタンにとりそし
て１Ｎ水酸化ナトリウム３×１５０Ｍで洗滌する。有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を減圧下で
除去して融点９７〜９９℃の白色固体としてＮ−エチル
−５−オキンー１−（フェニルメチル）−３＋−ピロリ
ジンカルボキサミド１０４．６Ｉ！を得る。

この物質を次の工程に使用する。

Ｎ−エチル−１−（フェニルメチル）−ｓ−ピロリジン
メタンアミン テトラヒドロフラン１００ａｇ中のリチウムアルミニウ
ム水素化物１０８．６８ｇ（２，８６０モル）の懸濁液
に、窒素下でテトラヒドロフラン６００ｒＲｔ中のＮ−
エチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピ
ロリジンカルボキサミド１９４．５ｇ（０，７９０モル
）の溶液を滴加する。次に反応混合物を４時間還流する
。反応フラスコを水浴中で冷却しそして水１０８＋＋１
ｔ、　　１５％水酸化ナトリウム１０８Ｍおよび水３２
４ｆｆｌｔを加える。沈澱した固体を戸遇しそして熱エ
タノールで洗滌する。

合したＰ液を濃縮し、次にジクロロメタンに溶解し、濾
過し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を減圧下
で蒸発して油としてＮ−エチル−１−（フェニルメチル
）−３−ピロリジンメタンアミン１５１゜９ｙを得る。

この物質を更に精製することなしに次の工程に使用する
。

Ｎ−エチル−６−ピロリジンメタンアミンＮ−エチル−
１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンメタンアミン
１５１．６５ｇ（０，６９５モル）、２０％パラジウム
付炭素５９およびエタノール１１００１４の混合物を、
約５０　ｐｓｉの水素の昇圧気中そして室温で２１．６
時間振盪する。更に２０チパラジウム付炭素５ｇを加え
そして水素添加を２４時間つづける。触媒を戸遇しそし
てＦ液を減圧下で蒸発する。残留物を真空下で蒸溜して
Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタンアミン６６．０ｙを
得る。沸点８８〜９１℃（１ｔ５■）。

例　　Ｃ Ｎ　−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロリ
ジンメタンアミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンカルボキサ
ミド テトラヒドロフラン１５０Ｍ中の５−オキソ−１−（７
二二ルメチル）−５−ピロリジンカルボン酸２１．９　
＆　（０，１００モル）の混合物を、窒素下水浴中で０
℃に冷却しそしてカルボニルジイミダゾール２４．３２
ｙ（０，１５０モル）を加える。反応混合物を０℃で３
０分それから室温で３０分攪拌する。２，２．２−　）
リフルオロエチルアミン塩酸塩１３．５５ｇ（０，１０
０モル）、１．８−ジアザビシクロ［：　５，４．０　
〕〕ウンデクー７−二７１５．２２Ｆ０．１００モル）
およびテトラヒドロフラン１００ゴの溶液を加える。反
応混合物を室温で一夜攪拌する。溶剤を減圧下で除去す
る。残留物をジクロロメタンにとりそして飽和重炭酸ナ
トリウム３Ｘ１５０罰で洗滌する。有機層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥しそして溶剤を減圧下で除去する。生成
物を酢酸エチルを使用してシリカ上でカラムクロマトグ
ラフィー処理することによって精製して融点１１０〜１
１２℃の５−オキソ−１−（フェニルメチル）　−Ｎ　
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジ
ンカルボキサミドｓ、ｓａｐを得る。

この物質を次の工程に使用する。

１−（フェニルメチル）　−Ｎ　−（２，２，２−）リ
フルオロエチル）−３−ピロリジンメタンアミン テトラヒドロ７２ン１０ＯＲＩ中の５−オキソ−１−（
フェニルメチル）　−Ｎ　−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）−３−ピロリジンカルボキサミド８．５０１
？、、＜　２８．３モル）の混合物を、ナト２ヒトａ７
−）ン５　Ｑ　ｒｔｌ中のリチウムアルミニウム水素化
物３．２；ｌ’（８４，９ミ’）モル）に滴加する。反
応混合物を２時間還流し次に室温で一夜攪拌する。反応
混合物を水浴中で冷却しそして水３．２＃＋１，１５％
水酸化ナトリウム３．２Ｍおよび水９６ｒｓｔを加える
。沈澱した塩を濾過しそして熱エタノールで洗滌する。

