JPH04211627A - カテコール誘導体、その生理学的に許容しうる塩を有効成分としてなる脂質過酸化により引き起こされる組織損傷の予防または治療剤 - Google Patents

カテコール誘導体、その生理学的に許容しうる塩を有効成分としてなる脂質過酸化により引き起こされる組織損傷の予防または治療剤

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JPH04211627A JP3030908A JP3090891A JPH04211627A JP H04211627 A JPH04211627 A JP H04211627A JP 3030908 A JP3030908 A JP 3030908A JP 3090891 A JP3090891 A JP 3090891A JP H04211627 A JPH04211627 A JP H04211627A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はカテコール誘導体、その
生理学的に許容しうる塩およびエステルならびにそれら
を有効性分としてなる脂質過酸化により引き起こされる
組織損傷の予防または治療剤すなわち医薬としての抗酸
化剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】医薬
としての抗酸化剤は脂質の過酸化により引き起こされる
組織の損傷の予防または治療に用いられうる化合物であ
る。
【０００３】酸素由来のラジカルによる細胞損傷、とく
にそのなかでも脂質過酸化に関する細胞損傷は一般に心
臓疾患、リウマチ様関節炎、癌、ある種の炎症性疾患、
移植における拒絶反応および虚血において、ならびに老
化の過程においてさえ、重要な要因であると考えられて
いる（ビー　　ハリウェル，フェデレーション　　オブ
アメリカン　　ソサイエティズ　　フォー　　エクスペ
リメンタル　　バイオロジー（Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ，Ｂ
．，　Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ
　Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ　ｆｏｒ　Ｅｘｐｅｎｉｍｅｎｔ
ａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ）１巻、３５８　頁〜３６４　頁
、１９８７）。脂質の過酸化においては、フリーラジカ
ルがポリ不飽和脂肪酸と相互作用し、脂質ペルオキシル
ラジカル（ｐｅｒｏｘｙｌｒａｄｉｃａｌ）を形成する
。それが脂質ヒドロペルオキシド、さらに脂質ペルオキ
シルラジカルを生成する。この過酸化のカスケード（ｃ
ａｓｃａｄｅ　）により最終的に膜脂質の重要な部分が
消費され、これにより膜の透過性が変化することになり
、結局細胞の死にいたる。また、脂質の過酸化的分解に
よって、マロンジアルデヒド（ｍａｌｏｎｄｉａｌｄｅ
ｈｙｄｅ　）のような潜在的に毒性な生成物の形成もお
こりうる（エムコンポーチ，ラボラトリー　　インベス
チゲーション（Ｃｍｐｏｒｔｉ，Ｍ．，Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｙＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）５３巻、５９９　
頁〜６２３　頁，１９８５）。
【０００４】したがって、このような脂質の過酸化を妨
げ、過酸化により引き起こされる組織の損傷などを予防
または治療するための抗酸化効果を有する医薬が待ち望
まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）　
：
【０００６】
【化１０】
【０００７】（式中、Ｒ１　は水素原子、Ｘはハロゲン
原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ホ
ルミル基またはカルボキシル基のような電気的に陰性な
置換基およびＲ２　は ａ）ハロゲン原子、置換された低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、アリール基もしくは複素環、ニトロ基、シ
アノ基、ホルミル基もしくはカルボキシル基、またはｂ
）
【０００８】
【化１１】
【０００９】（式中、Ｒ３　は水素原子、低級アルキル
基、シアノ基、カルボキシル基、シクロアルキルカルボ
ニル基または低級アシル基およびＲ４　は水素原子、シ
アノ基、カルボキシル基、ホルミル基、低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基、低級カルボキシアルケニル基、
カルボキシルカルボニル基、ニトロ基、低級アシル基、
低級ヒドロキシアルキル基、低級カルボキシアルキル基
または任意に置換された、カルバモイル基、アリール基
、複素環、シクロアルキル基、シクロアルキルカルボニ
ル基、アロイル基もしくは−ＣＯＺ（Ｚ　は任意に置換
された複素環を表わす）を表わす）、またはｃ）　　　
　　　　　　　　　　　　　−（ＣＯ）ｎ　（ＣＨ２　
）ｍ　−ＣＯＲ（式中、ｎは０〜１、ｍは０〜７の整数
およびＲは低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級カルボ
キシアルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、
任意に置換された複素環もしくはアリール基、低級アル
コキシ基または任意に置換されたアミノ基：
【００１０】
【化１２】
【００１１】（式中、Ｒ５　およびＲ６　はそれぞれ独
立に水素原子または任意に置換された、低級アルキル基
、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキ
ル基、アラルキル基のうちのひとつを表わすか、または
窒素といっしょになって任意に置換された複素環を形成
する）を表わす）を表わす）で示されるカテコール誘導
体、その生理学的に許容しうる塩またはエステルならび
にそれらを有効成分とする脂質過酸化により引き起こさ
れる組織損傷の予防または治療剤、すなわち医薬として
の抗酸化剤に関する。
【００１２】
【実施例】上記一般式（Ｉ）　で示されるカテコール誘
導体が、脂質過酸化により引き起こされる組織損傷の予
防または治療剤、すなわち医薬としての抗酸化剤として
、驚くべき効果を有することがわかった。
【００１３】これらのカテコール誘導体の多くは既知で
あり、たとえばここで参考のためにあげると、イギリス
国特許出願第８７２７８５４　号、ヨーロッパ特許公開
第０３２３１６２　号および同第０２３７９２９　号明
細書の中にその記載がある。しかしそれらは消化器系に
おける潰瘍および損傷の治療ならびに予防と同様パーキ
ンソン病治療のために有効な医薬であることが示されて
いるのみである。
【００１４】本発明はまた一般式（Ｉ）　で示される新
しい化合物をも提供しており、これらは一般式（Ｉ）　
中、Ｒ１　およびＸが前記のとおりおよびＲ２　が
【０
０１５】
【化１３】
【００１６】（式中、Ｒ３　は低級アシル基またはシク
ロプロピルカルボニル基およびＲ４　は任意に置換され
たアリール基またはシクロプロピルカルボニル基を表わ
す）で示される化合物である。
【００１７】本発明の化合物中、Ｘで表わされる基はニ
トロ基、シアノ基または塩素原子が好ましく、とくに５
位置換であることが好ましい。Ｒ２　で表わされる基は
ニトロ基、シアノ基、置換された低級アルキル基または
少なくともＲ３　とＲ４　の一方が低級アシル基である
【００１８】
【化１４】
【００１９】がとくに好ましい。またＲ２　としては、
ｎおよびｍがいずれも０かつＲが任意に置換されたアミ
ノ基である　−（ＣＯ）ｎ　（ＣＨ２　）ｍ　−ＣＯＲ
も、好ましい。
【００２０】以上のような化合物は、たとえば３−ニト
ロ−５−　［２−（４−ピリジル）ビニル］カテコール
、３−ニトロ−５−　［２−（４−キノリル）ビニル］
カテコール、３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロケイ
皮酸、３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロ−　ω，ω
