JPH04211659A - ピリジルスルホニル尿素及びピリジルスルホニルチオ尿素の新規な誘導体、それら誘導体の製造法及びそれら誘導体を含有する製剤組成物 - Google Patents

ピリジルスルホニル尿素及びピリジルスルホニルチオ尿素の新規な誘導体、それら誘導体の製造法及びそれら誘導体を含有する製剤組成物

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JPH04211659A
JPH04211659A JP3036079A JP3607991A JPH04211659A JP H04211659 A JPH04211659 A JP H04211659A JP 3036079 A JP3036079 A JP 3036079A JP 3607991 A JP3607991 A JP 3607991A JP H04211659 A JPH04211659 A JP H04211659A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】 【０００１】本発明はピリジルスルホニル尿素及びピリ
ジルスルホニルチオ尿素の新規な誘導体、それら誘導体
の製造及びそれら誘導体を含有する製剤配合物に関する
。 【０００２】 【従来の技術】特に利尿性又は低血糖性が与えられた多
数のスルホニル尿素及びスルホニルチオ尿素が文献で知
られている。有効な利尿剤であるトラセミド（Ｔｏｒａ
ｓｅｍｉｄｅ）に似たピリジルスルホニル尿素も知られ
ている。 【０００３】他のピリジルスルホニル尿素もそれらの利
尿性及び抗炎症性の点から記載されている（フランス特
許第２，２６７，７７５号及び同第２，４１６，２２５
号明細書）。 【０００４】それらの利尿効果は腎臓におけるＮａ＋　
／Ｋ＋／２Ｃｌ−　の共輸送の抑制作用に起因する。 【０００５】 【発明が解決しようとする課題】本発明は従来のピリジ
ルスルホニル（チオ）尿素が持つ性質に加えて更に他の
薬理性も併せ有する新規なピリジルスルホニル（チオ）
尿素を提供することを目的とする。 【０００６】 【課題を解決するための手段】しかして、本出願人会社
はＮａ＋　／Ｋ＋　／２Ｃｌ−　の共輸送及び塩化物の
腎臓通過を抑制する能力が与えられているばかりでなく
、カリウムの腎臓及び肺における細胞通過を遮断する性
質も与えられているピリジルスルホニル尿素及びピリジ
ルスルホニルチオ尿素を発見した。 【０００７】これらの新規な誘導体は血液脳関門を通過
するための最適の分配係数と最適のｐＫａとを与えると
いう特に価値ある性質も有する点で従来法の誘導体とは
異なる。 【０００８】本発明の化合物は従って動脈高血圧などの
疾患及び脳水腫を含めてあらゆる起源の水腫状態の治療
に特に価値がある。 【０００９】更に具体的に述べると、本発明は式（Ｉ）
【化６】 【００１０】（式中、−Ｒは所望によって窒素、酸素及
び硫黄から選ばれる１個又はそれ以上のヘテロ原子で中
断されていてもよい、３〜１５個の炭素原子を有するシ
クロアルキル基、ビシクロアルキル基又は多環式アルキ
ル基を表し； −Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表し； 【００１１】−Ｒ１　は１〜６個の炭素原子を含む直鎖
状又は分枝鎖状のアルキル基、又は所望によって窒素、
酸素及び硫黄から選ばれる１個又はそれ以上のヘテロ原
子で中断されていてもよい、３〜１５個の炭素原子を含
むシクロアルキル基、ビシクロアルキル基若しくは多環
式アルキル基を表し； 【００１２】但し、Ｘが酸素原子であり、同時にＲが単
環式又は２環式のアルキル基であるときは、Ｒ１　は直
鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、又は窒素を含有し
かつ第二のヘテロ原子を含有することが出来る飽和複素
単環式基を表すことは出来ない。） で表される誘導体、並びにそれから誘導体の製剤上許容
出来る無機酸又は有機酸との付加塩、及びＲ又はＲ１　
が１個又は２個以上の非対称中心を有する基を表わす場
合にそれら誘導体の異性体、鏡像体及びジアステレオイ
ソマーに関する。 【００１３】本発明はまた前記式（Ｉ）で表される誘導
体の製造法も包含する。この方法は−式（ＩＩ）【化７
】 【００１４】（式中、Ｒは式（Ｉ）の定義と同じ意味を
有する）で表される誘導体を式（ＩＩＩ　）【化８】Ｘ
＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１　　　　　　　　　（ＩＩＩ　）【００
１５】（式中、Ｘ及びＲ１　は式（Ｉ）の定義と同じ意