合したＦ液を減圧下でＱｍする。残留物をジクロロメタ
ンにとり、戸遇しそして硫酸マグネシウム上で乾燥する
。溶剤を減圧下で除去して１−（フェニルメチル）−Ｎ
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジ
ンメタンアミン７．１１を得る。

この物質を更に精製することなしに次の工程に使用する
。

Ｎ　−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロ
リジンメタンアミン １−（フェニルメチル）　−Ｎ　−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−３−ピロリジンメタンアミン７．１
５．Ｆ（２６，３ミリモル）、メタノール１００ｄおよ
び２０チパラジウム付炭素０．７ｇの混合物を、約５０
　ｐｓｉの水素の雰囲気中でそして室温で２４時間振盪
する。触媒をＦ遇しそしてＦ液を減圧蒸発する。残留物
を真空蒸溜してＮ−（２，２，２−）リフルオロエチル
）−３−ピロリジンメタンアミン２．５５Ｍを得る。沸
点６６〜６５Ｃ（２，８寓冨　）。

例　　Ｄ ｗ−−ｆロピルー３−ピロ１ジンメタンアミン５−オキ
ンー１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロ
リジンカルボキサミドアセトニトリル１５０ｄ中の５−
オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカル
ボン酸１α９６１　（５０ミ！ｊモル）の溶液に、カル
ボニルジイミダゾール９．７３Ｆｌ（６０ミリモル）を
加える。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、室温に冷
却しセしてｎ−プロピルアミン４．１１（７０ミＩＪモ
ル）で処理する。２時間攪拌した後、溶剤を真空除去し
そして残留物をエーテルと水との間に分配する。有機層
を水、ＩＮｍ酸で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、戸遇しそして真空蒸発して融点８６〜８７℃の５−オ
キソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−−７’ロピルー３
−ピロリジンカルボキサミド１２．０ｇを得る。

１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジ
ンメタンアミン 乾燥テトラヒドロフラン１５０ν中のＩＪ　ｆラムアル
ミニウム水素化物８．２　Ｆ　（０，２モル）の懸濁物
に、固体の５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−
プロピル−６−ビロリジンカルボキサミド１２−０１＜
４５．６ミリモル）を少量づつ加える。添加完了時に、
反応混合物を室温で１８時間攪拌しそして次に還流下で
２時間攪拌する。

室温に冷却した後、混合物を順次に水８ゴ、１５チ水性
水酸化す）　ＩＪウム８ｄおよび水２４５＋７で満願処
理して粒状沈澱を生成させる。固体を濾過によって除去
し、テトラヒドロフランで洗滌し、そしてＦ液を真空蒸
発して重質のシロップとし−ｔ”　１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−−７’ロピルー３−ピロリジンメタンアミン
９．６１を得る。この物質を更に精製することなしに次
の工程に使用する。

Ｎ−プロピル−６−ビロリジンメタンアミン１−（フェ
ニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタンア
ミン１４．（［’（６０，０ミリモル）、２０％パラジ
ウム付炭素１．０ｇおよびメタノール１４（ｌｌｌの混
合物を約５０　ｐｓｉの水素の雰囲気中でそして室温で
２４時間振盪する。触媒をセライトを通して濾過するこ
とによって除去し、Ｆ液を＃縮しそして真空蒸溜してＮ
−プロピル−３−ピロリジンメタンアミン７、１　Ｆを
得る。沸点４９〜５０℃（０，２５期）。

例　　Ｅ Ｎ−シクロプロピル−３−ビロリジンメタノア土Ｚ ５−オキンー１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロ
ピル−３−ピロリジンカルボキサミドアセトニトリル１
５０Ｍ中の５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−
ピロリジンカルボンＲ１６，４ｇ（７５ミリモル）ノ溶
液に１カルボニルジイミダゾール１ｘａｙ（ｓ　ｓ　ミ
ｖモｈ）　を加える。反応混合物を６０℃に１時間加熱
し、室温に冷却しそしてシクロプロピルアミン４．８５
ｇ（８５ミリモル）で処理する。反応混合物を室温で１
８時間攪拌し、溶剤を真空除去しそして残留物をクロロ
ホルムと水との間に分配する。

有機層を水、１Ｎ塩酸で洗滌し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、戸遇しそして真空蒸発して融点９４〜９６℃の
５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロ
ピル−６−ピロリシンカルボキサミド１８．１を得る。