−　ジニトロスチレン、４−（３，４−ジヒドロキシ−
５−　ニトロフェニル）−３−　メチルブト−３−　エ
ン−２−オン、３−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニ
トロフェニル）メチレン−２，４−　ペンタンジオン、
３−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）
−１−　フェニルプロプ−２−　エン−１−　オン、３
−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）−
１−（４−メトキシフェニル）−プロプ−２−　エン−
１−　オン、３−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニト
ロフェニル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−
プロプ−２−　エン−１−　オン、３−（３，４−ジヒ
ドロキシ−５−　ニトロフェニル）−１−（３，４，５
−　トリメトキシフェニル）−プロプ−２−　エン−１
−　オン、３−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロ
フェニル）−１−（２−ヒドロキシフェニル）−プロプ
−２−エン−１−　オン、３−（３，４−ジアセトキシ
−５−　ニトロフェニル）−１−フェニルプロプ−２−
　エン−１−　オン、３−（３，４−ジベンゾイルオキ
シ−５−　ニトロフェニル）−１−フェニルプロプ−２
−　エン−１−　オン、３−（３−　ピバロイルオキシ
−４−　ヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）−１−フ
ェニル−　プロプ−２−　エン−１−　オン、４−（３
，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）−３−メ
チルブト−３−　エン−２−　オール、３　′，４′−
　ジヒドロキシ−５′　−ニトロアセトフェノン、５−
（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）ペン
タン酸、１−ベンジル−４−　［５−（３，４−ジヒド
ロキシ−５−　ニトロフェニル）ペンタノイル］−　ペ
ラジンヒドロクロリド、Ｎ−イソプロピル−５−（３，
４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）ペンタノイ
ックアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−　プロパルギル−５−（
３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）ペンタ
ノイックアミド、Ｎ−（１−　アダマンチル）−５−（
３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）ペンタ
ノイックアミド、３−（３，４−ジヒドロキシ−５−　
ニトロフェニル）−１−（４−　メチルフェニル）−プ
ロプ−２−　エン−１−　オン、Ｎ−（１−　アダマン
チル）−３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロベンズア
ミド、４−シクロヘキシルカルボニル−１−（３，４−
ジヒドロキシ−５−　ニトロベンゾイル）−ピペリジン
、Ｎ−ベンジル−３，４−　ジヒドロキシ−５−　ニト
ロベンズアミド、Ｎ−（１−　アダマンチル）−３，４
−ジヒドロキシ−５−　クロロベンズアミド、Ｎ−（１
−　アダマンチル）−３，４−ジヒドロキシ−５−シア
ノベンズアミド、１−ブチル−３，４−　ジヒドロキシ
−５−　シアノベンゾエート、３−（３−　エトキシカ
ルボニルメチルカルバモイルオキシ−４−　ヒドロキシ
−５−　ニトロフェニル）−１−フェニルプロプ−２−
　エン−１−　オン、３−（３，４−ジヒドロキシ−５
−　ニトロフェニル）−１−（２−　カルボキシフェニ
ル）−プロプ−２−　エン−１−　オン、３−（３，４
−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）−１−（４−
ニトロフェニル）−プロプ−２−　エン−１−　オン、
エチル　　−２−　シアノ−３−（３，４−ジヒドロキ
シ−５−　ニトロフェニル）アクリレート、メチル　　
３−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）
メチレン−４−　ケトペンタノエート、３，４−ジヒド
ロキシ−５−　ニトロベンジルマロノニトリル、エチル
　　３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロベンジルシア
ノアセテート、３−（３，４−ジヒドロキシ−５−トリ
フルオロメチルフェニル）−プロプ−２−　エン−１−
　オン、３，４−ジヒドロキシ−５−シアノベンズアル
デヒド、３−（３，４−ジヒドロキシ−５−　トリフル
オロメチルベンズアルデヒド、２−シアノ−３−（３，
４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）アクリルア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−　シアノ−３−（３，４
−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）−アクリルア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−　シアノ−３−（３，４
−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）アクリルアミ
ド、Ｎ−イソプロピル−２−　シアノ−３−（３，４−
ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）−アクリルアミ
ド、　Ｎ′−　メチル−Ｎ″−　［２−シアノ−３−（
３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）−アク
リル］ピペラジン、３−（３，４−ジヒドロキシ−５−
　トリフルオロメチルフェニル）メチレン−２，４−　
ペンタンジオン、３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベ
ンジルアルコール、３，４−ジヒドロキシ−５−　ニト
ロベンジル−２−　メトキシエチルエーテル、３，４−
ジヒドロキシ−５−　ニトロベンジルチオ酢酸、２−（
３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロベンジル）ピロー
ル、２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−　
ニトロフェニル）プロパノール、３，５−ジニトロカテ
コール、３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアル
デヒド、３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロベンゾニ
トリル、４−クロロ−６−　ニトロカテコール、４，５
−ジヒドロキシイソフタルアルデヒド、３，４−ジヒド
ロキシ−５−　シアノ安息香酸、３，５−ジシアノカテ
コール、Ｎ−（３−　ヒドロキシプロピル）−３，４−
ジヒドロキシ−５−　ニトロベンズアミド、ネオペンチ
ル　　２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−
　ニトロフェニル）アクリレート、Ｎ−（３−　ヒドロ
キシプロピル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロ
キシ−５−　ニトロフェニル）アクリルアミド、５−（
３，４−ジヒドロキシ−６−　ニトロフェニル）ペンタ
ン酸、Ｎ−（１−　アダマンチル）−３，４−ジヒドロ
キシ−６−　ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−　モルホ
リンエチル）−３，４−ジヒドロキシ−６−　ニトロベ
ンズアミドヒドロメシレート、Ｎ−（１−　アダマンチ
ル）−３，４−ジヒドロキシ−６−　クロロベンズアミ