味を有する）で表されるイソシアネート又はイソチオシ
アネートと金属水酸化物又は三級アミンのようなアルカ
リ剤の存在下、極性溶剤中で縮合させて、望まれる場合
は溶剤を蒸発させかつ水中に吸収させることによって前
の反応媒体を中和した後、式（Ｉ）の誘導体を得；そし
て所望によってそれら誘導体を製剤上許容出来る無機酸
又は有機酸を加えることによって塩に転化するか、又は
、望まれる場合は各異性体に分離し、次いで所望によっ
て製剤上許容出来る無機酸又は有機酸を加えることによ
って塩に転化する工程を含んで成るか、又は【００１６
】−式（ＩＶ） 【化９】 【００１７】（式中、Ｒは式（Ｉ）における定義と同じ
意味を有する）で表される誘導体を式（Ｖ）【化１０】
Ｒ１　−ＮＨ２　　　　　　　　　　　（Ｖ）【００１
８】（式中、Ｒ１　は式（Ｉ）の定義と同じ意味を有す
る）で表されるアミンと無水の溶剤中での加熱により縮
合させて、必要な場合は中和及び精製した後に、Ｘが酸
素原子を表す場合の式（１）の化合物を得；そして次に
、所望によって、それら化合物を製剤上許容出来る無機
酸また有機酸により塩に転化するか、又は、望まれる場
合は各異性体に分離し、次いで所望によって製剤上許容
出来る無機酸又は有機酸を加えることによって塩に転化
する工程を含んで成る。 【００１９】製剤許容し得る無機酸又は有機酸として、
限定されるものではないが、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、
酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、樟脳酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、樟脳スルホン酸及び同様の酸
類を挙げることができる。 【００２０】本発明の化合物は非常に価値ある薬理性を
有する。 【００２１】それら化合物はカリウムの膜通過が抑制さ
れることからくるカリウム回避（ｓｐａｒｉｎｇ）特性
と併せて、Ｎａ＋　／Ｋ＋　／２Ｃｌ−　の共輸送抑制
及び塩化物の通過抑制に基因する利尿特性を示すのであ
る。 【００２２】本発明の化合物には従って高血圧症の治療
に１つの用途があり、その総てが血圧の標準化に、特に
心筋に対して有害な作用を及ぼすことが知られているカ
リウムの漏出が伴われないので、更に大きな価値を持つ
ものである。 【００２３】本発明の化合物はまた親油性を有する。こ
の性質は特にそれら化合物が血液脳関門を十分に通れる
ようにするもので、従ってＮａ＋　／Ｋ＋　／２Ｃｌ−
　の共輸送に対するそれら化合物の抑制作用は化合物自
体を直接星状細胞に対して働かせ、かくして脳水腫の極
めて重要な一部をなす星状細胞の膨潤を妨げる。 【００２４】本発明の化合物には従って水腫状態、特に
脳水腫の治療に１つの用途がある。 【００２５】式（Ｉ）を有する少なくとも１つの化合物
又は製剤上許容できる酸との付加塩の１つを活性成分と
して単独で、あるいは１種又は２種以上の不活性が無毒
性の賦形剤又はビヒクルとの組み合せで含有する製剤組
成物も本発明の主題である。 【００２６】本発明による製剤組成物の例として、更に
詳しく述べると、経口投与、非経口投与、経鼻投与、経
直腸投与又は経皮膚投与に適したもの、特に単純錠剤又
は糖衣錠、カプセル、ピル及び香粉剤（ｓａｃｈｅｔｓ
）、舌下錠、坐剤、スキンクリーム及びゲル、エアロゾ
ル、注射溶液、点鼻剤及び同様の剤形を挙げることがで
きる。 【００２７】本発明化合物の有効用量は患者の年令及び
体重、疾患のひどさによって、また投与ルートによって
変わる。一般的には、単位用量は１日当り１〜３回の投
与で０．１〜５００ｍｇの範囲である。 【００２８】次の実施例は本発明を例示、説明するもの
で、いかなる意味でも本発明を限定するものではない。 【００２９】一般式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の出発化合物
は文献〔Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１５（４）
、２９９−３０４（１９８０）及び１６（１）、６５−
６８（１９８１）〕に記載されており、同様にして製造
することができる。 【００３０】式（ＩＩ）の化合物は、特に、過剰の、式
【化１１】ＲＮＨ２　 【００３１】（式中、Ｒは一般式（Ｉ）におけると同じ
意味を有する）で表わされるアミンを式【化１２】 【００３２】（式中、Ｙはハロゲン又はＳＯ３　Ｈのよ
うな出発基を表わす）で表されるピリジン誘導体に対し
て８０〜１４０℃の温度に加熱することによって作用さ
せることにより得ることができる。必要ならば、稀釈し