１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピ
ロリジンメタンアミン 乾燥テトラヒドロ７−）７１５０ｄ中のリチウムアルミ
ニウム水素化物８．２　Ｆ　（α２０モル）の懸　　・
濁液に、固体の５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンカルボキサミド１
８．０．Ｐ（７α０ミリモル）を少量づつ加える。添加
完了時に１反応混合物を室温で１＠時間それから還流下
で２時間攪拌する。

室温に冷却した後、混合物を順次に水８Ｍ、１５チ水性
水酸化ナトリウム８ｄおよび水２１４で満願処理して粒
状の沈澱を生成させる。固体を濾過によって除去し、テ
トラヒドロ７ランで洗滌しそしてＦ液を真空蒸発して重
質の油とじて１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロ
ピル−３−ピロリジンメタンアミン１６．０ｇを得る。

これを更に精製することなしに次の工程に使用する。

Ｎ−シクロプロピル−６−ピロリジンメタンアミ　　ン １−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピ
ロリジンメタンアミン１５．６　ｇ（５９，０ミリモル
）、２０％ノでラジウム付炭素α５ｇおヨヒメタノール
１４０ゴの混合物ヲ約５０　ｐｓｉ　ｔＤ水素の雰囲気
中でそして室温で２４時間振盪する。触媒をセライトを
通した濾過によって除去し、Ｆ液を濃縮しそして真空蒸
溜して沸点８８〜９０℃（１３ｎ）のＮ−シクロプロピ
ル−３−ピロリジンメタンアミン６．３ｇを得る。

例　　Ｆ Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタンアミン ５−オキンー１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロ
ピル）−３−ピロリジンカルボキサミドアセトニトリル
１５Ｑ＊／中の５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
５−ピロリジンカルボン酸１６．４１Ｉ（７５，０ミリ
モル）の溶液に、カルボニルジイミダゾール１ｉ８Ｉｉ
（８５，０ミリモル）を加える。反応混合物を６０℃に
１時間加熱し、室温に冷却しそしてイソプロピルアミｙ
５．０ｇ（８５ミリモル）で処理する。反応混合物を室
温で１８時間攪拌し、溶剤を真空除去しそして残留物を
クロロホルムと水との間に分配する。有機層を水、１Ｎ
塩酸で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空
蒸発して５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（
２−プロピル）−３−ピロリジンカルボキサミド１８．
６９を得る。融点１２２〜１２４℃。

１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロピル）−３−
ピロリジンメタンアミン 乾燥テトラヒドロフラン１５０酊中のリチウムアルミニ
ウム水素化物８．２ｇ（０，２モル）の懸濁液ニ、固体
の５−オキンー１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プ
ロピル）−５−ピロリジン、　　カルボキサミド１８．
３１７０．０ミリモル）を少量づつ加える。添加完了時
に、反応混合物を室温で１８時間そして次に還流下で２
時間攪拌する。

室温に冷却した後、混合物を順次に水８ｄｉ５チ水性水
酸化ナトリウム８ｍｌおよび水２４Ｍで満願処理して粒
状の沈澱を生成させる。この固体を濾過によって除去し
、テトラヒドロフランで洗滌しそして戸液を真空蒸発し
て重質のシロップとして１−（フェニルメチル）−Ｎ−
（２−プロピル）−３−ピロリジンメタンアミン１５．
６ｇを得る。

この物質を更にＰ／Ｉ製することなしに次の工程に使用
する。

Ｎ−（２−フロビル）−３−ピロリジンメタンアミン １−フェニルメチル−Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロ
リジンメタンアミン１３．４ｇ（５８，０ミリモル）、
２０％パラジウム付炭素ｔＯｇおよびメタノール１３０
＃Ｉｌの混合物を約５０　ｐｓｉの水素の雰凹気中そし
て室温で２４時間振盪する。

触媒をセライトを通した濾過によって除去し、Ｆ液を濃
縮しそして真空黒部して沸点５８〜６０Ｃ（３，５ｎ＋
）のＮ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタンアミ
ン６．３１を得る。

例　　Ｇ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキンー１−（フ
ェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミド メチル５−オキンー１−（フェニルメチル）＝３−ピロ
リジンカルボキシレート（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　２６巻１５１９頁（１９６１年）１４６．
７１！（α２モル）、２−アミンエタノール３６．７Ｆ
（０，６モル）およびメタノール５００Ｍの混合物を一
夜還流する。反応混合物を室温忙冷却しそして溶剤を減
圧下で除去する。残留物をジクロロメタンにとりそして
１Ｎ水酸化ナトリウム３Ｘ１００Ｍで抽出する。水性層
を塩酸で〆１５となし、ジクロロメタン３Ｘ１５０ｍで
抽出し、それから水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８となし
そして再びジクロロメタン３Ｘ１５０Ｍで抽出する。水
性層を減圧濃縮しそして得られたスラリーをジクロロメ
タン中で攪拌する。塩を戸去する。合した有機層を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶剤を減圧下で除去して油と
してＮ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミド４
７．９　ｇを得る。