ド、１−（３，４−ジヒドロキシ−６−　ニトロベンゾ
イル）−４−シクロヘキシルカルボニルピペリジンおよ
び１−（３，４−ジヒドロキシ−６−　ニトロベンゾイ
ル）−４−（１−　ピペリジル）−ピペリジンヒドロメ
シレートなどである。上記の化合物の製造法はイギリス
国特許出願第８７２７８５４　号明細書に開示されてい
る。
【００２１】また、好ましい化合物としてはＮ−（１−
　アダマンチル）−３，４−ジヒドロキシ−５−　シア
ノベンズアミド、３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロ
フェニルメタンチオール、４−［（３，４−ジヒドロキ
シ−５−　シアノフェニル）メチレン］−３，５−　ヘ
プタンジオン、５−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニ
トロフェニル）−２−メチル−４−　フェニル−４−　
ペンテン−３−　オン、４−［（３，４−ジヒドロキシ
−５−　シアノフェニル）メチレン］−３，５−　ペン
タンジオン、１−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニト
ロフェニル）−２−メチレン−１−　プロパノン、３−
（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロベンジル）−２
，４−ペンタンジオン、３−（３，４−ジヒドロキシ−
５−　クロロフェニル）メチレン−２，４−　ペンタン
ジオン、４−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフ
ェニル）メチレン−３，５−　ヘプタンジオンおよび４
−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロベンジル）−
３，５−ヘプタンジオンもあげられ、これらの製造法は
後に記載する。
【００２２】ここでそれ自身または他の基の一部分とし
て用いられる「アルキル基」の語は、直鎖状および分岐
鎖状の炭素鎖基の双方を示す。「低級アルキル基」の語
は、炭素原子数７までのアルキル基を示しており、好ま
しくは炭素原子数１から４、さらに、炭素原子数１から
２が最も好ましい。
【００２３】ここで用いられている「アルケニル基」ま
たは「アルキニル基」の語は、それぞれ少なくとも１つ
の−Ｃ＝Ｃ−または
【００２４】
【化１５】
【００２５】を有する前記のアルキル基を示す。
【００２６】ここで用いられる「アシル基」の語はアル
キルカルボニル基またはアルケニルカルボニル基を示し
、アルキル基およびアルケニル基は前記のとおりである
。「アロイル基」の語はアリールカルボニル基を示し、
アリール基は炭素原子数６から１０を環の部分に含む単
環または二環の基を示す。
【００２７】ここで用いられる「アルコキシ基」の語は
、酸素原子に結合した前記のアルキル基を示す。
【００２８】ここで用いられる「シクロアルキル基」の
語は、炭素原子数３から１０、好ましくは５から７の飽
和環状炭化水素基を示す。
【００２９】ここで用いられる「アラルキル基」の語は
、アリール置換基を有する前記のアルキル基を示す。
【００３０】ここで用いられる「複素」環の語は１から
３個、好ましくは１から２個のヘテロ原子である窒素原
子および／または酸素原子および／または硫黄原子を有
する単環または二環を示す。その環は芳香族であっても
非芳香族であってもよい。「ヘテロ芳香族」の語は芳香
族の複素環を示す。とくに例をあげれば、モルホリニル
基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピリジル基、ピロ
リル基およびキノリル基である。
【００３１】ここで用いられる「任意の置換基」という
語は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基
、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、低級アルキ
ル基、低級ヒドロキシアルキル基、チオール基、低級ア
ルキルチオ基、低級カルボキシアルキルチオ基、低級ア
ルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ア
リール基、ヘテロアリール基、低級アルキルアリール基
、ハロゲンアリール基、シクロアルキル基、シクロアル
キルカルボニル基、低級アルキルシクロアルキル基、低
級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、アリ
ールカルボニルアミノ基を示す。
【００３２】たとえば、Ｒ２　が低級アルキルであると
き、置換基はハロゲン原子、シアノ基、チオール基、低
級アルキルチオ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、
低級アルコキシ基、低級カルボキシアルキルチオ基また
はヘテロアリール基でありうる。
【００３３】Ｒ４　が任意に置換されたカルバモイル基
であるとき、置換基はたとえば、低級アルキル基または
低級ヒドロキシアルキル基でありうる。アリール基およ
びアロイル基の任意の置換基はハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カ
ルボキシ基、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基でありう
る。また、複素環の任意の置換基は低級アルキル基、ア
リール低級アルキル基、シクロアルキルカルボニル基、
またはアリールカルボニル基でありうる。シクロアルキ
ル基の任意の置換基は好ましくは低級アルキルまたはハ
ロゲン原子である。
【００３４】Ｒが任意に置換されたアルケニル基である
とき、置換基は好ましくはハロゲン原子、カルボキシ基
、アルコキシカルボニル基または低級アルコキシ基であ
る。複素環またはアリール基であるＲの任意の置換基は
前記のとおりである。
【００３５】Ｒ５　および／またはＲ６　が任意に置換
された低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアル
キル基、複素環またはアラルキル基であるとき、任意の
置換基は前記のとおりであり、低級アルキニル基の任意
の置換基は低級アルケニル基の任意の置換基と同じであ
りうる。
【００３６】英国特許出願第８７２７８５４　号、ヨー
ロッパ特許公開第０３２３１６２　号および同第０２３
７９２９　号明細書には、本発明の化合物を製造できる
一般的な方法が開示されている。
【００３７】たとえば、一般式（Ｉ）　で示される化合
物中、Ｒ２　が
【００３８】
【化１６】
【００３９】（式中、Ｒ３　およびＲ４　は前記のとお
り）であるものは、一般式（ＩＩ）：
【００４０】
【化１７】
【００４１】（式中、Ｒ１　およびＸは前記のとおり、
Ｙは−ＣＨＯまたは　−ＣＨ３　Ｑ　（式中、Ｑはヒド
ロキシ基、ハロゲン原子、アルキル基またはスルホン化
アリール基を表わす）を表わす）で示される化合物と、
一般式（ＩＩＩ）　：
【００４２】
【化１８】
【００４３】（式中、Ｒ３　およびＲ４　は前記のとお
り）で示される化合物を酸触媒または塩基触媒下で縮合
させることにより製造でき、一般式（Ｉａ）：
【００４
４】
【化１９】
【００４５】または一般式（Ｉｂ）：
【００４６】
【化２０】
【００４７】（式中、Ｒ１　、Ｘ、Ｒ３　およびＲ４　
は前記のとおり）で示される化合物がそれぞれえられる
。
【００４８】あるいは、式（Ｉｂ）で示される化合物は
、たとえばホウ酸水素ナトリウムのような既知の還元剤
を用いて、式（Ｉａ）で示される化合物の二重結合を一
重の結合に還元することにより製造できる。また、化合
物（Ｉａ）は、一般式（Ｉｂ）の化合物をハロゲン化し
て一般式（ＩＶ）：
【００４９】
【化２１】
【００５０】（式中、Ｒ１　、Ｘ、Ｒ３　およびＲ４　
は前記のとおり、およびＹはハロゲン原子を表わす）で
示される化合物をえ、この化合物（ＩＶ）を脱水素ハロ
ゲン化することによって一般式（Ｉａ）の化合物をえる
方法で、化合物（Ｉｂ）から製造することも可能である
。
【００５１】本発明の化合物のエステルの製造法は、前
記特許出願明細書に記載されている。エステルとして好
ましいものは、生理的条件で容易に加水分解する低級ア
シル、低級アルキルカルバモイルまたはアロイルの誘導