、その混合物をアルカリ性となし、次いで所望によって
木炭で透明にした後、式（ＩＩ）の化合物をｐＨ７〜８
で沈殿させ、遠心脱水し（ｓｐｕｎ　　ｄｏｗｎ）、乾
燥し、そしてそのまま次の反応で使用する。 【００３３】次に示す実施例において、分析値（％）並
びに赤外スペクトル及び　１Ｈ　　ＮＭＲスペクトルは
予想された構造のそれらと一致している。 【００３４】 【実施例１】Ｎ−（（４−（シクロヘキシルアミノ）ピ
リジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘキシル
尿素 【００３５】最少量の水に溶解した０．０１モルのＮａ
ＯＨを水／アセトン混合物（１：１）８０ｍｌ中（４−
（シクロヘキシルアミノ）−ピリジ−３−イル）スルホ
ンアミド０．０１モルの溶液に加えた。この混合物を磁
気攪拌子で攪拌し、そして０．０１５モルのシクロヘキ
シルイソシアネートを加えた。攪拌を続け、その間反応
をＴＬＣ（シリカゲル６０Ｆ２５４）；移動相：酢酸エ
チル９、メタノール１、トリエチルアミン０．２）で追
跡した。おだやかに加熱すると反応を加速することがで
きた。この混合物を減圧下で蒸発させ、その残分を１０
０ｍｌの０．２ＮＮａＯＨに吸収させた。不溶性物質を
全て濾別し、そしてその溶液をｐＨ６．５〜７に調整し
、そして冷蔵庫の中で１時間結晶化させた。採集した沈
殿をＮａＨＣＯ３　で飽和された１００ｍｌの水／アセ
トン混合物（４：１）に懸濁させた。この混合物を１時
間攪拌し、次いで濾過し、その濾液をｐＨ６．５〜７に
戻し、そして冷蔵庫の中で結晶化させた。結晶を採集し
、冷水中で洗浄し、そして常温で真空乾燥した。収率は
おおよそ５０〜６０％であった。融点：１６５〜１６７
℃。 【００３６】 【実施例２】Ｎ−（（４−（シクロヘプチルアミノ）ピ
リジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘキシル
尿素 【００３７】４０ｍｌの無水トルエンを０．０１モルの
エチルＮ−（４−シクロヘプチルアミノ）ピリジ−３−
イル）スルホニルカルバメート、０．０５モルのシクロ
ヘキシルアミン及び３ｇの４Å分子篩に加え、そして反
応をＴＬＣ（シリカゲル６０Ｆ２５４；移動相：酢酸エ
チル９、メタノール１、酢酸０．２）で追跡しながら混
合物を数時間還流させた。分子篩を分離し、そして混合
物を減圧下で蒸発させた。その残分を１００〜１５０ｍ
ｌの０．２Ｎ　　ＮａＯＨに吸収させ、そして５０ｍｌ
のエーテルで２回抽出した。その水性相をｐＨ６．５〜
７に調整し、そして冷蔵庫の中で１時間結晶化させた。 次いで、手順を実施例１におけるように続けた。収率は
おおよそ５０〜６０％であった。融点：１６５〜１６９
℃。 【００３８】 【実施例３】Ｎ−（（４−（シクロオクチルアミノ）ピ
リジ−３−イル）スルホニル−Ｎ′−シクロオクチル尿
素硝酸塩 【００３９】実施例２と同じ操作条件を用いたが、出発
物質としてエチルＮ−（４−（シクロオクチルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニルカルバメートとシクロオ
クチルアミンを用いた。分子篩を分離し、減圧下で蒸発
させた後、混合物を７５〜１００ｍｌの０．２Ｎ　　Ｎ
ａＯＨに吸収させ、５０ｍｌのエーテルで２回抽出し、
その水性相に５〜１０ｍｌの硝酸を加えた。次いで、そ
れを冷蔵庫の中に１夜放置した。 【００４０】結晶を濾紙の上に集め、最少量の氷水で洗
浄し、そして常温で真空乾燥した。収率はおおよそ６０
〜７０％であった。融点：１４４〜１４６℃。 【００４１】 【実施例４】Ｎ−（（４−（シクロヘプチルアミノ）ピ
リジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘキシル
チオ尿素 【００４２】最少量の水に溶解した０．０１モルのＮａ
ＯＨを水／アセトン混合物（１：１）８０ｍｌ中（４−
（シクロヘプチルアミノ）ピリジ−３−イル）スルホン
アミド０．０１モルの溶液に加えた。この混合物を磁気
攪拌子で攪拌し、そして０．０１５モルのシクロヘキシ
ルイソチオシアネートを加えた。攪拌を続け、その間反
応をＴＬＣ（シリカゲル６０Ｆ２５４；移動相：酢酸エ
チル９、メタノール１、トリエチルアミン０．２）で追
跡した。おだやかに加熱すると反応を加速することがで
きた。この混合物を減圧下で蒸発させ、その残分を１０
０ｍｌの０．２ＮＮａＯＨに吸収させた。不溶性物質を
全て濾別し、その溶液をｐＨ６．５〜７に調整し、そし
て冷蔵庫の中で１時間結晶化させた。採集した沈殿をＮ
ａＨＣＯ３　で飽和された水／アセトン混合物（４：１