これを更に精製することなしに次の工程に使用する。

２−［：（［：１−（フェニルメチル）−３−ピロリジ
ニル〕メチル〕アミン〕エタノールテトラヒドロ７ラン
２００ν中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキ
ソ−１−（、フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボ
キサミド４６．６６ｇ（０，１７８モル）の混合物を、
テトラヒドロフラン１５０Ｍ中のリチウムアルミニウム
水素化物２０．２ｇＭ　（０，５３４モル）のスラリー
に満願する。反応混合物を３時間還流し次に水浴中で冷
却する。水２０ｍ、１５％水酸化ナトリウム２Ｑｍｌそ
れから水６０Ｍの順次の添加からなる処理を行う。反応
混合物を濾過しそして沈澱をエタノールで洗滌する。戸
液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタンにとり、硫酸
マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を減圧除去して油と
して２−〔［Ｃ１−（７二二ルメチル）−３−ピロリジ
ニル〕メチル〕アミン〕エタノール３２．３１ｇを得る
。

この物質を更に精製することなしに次の工程に使用する
。

２−（（３−ピロリジニルメチル）アミノコエタノール ２−Ｃ［：（：１−（フェニルメチル）−３−ピロリジ
ニル］メチル〕アミン〕エタノール３２Ｊ２ｇ１メタノ
ール３３０Ｍおよび２０％パラジウム付炭素３ｙの混合
物を約５０　ｐｓｉの水素の雰囲気中でそして室温で１
８時間振盪する。次に溶剤を減圧下で除去する。残留物
を真空黒部して２−（（３−ピロリジニルメチル）アミ
ン〕エタノール１１．４１を得る。沸点１２９〜１３１
℃（１，５闘）。

例　　Ｈ ２−メチル−２，７−ジアザスピロ（４，４〕ノナンジ
塩酸塩 ２−メチル−２，７−ジアザスピロＣ４，４３ノナン−
１，３，８−トリオン ４０％水性メチルアミン４０Ｉｊ中の３−エトキシカル
ボニル−５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエステ
ル（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４６巻２７５７頁（
１９８１年））２０．１（１０８４モル）の溶液を室脛
で一夜攪拌しそれから油浴中におきそして開ロア：）ス
コから揮発物が溜めすることを可能にしなから徐々に５
０分にわたって２２０ＣＩＣ加熱する。粗生成物をエタ
ノールから結晶化せしめて融点２０１〜２０４℃の２−
メチル−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノナン−１，
３，８−トリオン１２．５５Ｆを得る。

２−メチル−７−（フェニルメチル）　−２，７−ジア
ザスピロ（４，４）ノナン−１，３，８−トリオン Ｎ、Ｎ　−’；メチルホルムアミド２０１ｊ中の２−メ
チル−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノナン−１，３
，８−トリオン１８２ｇ（１０ミリモル）の溶液を、予
めトルエンで２回洗滌しそしてＮ、Ｎ　−ジメチルホル
ムアミド１０Ｋｔで覆った水素化ナトリウムの５０％油
懸濁液０．０５０Ｆ　（１０，４ミリモル）に窒素雰囲
気下で徐々に加える。１時間撹拌した後、塩化ベンジル
１．４０．！ｉ’（１１ミリモル）を加えそして攪拌を
室温で一夜つづける。

小容量に真空濃縮した後、残留物を水４Ｑｍでうすめそ
してジクロロメタンで２回抽出する。

合した有機相を水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥
しそして蒸発して固体を得る。トルエン−ヘキサンから
結晶化せしめて融点１５７〜１５８℃の２−メチル−７
−（フェニルメチル）−２，７−ジアザスピロ（４，４
）ノナン−１，３，８−）リオン１．７４　ｆＩを得る
。