体である。
【００５２】これらの化合物の塩は、適応可能であれば
、既知の方法により製造できる。生理学的に許容しうる
塩は全て有効な医薬として利用できるが、ナトリウム、
カリウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウ
ムの塩ならびに塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸の
塩さらにシュウ酸、フマル酸、酒石酸、マロン酸、酢酸
およびクエン酸のような有機酸の塩のなどが好ましい。
【００５３】本化合物の有効投与量は、本化合物が予防
のために投与されるか、あるいは治療のために投与され
るか、また、治療されるべき病状の重さおよび投与経路
によってかなり変化する。ヒトの有効投与量は、１日あ
たり約１〜１０００ｍｇが適当である。
【００５４】本発明で用いられる化合物は当業者に既知
の成分を用いて剤型に製剤化される。本発明の化合物は
患者にそれ自体で、あるいは適当な製薬成分との組み合
わせで、製剤あたりの有効化合物の含有量が１〜１００
　重量％の錠剤、糖衣錠、カプセル、坐剤、乳濁剤、懸
濁液または溶液のかたちで投与される。
【００５５】製剤の補助成分の選択は、当業者には通常
の仕事である。適当な溶媒、ゲル形成成分、分散形成成
分（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ　ｆｏｒｍｉｎｇ　ｉｎｇｒ
ｅｄｉｅｎｔ）　、着色料などが通常用いられることは
明らかである。
【００５６】本組成物は経口などで消化管内にまたは非
経口的に投与される。
【００５７】以下に具体的な実施例をあげて本発明を説
明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるもの
ではない。
【００５８】実施例１ 化合物のラジカルトラッピング能（Ｒａｄｉｃａｌ　ｔ
ｒａｐｐｉｎｇ　ｃａｐａｃｉｔｙ）試験化合物を３７
℃で　２，２′−　アゾビス−２−　アミジノプロパン
２塩酸塩の熱分解に由来するペルオキシラジカルによる
、コントロールされた過酸化反応に付した。
【００５９】ラジカル形成速度をルミノール強化化学発
光（ｌｕｍｉｎｏｌ　ｅｎｈａｎｃｅｄｃｈｅｍｉｌｕ
ｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）（ＣＬ）により追跡した。ＣＬ
の持続時間およびフェノール抗酸化剤ビタミンＥアナロ
グであるＴＲＯＬＯＸ（商品名、ホフマン　　ラ　　ロ
ッシェ（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ　Ｒｏｃｈｅ）（スイス
）製）が２つのラジカルをトラップするという事実（エ
ルバークレイら、ジャーナル　　オブ　　アメリカン　
　ケミカル　　ソサイエティ（ＢａｒｃＬａｙ，Ｌ．ｅ
ｔ　ａｌ．，　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ）第１０６　巻
、２４７９〜２４８１頁、１９８４）から、化学量論的
ファクター（ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ　ｆａｃｔ
ｏｒｓ）を計算した。種々の試験化合物によるペルオキ
シラジカルの結合を表１に示す。
【００６０】
【表１】
【００６１】試験化合物１に対して、抗酸化剤の総ペル
オキシラジカルトラッピングパラメーター（ＴＲＡＰ）
を、ラットに１ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ静脈内
投与することによりインビボにおいて調べた。投与後０
、５、１５、３０および６０分後に血漿試料を採取した
。血漿のＴＲＡＰはトラップされたラジカルのμＭ量と
して計算した。その結果を表２に示す。
【００６２】
【表２】
【００６３】製造例１ ４−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）
−３−　フェニル−３−　ブテン−２−　オンの製造 ８０ｍｌの２−プロパノール中に３−フェニル−２−　
プロパノン２．６８ｇ　および３，４−ジヒドロキシ−
５−　ニトロベンズアルデヒド３．６６ｇ　を含有する
溶液を、２０℃で塩化水素ガスで飽和させた。混合液は
室温で４時間撹拌し、濾過後２−プロパノールにて洗浄
した。生成物はメタノールから再結晶させ、融点１７０
　〜１７６　℃の目的化合物１．３４ｇ　をえた。
【００６４】製造例２ ４−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）
−３−（４−メチルフェニル）−３−　ブテン−２−　
オンの製造３−（４−　メチルフェニル）−２−　プロ
パノン０．８１ｇ　および３，４−ジヒドロキシ−５−
　ニトロベンズアルデヒド０．９２ｇ　を用い、実施例
１に記載したのと同様の方法で製造した。その結果、融
点１８９　〜１９４　℃の目的化合物０．８２ｇ　をえ
た。
【００６５】製造例３ ５−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）
−２−　メチル−４−　フェニル−４−　ペンテン−３
−　オンの製造２−メチル−４−　フェニル−３−　ブ
タノン２．９６ｇ　および３，４−ジヒドロキシ−５−
　ニトロベンズアルデヒド２．４ｇを用い、実施例１に
記載したのと同様の方法で製造した。その結果、融点１
５１　〜１５６　℃の目的化合物０．５２ｇ　をえた。
【００６６】製造例４ ３−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロベンジル）
−２，４−　ペンタンジオンの製造 ７０ｍｌの２，４−ペンタンジオン中に３，４−ジヒド
ロキシ−５−　ニトロベンジルアルコール６．０ｇおよ
びトリフルオロ酢酸１．０ｍｌ　を含有する混合液を１
００　℃にて２０時間加熱した。溶媒は減圧下で蒸発さ
せ、残渣を２−プロパノールから結晶させた。その結果
、融点１１８　〜１２８　℃の目的化合物３．０ｇをえ
た。
【００６７】製造例５ ３−［（３，４−ジヒドロキシ−５−　クロロフェニル
）メチレン］−２，４−　ペンタンジオンの製造１００
ｍｌ　の１−ブチルアセテート中に３，４−ジヒドロキ
シ−５−　クロロベンズアルデヒド３．４５ｇ　、２，
４−ペンタンジオン３．０ｍｌ　、ピペリジン０．３ｍ
ｌ　および酢酸１．０ｍｌ　を含有する混合液をディー
ンスターク分離器（Ｄｅａｎ　Ｓｔａｒｋ　ｓｅｐａｒ
ａｔｏｒ）で２時間還流した。溶液を濾過し溶媒を減圧
下で蒸発させた。残渣を１−プロパノールから結晶させ
、その結果、融点１６７　〜１７１　℃の目的化合物０
．４６ｇ　をえた。
【００６８】製造例６ ４−［（３，４−ジヒドロキシ−５−　シアノフェニル
）メチレン］−３，５−　ヘプタンジオンの製造７０ｍ
ｌのトルエン中に３，４−ジヒドロキシ−５−　シアノ
ベンズアルデヒド１．６ｇ、３，５−ヘプタンジオン２
．５ｇ、ピペリジン０．２ｍｌ　および酢酸０．６ｍｌ
　を含有する混合液を、ディーンスターク分離器で２時
間還流した。溶媒は減圧下で蒸発させ、残渣をアセトン
−　シクロヘキサンから結晶させた。その結果、融点１
６５　〜１７３　℃の目的化合物０．３３ｇ　をえた。
【００６９】製造例７ １，３−ジシクロプロピル−２−　［（３，４−ジヒド
ロキシ−５−　ニトロフェニル）メチレン］−１，３−
　プロパンジオンの製造３，４−ジヒドロキシ−５−　
ニトロベンズアルデヒド２．７５ｇ　、１，３−ジシク
ロプロピル−１，３−　プロパンジオン３．８ｇ、ピペ
リジン０．２ｍｌ　および酢酸０．４ｍｌ　の混合物を
ディーンスターク分離器で１時間還流した。冷却後、生
成物を濾過し、酢酸から再結晶させた。その結果、融点
１５９　〜１６２　℃の目的化合物２．８５ｇ　をえた
。
【００７０】製造例８ ３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニルメタンチ
オールの製造 ａ）３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロベンジルブロ
ミドの製造３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロベンジ
ルアルコール１２．２ｇを５０℃にて４７％臭化水素酸
１００ｍｌ　に溶解した。冷却後、生成物を濾過し、４