）１００ｍｌに懸濁させた。この混合物を１時間攪拌し
、次いで濾過し、そしてｐＨ６．５〜７に戻したその濾
液を冷蔵庫の中で結晶化させた。結晶を採集し、冷水中
で洗浄し、そして常温で真空乾燥した。収率はおおよそ
５０〜６０％であった。融点：１９５〜１９７℃。 【００４３】 【実施例５】Ｎ−（４−（ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
タニルアミノ）ピリジ−３−イル）スルホニル−Ｎ′−
イソプロピルチオ尿素 【００４４】２ｇの（４−（ビシクロ〔２．２．５〕ヘ
プタニルアミノ）ピリジ−３−イル）スルホンアミドを
２０ｍｌのアセトン及び５ｍｌのイソプロピルイソチオ
シアネートに溶解し、そして５ｍｌのトリエチルアミン
を加えた。この混合物を還流下で加熱し、その間反応を
ＴＬＣ（シリカゲル６０Ｆ２５４；移動相：酢酸エチル
９、メタノール１、トリエチルアミン０．２）で追跡し
た。それを蒸発乾固し、１２０ｍｌの０．２Ｎ　　Ｎａ
ＯＨに吸収させ、そして濾過した。この溶液を１５０ｍ
ｌのエーテルで３回抽出し、木炭で透明にし、そしてｐ
Ｈ７．５に調整した。生成物は晶折した。収率は約５０
％であった。融点：１９４〜１９６℃。 【００４５】 【実施例６】Ｎ−（（４−シクロオクチルアミノ）ピリ
ジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−エチルチオ尿素【
００４６】反応手順は実施例５と同一であった。ただし
、出発物質として（４−（シクロオクチルアミノ）ピリ
ジ−３−イル）スルホンアミド及びエチルイソチオシア
ネートを使用した。収率は実施例５と同様であった。 融点：１９６〜１９８℃。 【００４７】以上の実施例に記載の手順を用いることに
よって実施例７〜１７の誘導体を同じようにして得た。 【００４８】 【実施例７】Ｎ−（（４−（シクロヘキシルアミノ）ピ
リジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロオクチル
尿素。融点：１３３〜１３７℃。 【００４９】 【実施例８】Ｎ−（（４−（シクロオクチルアミノ）ピ
リジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘプチル
尿素。融点：１５６〜１６０℃。 【００５０】 【実施例９】Ｎ−（（４−（シクロヘキシルアミノ）ピ
リジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘプチル
尿素。融点：１４５〜１５０℃。 【００５１】 【実施例１０】Ｎ−（（４−（シクロオクチルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘキシ
ル尿素。融点：１４４〜１４８℃。 【００５２】 【実施例１１】Ｎ−（（４−（シクロヘプチルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロオクチ
ル尿素。融点：１４０〜１４５℃。 【００５３】 【実施例１２】Ｎ−（（４−（シクロドデシルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−エチル尿素。 融点：１９５〜１９６℃。 【００５４】 【実施例１３】Ｎ−（（４−（シクロドデシルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−イソプロピル
尿素。融点：１２６〜１２８℃。 【００５５】 【実施例１４】Ｎ−（（４−（シクロヘプチルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−イソプロピル
チオ尿素。融点：１９６〜１９８℃。 【００５６】 【実施例１５】Ｎ−（（４−（シクロオクチルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−イソプロピル
チオ尿素。融点：１９４〜１９５℃。 【００５７】 【実施例１６】Ｎ−（（４−（シクロヘキシルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−エチルチオ尿
素。融点：１８６〜１８７℃。 【００５８】 【実施例１７】Ｎ−（（４−（２−（アザ−２−ビシク
ロ〔３．３．０〕オクチル）アミノ）ピリジ−３−イル
）スルホニル）−Ｎ′−イソプロピル尿素。融点：１８
５〜１８６℃。 【００５９】 【実施例１８】分配係数及びｐＫａの測定【００６０】
ｎ−オクタノールと水との間の分配係数をｐＨ＝７．４
において常法で測定した。これらを底を１０とする対数
