JPH04211631A - オキサポリ酸のアルカリ土類金属塩、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

オキサポリ酸のアルカリ土類金属塩、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物

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JPH04211631A
JPH04211631A JP3030933A JP3093391A JPH04211631A JP H04211631 A JPH04211631 A JP H04211631A JP 3030933 A JP3030933 A JP 3030933A JP 3093391 A JP3093391 A JP 3093391A JP H04211631 A JPH04211631 A JP H04211631A
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earth metal
hydroxymethyl
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JP3030933A
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Stanislas Czernecki
スタニスラ　クゼルネッキ
Claude Fugier
クロード　フェジェル
Yannis Tsouderos
ヤン　ツデロ
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Original Assignee
ADIR SARL
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/305—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing ether groups, groups, groups, or groups

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なオキサポリ酸のアルカリ
土類金属塩、その製造方法およびそれを含有する医薬組
成物に関する。
【０００２】２価陽イオンの供給は、動物とくに哺乳動
物、したがってヒトの生命に不可欠である。この供給は
一般に、食物によって確保されている。
【０００３】しかしながら、生体の代謝が不均衡にある
場合には、微量元素欠損、マグネシウム欠乏症および骨
粗鬆症のような疾患を処置するために２価陽イオンの補
給剤を与えることが必須である。
【０００４】文献中には、たとえばＧａｓｔｉｎｅａｕ
：Ｐｏｃ．Ｓｔｒａｆｆ．Ｍｅｅｔｉｎｇ　　Ｍａｙｏ
　　Ｃｌｉｎｉｃ，３５：１０５〜１１１（１９６０）
；Ｓｋｏｒｙｎａ：Ｃａｎ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，１
２５（７）：７０２〜７１２（１９８１）；またＳｋｏ
ｒｙｎａ：Ｔｒａｃｅ　　Ｓｕｂｓｔ．Ｅｎｖｉｒｏｎ
．Ｈｅａｌｔｈ，１８：３〜２３（１９８４）の報告に
、骨粗鬆症の処置における乳酸、グルコン酸および炭酸
ストロンチウムの活性について述べられている。
【０００５】本願出願人は、すべての他の既知塩に比べ
て生物利用性が著しく改善された新規なオキサポリ酸の
２価陽イオン塩を見出した。
【０００６】それらの一部、とくにストロンチウム、カ
ルシウムおよびマグネシウム塩は、骨代謝に対して驚く
べき活性を示し、すなわち、骨形成を強力に活性化する
一方で、同時に骨吸収を阻害する。
【０００７】オキサポリ酸のアルカリ金属塩の一部は既
に文献に記載されているが（ＤＥ２２　　４８　　７０
８　　Ｂ２）、それらの界面活性剤としての性質に関す
るものであり、生物学的な性質については全く明らかに
されていない。
【０００８】さらに詳しくは、本発明は一般式（Ｉ）
【
化１２】 （式中、Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ５　はそれぞ
れ、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐状