７％臭化水素酸で洗浄した。粗生成物をジクロロメタン
に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥した。混合液を濾過し
、溶媒を減圧下で蒸発させ、７．１ｇの標題化合物をえ
た。
【００７１】 ｂ）３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニルメタ
ンチオールの製造 前記生成物２．５ｇを、Ｎ−メチルピロリドン３０ｍｌ
および水２０ｍｌ中に硫化水素ナトリウム３．０ｇを含
有する溶液に徐々に加えた。溶液を２０℃にて４５分間
撹拌した。さらに、１Ｎ塩酸１００ｍｌ　を加え、溶液
をエーテル１００ｍｌ　で二度抽出した。エーテル抽出
物は濃硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水
から結晶させた。その結果、融点１７９　〜１８５　℃
の目的化合物０．３５ｇ　をえた。
【００７２】製造例９ Ｎ−（１−アダマンチル）−３，４−　ジヒドロキシ−
５−　シアノベンズアミドの製造 ａ）　Ｎ−（１−アダマンチル）−３，４−　ジアセト
キシ−５−　シアノベンズアミドの製造 １０ｍｌのトルエン中に３，４−ジアセトキシ−５−　
シアノ安息香酸０．８ｇ、塩化チオニル０．３２ｍｌお
よよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有す
る溶液を８０℃にて１時間加熱した。溶媒は減圧下で蒸
発させ、残渣を５ｍｌのジクロロメタンに溶解した。こ
れを、１０ｍｌのジクロロメタン中に１−アミノアダマ
ンタンヒドロクロリド０．５６ｇ　およびトリエチルア
ミン０．９４ｍｌを含有する混合液に加え、０℃にて１
５分間、そしてさらに２０℃にて１５分間撹拌した。反
応混合液に水を加え、ジクロロメタン層を分離した。溶
媒を減圧下で蒸発させ、黄色の粘性な油状物質１．０ｇ
をえた。
【００７３】 ｂ）　Ｎ−（１−アダマンチル）−３，４−　ジヒドロ
キシ−５−　シアノベンズアミドの製造 １０ｍｌのメタノール中に前記生成物１．２ｇおよび触
媒量の硫酸を含有する溶液を３時間還流した。水２０ｍ
ｌを加え、冷却し融点２５３　〜２５５　℃の目的化合
物０．７５ｇ　を結晶させた。
【００７４】製造例１０ ４−［（３，４−ジヒドロキシ−５−　シアノフェニル
）メチレン］−３，５−　ペンタンジオンの製造７０ｍ
ｌのトルエン中に３，４−ジヒドロキシ−５−　シアノ
ベンズアルデヒド１．６ｇ、３，５−ペンタンジオン２
．０ｇ、ピペリジン０．２ｍｌ　および酢酸０．６ｍｌ
　を含有する混合液をディーンスターク分離器で２時間
還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をアセトン−
　シクロヘキサンから結晶させ、融点２２８　〜２３２
　℃の目的化合物をえた。
【００７５】製造例１１ １−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）
−２−　メチレン−１−　プロパノンの製造 ａ）　３′，４′−　ジメトキシ−２−　ブロモイソブ
チロフェノンベラトロール（１，３−　ジメトキシベン
ゼン）１３．８ｇ　、２−ブロモイソブチリルブロミド
２３．０ｇ　および塩化アルミニウム１４．０ｇ　の混
合物を７０〜８０℃にて１時間加熱した。冷却後、反応
混合液に氷および塩酸を加えた後、エーテルで抽出した
。抽出物ははじめは水で、次に１Ｎの水酸化ナトリウム
溶液で洗浄した。さらに乾燥、減圧下で溶媒を蒸発させ
た後、薄黄色の油状物質１２．３ｇ　をえた。
【００７６】 ｂ）　４′　−ヒドロキシ−３′　−メトキシ−２−　
ブロモイソブチロフェノンの製造 ２２０ｍｌ　のトルエン中に　３′，４′　−ジメトキ
シ−２−　ブロモイソブチロフェノン１１．５ｇ　およ
び臭化アルミニウム２１．８ｇ　を含有する溶液を１５
分間還流した。冷却後反応混合液を氷３００ｇおよび１
Ｎの塩酸２００ｍｌ　中に注いだ。有機層を分離し硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、淡い
黄色の油状物質１０．０ｇ　をえた。
【００７７】ｃ）　４′　−ヒドロキシ−３′−　メト
キシ−５′　−ニトロ−２−　ブロモイソブチロフェノ
ンの製造　　８０ｍｌのジクロロメタン中に　４′　−
ヒドロキシ−３′　−メトキシ−２−　ブロモイソブチ
ロフェノン１０．０ｇ　を含有する溶液に２Ｍの硝酸ジ
クロルメタン１９ｍｌを徐々に加えた。混合液を１０℃
にて２時間撹拌した後、１００ｍｌ　の水を加えた。有
機層を分離し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、さらに蒸発
乾固した。これにエーテル２０ｍｌを加えた。えられた
結晶を濾過しエーテルで洗浄した。その結果、３．３ｇ
の標題化合物をえた。
【００７８】 ｄ）３　′，４′−　ジヒドロキシ−５′　−ニトロ−
２−　ブロモイソブチロフェノンの製造 ６０ｍｌのジクロロメタン中に　４′　−ジヒドロキシ
−３′　−メトキシ−５′　−ニトロ−２−　ブロモイ
ソブチロフェノン３．０ｇを含有する溶液に、１Ｍの臭
化ホウ素−　ジクロロメタン３０ｍｌを徐々に添加した
。溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合液に水および塩
酸を加えた。有機層を分離し蒸発乾固した。その結果、
２．６ｇの標題化合物をえた。
【００７９】 ｅ）　１−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェ
ニル）−２−メチレン−１−　プロパノンの製造 ２０ｍｌのピリジン中に　３′，４′　−ジヒドロキシ
−５′　−ニトロ−２−　ブロモイソブチロフェノン２
．６ｇおよびトリエチルアミン２０ｍｌを含有する溶液
を１００　℃にて３時間加熱した。トリエチルアミンお
よびピリジンを減圧下で蒸発させた後、エーテルおよび
２Ｎの硫酸を加えた。有機層を分離し硫酸ナトリウムに
て乾燥した。エーテル溶液は２時間チャコール処理し、
濾過後蒸発乾固した。残渣を４０〜６０℃のジクロロメ
タン−　石油エーテルから結晶させ、融点９８〜１０２
　℃の目的化合物０．４８ｇ　をえた。
【００８０】製造例１２ ４−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）
メチレン−３，５−　ヘプタンジオンの製造 ５０ｍｌの２−プロパノール中に３，４−ジヒドロキシ
−５−　ニトロベンズアルデヒド７．６ｇおよび３，５
−ヘプタンジオン８．０ｇを含有する溶液に、チオニル
クロリド３．５ｍｌ　を２０℃にて撹拌しながら加えた
。エーテル６０ｍｌを加え溶液を濾過し一晩放置した。 えられた結晶を濾過した。その結果、融点１３３　〜１
３５　℃の目的化合物１．２ｇをえた。
【００８１】製造例１３ ４−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロベンジル）
−３，５−ヘプタンジオンの製造 ２．５ｍｌ　の３，４−ヘプタンジオン中に３，４−ジ
ヒドロキシ−５−　ニトロベンジルアルコール０．２ｇ
およびトリフルオロ酢酸０．０３ｍｌを含有する混合液
を１００　℃にて２０時間加熱した。 溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を２−プロパノールから
再結晶させた。その結果、融点１２６　〜１３１　℃の
目的化合物０．３ｇをえた。
【００８２】製造例１４ ２−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロベンジル）
１−シクロプロピル−１．３−　ブタンジオンの製造３
，４−ジヒドロキシニトロベンジルアルコール０．１８
ｇ　および１−シクロプロピル−１，３−　ブタンジオ
ン２ｍｌを用いて製造例４と同様の操作を行った。残渣
をジエチルエーテルから結晶させ、融点９８〜１０４　
℃の目的化合物５２ｍｇをえた。
【００８３】試験例１ インビトロにおける細胞毒性 培養を行なう細胞株としては、単層のヒト由来のチャン
肝臓細胞株（Ｃｈａｎｇ　ｌｉｖｅｒ　ｃｅｌｌ　ｌｉ
ｎｅ）（ギブコ　　ヨーロッパ（Ｇｉｂｃｏ　Ｅｕｒｏ
ｐｅ）（スコットランド）より購入）を用いた。化合物
１、２および１２をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