２−メチル−７−（フェニルメチル）　−２，７−ジア
ザスピロ（４，４Ｅノナンジ塩酸塩テトラヒドロフラン
５０１Ｌｌ中の２−メチル−７−（７！ニルメチル）　
−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノナン−１，３，８
−）リオンｔ３６．Ｆ（５，０ミリモル）の溶液を、テ
トラヒドロフラン３０ｍ１中のリチウムアルミニウム水
’３Ｋ　化物０．９５Ｆ　（２５ミリモル）の懸濁液に
満願する。混合物を室温で一夜攪拌し、１時間還流し、
冷却しそして水０．９５　Ｍｌ、　　１５　％水酸化ナ
トリウム溶液０．９５Ｍｒｔおよび水２．８ｄで満願処
理する。濾過によって無機固体を除去した後、Ｆ液を真
空濃縮してシロップを得、これをイソプロパツールに溶
解しそしてインプロパツール中で過剰の６Ｎ塩化水素で
処理する。結晶化によって、融点２３６〜２３４℃の２
−メチル−７−（フェニルメチル）−２，７−ジアザス
ピロ（４，４３ノナンジ塩酸塩を得る。

２−メチル−２，７−ジアザスピロ（４，４Ｅノナンジ
塩酸塩 メタノール１５０Ｍ中の２−メチル−７−（フェニルメ
チル）　−２，７−Ｕアザスピロ（４，４１ノナンジ塩
酸塩の溶液を、２０ｑｂパ２ジウム付炭素触媒１．　Ｏ
Ｉｉを使用して５０　ｐｓｉで２日間水素添加する。濾
過後、ｒ液を濃縮して濃厚なシロップを得、これをアセ
トニトリルの添加によって結晶化せしめて１６４℃で軟
化しそして１６８〜１７０℃で融解する２−メチル−２
，７−：）アザスピロ（４，４）ノナンジ塩酸塩１１．
５０ｇを得る。

例　　工 ２−エチル−２，７−ジアザスピロ（４，４］ノナン：
）壇酸塩 ２−エチル−２，７−ジアザスピロＣ４，４］］ノナン
ー１．３．８−　トリオ／ 過剰の２Ｎ水酸化ナトリウム中の３−エトキシカルボニ
ル−５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエステル２
４．３５ｐｃα１００ミリモル）の懸濁液を室温で３時
間攪拌し、稀塩酸で酸性にしそして真空蒸発乾洞する。

生成物である３−カルポΦシー５−オキソ−３−ピロリ
ジン酢酸をイソプロピルアルコール中にとり、νｉＫよ
って不溶性塩化ナトリウムから分離し、濃縮してシロッ
プとなしそしてこれを７０％エチルアミン１０ＣＩＩｊ
Ｋ溶解する。溶液を徐々に油浴中で２３０℃まで加熱し
て揮発物を溶去しそして次に２３０〜２４０℃に１０分
維持する。今後、生成物をイソプロピルアルコールから
結晶化せしめて融点１６８〜１６９℃の２−エチル−２
，７−ジアザスピロ（４，４）ノナン−１，３，８−）
リオン１α１２Ｎを得る。

２−エチル−７−（フェニルメチル）　−２，７−ジア
ザスピロ（４，４）ノナン−１，３，８−トリオン Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０１７中の水素化ナト
リウム〔トルエンで洗滌した６０％油懸濁液２．２０ｇ
（０，０５５モル）〕の懸濁液を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１００ｄ中の２−エチル−２，７−ジアザス
ピロＣ４，４）ノナン−１，３，８−ドリオン１０．１
’（０，０５１モル）の溶液で徐々に処理する。１５分
攪拌した後、塩化ベンジル６．４ＷＬｔ（０，０５５モ
ル）を滴加しそして混合物を一夜攪拌し、真空濃縮しそ
して水−シクロロメタンとともに振（９する。有機層を
乾燥し、蒸発しそして生成物をトルエン−ヘキサンから
結晶化せしめて融点１２５〜１２６５℃の２−エチル−
７−（フェニルメチル）　−２，７−ジアザスピロ（４
，４）ノナン−１，３，８−）リオン１ｔ１１を得る。

２−エチル−７−（フェニルメチル）　−２，７−ジア
ザス・ピロ（４，４）ノナンジ壇酸塩テトラヒドロ７ラ
ン１００Ｍ中の２−エチル−７−（７，１１−ニルメチ
ル）　−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノナン−１，
３，８−）リオｙ１１．００１！（α０３８５モル）の
溶液をテトラヒドロ７７７２５０ｍ中のリチウムアルミ
ニウム水素化物６．００Ｆ（０，１５８モル）の懸濁液
に滴加する。−夜攪拌した後、混合物を１時間還流し、
冷却しそして水（５ｍ。