の炭素原子１〜４個を有する低級アルキル基、またはヒ
ドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコ
キシアルキルもしくはカルボキシアルキル基を示し、ｉ
は０または１の値をとることができ、Ｒ４　は水素原子
、直鎖状もしくは分岐状の炭素原子１〜４個を有する低
級アルキル基、置換されていてもよいアリールもしくは
アリールアルキル基、またはカルボキシアルキル基であ
るが、Ｒ１　＝Ｒ３　＝Ｈ，Ｒ２　＝ＣＨ２　ＯＨ，ｉ
＝０である場合およびＲ１　＝Ｒ２　＝Ｒ３　＝Ｈ，ｉ
＝０である場合にはＲ４　はＣＨ３　以外であり、また
アリールもしくはアリールアルキルの表現に伴う置換の
語は、芳香環が１個または２個以上のアルキル、ニトロ
、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンまたはトリフル
オロメチル基で置換されていてもよいことを示し、Ｍは
アルカリ土類金属であり、この式は、単離されていても
また混合物の形でもよいアイソマー、エピマー、ジアス
テレオアイソマーおよびエナンチオーマーを包含する）
のアルカリ土類金属塩に関する。
【０００９】本発明の誘導体中、現時点では、一般式（
Ｉ）のストロンチウム塩が好ましい。
【００１０】本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物を製
造するにあたり、一般式（ＩＩ）
【化１３】 （式中、Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ４　は式（Ｉ
）の場合と同じ意味を有する）の誘導体を過ヨード酸と
反応させて一般式（　ＩＩＩ　）
【化１４】 （式中、Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ４　は式（Ｉ
）の場合と同じ意味を有する）の誘導体を得、これをア
ルコールＸＯＨ中に溶解して臭素による酸化反応に付し
て一般式（ＩＶ）
【化１５】 （式中、Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ４　は式（Ｉ
）の場合と同じ意味を有し、Ｘは直鎖状または分岐状の
炭素原子１〜４個を有する低級アルキル基である）のポ
リエステルを得、これを水−アルコール媒体中アルカリ
土類金属水酸化物と鹸化反応に付して一般式（ＩＡ）
【
化１６】 （式中、Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒ３　，Ｒ４　およびＭは式
（Ｉ）の場合と同じ意味を有する）の相当するアルカリ
土類金属塩を得る方法も包含する。
【００１１】相当する酸は、塩酸で酸性にすることによ
って得られる。
【００１２】ｉが１である式（Ｉ）の誘導体は、本発明
の特定のケースである。これらの誘導体は、一般式（Ｖ
）
【化１７】 （式中、Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ４　は式（Ｉ）の場合
と同じ意味を有する）のアルキル４，６−Ｏ−ベンジリ
デングルコピラノシドを過ヨード酸と反応させてジアル
デヒドを得、ついでこれを脱保護して一般式（ＶＩ）
【
化１８】 （式中、Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ４　は式（Ｉ）の場合
と同じ意味を有する）の化合物を得、これをアルコール
ＸＯＨ中に溶解して臭素による酸化反応に付して一般式
（　ＶＩＩ）
【化１９】 （式中、Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ４　は式（Ｉ）の場合
と同じ意味を有し、Ｘは直鎖状または分岐状の炭素原子
１〜４個を有する低級アルキル基である）のポリエステ
ルを得、これを水−アルコール媒体中アルカリ土類金属
水酸化物と鹸化反応に付して一般式（ＩＢ）
【化２０】
【００１３】一般式（Ｉ）のアルカリ土類金属塩は、優
れた生物学的利用性を有する一方、他方では、著明な活
性を示し、骨形成を強力に刺激し、しかも同時に骨吸収
を阻害する。これらのとくに価値のある性質は、骨疾患
、とくに鉱質化障害の結果として生じる疾患、たとえば
骨粗鬆症または骨転移を含む腫瘍の処置におけるそれら
の利用を可能にする。これらはまた、皮膚および血管老