に溶解し、パーカー１９９　ミディアム（Ｐａｒｋａｒ
　１９９　Ｍｅｄｉｕｍ　）（ギブコより購入）で希釈
したものを試験培地とし、この細胞株を３７℃、４およ
び２４時間培養を行った。培地中の化合物１の濃度は１
６〜２０００μＭに、化合物２の濃度は６３〜８０００
μＭ（１６．７〜２１２２μｇ／ｍｌ）におよび化合物
１２の濃度は４〜４０００μＭ（１．２２〜１２２０μ
ｇ／ｍｌ）になるよう調製したものついて試験を行なっ
た。培養後トリパンブルー生存染色（Ｔｒｙｐａｎ　Ｂ
ｌｕｅ　ｖｉｔａｌ　ｓｔａｉｎｉｎｇ）によって細胞
の生存率を計算することにより、細胞毒性を評価した。
【００８４】インビトロにおける細胞毒性を示す、ＥＣ
５０濃度（μＭ）を細胞生存率の５０％阻害を起こす濃
度を決定する解折法であるプロビット法（ｐｒｏｂｉｔ
　ａｎａｌｙｓｉｓ　）によって計算した。なお、この
試験を行なうにあたって、以下の文献を参考にした。ビ
ー　　エクウォール（Ｅｋｗａｌｌ，Ｂ．　）「インビ
トロにおける細胞毒性とＬＤ５０値との相互関係」アク
タ　　ファーマコロジカ　　エト　　トキシコロジカ（
ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ　ｅｔ　Ｔｏｘ
ｉｃｏｇｉｃａ）５２巻（ＩＩ）１９８３年およびビー
　　エクウォールおよびディー　　アコスタ（Ｅｋｗａ
ｌｌ，Ｂ．　ａｎｄ　Ａｃｏｓｔａ　Ｄ．　）「ヒーラ
細胞、チャン肝臓細胞およびラット肝細胞における選択
された薬剤および化学物質のインビトロの比較毒性」ド
ラッグ　　アンド　　ケミカル　　トキシコロジー（Ｄ
ｒｕｇ　ａｎｄ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｔｏｘｉｃｏｌｏ
ｇｙ）５巻（３）　，２１９　〜２３１　頁　　１９８
２年。
【００８５】結果を表３に示す。
【００８６】
【表３】
【００８７】表から明らかなように、本発明化合物のイ
ンビトロにおける細胞毒性は低いと考えられる。
【００８８】試験例２ インビボにおける急性毒性 非近交ハン；ウィスト系（ｏｕｔｂｒｅｄ　Ｈａｎ　；
Ｗｉｓｔ）ラットおよひび非近交ハン；エヌエムアール
アイ（ｏｕｔｂｒｅｄ　Ｈａｎ　；ＮＭＲＩ）マウスを
用いた。それぞれ雄５匹を１群、ただし最高投与量群で
は雄５匹＋雌５匹を１群とした。化合物２および１２を
２０００ｍｇ／ｋｇを上限として、ラットには２０００
、１７５０および１５００ｍｇ／ｋｇ、マウスには２０
００、１５００および１０００ｍｇ／ｋｇの投与量で１
回経口投与した。投与後すべての毒性の症状を観察し、
その後１４日間毎日観察を行なった。死亡動物および観
察終了後すべての生存動物について全身解剖を行なった
。なお、この試験はオーイーシーディー化学物質試験ガ
イドライン（ＯＥＣＤ　Ｇｕｉｄｌｉｎｅｓ　ｆｏｒ　
Ｔｅｓｔｉｎｇ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　）４０１
　頁，１９８７に従って行なった。
【００８９】結果を表４に示す。
【００９０】
【表４】
【００９１】表より明らかなように、本発明の化合物の
経口急性毒性はかなり低い。化合物２ではマウスの方が
ラットよりも感受性が高く、化合物１２では両系とも同
程度であった。
【００９２】
【発明の効果】本発明のカテコール誘導体、その生理学
的に許容しうる塩およびエステル類は、脂質過酸化によ
り引き起こされる組織損傷の予防および治療にきわめて
有効であり、たとえば、心疾患、リューマチ様関節炎、
癌、炎症性疾患、移植における拒絶反応、虚血および老
化などに対して有用である。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ）　： 【化１】 （式中、Ｒ１　は水素原子、Ｘはハロゲン原子、ニトロ
    基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ホルミル基また
    はカルボキシル基のような電気的に陰性な置換基および
    Ｒ２　は ａ）ハロゲン原子、置換された低級アルキル基、低級ア
    ルコキシ基、アリール基もしくは複素環、ニトロ基、シ
    アノ基、ホルミル基もしくはカルボキシル基、またはｂ
    ） 【化２】 （式中、Ｒ３　は水素原子、低級アルキル基、シアノ基
    、カルボキシル基、シクロアルキルカルボニル基または
    低級アシル基およびＲ４　は水素原子、シアノ基、カル
    ボキシル基、ホルミル基、低級アルコキシ基、低級アル
    コキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル低級ア
    ルキル基、低級カルボキシアルケニル基、カルボキシル
    カルボニル基、ニトロ基、低級アシル基、低級ヒドロキ
    シアルキル基、低級カルボキシアルキル基、または任意
    に置換された、カルバモイル基、アリール基、複素環、
    シクロアルキル基、シクロアルキルカルボニル基、アロ
    イル基もしくは−ＣＯＺ（Ｚ　は任意に置換された複素
    環を表わす）を表わす）、または ｃ）　　　　　　　　　　　　　　　　−（ＣＯ）ｎ　
    （ＣＨ２　）ｍ　−ＣＯＲ（式中、ｎは０〜１、ｍは０
    〜７の整数およびＲは低級アルキル基、ヒドロキシ基、
    低級カルボキシアルキル基、任意に置換された低級アル
    ケニル基、任意に置換された複素環もしくはアリール基
    、低級アルコキシ基または任意に置換されたアミノ基： 【化３】 （式中、Ｒ５　およびＲ６　はそれぞれ独立に水素原子
    または任意に置換された、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、アラル
    キル基のうちのひとつを表わすか、または窒素といっし
    ょになって任意に置換された複素環を形成する）を表わ
    す）を表わす）で示されるカテコール誘導体、その生理
    学的に許容しうる塩またはエステルを有効性分とする脂
    質過酸化により引き起こされる組織損傷の予防または治
    療剤。
  2. 【請求項２】　　一般式（Ｉ）　の化合物において、５
    位のＸがニトロ基、シアノ基または塩素原子である請求
    項１記載の脂質過酸化により引き起こされる組織損傷の
    予防または治療剤。
  3. 【請求項３】　　一般式（Ｉ）　の化合物において、Ｒ
    ２　が【化４】 （式中、Ｒ３　は水素原子、低級アルキル基、シアノ基
    、シクロアルキルカルボニル基または低級アシル基およ
    びＲ４　は水素原子、シアノ基、カルボキシル基、低級
    アルコキシカルボニル基、ニトロ基、低級アシル基、低
    級ヒドロキシアルキル基または任意に置換されたカルバ
    モイル基、アリール基、複素環、シクロアルキルカルボ
    ニル基、アロイル基または−ＣＯＺ（Ｚは任意に置換さ
    れた複素環を表わす）を表わす）で示される請求項１記
    載の脂質過酸化により引き起こされる組織損傷の予防ま
    たは治療剤。
  4. 【請求項４】　　一般式（Ｉ）　の化合物において、Ｒ
    ３　およびＲ４　の少なくとも一方が低級アシル基であ
    る請求項３記載の脂質過酸化により引き起こされる組織
    損傷の予防または治療剤。
  5. 【請求項５】　　一般式（Ｉ）　の化合物において、Ｒ
    ２　が置換された低級アルキル基である請求項３記載の
    脂質過酸化により引き起こされる組織損傷の予防または
    治療剤。
  6. 【請求項６】　　一般式（Ｉ）　の化合物において、Ｒ
    ２　が−（ＣＯ）ｎ　（ＣＨ２　）ｍ　−ＣＯＲ（式中
    、ｎおよびｍはいずれも０であり、Ｒは任意に置換され
    たアミノ基を表わす）で示される請求項１記載の脂質過
    酸化により引き起こされる組織損傷の予防または治療剤
    。
  7. 【請求項７】　　一般式（Ｉ）　の化合物において、Ｒ
    ２　がニトロ基またはシアノ基である請求項１記載の脂
    質過酸化により引き起こされる組織損傷の予防または治
    療剤。
  8. 【請求項８】　　一般式（Ｉ）　の化合物が、Ｎ−（１
    −アダマンチル）−３，４−　ジヒドロキシ−５−　シ
    アノベンズアミド、３，４−ジヒドロキシ−５−　ニト