（ＬｏｇＰ）として表わす。 【００６１】ｐＫａ値はＳＯ２　−ＮＨ−ＣＯ−のプロ
トン酸性度定数を表わす。 【表１】 　　　　　　　　　　実施例　　　　│　　　　　　Ｌ
ｏｇ　　Ｐ　　　　　　│　　　　　　ｐＫａ────
──────┼───────────┼──────
──────　　　　　　　　トラセミド　　│　　　
　　　０．４４９　　　　　　│　　　　　　６．８２
　　　　　　実施例１　　　　　　│　　　　　　１．
３３１　　　　　　│　　　　　　９．０２　　　　　
　実施例２　　　　　　│　　　　　　１．６６５　　
　　　　│　　　　　　９．３９　　　　　　実施例３
　　　　　　│　　　　　　２．７０４　　　　　　│
　　　　　　７．７４　　　　　　実施例７　　　　　
　│　　　　　　２．０７４　　　　　　│　　　　　
　９．１３　　　　　　実施例８　　　　　　│　　　
　　　２．４４９　　　　　　│　　　　　　９．１５
　　　　　　実施例１０　　　　│　　　　　　２．０
６３　　　　　　│　　　　　　８．９５　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　│　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　│　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　【００６２】これらの結果は血管
脳関門を通過するのに好ましいと思われる生理的ｐＨに
おける親油性を示している。 【００６３】 【実施例１９】Ｎａ＋　／Ｋ＋　／２Ｃｌ−　の共輸送
とＣｌ−　の通過の抑制 【００６４】Ｎａ＋　／Ｋ＋　／２Ｃｌ−　の生体内共
輸送の５０％抑制濃度は実施例３の化合物の場合、トラ
セミドに対して約６０％〔灌流ラビットのネフロン中の
ヘレン係蹄の上行分枝の管腔膜（Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏ
ｒｓｃｈ．（１９８８）、３８（１ａ）、１５１−１５
２）〕、また実施例１０の化合物の場合はトラセミドに
対して８５％（正常血圧のラットの赤血球膜）減少せし
められた。 【００６５】腎臓におけるＣｌ−　の生体内通過の５０
％抑制濃度は実施例８の化合物の場合トラセミドに対し
て約５０％減少せしめられた。 【００６６】 【実施例２０】５ｍｇのＮ−（（４−（シクロヘキシル
アミノ）ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シク
ロヘキシル尿素を含有する錠剤 【００６７】錠剤１０，０００錠についての処方【表２
】

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式（Ｉ）　　 【化１】 （式中、−Ｒは所望によって窒素、酸素及び硫黄から選
    ばれる１個又はそれ以上のヘテロ原子で中断されていて
    もよい、３〜１５個の炭素原子を有するシクロアルキル
    基、ビシクロアルキル基又は多環式アルキル基を表し；
    −Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表し； −Ｒ１　は１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖
    状のアルキル基、又は所望によって窒素、酸素及び硫黄
    から選ばれる１個又は２個以上のヘテロ原子で中断され
    ていてもよい、３〜１５個の炭素原子を含むシクロアル
    キル基、ビシクロアルキル基若しくは多環式アルキル基
    を表し； 但し、Ｘが酸素原子であり、同時にＲが単環式又は２環
    式のアルキル基であるときは、Ｒ１　は直鎖状若しくは
    分岐鎖状のアルキル基、又は窒素を含有しかつ第二のヘ
    テロ原子を含有することが出来る飽和複素単環式基を表
    わすことは出来ない。）で表される誘導体、並びに該誘
    導体の製剤上許容出来る無機酸又は有機酸との付加塩、
    及びＲ又はＲ１　が１個又はそれ以上の非対称中心を含
    む基を表わす場合に該誘導体の異性体、鏡像体及びジア
    ステレオイソマー。
  2. 【請求項２】　　Ｒ及びＲ１　が所望によって１個又は
    ２個以上の窒素原子で中断されていてもよい３〜１５個
    の炭素原子を有するシクロアルキル基、ビシクロアルキ
    ル基又は多環式アルキル基を表す、請求項１に記載の化
    合物、並びにその塩、鏡像体及びジアステレオイソマー
    。
  3. 【請求項３】　　Ｎ−（（４−（シクロヘキシルアミノ