化、肝疾患および歯科疾患の処置にも使用できる。カル
シウムおよびマグネシウム塩は、ある種の疾患たとえば
２価陽イオンの治療的供給を要する欠損症にも使用でき
る。
【００１４】本発明はまた、活性成分として、一般式（
Ｉ）の塩の１種を、不活性、非毒性の医薬的に適当な賦
形剤、たとえば蒸留水、グルコース、乳糖、デンプン、
タルク、エチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム
、コロイド状シリカまたはココア脂と混合または配合し
て含有する医薬組成物に関する。
【００１５】このようにして得られる医薬組成物は一般
に用量剤形とされ、処置すべき疾患ならびに患者の年齢
および性別に応じて、活性成分１〜１０００ｍｇを含有
する。
【００１６】これらの組成物は、錠剤、コート錠、カプ
セル、注射用もしくは内服用溶液もしくは懸濁液の剤形
とすることができ、症例に応じて１〜１０００ｍｇの用
量で１日１〜数回、経口的に、経直腸的にまたは非経口
的に投与される。
【００１７】次に本発明を以下の実施例によって例示す
るが、これはいかなる意味においても本発明を限定する
ものではない。
【００１８】例１：２−エトキシ−４−ヒドロキシメチ
ル−３−オキサペンタンジ酸ストロンチウム〔エチルβ
−Ｄ−グルコピラノシドから得られるｉ＝０，Ｒ１　＝
ＣＨ２　ＯＨ，Ｒ２　＝Ｒ３　＝Ｈ，Ｒ４　＝Ｃ２　Ｈ
５　，Ｍ２＋＝Ｓｒ２＋の化合物（Ｉ）〕 工程Ｉ：　　エチル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−グルコピラノシド トルエン１リットルと無水エタノール２３．８ｇ（０．
５１７モル）を窒素気相下、反応器に充填する。次に、
予め調製したトルエン２リットル中β−Ｄ−グルコース
ペンタアセテート２００ｇ（０．５１３モル）の溶液を
室温で加える。混合物を４０℃に加熱し、次に予め調製
したトルエン１リットル中四塩化錫３０ｃｍ３　（０．
２５８モル）の溶液を約１０分間かけて加える。混合物
をついで４０℃に５５分間保持し、水で加水分解し、硫
酸マグネシウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮する。
【００１９】得られた粗生成物を、エタノール／水混合
物（５０／５０）３００ｃｍ３　中に攪拌しながら取る
。 この懸濁液を−１０℃に冷却し、ついでアルゴン下に濾
過する。湿った固体を、エタノール／水混合物（６０／
４０）８００ｃｍ３　中に加熱（約６０℃）溶解する。 この溶液を−１０℃に冷却して生成物を１時間結晶化さ
せ、ついでアルゴン下に濾過する。生成物をＰ２　Ｏ５
　の存在下、真空で、恒量になるまで乾燥する。かくし
て、エチル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β
−Ｄ−グルコピラノシド７９ｇ（４１％）が白色の微粉
末の形で得られる。融点：１０６℃
【００２０】工程ＩＩ：　　エチルβ−Ｄ−グルコピラ
ノシド エチル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−グルコピラノシド６７．６８ｇおよび無水メタノール
３８２ｃｍ３　を、窒素気相下、反応器中に充填する。 この懸濁液を室温で攪拌し、ついで５分間かけて、メタ
ノール中ナトリウムメチラート１モル溶液１８ｃｍ３　
（０．０１８モル）中に流し込む。この混合物を２３〜
２４℃で１１０分間攪拌し、ついでＡｍｂｅｒｌｉｔｅ
Ｈ＋　樹脂２１．５ｇを添加して中和する。樹脂を濾去
し、次に反応混合物を減圧下に乾固する。かくして、エ
チルβ−Ｄ−グルコピラノシド３６．５ｇ（１００％）
が潮解性の黄色塊の形で得られる。
【００２１】工程ＩＩＩ：２−エトキシ−４−ヒドロキ
シメチル−３−オキサグルタルアルデヒドエチルβ−Ｄ
−グルコピラノシド３５ｇおよび水４２４ｃｍ３　を窒
素気相下、反応器中に充填する。混合物を激しく攪拌し
、予め調製した過ヨード酸８１．２ｇ（０．３５６モル
）の水９００ｃｍ３　中溶液を室温で急速に注ぐ。反応
混合物を室温で３時間攪拌し、ついで冷却し、１０Ｎ水
酸化ナトリウム溶液６４ｃｍ３　を添加して中和する。 減圧下に蒸留して水を除去する。得られた白色の固体を
エタノール８２８ｃｍ３　に取り、１時間激しく攪拌す
る。不溶性物質を濾去し、エタノール性の濾液を減圧下