    ロフェニルメタンチオール、４−［（３，４−ジヒドロ
    キシ−５−　シアノフェニル）メチレン］−３，５−ヘ
    プタンジオン、５−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニ
    トロフェニル）−２−　メチル−４−　フェニル−４−
    　ペンテン−３−　オン、３，５−ジシアノカテコール
    、３，５−ジニトロカテコール、４−［（３，４−ジヒ
    ドロキシ−５−　シアノフェニル）メチレン］−３，５
    −　ペンタンジオン、１−（３，４−ジヒドロキシ−５
    −　ニトロフェニル）−２−　メチレン−１−　プロパ
    ノン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−　シアノ−３−　（３，
    ４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）−　アクリ
    ルアミド、３，４−ジヒドロキシ−２′　−フルオロ−
    ５−　ニトロベンゾフェノンおよび３，４−ジヒドロキ
    シ−４′　−メチル−５−　ニトロベンゾフェノンより
    なる群から選ばれるものである請求項１記載の脂質過酸
    化により引き起こされる組織損傷の予防または治療剤。
  9. 【請求項９】　　一般式（Ｉ）　の化合物が、３−ニト
    ロ−５−　［２−（４−ピリジル）ビニル］カテコール
    、３−ニトロ−５−　［２−（４−キノリル）ビニル］
    カテコール、３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロケイ
    皮酸、３，４−ジヒドロキシ−５−　シアノ　−ω，ω
    −　ジニトロスチレン、４−（３，４−ジヒドロキシ−
    ５−　ニトロフェニル）−３−　メチルブト−３−エン
    −２−　オン、３−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニ
    トロフェニル）メチレン−２，４−　ペンタンジオン、
    ３−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）
    −１−　フェニルプロプ−２−　エン−１−　オン、３
    −（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）−
    １−　（４−メトキシフェニル）−　プロプ−２−　エ
    ン−１−　オン、３−（３，４−ジヒドロキシ−５−　
    ニトロフェニル）−１−　（３，４−ジメトキシフェニ
    ル）−　プロプ−２−　エン−１−　オン、３−（３，
    ４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）−１−　（
    ３，４，５−トリメトキシフェニル）−　プロプ−２−
    　エン−１−　オン、３−（３，４−ジヒドロキシ−５
    −　ニトロフェニル）−１−　（２−ヒドロキシフェニ
    ル）−　プロプ−２−　エン−１−　オン、３−（３，
    ４−ジアセトキシ−５−　ニトロフェニル）−１−　フ
    ェニルプロプ−２−　エン−１−　オン、３−（３，４
    −ジベンゾイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−　
    フェニルプロプ−２−エン−１−　オン、３−（３−ピ
    バロイルオキシ−４−　ヒドロキシ−５−　ニトロフェ
    ニル）−１−　フェニル−　プロプ−２−　エン−１−
    　オン、４−（３，４−　ジヒドロキシ−５−　ニトロ
    フェニル）−３−　メチルブト−３−　エン−２−　オ
    ール、３　′，４′　−ジヒドロキシ−５′　−ニトロ
    アセトフェノン、５−（３，４−ジヒドロキシ−５−　
    ニトロフェニル）ペンタン酸、１−ベンジル−４−　［
    ５−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）
    ペンタノイル］ピペラジンヒドロクロリド、Ｎ−イソプ
    ロピル−５−　（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロ
    フェニル）ペンタノイックアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−　
    プロパルギル−５−　（３，４−ジヒドロキシ−５−　
    ニトロフェニル）ペンタノイックアミド、Ｎ−（１−ア
    ダマンチル）−５−　（３，４−ジヒドロキシ−５−　
    ニトロフェニル）−ペンタノイックアミド、３−（３，
    ４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）−１−　（
    ４−メチルフェニル）−　プロプ−２−　エン−１−　
    オン、Ｎ−（１−アダマンチル）−３，４−　ジヒドロ
    キシ−５−　ニトロベンズアミド、４−シクロヘキシル
    カルボニル−１−　（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニ
    トロベンゾイル）−　ピペリジン、Ｎ−ベンジル−３，
    ４−　ジヒドロキシ−５−　ニトロベンズアミド、Ｎ−
    （１−アダマンチル）−３，４−　ジヒドロキシ−５−
    　クロロベンズアミド、Ｎ−（１−アダマンチル）−３
    ，４−ジヒドロキシ−５−　シアノベンズアミド、１−
    ブチル−３，４−　ジヒドロキシ−５−　シアノベンゾ
    エート、３−（３−　エトキシカルボニルメチルカルバ
    モイルオキシ−４−　ヒドロキシ−５−　ニトロフェニ
    ル）−１−　フェニルプロプ−２−　エン−１−　オン
    、３−（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル
    ）−１−　（２−カルボキシフェニル）−　プロプ−２
    −　エン−１−　オン、３−（３，４−ジヒドロキシ−
    ５−ニトロフェニル）−１−　（４−ニトロフェニル）
    −　プロプ−２−　エン−１−オン、エチル２−シアノ
    −３−　（３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニ
    ル）アクリレート、メチル３−（３，４−ジヒドロキシ
    −５−　ニトロフェニル）メチレン−４−　ケト−　ペ
    ンタノエート、３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロベ
    ンジルマロノニトリル、エチル　　３，４−ジヒドロキ
    シ−５−　ニトロベンジルシアノアセテート、３−（３
    ，４−ジヒドロキシ−５−　トリフルオロメチルフェニ
    ル）−　プロプ−２−　エン−１−　オン、３，４−ジ
    ヒドロキシ−５−　シアノベンズアルデヒド、３，４−
    ジヒドロキシ−５−　トリフルオロメチルベンズアルデ
    ヒド、２−シアノ−３−　（３，４−ジヒドロキシ−５
    −　ニトロフェニル）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ル−２−　シアノ−３−　（３，４−ジヒドロキシ−５
    −　ニトロフェニル）−　アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
    エチル−２−　シアノ−３−　（３，４−ジヒドロキシ
    −５−　ニトロフェニル）−　アクリルアミド、Ｎ−イ
    ソプロピル−２−　シアノ−３−　（３，４−ジヒドロ
    キシ−５−　ニトロフェニル）−　アクリルアミド、Ｎ
    　′−　メチル−Ｎ″−　［２−シアノ−３−　（３，
    ４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）−　アクリ
    ル］ピペラジン、３−（３，４−ジヒドロキシ−５−　
    トリフルオロメチルフェニル）メチレン−２，４−　ペ
    ンタンジオン、３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロベ
    ンジルアルコール、３，４−ジヒドロキシ−５−　ニト
    ロベンジル−２−　メトキシエチルエーテル、３，４−
    ジヒドロキシ−５−　ニトロベンジルチオ酢酸、２−（
    ３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロベンジル）ピロー
    ル、２−シアノ−３−　（３，４−ジヒドロキシ−５−
    　ニトロフェニル）プロパノール、３，５−ジニトロカ
    テコール、３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロベンズ
    アルデヒド、３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロベン
    ゾニトリル、４−クロロ−６−　ニトロカテコール、４
    ，５−ジヒドロキシイソフタルアルデヒド、３，４−ジ
    ヒドロキシ−５−　シアノ安息香酸、３，５−ジシアノ
    カテコール、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，４
    −　ジヒドロキシ−５−　ニトロベンズアミド、ネオペ
    ンチル２−シアノ−３−　（３，４−ジヒドロキシ−５
    −　ニトロフェニル）アクリレート、Ｎ−（３−ヒドロ
    キシプロピル）−２−　シアノ−３−　（３，４−ジヒ
    ドロキシ−５−　ニトロフェニル）アクリルアミド、５
    −（３，４−ジヒドロキシ−６−　ニトロフェニル）ペ
    ンタン酸、Ｎ−（１−アダマンチル）−３，４−　ジヒ
    ドロキシ−６−　ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−モル
    ホリンエチル）−３，４−　ジヒドロキシ−６−　ニト
    ロベンズアミドヒドロメシレート、Ｎ−（１−アダマン
    チル）−３，４−　ジヒドロキシ−６−　クロロベンズ
    アミド、１−（３，４−ジヒドロキシ−６−　ニトロベ
    ンゾイル）−４−　シクロヘキシルカルボニルピペリジ
    ンおよび１−（３，４−ジヒドロキシ−６−　ニトロベ
    ンゾイル）−４−　（１−ピペリジル）−　ピペリジン
    ヒドロメシレートよりなる群から選ばれるものである請
    求項１記載の脂質過酸化により引き起こされる組織損傷
    の予防または治療剤。
  10. 【請求項１０】　　一般式（Ｉ）　の化合物が、３−（
    ３，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロベンジル）−２，
    ４−　ペンタンジオンである請求項４記載の脂質過酸化
    により引き起こされる組織損傷の予防または治療剤。
  11. 【請求項１１】　　一般式（Ｉ）　の化合物が３−（３
    ，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）メチレン
    −２，４−　ペンタンジオンである請求項４記載の脂質
    過酸化により引き起こされる組織損傷の予防または治療
    剤。
  12. 【請求項１２】　　一般式（Ｉ）　の化合物が３−（３
    ，４−ジヒドロキシ−５−　クロロフェニル）メチレン
    −２，４−　ペンタンジオンである請求項４記載の脂質
    過酸化により引き起こされる組織損傷の予防または治療
    剤。
  13. 【請求項１３】　　治療されるべき組織損傷の疾患また
    は状態が、心臓疾患、リウマチ様関節炎、癌、炎症性疾
    患、移植における拒絶反応、虚血または老化である請求
    項１記載の脂質過酸化により引き起こされた組織損傷の
    予防または治療剤。
  14. 【請求項１４】　　一般式（Ｉ）　： 【化５】 （式中、Ｒ１　は水素原子、Ｘはハロゲン原子、ニトロ
    基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ホルミル基また
    はカルボニル基のような電気的に陰性な置換基およびＲ
    ２　は 【化６】 （式中、Ｒ３　は低級アシル基またはシクロプロピルカ
    ルボニル基、およびＲ４　は任意に置換されたアリール
    基またはシクロプロピルカルボニル基を表わす）を表わ
    す）で示される化合物。
  15. 【請求項１５】　　一般式（Ｉ）　の化合物が５−（３
    ，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロフェニル）−２−　
    メチル−４−　フェニル−４−　ペンテン−３−　オン
    である請求項１４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】　　一般式（Ｉ）　の化合物が３−（３
    ，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロベンジル）−２，４
    −　ペンタンジオンである請求項１４記載の化合物。
  17. 【請求項１７】　　一般式（Ｉ）　の化合物が４−（３
    ，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロベンジル）−３，５
    −　ペプタンジオンである請求項１４記載の化合物。
  18. 【請求項１８】　　一般式（Ｉ）　の化合物が１，３−
    ジシクロプロピル−２−　［（３，４−ジヒドロキシ−
    ５−　ニトロフェニル）メチレン］−１，３−　プロパ
    ンジオンである請求項１４記載の化合物。
  19. 【請求項１９】　　一般式（Ｉ）　の化合物が２−（３
    ，４−ジヒドロキシ−５−　ニトロベンジル）−１−　
    シクロプロピル−１，３−ブタンジオンである請求項１
    ４記載の化合物。
  20. 【請求項２０】　　　　一般式（Ｉ）　：【化７】 （式中、Ｒ１　は水素原子、Ｘはハロゲン原子、ニトロ
    基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ホルミル基また
    はカルボキシル基のような電気的に陰性な置換基および
    Ｒ２　は ａ）ハロゲン原子、置換された低級アルキル基、低級ア
    ルコキシ基、アリール基もしくは複素環、ニトロ基、シ
    アノ基、ホルミル基もしくはカルボキシル基、またはｂ
    ） 【化８】 （式中、Ｒ３　は水素原子、低級アルキル基、シアノ基
    、カルボキシル基、シクロアルキルカルボニル基または
    低級アシル基およびＲ４　は水素原子、シアノ基、カル
    ボキシル基、ホルミル基、低級アルコキシ基、低級アル
    コキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル低級ア
    ルキル基、低級カルボキシアルケニル基、カルボキシル
    カルボニル基、ニトロ基、低級アシル基、低級ヒドロキ
    シアルキル基、低級カルボキシアルキル基または任意に
    置換された、カルバモイル基、アリール基、複素環、シ
    クロアルキル基、シクロアルキルカルボニル基、アロイ
    ル基もしくは−ＣＯＺ（Ｚ　は任意に置換された複素環
    を表わす）を表わす）、または ｃ）　　　　　　　　　　　　　　　　−（ＣＯ）ｎ　
    （ＣＨ２　）ｍ　−ＣＯＲ（式中、ｎは０〜１、ｍは０
    〜７の整数およびＲは低級アルキル基、ヒドロキシ基、
    低級カルボキシアルキル基、任意に置換された低級アル
    ケニル基、任意に置換された複素環もしくはアリール基
    、低級アルコキシ基または任意に置換されたアミノ基： 【化９】 （式中、Ｒ５　およびＲ６　はそれぞれ独立に水素原子
    または任意に置換された、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、アラル
    キル基のうちのひとつを表わすか、または窒素といっし
    ょになって任意に置換された複素環を形成する）を表わ
    す）を表わす）で示される化合物、その生理学的に許容
    しうる塩またはエステルおよび、薬学的に許容しうるキ
    ャリアーまたは希釈剤を含む医薬組成物。
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