    ）ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘキ
    シル尿素及びその塩。
  4. 【請求項４】　　Ｎ−（（４−（シクロヘプチルアミノ
    ）ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘキ
    シル尿素及びその塩。
  5. 【請求項５】　　Ｎ−（（４−（シクロオクチルアミノ
    ）ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロオク
    チル尿素及びその塩。
  6. 【請求項６】　　Ｎ−（（４−（シクロヘプチルアミノ
    ）ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘキ
    シルチオ尿素及びその塩。
  7. 【請求項７】　　Ｎ−（（４−ビシクロ〔２．２．１〕
    ヘプチルアミノ）ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ
    ′−イソプロピルチオ尿素及びその塩。
  8. 【請求項８】　　Ｎ−（（４−（シクロオクチルアミノ
    ）ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−エチルチオ
    尿素及びその塩。
  9. 【請求項９】　　Ｎ−（（４−（シクロドデシルアミノ
    ）ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−エチル尿素
    及びその塩。
  10. 【請求項１０】　　Ｎ−（（４−（２−（アザ−２−ビ
    シクロ〔３．３．０〕オクチル）アミノ）ピリジ−３−
    イル）スルホニル）−Ｎ′−イソプロピル尿素、その塩
    及びそのジアステレオイソマー。
  11. 【請求項１１】　　請求項１に記載の式（Ｉ）で表され
    る誘導体の製造法にして、 −式（１１） 【化２】 （式中、Ｒは請求項１に記載の式（Ｉ）における定義と
    同じ意味を有する）で表される誘導体を式（ＩＩＩ　）
    【化３】Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１　　　　　　　　　（ＩＩＩ
    　）（式中、Ｘ及びＲ１　は請求項１に記載の式（Ｉ）
    における定義と同じ意味を有する）で表されるイソシア
    ネート又はイソチオシアネートと金属水酸化物又は三級
    アミンのようなアルカリ剤の存在下、極性溶剤中で縮合
    させて、望まれる場合は溶剤を蒸発させかつ水中に吸収
    させることによって前の反応媒体を中和した後、該式（
    Ｉ）の誘導体を得；そして所望によって該誘導体を製剤
    上許容出来る無機酸又は有機酸を加えることによって塩
    に転化するか、又は、望まれる場合は各異性体に分離し
    、次いで所望によって製剤上許容出来る無機酸又は有機
    酸を加えることによって塩に転化する工程を含んで成る
    か、又は −式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｒは請求項１に記載の式（Ｉ）における定義と
    同じ意味を有する）で表される誘導体を式（Ｖ）【化５
    】Ｒ１　−ＮＨ２　　　　　　　　　　　（Ｖ）（式中
    、Ｒ１　は請求項１に記載の式（Ｉ）における定義と同
    じ意味を有する）で表されるアミンと無水の溶剤中での
    加熱により縮合させて、必要な場合は中和及び精製した
    後に、Ｘが酸素原子を表す場合の該式（１）の化合物を
    得；そして次に、所望によって、該化合物を製剤上許容
    出来る無機酸若しくは有機酸により塩に転化するか、又
    は、望まれる場合は各異性体に分離し、次いで所望によ
    って製剤上許容出来る無機酸又は有機酸を加えることに
    よって塩に転化する工程を含んで成る前記製造法。
  12. 【請求項１２】　　活性成分として請求項１〜１０のい
    ずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を単独で、
    又は１種又は２種以上の不活性かつ無毒性の賦形剤と組
    み合わせて含有して成る製剤組成物。
  13. 【請求項１３】　　動脈高血圧症及び水腫状態の治療に
    使用される請求項１２に記載の製剤組成物。
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