１５チ水酸化ナトリウム６ｄおよび水１８Ｍで満願処理
する。無機固体を濾過によって分離しそしてＦ液を濃縮
し、エーテル中にとり、硫酸マグネシウムで乾燥しそし
て再蒸発する。得られたシロップをイソプロピルアルコ
ールに溶解しそしてイソプロピルアルコール中の過剰の
塩化水素で処理して融点１９６〜１９８℃（分解）の２
−エチル−７−（フェニルメチル）　−２，７−ジアザ
スピロ（４，４）ノナンジ塩酸塩９６３ｇを得る。

２−エチル−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナンジ
塩酸塩 メタノール１Ｑ（］ｍｔ中の２−エチル−７−（フェニ
ルメチル）　−２，７−：）アザスピロＣ４，４ｍｌノ
ナンジ塩酸塩９．５０　＆　、（０，０５０モル）の溶
液を２０％パラジウム付炭素触媒１．０　Ｉｉを使用し
て５０　ｐｓｉで２２時間水素添加する。濾過後、溶液
を濃縮してシロップとなしモしてアセトニトリルから結
晶化せしめて融点１６８〜１７２℃の２−エチル−２，
７−ジアザスピロＣ４，４］ノナンジ塩酸塩６．６６９
を得る。

例　　Ｊ １．１−ジメチルエチル（３−ピロリジニル　カルバメ
ート １．１−ジメチルエチル［１−（フェニルメチル）−６
−ピロリジニル〕カルバメート ６−アミノ−１−（フェニルメチル）ピロリジン（、ｒ
、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２４巻１２２９頁（１９８
１年）〕７７、［Ｉ（０，４４モル）、１．ＯＮ水酸化
ナトリウム４４０ｍ（０，４４モル）および第３級ブチ
ルアルコール６００ｄの溶液をジー第３級プチルジカル
ボメート９８．２．９（０，４５モル）で満願処理する
。反応混合物を室温で１８時間攪拌しそして溶剤を真窒
除、去する。残留物をエーテルと水との間に分配する。

水性層をエーテルで再抽出し、合したエーテル層を水で
洗滌し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）Ｌ、濾過しそして蒸気浴上
で蒸発してエーテルを石油エーテルで置換する。形成し
た結晶を濾過によって除去し、エーテル／石油エーテル
（１：１）で洗滌しそして真空乾燥して融点１１４〜１
１５℃ノ１，１−ジメチルエチル〔１〜（フェニルメチ
ル）−０６−ピロリジニル〕カルバメート８４．８Ｆを
得る。ｒ液を濃縮することによって第２の併置（１６，
７３ｉ’）が得られる。

１．１−ジメチルエチル（６−ピロリジニル）カルバメ
ート １．１−ジメチルエチル［１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジニル〕カルバメート１０１．５．９（０，３
７モル）、２０％パラジウム付炭素５．　Ｏｆ！および
テトラヒドロ７ラン１１の混合物を約５０ｐｓｉの水素
の雰囲気中でそして室温で２４時間振盪する触媒をセラ
イトを通した濾過によって除去し、そしてｒ液を真空濃
縮して１．１−ジメチルエチル（３−ピロリジニル）カ
ルバメート６．８１を得る。このものは放置によって固
化しそして充分に純粋であって引続く工程に対してその
まま使用される。

例　　１ ８−（３−（（エテルアミノ）メチルクー１−ピロリジ
ニル〕−９−フルオロ−６，７−シヒドロー５−メチル
−１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（１，Ｊ］−キノリ
ジン−２−カルボン酸塩酸塩３−ピコリフ５ｄ中の８，
９−ジフルオロ−６，７−シヒドロー５−メチル−１−
オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ペン７’（１，ｊ）キノリジン−
２−カルボン酸（英国特許２，０５７．４４ＯＡ）　１
．４０　ｇ（５ミリモル）およびＮ−エチル−６−ビロ
リジンメタンアミン２．５６．？（２０ミリモル）の混
合物を４時間還流し、冷却し、エーテル２０Ｍでうすめ
そして濾過する。粗生成物を稀塩酸に溶解し、蒸発乾個
しそしてメタノールから結晶化せしめて融点２５２〜°
２５６℃（分解）の８−［３−（（エチルアミン）メチ
ル−１−ピロリジニル〕−９−フルオロー６，７−シヒ
ドロー５−メチル−１−オキンーＩＨ，５Ｈ−ベンゾＣ
ｉ、ｊ　〕〕キノリジンー２−カルボン酸塩酸を得る。