４０℃で濃縮する。かくして、２−エトキシ−４−ヒド
ロキシメチル−３−オキサグルタルアルデヒド３０．１
ｇ（９０．４％）が得られる。
【００２２】工程ＩＶ：２−エトキシ−４−ヒドロキシ
メチル−３−オキサペンタンジ酸メチルエステル２−エ
トキシ−４−ヒドロキシメチル−３−オキサグルタルア
ルデヒド４３．４ｇ、炭酸水素ナトリウム２２０．５ｇ
およびメタノール／水混合物（９０／１０）２２１ｃｍ
３　を窒素気相下に反応器中に充填する。混合物を室温
で攪拌し、予め調製した臭素１４８ｇのメタノール／水
混合物（９０／１０）７７３ｃｍ３　中溶液を２時間を
要して添加する。反応混合物をついで室温で２時間攪拌
し、チオ硫酸ナトリウム３３．７５ｇを次に数回に分け
て加える。
【００２３】得られた懸濁液を濾過し、濾液に水２８０
ｃｍ３　を加え、メタノールを減圧下４０℃で除去する
。 濃縮物を５５０ｃｍ３　のメチレンクロリドで３回抽出
し、抽出相を水２２６ｃｍ３　で洗浄し、ついで硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下に乾燥させる。かくして
、２−エトキシ−４−ヒドロキシメチル−３−オキサペ
ンタンジ酸メチルエステル２５．５ｇ（６９．８％）が
黄色シロップ状の生成物の形で得られる。 ＮＭＲ：２００ＭＨＺ　（ＣＤＣｌ３　，ＴＭＳ）
【化
２１】 １．１ｐｐｍ　　三重線　　ＣＨ３　５３．２ｐｐｍ　
　多重線　　ＣＨ　　６３．６ｐｐｍ　　多重線　　Ｃ
Ｈ２　４３．６〜３．７ｐｐｍ　　単一線　　２ＣＨ３
　　　１および２３．８ｐｐｍ　　多重線　　ＣＨ２　
７４．３ｐｐｍ　　単一線　　ＣＨ　　３５ｐｐｍ　　
単一線　　ＯＨ　　８
【００２４】工程Ｖ：　　２−エトキシ−４−ヒドロキ
シメチル−３−オキサペンタジ酸ストロンチウム（エチ
ルβ−Ｄ−グルコピラノシドを用いて得られる）水１２
０ｃｍ３　中水酸化ストロンチウム１０．５３ｇを窒素
気相下、反応器中に充填する。混合物を１５分間還流し
、不溶物を熱時濾過して除去する。予め調製したメタノ
ール２０ｃｍ３　中２−エトキシ−４−ヒドロキシメチ
ル−３−オキサペンタジ酸メチルエステル９．４５ｇの
溶液をついで濾液に加える。反応混合物を１時間還流し
、３０℃に冷却し、減圧下に初期容量の３分の２に濃縮
し、ついで生成物の結晶化が完結するまで０℃で冷却す
る。濾過によってストロンチウム塩を単離し、次にＰ２
　Ｏ５　の存在下、真空中３０℃で乾燥する。
【００２５】かくして、２−エトキシ−４−ヒドロキシ
メチル−３−オキサペンタンジ酸ストロンチウム６．３
６ｇ（６５％）が白色粉末の形で得られる。 融点２６０℃以上 ＮＭＲ：２００ＭＨＺ　（Ｄ２　Ｏ，ＴＭＳ）
【化２２
】 １．１０ｐｐｍ　　三重線　　ＣＨ３　　　１３．６０
〜３．４５ｐｐｍ　　多重線　　ＣＨ２　　　２３．８
１ｐｐｍ　　多重線　　ＣＨ２　　　５４．１５ｐｐｍ
　　多重線　　ＣＨ　　　　４４．８０ｐｐｍ　　単一
線　　ＣＨ　　　　３
【００２６】例２：２−プロポキ
シ−４−ヒドロキシメチル−３−オキサペンタンジ酸ス
トロンチウム〔出発原料としてプロピルβ−Ｄ−グルコ
ピラノシドを用いて得られるｉ＝０，Ｒ１　＝ＣＨ２　
ＯＨ，Ｒ２　＝Ｒ３　＝Ｈ，Ｒ４　＝ＣＨ２　ＣＨ２　
ＣＨ３　の化合物（Ｉ）〕工程１の無水エタノールを無
水ｎ−プロパノールに置き換えて例１と同様の操作を行
う。 融点２６０℃以上 ＮＭＲ：２００ＭＨＺ　（ＣＤ３　ＯＤ，ＴＭＳ）
【化
２３】 ０．９０ｐｐｍ　　多重線　　ＣＨ３　　　１１．６ｐ
ｐｍ　　多重線　　ＣＨ２　　　２３．６３ｐｐｍ　　
多重線　　ＣＨ２　　　６３．９５ｐｐｍ　　多重線　
　ＣＨ２　　　３４．４５ｐｐｍ　　多重線　　ＣＨ　
　５５．１７ｐｐｍ　　単一線　　ＣＨ　　４５．３５
ｐｐｍ　　単一線　　ＯＨ　　７
【００２７】例３：２
−エトキシ−４−ヒドロキシメチル−３−オキサペンタ
ンジ酸ストロンチウム〔エチルα−Ｄ−マンノピラノシ
ドを出発原料として用いて得られるｉ＝０，Ｒ１　＝Ｃ
Ｈ２　ＯＨ，Ｒ２　＝Ｒ３　＝Ｈ，Ｒ４　＝Ｃ２　Ｈ５
　，Ｍ２＋＝Ｓｒ２＋の化合物（Ｉ）〕工程Ｉ：エチル
α−Ｄ−マンノピラノシド無水エタノール１００ｃｍ３
　，Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　　Ｈ＋　樹脂１２ｇおよびＤ