例　　２ ８−（６−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ
−６，７−シヒドロー５−メチル−１−オキノーＩＨ，
５Ｈ−ベンゾＣｉ、ｊ　〕〕キノリジンー２−カルボン
酸塩酸 塩リジン３０ｔｊ中の８，９−ジフルオロ−６，７−シ
ヒドロー５−メチル−１−オキソ−Ｉ　Ｈ、５Ｈ−ベン
ゾ（ｉ、ｊ　Ｅキノリジン−２−カルボン酸（英国特許
２，０５ス４４０Ａ）２．７１（１０ミリモル）および
１．１−ジメチルエチル３−ピロリジニルカルバメート
２．７１（１５ミ！Ｊモル）の混合物を１８時間加熱還
流する。溶剤を真空除去しそして残留物を水とともにす
りつぶして８−（３−（（Ｌｌ　−”チルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノー１−ピロリジニル〕−９−フルオロ
−６，７−シヒドロー５−メチル−１−オキソ−ＩＨ，
５Ｈ−ベンゾ（ｉ、Ｊ）キノリジン−２−カルボン酸を
得る。この物質を６Ｎ塩酸２５−および酢酸５　Ｑ　ｍ
ｌの溶液と混合しそして６０℃で６時間加熱する。溶剤
を真空除去しそして残留物をエタノールおよびエーテル
とともにすりつぶして８−（３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−９−フルオロ−６，７−シヒドロー５−メチル
−１−オキソ−１）！、５）Ｉ−ベンゾ（１，ｊ）キノ
リジン−２−カルボン酸塩酸塩を得る。

例　　３ ８−（３−（（メチルアミン）メチルシー１−ピロリジ
ニル〕−９−フルオロ−６，７−シヒドロー５−メチル
−１−オキンーＩＨ，５Ｈ−ベンゾＣＬｊ　〕〕キノリ
ジンー２−カルボンは、反応アミンとしてＮ−メチル−
３−ピロリジンメタンアミンを使用して例１の方法によ
って製造することができる。

例　　４ ８−　（３−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）
アミノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−９−フルオロ
−６，７−シヒドロー５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，
５Ｈ−ベンゾ（ｉ、ｊ　）キノリジン−２−カルボン酸
は、反応アミンとしてＮ−（２，２，２−）リフルオロ
エチル）−３−ピロリジンメタンアミンを使用し例１の
方法によって製造することができる。

例　　５ ８−（３−（（プロピルアミノ）メチルシー１−ピロリ
ジニル〕−９−フルオロ−６，７−シヒドロー５−メチ
ル−１−オキンーＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（”＊Ｊ）キノリ
ジン−２−カルボン酸は、反応アミンとしてＮ−プロピ
ル−３−ピロリジンメタンアミンを使用して例１の方法
によって製造することができる。

例　　６ ８−（３−（（シクロプロピルアミノ）メチルシー１−
ピロリジニル］−９−フルオロ−６，７−シヒドロー５
−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ（１，Ｊ　
）キノリジン−２−カルボン酸は、反応アミンとしてＮ
−シクロプロピル−３−ピロリジンメタンアミンを使用
して例１の方法によって製造することができる。

例　　７ ８−（３−（（２−プロピルアミン）メチルシー１−ピ
ロリジニル）−９−フルオロ−６，７−シヒドロー５−
メチル−１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（１，Ｊ〕キ
ノリジン−２−カルボン酸は、反応アミンとしてＮ−（
２−プロピル）−３−ピロリジンメタンアミンを使用し
て例１の方法によって製造することができる。

例　　８ ８−１：３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−
９−フルオロ−６，７−：）ヒドロ−５−メチル−１−
オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉ、ｊ　）キノリジン−
２−カルボン酸は、反応アミンとして３−ピロリジンメ
タンアミン（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　２６巻４９５５頁（１９６１年）〕を使用
して例１の方法によって製造することができる。

例　　９ ８−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノ
ナン−２−イル）−９−フルオロ−６，７−シヒドロー
５−メチル−１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉ、ｊ
　）キノリジン−２−カルボン酸は、反応アミンとして
２−メチル−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノナンを
使用して例１の方法によって製造することができる。

例　　１０ ８−（７−エチル−２，フージアザスピロＣ４，４）ノ
ナン−２−イル）−９−フルオロ−６，７−シヒドロー
５−メチル−１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（１，Ｊ
）キノリジン−２−カルボン酸は、反応アミンとして２
−エチル−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノナンを使
用して例１の方法によって製造することができる。