−（＋）マンノース１８．０２ｇ（０．１００モル）を
窒素気相下に反応器中に充填する。反応混合物を７時間
還流し、ついで冷却して濾過し、樹脂を除去する。樹脂
を無水エタノールで洗浄後、濾液を合して、減圧下に濃
縮する。乾燥させると、エチルα−Ｄ−マンノピラノシ
ド２０．０ｇ（１００％）が得られる。
【００２８】工程ＩＩ：２−エトキシ−４−ヒドロキシ
メチル−３−オキサグルタルアルデヒドエチルα−Ｄ−
マンノピラノシド２０ｇおよび水２４２ｃｍ３　を窒素
気相下、反応器中に充填する。混合物を激しく攪拌し、
予め調製した過ヨード酸４６．４ｇ（０．２０４モル）
の水５１４ｃｍ３　溶液を室温で急速に注ぐ。反応混合
物を室温で３時間攪拌し、ついで冷却し、１０Ｎ水酸化
ナトリウム溶液３６．６　　ｃｍ３　を加えて中和し、
減圧下に蒸留して乾固させる。残留物をエタノール４７
３ｃｍ３　に取り、混合物を１時間激しく攪拌する。不
溶物を濾去し、エタノール性濾液を減圧下４０℃で濃縮
する。２−エトキシ−４−ヒドロキシメチル−３−オキ
サグルタルアルデヒド１６．８ｇ（８８．３％）が得ら
れる。
【００２９】工程ＩＩＩ　：　２−エトキシ−４−ヒド
ロキシメチル−３−オキサペンタンジ酸メチルエステル
２−エトキシ−４−ヒドロキシメチル−３−オキサグル
タルアルデヒド０．７ｇ，炭酸水素ナトリウム６ｇおよ
びメタノール／水混合物（９０／１０）を窒素気相下、
丸底フラスコに充填する。混合物を１０分間室温で攪拌
したのち、予め調製した臭素３．２ｇのメタノール／水
混合物（９０／１０）１０ｃｍ３　中溶液を滴下する。 反応混合物をついで室温で４時間攪拌し、次にチオ硫酸
ナトリウム０．５５ｇを加える。
【００３０】懸濁液を濾過し、濾液に水４．５ｃｍ３　
を加え、メタノールを減圧下４０℃で除去する。濃縮物
をメチレンクロリド３５ｃｍ３で３回抽出し、有機相を
水１０ｃｍ３　で洗浄し、ついで硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下に乾固させる。２−エトキシ−４−ヒド
ロキシメチル−３−オキサペンタンジ酸メチルエステル
０．７５ｇ（１００％）が得られる。
【００３１】工程ＩＶ：２−エトキシ−４−ヒドロキシ
メチル−３−オキサペンタンジ酸ストロンチウム（出発
原料としてエチルα−Ｄ−マンノピラノシドを用いて得
られる） 水酸化ストロンチウム０．８９ｇを水２０ｃｍ３　に取
り、これを窒素気相下、丸底フラスコに充填する。混合
物を１５分間還流したのち、熱時濾過して不溶物を除去
する。次に、予め調製した２−エトキシ−４−ヒドロキ
シメチル−３−オキサペンタンジ酸メチルエステル０．
８ｇのメタノール２ｃｍ３　中溶液を濾液に加える。反
応混合物を１時間還流したのち、減圧下に蒸発乾固させ
る。
【００３２】乾固させて生成した残留物を水２０ｃｍ３
　に熱時再び溶解させ、この溶液を熱時濾過したのち、
再び乾固させる。得られた残留物を真空中１２０℃で５
時間乾燥させる。かくして、２−エトキシ−４−ヒドロ
キシメチル−３−オキサペンタンジ酸ストロンチウム０
．７ｇ（７４％）が白色粉末の形で得られる。 ＮＭＲ：２００ＭＨＺ　（Ｄ２　Ｏ，ＴＭＳ）
【化２４
】 １．１０ｐｐｍ　　三重線　　ＣＨ３　　　１３．６０
〜３．４７ｐｐｍ　　多重線　　ＣＨ２　　　２３．９
２〜３．７７ｐｐｍ　　多重線　　ＣＨ２　　　５４．
２０ｐｐｍ　　二重線二本　　ＣＨ　　４５．００ｐｐ
ｍ　　単一線　　ＣＨ　　３比旋光度：〔α〕Ｄ　２０
＝＋４４（水１ｍｌ中ｃ＝５ｍｇ）
【００３３】例４：２−エトキシ−４−ヒドロキシメチ
ル−３−オキサペンタンジ酸マグネシウム〔出発原料と
してエチルβ−Ｄ−グルコピラノシドを用いて得られる
ｉ＝０，Ｒ１　＝ＣＨ２　ＯＨ，Ｒ２　＝Ｒ３　＝Ｈ，
Ｒ４　＝Ｃ２　Ｈ５　，Ｍ２＋＝Ｍｇ２＋の化合物（Ｉ
）〕工程Ｖの水酸化ストロンチウムの代わりに水酸化マ
グネシウムを用いるほかは、例１と同様の操作を行う。
【００３４】例５：２−エトキシ−４−ヒドロキシメチ
ル−３−オキサペンタンジ酸カルシウム〔出発原料とし
てエチルβ−Ｄ−グルコピラノシドを用いて得られるｉ
＝０，Ｒ１　＝ＣＨ２　ＯＨ，Ｒ２　＝Ｒ３　＝Ｈ，Ｒ
４　＝Ｃ２　Ｈ５　，Ｍ２＋＝Ｃａ２＋の化合物（Ｉ）
〕工程Ｖの水酸化ストロンチウムの代わりに水酸化カル
シウムを用いるほかは、例１と同様の操作を行う。
【００３５】例６：出発原料としてエチルβ−Ｄ−グル
コピラノシドを用いて得られた２−エトキシ−４−ヒド
ロキシメチル−３−オキサペンタンジ酸ストロンチウム
５００ｍｇを含有する錠剤 　　１００００錠あたりの処方 　　２−エトキシ−４−ヒドロキシメチル−３−オキサ
ペンタンジ酸ストロンチウム───────────５
ｋｇ　　乳糖───────────────────
─────２．１５０ｋｇ　　ステアリン酸マグネシウ
ム──────────────０．０５ｋｇ　　コロ
イド状シリカ──────────────────０
．００５ｋｇ　　トーモロコシデンプン───────
─────────０．５９５ｋｇ
【００３６】例７：
出発原料としてエチルβ−Ｄ−グルコピラノシドを用い
て得られた２−エトキシ−４−ヒドロキシメチル−３−
オキサペンタンジ酸ストロンチウム５ｍｇ含有カプセル 　　１０００カプセルの処方 　　２−エトキシ−４−ヒドロキシメチル−３−オキサ
ペンタンジ酸ストロンチウム───────────５
ｇ　　乳糖────────────────────
────１５ｇ　　トーモロコシデンプン──────
──────────２５ｇ　　タルク───────
────────────────　　５ｇ
【００３７
】例８：薬理学的試験：骨形成および骨吸収に対する活
性 ａ）原理 骨芽細胞と破骨細胞の間には情報伝達系が存在し、その
実体はほとんどわかっていないが、それが骨の補充を可
能にするそれらの活性の同調性を説明する。これらの情
報伝達系は、組織培養で保持された骨にも保存されるも
のと考えられ、したがって、骨細胞に対するｉｎ　　ｖ
ｉｔｒｏでの生理学的分子または治療分子の活性を生理
学的条件に近似した条件下に評価することが可能である
。 医薬としての活性が考えられる分子の、骨形成および抗
吸収活性に対する作用はｉｎｖｉｔｒｏで組織培養によ
り、検出、測定できる。
【００３８】ｂ）方法 α）骨形成 マウス新生仔（１〜２日）の半頭蓋冠を、トリチウム化
プロリン含有ＢＧＪメジウム中、格子上で培養する。培
養片を試験物質の存在下、３７℃で４８時間培養し、培
養終了時に骨を非放射性プロリン含有トリクロロ酢酸で
洗浄して、取り込まれなかった　３Ｈ−プロリンを除去
する。洗浄し、水酸化ナトリウム溶液に溶解した後、骨
への標識体の取り込みおよび総蛋白量を計数する。この
ようにして、培養骨へのプロンの取り込みに対する試験
物質の作用が評価される。処置を行った各半頭蓋冠を対
照に使用する非処置半頭蓋冠と比較して、Ｔ／Ｃ比を計
算する。 Ｔ／Ｃ＝試験物質の存在下における骨形成／対照におけ
る骨形成 骨形成の刺激は、対照におけるよりも処置半頭蓋冠にお
けるトリチウム化プロリンの高度な取り込み（Ｔ／Ｃ＞
１）によって示される。骨形成の抑制はＴ／Ｃ比が１未
満であることによって明らかにされる。試験物質は１０
−４，１０−６，１０−８，１０−１０　および１０−
１２　Ｍの濃度で試験した。各点あたり６〜９回の実験
を実施した。
【００３９】β）骨吸収 妊娠１８日目のラットに１５０μＣｉの４５Ｃａを皮下
注射する。１９日目に、ラットを屠殺し、胎仔を取り出
し、７０℃のアルコール浴に、ついでＰＢＳの２個の浴
に浸漬し、頭部を切断して殺した。２個の前腕を切断し
、皮膚、腱および筋肉を除去し、軟骨性の末端を切除す
る。前腕を２４ウエルの培養箱中、ＭＥＭ１．５ｍｌの
存在下に２４時間培養して平衡化させる。この２４時間
の終了時に、メジウムを、１０％ウシ胎仔血清補充ＢＧ
ＪＢ１．５ｍｌで置換する。吸収は全サンプルについて
ＰＴＨ４００ｍｇにより刺激する。骨は各７２時間の連
続した２期間にわたって培養し、これらの２期間それぞ
れの終わりに培養メジウムを取り出して析出した４５Ｃ
ａの量を定量する。第２の期間の終了時（培養開始後７
日）に、骨を１０％ギ酸１．３ｍｌ中に２４時間浸漬し
、骨から析出した４５Ｃａを同じくシンチレーションカ
ウンターで定量する。結果は、２培養期間のそれぞれに
ついて、次の方法：処置サンプルの〔メジウムの放射能
／骨から析出した放射能〕／対照サンプルの〔メジウム
の放射能／骨から析出した放射能〕で計算される処置／
対照比によって表す。試験物質はこのモデルでは、５×
１０−３　　および５×１０−４Ｍの濃度で試験された
。
【００４０】ｃ）結果 α）出発原料としてエチルβ−Ｄ−グルコピラノシドを
用いて得られた２−エトキシ−４−ヒドロキシメチル−