例　　１１ ８　（２ｊ−：）アザスピロＣ４，４Ｅノナン−２−イ
ル）−９−フルオロ−６，７−シヒドロー５−メ、チル
ー１−オキソ−ＩＨ，５Ｉ（−ベンゾ［：ｉ　、ｊ　〕
〕キノリジンー２−カルボンは、反応アミンとして２．
７−　：）アザスピロ〔４，４〕ノナン〔Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４６巻２７５７頁（１９８１年
）〕を使用して例１の方法によって製造することができ
る。

例　　１２ ８−（３−Ｃ［（２−ヒドロキシエチル）アミン〕メチ
ル〕−１−ピロリジニル）−９−フルオ巳−６．７−シ
ヒドロー５−メチル−１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ
Ｃ１，ｊ　）キノリジン−２−カルボン酸は、反応アミ
ンとして２−［”（３−ヒロリジニルメチル）アミノコ
エタノールを使用して例１の方法によって製造すること
ができる。

％訂出願人　　ワーナーーランバート・コンパニー外２
名 手続補正書 昭和６０年１０月　、１日 特許庁長官　宇　賀　道　部　殿 １、事件の表示 昭和６０年特許願第１５８４ＵＳ号 ２、発明の名称 抗菌剤−■ ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名称　　ワーナーーランバ：−）−フンパ二一４、代理
人 住所　東京都千代田区豹町３丁目２番地（相互第一ビル
）Ｚ補正の内容 １）第１９百下から第２行（Ｄ　「（Ｖａ）または（Ｖ
ｂ）Ｊをｒ（ＩＩＩ）または（［［Ｉ＋ｔ）Ｊと補正し
ます。

２）第２２頁第１２〜１６行の［型（Ｖａ）　　または
（Ｖｂ）　」を［現（Ｉｌ［）または（Ｉａ）　ｊ　　
と補正します。

３）第２２頁第１３行の「構造式（■）」を　「構造式
（■）」　と補正します。

４）第２３貞第１行の［構造式（Ｖｂ）　Ｊを「構造式
（ｎｌａ）　ｊと補正します。

以　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩または
   塩基塩。 ここで上記式中、Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｙは水素またはアミノであり、ｎは１、２、３
   または４であり、ｎ′は１、２、３または４であり（ｎ
   ＋ｎ′は総計２、３、４または５である）、ｎ″は０、
   １または２であり、Ｒ＿１は水素、１〜６個の炭素原子
   を有するアルキルまたは陽イオンであり、Ｒ＿３は水素
   、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜６個
   の炭素原子を有するシクロアルキルであり、Ｒ＿４は水
   素、１〜４個の炭素原子のアルキル、２〜４個の炭素原
   子を有するヒドロキシアルキル、トリフルオロエチルま
   たはＲ＿７ＣＯ−（但しＲ＿７は１〜４個の炭素原子を
   有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子を有するアル
   コキシである）であり、Ｒ＿５は水素または１〜３個の
   炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ＿６は水素
   または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであるもの
   とする。 ２）Ｙが水素である前記特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３）Ｒ＿１が水素である前記特許請求の範囲第２項記載
   の化合物またはその薬学的に許容し得る塩基の塩。 ４）Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５）Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ６）Ｙが水素であり、Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎ″は０または１でありそしてＲ＿３は水素、メ
   チル、エチル、１−または２−プロピルである）であり
   、Ｒ＿１が水素である前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物またはその薬学的に許容し得る塩基塩。 ７）Ｙが水素であり、Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿３が水素、メチルまたはエチルでありそし
   てＲ＿１が水素である前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩または塩
   基の塩。 ８）８−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロ
   リジニル〕−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５−メ
   チル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノ
   リジン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容し得る
   酸付加塩または塩基塩である前記特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｌは離脱性の基である）の化合物を後述する基Ｚ
   に相当するアミンと反応せしめそしてもし必要ならば得
   られた生成物を既知の方法によつてその薬学的に許容し
   得る酸付加塩または塩基の塩に変換することからなる式
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ である）の前記特許請求の範囲第１項記載の化合物の製
   法。 １０）薬学的に許容し得る担体と一緒にした前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物の抗菌的に有効な量からな
   る薬学的組成物。 １１）前記特許請求の範囲第１０項記載の薬学的組成物
   を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の細菌感染
   の治療方法。