３−オキサペンタンジ酸ストロンチウムの骨形成に対す
る活性 ｉｎ　　ｖｉｔｒｏにおいて１０−４Ｍの濃度で、２−
エトキシ−４−ヒドロキシメチル−３−オキサペンタン
ジ酸ストロンチウムは、標識プロリンの取り込み（コラ
ーゲン合成）によって評価した骨形成に、図１および表
１に示すように、顕著な、統計的に有意な刺激を及ぼす
。
【表１】
【００４１】β）出発原料としてエチルβ−Ｄ−グルコ
ピラノシドを用いて得られた２−エトキシ−４−ヒドロ
キシメチル−３−オキサペンタンジ酸ストロンチウムの
骨吸収に対する活性 ｉｎ　　ｖｉｔｒｏにおいて、２−エトキシ−４−ヒド
ロキシメチル−３−オキサペンタンジ酸ストロンチウム
（Ａ）は、５×１０−４Ｍの濃度から統計的に有意な、
顕著な抗吸収活性を発揮する。５×１０−３の濃度にお
いては、ＰＴＨによる刺激にもかかわらず、（Ａ）は骨
吸収を抑制し、自然の吸収より明らかに低いレベルまで
吸収を低下させる。
【表２】 各点につき９回の実験を行った。 ａ：対照に対しｐ＜０．０５で有意差 ｂ：対照に対しｐ＜０．０００１で有意差ｃ：ＰＴＨに
対しｐ＜０．０５で有意差ｄ：ＰＴＨに対しｐ＜０．０
００１で有意差
【００４２】例９：薬理学的試験：生物
学的利用性測定は各群５匹の雄性Ｗｉｓｔａｒラットに
ついて実施した。投与は体重１ｋｇあたりＳｒ２＋５０
ｍｇの用量で、ゼラチンミニカプセルの形で行った。測
定は、濃度が１μｇ／ｍｌ以上の場合にはフレームイオ
ン化、濃度が１μｇ／ｍｌ以下の場合には加熱炉イオン
化を用いる、原子吸光スペクトル法によって実施した。 出発原料としてエチルβ−Ｄ−グルコピラノシドを用い
て得られた２−エトキシ−４−ヒドロキシメチル−３−
オキサペンタンジ酸ストロンチウムの絶対生物学的利用
性は、塩化ストロンチウムと比較して６０．５％である
。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は本発明の２−エトキシ−４−ヒドロキシ
メチル−３−オキサペンタンジ酸ストロンチウムの標識
プロリンの取り込みに対する作用を、各種濃度における
Ｔ／Ｃ比で示した棒グラフである。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ５　はそれぞ
    れ互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐状の
    炭素原子１〜４個を有する低級アルキル基、またはヒド
    ロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキ
    シアルキルもしくはカルボキシアルキル基を示し、ｉは
    ０または１の値をとることができ、Ｒ４　は水素原子、
    直鎖状もしくは分岐状の炭素原子１〜４個を有する低級
    アルキル基、置換されていてもよいアリールもしくはア
    リールアルキル基、またはカルボキシルアルキル基であ
    るが、Ｒ１　＝Ｒ３　＝Ｈ，Ｒ２　＝ＣＨ２　ＯＨ，ｉ
    ＝０である場合およびＲ１　＝Ｒ２　＝Ｒ３　＝Ｈ，ｉ
    ＝０である場合にはＲ４　はＣＨ３　以外でり、またア
    リールもしくはアリールアルキルの表現に伴う置換の語
    は、芳香環が１個または２個以上のアルキル、ニトロ、
    アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンまたはトリフルオ
    ロメチル基で置換されていることを示し、Ｍはアルカリ
    土類金属であり、この式は、単離されていてもまた混合
    物の形でもよいアイソマー、エピマー、ジアステレオア
    イソマーおよびエナンチオーマーを包含する）のアルカ
    リ土類金属塩
  2. 【請求項２】　　アルカリ土類金属はスト
    ロンチウムである請求項１に記載の化合物
  3. 【請求項３】　　ｉ＝０，Ｒ１　＝ＣＨ２　ＯＨ，Ｒ２
    　＝Ｒ３　＝Ｈ，Ｒ４　＝直鎖状または分岐状の炭素原
    子２〜４個を有する低級アルキルまたはアリールアルキ
    ルである請求項１および２のいずれか一つに記載の化合
    物
  4. 【請求項４】　　式 【化２】 で示される２−エトキシ−４−ヒドロキシメチル−３−
    オキサペンタンジ酸ストロンチウム、ならびにその単離
    型および混合物型でのＳＳ，ＲＲ，ＳＲおよびＲＳアイ
    ソマーである請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合
    物
  5. 【請求項５】　　式 【化３】 で示される２−プロポキシ−４−ヒドロキシメチル−３
    −オキサペンタンジ酸ストロンチウム、ならびにその単
    離型および混合物型でのＳＳ，ＲＲ，ＳＲおよびＲＳア
    イソマーである請求項１〜３のいずれか一つに記載の混
    合物
  6. 【請求項６】　　式（Ｉ）の化合物を製造するに際し、
    −一般式ＩＩ 【化４】 （式中、Ｒ１　　，Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ４　は式（
    Ｉ）の場合と同じ意味を有する）の誘導体を過ヨード酸
    と反応させて一般式（ＩＩＩ　） 【化５】 （式中、Ｒ１　，　Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ４　は式（
    Ｉ）の場合と同じ意味を有する）の誘導体を得、これを
    アルコールＸＯＨ中に溶解して臭素による酸化反応に付
    して一般式（ＩＶ）　 【化６】 （式中、Ｒ１　　，　　Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ４　は
    式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、Ｘは直鎖状または分
    岐状の炭素原子１〜４個を有する低級アルキル基である
    ）のポリエステルを得、これを水−アルコール媒体中ア
    ルカリ土類金属水酸化物と鹸化反応に付して一般式（Ｉ
    Ａ）【化７】 （式中、Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒ３　，Ｒ４　およびＭは式
    （Ｉ）の場合と同じ意味を有する）のアルカリ土類金属
    塩を得るか、または−一般式（Ｖ） 【化８】 （式中、Ｒ２　　，Ｒ３　およびＲ４　は式（Ｉ）の場
    合と同じ意味を有する）のアルキル４，６−Ｏ−ベンジ
    リデングルコピラノシドを過ヨード酸と反応させ、つい
    で脱保護を行って一般式（ＶＩ） 【化９】 （式中、Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ４　は式（Ｉ）の場合
    と同じ意味を有する）の化合物を得、これをアルコール
    ＸＯＨ中に溶解して臭素による酸化反応に付して一般式
    （　ＶＩＩ　） 【化１０】 （式中、Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ４　は式（Ｉ）の場合
    と同じ意味を有し、Ｘは直鎖状または分岐状の炭素原子
    １〜４個を有する低級アルキル基である）のポリエステ
    ルを得、これを水−アルコール媒体中アルカリ土類金属
    水酸化物と鹸化反応に付して一般式（ＩＢ）【化１１】 （式中、Ｒ２　，Ｒ３　，Ｒ４　およびＭは式（Ｉ）の
    場合と同じ意味を有する）の相当するアルカリ土類金属
    塩を得る方法
  7. 【請求項７】　　活性成分として請求項１〜５のいずれ
    か一つに記載のアルカリ土類金属塩を単独に、または１
    種もしくは２種以上の医薬的に許容される非毒性、不活
    性賦形剤もしくはビヒクルと配合して含有する医薬組成
    物
  8. 【請求項８】　　２−エトキシ−４−ヒドロキシメチ
    ル−３−オキサペンタンジ酸ストロンチウムを活性成分
    として含有する請求項７に記載の医薬組成物【請求項９
    】　　骨粗鬆症を含む骨疾患、皮膚および血管の老化、
    歯科疾患ならびに肝疾患の処置に有用な請求項７および
    ８のいずれか一つに記載の医薬組成物
JP3030933A 1990-02-27 1991-02-26 オキサポリ酸のアルカリ土類金属塩、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 Pending JPH04211631A (ja)

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